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关于苯并噻吩类的改进

阅读:961发布:2023-01-24

专利汇可以提供关于苯并噻吩类的改进专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的 溶剂 化物在制备药物方面的用途,所述药物可用于降低动物血清胆固醇 水 平。化合物的结构如式(I),式中n、R、R1和R2的定义见 说明书 。,下面是关于苯并噻吩类的改进专利的具体信息内容。

1、式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐及它们的溶剂化物在降低血清胆固醇平方面的用途,所述式(Ⅰ)化合物的结构如下:

式中
n是0,1或2,
R是羟基、甲基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代的或未取代的芳酰氧基或者取代的或未取代的芳氧基羰基氧基,R1是氢、羟基、卤素、甲氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代的或未取代的芳酰氧基、或者取代的或未取代的芳氧基羰基氧基,R2是杂环,选自吡咯烷子基、哌啶子基或六亚甲基亚基。
2、拉洛西芬及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物在降低人血清胆固醇水平方面的用途。
3、盐酸拉洛西芬在降低人血清胆固醇方面的用途。
4、用于降低人血清胆固醇水平的药用组合物,它含有如权利要求1至3任一权项所定义的式(Ⅰ)化合物。

说明书全文

发明涉及一类2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩可用于降低血清胆固醇的发现。

所有哺乳动物的细胞均需要胆固醇作其细胞膜的结构组分且为非甾醇终产物所必需。正是胆固醇不溶于的这个性质,使得它对细胞膜有用,但也使它可能致命。当胆固醇在不该聚集的地方例如动脉壁内聚集时,它可能不易移动,它的存在会导致产生动脉粥样沉着。血清中与低密度脂蛋白(LDLs)有关的胆固醇的浓度升高已被征明是动脉粥样硬化形成和发展的主要因素之一。

激素,尤其是在口服时,可以降低血浆的LDL水平且可以增高有益的高密度脂蛋白(HDLs)的血浆水平。但长期用雌激素治疗已牵扯到许多疾病,包括患子宫癌和乳腺癌的危险增加,因而使许多妇女躲避这种治疗。近来推荐试图减小这种癌症的危险的治疗方法,例如孕激素与雌激素配合使用,但这种方法能引起病人不能接受的流血。此外,孕与雌激素配合使用似乎减弱了雌激素降低血清胆固醇的作用。该与雌激素治疗有关的明显的不良作用使得有必要开发高胆固醇血症的其它的治疗方法,该方法应能对血清LDL产生需要的作用而不产生不良作用。

人们试图通过使用通称为抗雌激素(antiestrogens)的化合物来达到这种目的(所述抗雌激素与雌激素受体相互作用且/或与称之为抗雌激素结合部位(AEBS)结合),结果受到了限制,这也许是由于这些化合物通常显示出混合的激动剂/拮抗剂作用而且还有与雌激素治疗有关的同样的不利影响。

本发明提供无与雌激素治疗相关的副作用的降低血清LDL水平的方法,因而为高胆固醇血症提供有效且可接受的治疗方法。

式(Ⅰ)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩化合物是本发明方法的活性成分,这是一类首先由C.David Jones和Tulio Suarez开发的作为抗生育剂的化合物(见美国专利第4133814号,1979年1月9日发布)。Jones后来发现包括本发明式(Ⅰ)化合物的这些化合物可用于抗雌激素和抗雄激素治疗,尤其是可用于治疗乳房和前列腺肿瘤(见美国专利4418068,1983年11月29日发布)。这些化合物之一,即式中n是0,R和R1是羟基且R2是哌啶子基环的式(Ⅰ)化合物已进行过短时临床试验治疗乳腺癌。该化合物被称为拉洛西芬(raloxifene)(以前称keoxifene)。

本发明提供降低血清胆固醇水平的新方法,它包括给需要降低血清胆固醇水平的病人服用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物;所述式(Ⅰ)化合物的结构如下:

n是0,1或2,

R是羟基、甲基、C1-C7链烷酰氧基(alkanoyloxy)、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代的或未取代的芳酰氧基或者取代的或未取代的芳氧基羰基氧基,

R1是氢、羟基、卤素(halo)、甲氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代的或未取代的芳酰氧基、或者取代的或未取代的芳氧基羰基氧基,

R2是杂环,选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或六亚甲基亚基。

本发明也提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物在制备可用于降低血清胆固醇水平的药物方面的用途。

用在说明书的式(Ⅰ)化合物中的普通化学术语具有其通常的意义。例如,“烷基”一词,其本身或作为另一个取代基的部分,均意为具所述原子数的直链的或支链的烷基基团,例如甲基、乙基、丙基和异丙基以及所指定的较高级的同系物和异构体。

“烷氧基”一词意为具所述碳原子数并与氧原子相连的烷基基团,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基,而且也包括支链结构如异丙氧基和异丁氧基。

“C1-C7链烷酰氧基”是指基团-O-C(O)-Ra,式中Ra是氢或C1-C6烷基,包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等,也包括支链异构体如2,2-二甲基丙酰氧基和3,3-二甲基丁酰氧基。

与上述类似,“C4-C7环烷酰氧基”一词表示基团-O-C(O)-(C3-C6环烷基),式中C3-C6烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基”是指基团-O-C(O)-Rb -O-(C1-C6烷基),式中Rb是键(C1-C6烷氧基羰基氧基)或C1-C6链烷二基,包括例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。

“未取代的或取代的芳酰氧基”意为基团-O-C(O)-芳基,其中芳基是苯基、基、噻吩基或呋喃基基团,即:每个基团均未被取代或被羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代基单取代。

“未取代的或取代的芳氧基羰基氧基”一词是指基团-O-C(O)-O-芳基,其中芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基基团,即:每个基团均未被取代或被羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代基单取代。

“卤素”一词是指氯、氟、溴或碘。

本发明涉及一组精选的式(Ⅰ)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩化合物可用于降低血清胆固醇水平这一发现。本发明所提供的治疗方法包括:给需要降低血清胆固醇水平的病人服用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或它们的溶剂化物。本发明方法包括医学治疗性和/或适当的预防性治疗。一般来讲,该化合物用通常的赋形剂、稀释剂或载体来配制并压制成片剂或制成酏剂或溶液,以便于口服或经肌内或静脉内途径使用。该化合物可经皮肤使用且完全适宜于制成缓释剂型等。

式(Ⅰ)苯并噻吩能降低动物血清胆固醇水平,特别是可用于降低人的胆固醇水平。过量的血清胆固醇可能由多种病症和障碍所导致,所述病症和障碍包括内源性雌激素缺乏,例如出现在由于自然的、外科手术的或其它的处置法所致停经的妇女和生殖腺发育不全的病人 中的内源性雌激素缺乏。

式(Ⅰ)苯并噻吩是一类对原始的性靶组织的普通雌激素受体显示出很强的亲和的非甾体化合物。但它们在那些组织中引起最小的雌激素反应,而且实际上充当天然的雌激素如雌二醇的强拮抗剂。与其它的结构不同的抗雌激素化合物相比,式(Ⅰ)苯并噻吩能拮抗原始的性靶组织的典型的雌激素反应,而对血清胆固醇水平产生雌激素作用,该二歧性显示出对特定靶细胞的选择性的激动剂/拮抗剂作用,这些作用在治疗高胆固醇血症时是很合乎需要的。因此,本发明提供降低血清胆固醇的方法,它包括给病人服用一定量可降低血清LDL水平的式(Ⅰ)化合物,但对原始的性靶组织不产生明显的作用。这些特性相结合可以用于慢性病的长期治疗,而几乎没有什么产生常规雌激素替代治疗的副作用的危险。

式(Ⅰ)苯并噻吩的生物学作用是复杂的而且可能与可检测到的血液中的母体化合物的存在无关。给临床受试人口服优选的本发明苯并噻吩-拉洛西芬(以盐酸盐形式口服)后,在这些受试者的血清中未检测到母体化合物。据测定,口服后,该化合物被广泛结合成葡糖苷酸化的(glucuronidated)形式。尽管在受试人中未测得生物学最后结果,但人们对该化合物是否不是生物可利用的给予了关注。

有关生物利用度问题的实验用可以测定生物活性的实验动物来进行。动物研究表明,即使在拉洛西芬被广泛结合于动物的血浆中的条件下,它在抑制子宫摄入氚标记的雌二醇和正常的对雌二醇的子宫营养(uterotrophic)作用方面的活性均最高。而且,从接受拉洛西芬的受试人员的尿中分离出来的结合物经静脉内途径给大鼠使用时,显示出明显的抗雌激素/抗子宫营养的活性,并且在接受生理条件的温度下以类似于母体化合物的方式抑制氚标记的雌二醇与大鼠子宫雌激素受体的相互作用。由于这些化合物在4℃时不结合,这些研究启示 :结合的化合物可能已在作用部位通过β-葡糖苷酸酶的作用转化成母体形式,该转化可能有助于该化合物的活性。β-葡糖苷酸酶的存在十分普遍,而且在由于活性而需要时大概会可用于将结合的化合物转化成母体形式。因此,式(Ⅰ)苯并噻吩的结合被认为对其生物利用度未必是不利的。

因此,本发明所提供的治疗方法通过给病人服用一定量对降低血清胆固醇水平有效的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物来实施。该方法特别的益处在于:它可以避免潜在有害且不能接受的雌激素的副作用。本方法包括医学治疗性治疗和/或适当的预防性治疗。

该方法也包括使用式(Ⅰ)化合物和雌激素,它们或者单独使用,或者配合使用。在这里所用的雌激素是指与通常被认为是17β-雌二醇的天然有效分子的活性谱相似的任何化合物。这样的化合物的例子包括雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、雌激素(由天然来源分离到的结合雌激素的工业制品-Ayerst)等。此外,由于式(Ⅰ)化合物的选择性的激动剂/拮抗剂性质,这种配合使用可以提供雌激素治疗的益处而没有由单独雌激素治疗所带来的副作用。

本发明优选的方法包括使用式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物:n是0,且R和R1各为羟基、C1-C7链烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、未取代的或取代的苯甲酰氧基或者未取代的或取代的苯氧基羰基氧基。还优选的方法包括使用式中R和R1相同的式(Ⅰ)化合物。当用在本发明方法中时,某些R2基团也显示出更可取的特点。例如,本发明优选的方法包括使用式中R2是哌啶子基或吡咯烷子基的式(Ⅰ)化合物。特别优选的是式中R2是哌啶子基或吡咯烷子基且R和R1是羟基的式(Ⅰ)化合物。最优选的式(Ⅰ)化合物是拉洛西芬。

式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐可按既定方法来制备,例如详见美国专利第4133814号和4418068号。

式(Ⅰ)化合物与广泛的有机和无机酸形成酸加成盐和碱加成盐并且包括药物化学中常用的生理上可接受的盐。这样的盐也是本发明的一部分。用来形成这样的盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸氢碘酸硝酸硫酸磷酸、连二磷酸等。也可以使用衍生自下列有机酸的盐:例如脂族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族磺酸和芳族磺酸。典型的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

此外,一些式(Ⅰ)化合物可与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也被考虑用于本发明方法中。

通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵以及碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐以及脂族胺和芳族胺、脂族二胺和羟 基烷胺。尤其可用于制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸碳酸氢钠、氢氧化、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。

药学上可接受的盐通常比它们所衍生自的原化合物本身增强了溶解性,因此常更适合于配制成液体或乳剂形式。

另一方面,本发明提供药用组合物的制备方法,它包括将按已知方法制得的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物与适宜的惰性载体混合并将该混合物加工成适用于降低血清胆固醇水平的药用制剂。

本发明也考虑适用于降低胆固醇水平的药用制剂,所述制剂含有活性成分式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。

药用制剂可用本领域公知的方法来制备。例如,可以将该化合物本身或它与雌激素的混合物用通常的赋形剂、稀释剂或载体配制成片剂、胶囊、悬浮剂、粉剂等。适宜于这样的制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括:填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露醇和酸衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂石蜡;促吸收剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇、甘油一硬脂酸酯;吸附载体如高岭土膨润土;以及润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇。

也可以将该化合物本身或它与雌激素的混合物配制成适于口服的酏剂或溶液,或配制成适于肠道外使用如经肌内、皮下或静脉内途径使用的溶液。此外,该化合物本身或它与雌激素的混合物也可以被配制成缓释剂型等。该制剂可以被制成这样的制剂,即:它们仅仅或最好在肠道的特定部分尽可能用一段时间来释放活性成分。包衣、膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡来制备。

按照本发明降低血清胆固醇水平所需的式(Ⅰ)化合物的特定剂 量将取决于病症的严重程度、给药途径以及相关的因素。一般来讲,可接受且有效的日剂量应约为0.1-1000mg,在约50-200mg范围内更为普遍。这样的剂量应给需要治疗的病人每日服用1次至约3次,或者当为有效地降低血清胆固醇水平需要时服用次数更多。一般来讲,雌激素的可接受且有效的日剂量应约为0.01-4.0mg,约0.1-2.0mg更普遍。这样的剂量给需要治疗的病人每日服用1次至约3次,或者必要时服用次数更多。

本发明方法可用于男子及妇女,基本上无雌激素的作用可以使男子从本发明受益,没有表现出雌激素或雌激素激动剂的女性化作用如男子女性型乳房。本方法尤其可用于妇女,最好是雌激素缺乏的妇女,雌激素缺乏会自然发生如绝经后或由外科手术所致。正在服用或已长期服用皮质类固醇的病人和生殖腺发育不全的人也可以使用本发明方法。

正如通常在使用带有碱性基团如哌啶子基环的药品时一样,一般优选使用以酸加成盐形式的式(Ⅰ)化合物。给老年人(如绝经后的妇女)口服这样的化合物也是有利的。

以下是可用在本发明中的口服剂型的实施例(“活性成分”指式(Ⅰ)化合物)。

胶囊剂

用配方1-5之一来制备硬胶囊:

配方1:

成分  量(mg/胶囊)

活性成分  0.1-1000

淀粉,NF  0-650

可流动的淀粉粉末  0-650

350厘沲硅氧烷液  0-15

将成分混合,过45目美国筛并装入硬胶囊中。

配方2:

成分  量(mg/胶囊)

盐酸拉洛西芬  1

淀粉,NF  112

可流动的淀粉粉末  225.3

350厘沲硅氧烷液  1.7

配方3:

成分  量(mg/胶囊)

盐酸拉洛西芬  5

淀粉,NF  108

可流动的淀粉粉末  225.3

350厘沲硅氧烷液  1.7

配方4:

成分  量(mg/胶囊)

盐酸拉洛西芬  10

淀粉,NF  103

可流动的淀粉粉末  225.3

350厘沲硅氧烷液  1.7

配方5:

成分  量(mg/胶囊)

盐酸拉洛西芬  50

淀粉,NF  150

可流动的淀粉粉末  397

350厘沲硅氧烷液  3.0

片剂

用配方6或7来制备片剂。

配方6:

成分  量(mg/片)

活性成分  0.1-1000

微晶纤维素  0-650

二氧化硅,烘制(fumed)  0-650

硬脂酸  0-15

将成分混合并压制成片剂。

或者,各含0.1-1000mg活性成分的片剂按以下来制备:

配方7:

成分  量(mg/片)

盐酸拉洛西芬  0.1-1000

淀粉  45

微晶纤维素  35

聚乙烯吡咯烷酮(为10%水溶液)  4

羧甲基纤维素钠  4.5

硬脂酸镁  0.5

滑石粉  1

将活性成分、淀粉和纤维素过45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合,然后使混合物通过14目美国筛。将如此制成的颗粒于50-60℃干燥并过18目美国筛。然后将预先通过60目美国筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加至该颗粒中,混合后在压片机上压制成片剂。

悬浮剂

每5ml制剂含0.1-1000mg药物的悬浮剂制备如下:

配方8:

成分  量(含量/5ml)

活性成分  0.1-1000mg

羧甲基纤维素钠  50mg

糖浆  1.25mg

苯甲酸溶液  0.10ml

矫味剂  适量

着色剂  适量

净化水  加到5ml

将药物过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成均匀的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释后搅拌下加至该糊剂中,然后加足量的水至产品所需的体积。

用在本发明方法中的式(Ⅰ)化合物的实例见表1。

表1

                          表1(续)

以下试验实施例举例说明本发明方法。

试验方法

在举例说明该方法的实施例中,使用了绝经后模型,在该模型上测定了在使脂质循环时不同的处理的结果。

出生75天的雌性Sprague  Dawley大鼠(重量在200-225g的范围 内)得自Charles  River  Laboratories(Portage,MI)。这些动物在Charles  River  Laboratories或者被施行两侧卵巢切除术(OVX),或者接受了Sham外科操作,然后在一周后装船。一经到达,就将它们装入金属吊笼内,每笼3或4只并让它们随意进食(钙含量约为0.5%)和水一周。室温保持在22.2℃±1.7℃,最低的相对湿度为40%。室内的光周期为12小时光照,12小时黑暗。

投药方式/组织收集

一周适应期(因此,OVX后两周)后,开始每日给试验化合物。除另有说明外,所有的化合物均按1ml/kg体重口服给药。17β-雌二醇以在20%聚乙二醇赋形剂中的形式经皮下给药;除另有说明外,17α-乙炔基雌二醇和试验化合物以在1%羧甲基纤维素或20%环糊精中的悬浮液形式口服给药。每日给动物投药,共计给药4天。给药结束后将动物称重并用氯胺酮:甲苯噻嗪(2∶1,V∶V)混合物麻醉,通过心脏穿制采集血样。然后将每只动物用CO2窒息处死;经中线切开取出子宫并测量湿重。

胆固醇分析

使血样于室温凝固2小时,将其以3000转/分钟离心10分钟后得到血清。用Boehringer  Mannheim  Diagnostics高效胆固醇测定法测定血清胆固醇。简言之,将胆固醇氧化生成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。然后在过氧化酶存在下使过氧化氢与苯酚和4-氨基非那宗反应生成对醌亚胺染料,它经分光光度法测定在500nm处读数。然后对照标准曲线计算胆固醇的浓度。全部测定均用Biomek自动操作装置自动进行。

子宫嗜酸性细胞过氧化酶(EPO)测定

在进行酶分析前,子宫一直保持在4℃的温度下。然后将子宫在50体积含0.005%  Triton  X-100的50mM  Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液(pH-8.0)中均化。当在Tris缓冲液中加入0.01%过氧化氢和10mM邻苯二胺(终浓度)时,在450nm处监测吸收增加达1分钟。在该子宫中存在嗜酸性细胞显示出化合物的雌激素活性。在反应曲线的开始、线性部分范围内测定间隔15秒的最大速度。

化合物的来源

17β-雌二醇、17α-乙炔基雌二醇和三苯氧胺均得自Sigma化学公司,St.Louis,Mo。

试验组

所有的试验组均由5或6只动物组成。

拉洛西芬对血清胆固醇的影响。

对照处理的结果见表1。总之,与完整的媒体处理的对照相比,大鼠的子宫切除术使血清胆固醇增加。当按100μg/kg/天给药时,雌激素,给予乙炔基雌二醇(EE2)的口服活性形式,以剂量相关方式使血清胆固醇降低,但也对子宫产生刺激作用,导致子宫重量与完整大鼠的差不多,结果为由5-6只大鼠测得的平均数±平均数的标准误差。

在这些研究中,拉洛西芬,以盐酸盐形式给药,也以剂量相关方式使血清胆固醇降低,但与子宫切除的对照相比,仅使这些动物的子 宫重量产生极少的增加。拉洛西芬的作用见表2。每个点相应地反映出5-6只大鼠的反应并描绘出典型的拉洛西芬在该模型上的剂量效应曲线。结果以平均数±该平均数的标准误差来表示。

表1

血清胆固醇  子宫重量比  EPO活性

(mg/dL)  (mg 子宫 /g 体重  (m OD/分)

子宫切除对照

(0.3mL CMC)  81.3±13.4  0.48±0.04  5±2

完整的对照

(0.3mL CMC)  72.6±14.6  1.70±0.12  216±32

EE20.1mg/kg 46.5±5.8 1.45±0.08 366±17

表2

血清胆固醇  子宫重量比  EPO活性

(mg/dL)  (mg 子宫 /g 体重  (m OD/分)

子宫切除对照

(0.3mL CMC)  87.5±8.1  0.45±0.02  4.8±1.6

EE2

0.1mg/kg  8.1±1.6  1.01±0.03  295.1±32.5

拉洛西芬  0.01

mg/kg  57.5±6.9  0.54±0.04  6.6±1.4

拉洛西芬  0.10

mg/kg  35.3±3.2  0.54±0.04  5.8±0.6

拉洛西芬  1.00

mg/kg  31.6±3.4  0.56±0.04  7.2±2.0

拉洛西芬以盐酸盐形式单独被使用或与17β-雌二醇配合使用。单独用拉洛西芬处理的大鼠的子宫重量略高于子宫切除的对照而远远低于17β-雌二醇处理的大鼠的子宫重量,它与完整的对照的子宫重量接近。相反,拉洛西芬处理显著降低子宫切除大鼠的血清胆固醇。当与17β-雌二醇配合使用时,17β-雌二醇没有明显减弱拉洛西芬 对血清胆固醇的作用。结果见表3。

表3

血清胆固醇  子宫重量比  EPO活性

试验A  (mg/dL)  (mg 子宫 /g 体重  (m OD/分)

子宫切除对照

(0.3mL CMC)  47.8±8.2  0.62±0.04  8±2

完整的对照

(0.3mL CMC)  48.6±7.3  2.25±0.14  245±27

17β-雌二醇  0.1

mg/kg  39.6±4.6  1.41±0.04  403±55

17β-雌二醇  0.1

mg/kg+拉洛西芬  19.3±4.3  0.99±0.04  83±31

10mg/kg

拉洛西芬  10mg/kg  25.6±7.1  0.68±0.04  2±1

将拉洛西芬降低血清胆固醇的能力与三苯氧胺(SIGMA,St.Louis,MO)的进行了比较。三苯氧胺是熟知的抗雌激素,广泛用于治疗某些癌症,已被证明能够降低血清胆固醇(参见例如Love,R.,等,J.Nat.Can.Inst.,82,1327-1332(1990)。拉洛西芬和三苯氧胺给切除子宫的大鼠口服的剂量范围按前述估计值。尽管这两个药均显示出降低血清胆固醇的能力而只具适度的子宫营养的活性,如子宫重量的增加所示,但一些组织学参数的比较却显示出用这两个药处理的大鼠间的显著差异。数据列在下表4和表5中。

上皮高度的增加是治疗剂的雌激素性的标志而且可能与子宫癌的发生率增高有关。当将拉洛西芬按上述给药时,与子宫切除的对照相比,在统计学上上皮高度没有可测的增长。该结果与用三苯氧胺和雌激素所得到的结果相反。在所有给定的剂量水平上,三苯氧胺增加上 皮高度与完整的大鼠的相同。雌二醇处理增加上皮高度,厚度比完整鼠增大。

雌激素性也可以通过评估嗜酸性细胞浸润入子宫的逆反应来测定。拉洛西芬未使子宫切除的大鼠的基质层中所观察到的嗜酸性细胞的数目有任何增加,而三苯氧胺在该反应中却导致显著增加。雌二醇,正如所预料的一样,使嗜酸性细胞浸润大大增加。

拉洛西芬和三苯氧胺二者对基质和子宫肌层的厚度的影响几乎没有或没有可检测到的差异。这两个药在这些测定中所产生的增加远远小于雌激素的影响。

雌激素性的总分数,即所有四个参数的汇集表明拉洛西芬的雌激素性显著小于三苯氧胺。

表4

血清胆固醇  子宫重量比  EPO活性

mg/dL  (mg 子宫 /g 体重  (m OD/分)

子宫切除对照

(0.3mL CMC)  61.4±3.6  0.42±0.05  4.3±0.2

EE2100μg/kg 9.1±2.0 0.93±0.08 155.6±45.4

拉洛西芬  1mg/kg  35.8±4.1  0.54±0.03  5.0±0.6

三苯氧胺  1mg/kg  36.5±2.8  0.76±0.04  130.4±31.4

表5

上皮高度  基质的嗜酸性细胞  子宫肌层厚度  基质的膨胀

子宫切除对照

(0.3mL CMC)  1.24  1.00  4.42  10.83

完整的对照

(0.3mL CMC)  2.71  4.17  8.67  20.67

EE2100μg/kg 3.42 5.17 8.92 21.17

拉洛西芬

1mg/kg  1.67  1.17  5.42  14.00

(皮下给药)

三苯氧胺

1mg/kg  2.58  2.83  5.50  14.17

(皮下给药)

其它的式(Ⅰ)化合物在上述的大鼠测定中被口服给药。表6给出了剂量为1mg/kg的一些化合物在血清胆固醇降低的百分数、子宫重量增加百分数和EPO活性方面的影响。表7给出了在这些测定中化合物32和化合物33剂量改变的影响。

表6

a.血清胆固醇降低百分数等于(OVX处理的动物的血清胆固醇减去未经OVX处理的动物的血清胆固醇)除以(OVX动物的血清胆固醇)乘以100%。

b.子宫重量增加百分数等于(OVX处理的动物的子宫重量减去OVX动物的子宫重量)除以(OVX动物的子宫重量)乘以100%。

c.嗜酸性过氧化酶活性的Vmax。

表7

32号化合物的活性

化合物  剂量

(mg/kg)  子宫EPO活性

血清胆固醇降低百分数a比OVX子宫重量增加百分数b(m OD/分)c

EE2  0.1  89.7  164.1  144.5

32  0.1  32.3  56.6  8

32  1  69.9  46.3  8.8

32  10  65.0  39.0  6

33  0.1  33.8  10.9  3.5

33  1  46.0  37.7  11.4

33  10  41.3  66.8  8.9

a.血清胆固醇降低百分数等于(OVX处理的动物的血清胆固醇减去未经OVX处理的动物的血清胆固醇)除以(OVX动物的血清胆固醇)乘以100%。

b.子宫重量增加百分数等于(OVX处理的动物的子宫重量减去OVX动物的子宫重量)除以(OVX动物的子宫重量)乘以100%。

c.嗜酸性过氧化酶活性的Vmax。

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