本发明涉及新的在A-环上芳烷基化、芳化或炔基化的β-咔啉及其制备和药物应用。

从许多公开文献中得知，β-咔啉可与利眠宁-受体结合并用作精神病药物。

EP-54507公开了6-（苯基乙炔基）-β-咔啉-3-羧酸乙酯，EP-A-137390接着公开了苯基、苄基或苯乙基取代的β-咔啉。但是这些化合物没有显示出药品所要求的代谢稳定性。

本发明的化合物与利眠宁-受体具有良好的亲和性且在代谢稳定性方面特别出色。

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其异构体和酸加成盐，

式中

RA为C6-12芳基或杂芳基，可被一个或多个卤素、C1-4 烷氧基、C1-4烷基或氨基取代，

X为-（CH2）n-或-C≡C-，

R6为H、卤素或C1-4烷氧基，

R4为H、C1-4烷基或-（CH2）m-O-（CH2）p-R，

R3为-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-COOH或

n为0、1或2，

m为1或2，

p为1、2、3或4，

R为氢或C1-2烷氧基，

R2为C1-4烷基、可被甲基取代的C3-7环烷基或可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的单一或双环C6-12芳基，

Ra和Rb可相同或不同，各自为C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-O-C1-4烷基、苯基或苄基，

Rc和Rd各自为H或一起形成一个键，

其中，

若R6和R4为H且-X-RA为6-苯乙炔基，5-苯基和5-苄基;若R6为H，R4为甲基和-X-R4为苄基、苯基或6-苯乙基;若R6为H，R4为甲氧甲基和-X-RA为5-苄基，则R3不是-COOC2H5-，

取代基RAX和R6可位于A-环的5-8位，其中取代基RAX 最好在5-或6-位上，取代基R6可在6-或7-位的一位或二位上。

烷基包括直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。

卤素是指氟、氯、溴和碘。

环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和2-甲基环丙基，其中最好是具有3-5个碳原子。

如果RA表示杂芳基，则此杂芳基为5元或6元环并含1-3个杂原子，如氮、氧和/或硫。这些5-和6-元环的杂芳基的例子有：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三嗪。

杂芳基RA不仅有单环的，还有双环的，特别是苯环稠合的，例如苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、喹噁啉、异喹啉。

如果RA或R2为芳基，则此芳基可为单环或双环，例如苯基、联苯基、萘基、茚基。RA最好为单环基。

芳基或杂芳基取代基可在一个或二个任意位置上，取代基必须不同。优选的是这样一些化合物：式中R3为-CO2-C1-6烷基、可被C1-6烷氧基、C1-6烷基或-CH2-O-C1-4烷基取代的异噁唑或-CO-R2，其中R2为可被甲基取代的C3-5环烷基或苯基，上述苯基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代。

药理上可接受的酸加成盐由已知的无机和有机酸获得，这些酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸以及烷磺酸和芳磺 酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。

通式Ⅰ的化合物及其酸加成盐由于其与利眠宁-受体的亲和性而作为药物使用。通式Ⅰ的化合物以选择性抗焦虑作用和副作用可能性很小而出众，因为它们没有利眠宁的其它特有作用如抗惊厥作用。

对利眠宁-受体的亲和性可通过检查放射标定的氟硝安定对利眠宁-受体的抑制能力来确定。按Boissier等人Eur.J.Pharmacol.4，145-150（1968）的方法通过4-板试验检查化合物的抗焦虑作用。腹膜内（i.p.）给药后提高受试小鼠的移动活性，从而给出最低剂量（MEO）。

表

化合物  MED mg/kg i. p.

A  0.78

B  1.56

A=5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异

丙酯

B=6-苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异

丙酯

通式Ⅰ的化合物在人类医学上适合用作精神病药物，特别适用于治疗伴有抑郁的恐惧感，本发明化合物被发现还有增进记忆力的特性。

本发明的化合物以药物制剂的形式作为药品使用，除含活性组分外，还含适合肠道或非胃肠道给药的药用有机或无机惰性载体，如 水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇等。药物制剂可以是固体形式，如片剂、糖衣药丸、栓剂、胶囊剂，或液体形式，如溶液、悬浮液或乳浊液。制剂还可含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、改变渗透压的盐或缓冲剂。

注射溶液或悬浮液，特别是活性化合物于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液尤其适合于胃肠外使用。

作为载体体系，还可使用表面活性助剂，如胆汁酸的盐或动物或植物磷脂、或上述物质的混合物以及脂质体或其组分。

与滑石和/或烃载体或烃粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉一起形成的片剂、糖衣药丸或胶囊剂特别适合于口腔给药。口腔给药也可以是液体的形式，例如浆液，可往其中加入增甜剂。

本发明的化合物以每剂量单位0.05至100mg活性物质的量混入药理上可接受的载体中。

本发明的化合物通常以0.1至300mg/天，较好的为0.1至30mg/天，最好1-20mg/天的剂量作为例如类似于安定的精神病药物应用。

本发明化合物的制备按已知方法进行，例如按下列方法获得通式Ⅰ的化合物：

（a）使通式Ⅱ的化合物

式中R3、R4和R6具有上述意义，R9为H或保护基，R5为离去基，

在镍或钯催化剂存在与通式Ⅲ的金属有机化合物反应，

RA-Me-XrⅢ，

式中RA具有上述意义，Me为金属原子，X为羟基、C1-4烷基、卤素或RA、r为1至3的数;或者

（b）使通式Ⅳ的化合物

式中R3、R4、R6和R9具有上述意义，

在镍或钯催化剂存在下与卤素-RA反应，或者

（c）使通式Ⅴ的化合物

式中RA、X和R6具有上述意义，

与通式Ⅵ的氮杂丁二烯（Azadien）反应，

式中R3和R4具有上述意义，或者

（d）使通式Ⅶ的化合物脱氢，

式中RA、X、R3、R4和R6具有上述意义，或者

（e）使通式Ⅷ的化合物

式中RAX、R4、R6和R9具有上述意义，

与通式Ⅸ的化合物环化，也可能卤化，

式中Ra、Rb、Rc和Rd具有上述意义，或者

（f）使通式Ⅹ的化合物

式中RA、X、R4、R6和R9具有上述意义，Z为氢、C1-4烷氧基或反应性酸衍生物，

与金属有机化合物反应，得到通式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物并可氧化，若需要，紧接着解裂保护基或还原-C≡C-键或使R3＝-CO2C1-6烷基进行酯交换反应或皂化或分离异构体或形成酸加成盐。

适用于方法a）和b）的镍和钯催化剂例如有氯化1，3-二苯基膦基丙烷镍-Ⅱ，氯化双-三邻甲苯基膦-钯-Ⅱ，氯化双-三苯基膦-钯-Ⅱ，四-三苯基膦-钯-（0），氯化1，1′-双-二苯基膦基二茂铁钯-Ⅱ和氯化双〔三-（2-甲基苯基）-膦〕-钯 -Ⅱ。

在方法a）中锂、硼、锌或锡的衍生物可用作金属有机化合物，其中取代基X根据金属原子的价数为1至3个，X为卤素，最好是氯溴。合适的溶剂是惰性溶剂，如环醚和无环醚、烃或非质子传递极性溶剂，采用硼时，也可用非质子传递溶剂如醇类。合适的离去基R5最好是三氟甲磺酰。如果希望有保护基R9（烷基、苄基、烷酰、三烷基甲硅烷基、芳磺酰、烷磺酰，如甲苯磺酰、甲磺酰、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧羰基），则可各自通过常规的烷基化、酰基化、甲硅烷基化或磺酰化方法，例如通过与相应的酸酐或卤化物反应，将此保护基团引入。

方法a）的反应在碱（如有机胺或碱金属碳酸盐或氢氧化物）存在下在0℃至反应混合物的沸点之间进行。添加物氯化锂和/或碘化铜-Ⅰ也许是有利的。

方法b）中乙炔基衍生物的取代反应在碱（如仲或叔胺，或碱金属碳酸盐或氢氧化物存在下，在镍或钯催化剂（如前所述）存在下于0℃至反应混合物的沸点之间进行。最好用溴或碘化合物作为卤素衍生物。这里所用的胺可作为溶剂，或加入非质子传递溶剂，例如二甲基甲酰胺、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮，对于某些反应，添加碘化铜（Ⅰ）或三-邻甲苯基膦是有效的。

在方法c）中，吲哚与氮杂丁二烯按H.Biere等人Liebigs  Ann.Chem.1986.1749-1764的方法反应，反应在酸存在下，也可在惰性溶剂中，在高温至反应混合物的沸点下进行。

若按方法d）制备本发明的化合物，则可按EP-190  987所述方法进行，即在惰性溶剂中在-70℃至室温下用次氯酸叔丁酯 脱氢。

方法e）所述的环加成反应按EP-A-305322所述方法进行，即将相应的肟与N-溴丁二酰亚胺、丁氧基亚氯酸盐或次卤酸钠一起加入氧肟酸卤化物中，用碱从其中裂解卤化氢。这里也可在咔啉的A-环上进行卤化。在0-40℃下在非质子传递溶剂中往由此获得的氧化腈（Nitriloxide）加入通式Ⅸ的化合物（咔啉的9-位可有一个保护基）。

通式Ⅰ中R3为-CO-R2的化合物可按PCT/DE 90/00982所述方法制备，即在-70℃至室温下在非质子传递极性溶剂中或烃中使金属有机化合物（如格里纳德化合物R2Mg卤或锂有机化合物R2Li）反应。酰胺（如咪唑酰胺）适用作反应性酸衍生物，但酯也适用。若采用在9位受保护的醛，则可按PCT/DE 90/0082的已知方法将得到的醇氧化成酮。

如果有保护基R9，则可根据保护基的类型采用常规方法，如在例如分离反应混合物时用酸（如稀无机酸或有机酸）或用碱（如碱金属氢氧化物或醇盐）或用氟化物（如氟化铯或氟化四丁铵）处理的方法解裂保护基。

三键的还原是在室温和常压或高压下在醇（如脂肪醇）中用阮内镍或钯/碳进行催化还原的。

若希望进行酯交换反应，可采用EP-A-237467所述方法，即在高温下，可添加四异丙氧基钛作催化剂的条件下，用脂肪醇碱金属化物或相应的醇进行酯交换反应。引入叔丁酯基例如可通过使羧酸与丁氧基-双二甲基氨基甲烷反应的方法进行。酯基的水解可用常规方法用酸或碱进行，例如用氢氧化钠或氢氧化钾在非质子传递溶 剂中进行或按EP-A-161574所述方法进行。

可用常规方法如结晶、色谱或成盐法分离异构体混合物。

为了形成药理上可接受的酸加成盐，可将通式Ⅰ的化合物溶于例如少量的醇中，接着加入所需酸的浓溶液。

倘若没有叙述原料化合物的制备，则这些化合物是已知的或类似于已知的化合物或可用这里所述方法制备。

例如通式Ⅱ的乙炔衍生物的制备在EP-A-54507得到了说明。

下列实施例将说明本发明方法。

原料化合物

A）5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯

将5.4g5-羟基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯和7.5gN，N-二甲氨基吡啶溶于250ml二氯甲烷中并冷却至0℃。在0℃的浴温下往该混合物中慢慢滴加6.5ml三氟甲磺酸酐于40ml二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌半小时后，依次与100ml水和50ml  1N盐酸混合并振荡。依次用1-N-盐酸和水洗涤有机相，干燥并浓缩。用己烷和少量的乙酸乙酯使残余物重结晶，得到8.2g（理论的80%）5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点为60-62℃。

按类似方法制备下列化合物：

6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点80-82℃

5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。

B）6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

将2.5g6-苯甲氧基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯溶于100ml二氯甲烷中，在0℃依次与0.76gN，N-二甲氨基吡啶和3.2g碳酸二叔丁酯溶于25ml二氯甲烷中的溶液混合，搅拌2小时后，依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，干燥过滤并浓缩，用硅胶以及二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理，得到4.7g（理论的75%）6-苯甲氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，将此产品在甲醇∶四氢呋喃＝1∶1的50ml混合溶剂中，于室温和标准氢压下用0.5g钯/碳（10%）作催化剂进行氢化。用硅藻土滤去沉淀，浓缩，将残余物和乙醚一起进行搅拌，得到3.6g（理论的91%）6-羟基-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点183-186℃。将2g该物质与1.1gN，N-二甲氨基吡啶一起溶于100ml二氯甲烷中并在0℃慢慢地与0.85ml三氟甲磺酸酐溶于10ml二氯甲烷中的溶液混合，在0℃搅拌1小时后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐溶液洗涤、干燥、过滤并浓缩。用硅胶和二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理，从己烷中重结晶后得到2.3g（理论的88%）6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点105℃。

按类似方法制备5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。

C）6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

在30ml二甲基甲酰胺中将2.1g6-碘-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯依次与1.53ml三甲基甲硅烷基乙炔、15ml三乙胺、50mg碘化铜（Ⅰ）和100mg四（三苯基膦）钯（O）混合，在氩气保护下在60℃的浴温下加热3小时。除去溶剂后，将残余物置于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐溶液洗涤。将有机层进行干燥，过滤并浓缩，用硅胶和二氯甲烷∶乙醇＝12∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理。在室温下将相应的合并馏分在50ml二氯甲烷中与4ml氟化四丁铵一起搅拌1小时。用水洗涤此溶液，进行干燥、过滤并浓缩，用硅胶和二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理。由相应的合并馏分获得830mg6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为191-193℃（乙酸乙酯/己烷）。

D）6-碘-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯是按照Tetr  43（6），1017，（1987）中所述方法制备的，熔点233-235℃（乙醇/水）。

实施例1

5-（2-噻吩基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

在15ml甲苯中将423mg5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯与27mg四（三苯基 膦）-钯（O）和0.75ml2M的碳酸钠溶液混合。紧接着将溶于3ml乙醇中的96mg噻吩-2-硼酸加到上面的反应混合物中，回流加热1小时。静置过夜后加入30ml水，用乙酸乙酯振荡分离三次。将合并的有机相进行干燥，过滤并浓缩，将残余物在室温下在15ml二氯甲烷中和2.25ml氟化四丁铵一起搅拌二小时。紧接着用氨水碱化，用二氯甲烷萃取二次。用水洗涤有机层，进行干燥，过滤并浓缩。在10ml异丙醇中将残余物与114mg异丁醇钛（Ⅳ）一起加热回流1.5小时。蒸发浓缩后置于25ml1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取三次，用稀氨水溶液洗涤有机层，进行干燥，过滤并浓缩。用硅胶和丙酮∶己烷＝1∶1作洗脱剂对残余物进行色谱处理。合并相应的馏分并用乙醚重结晶后，得到116mg（理论的40.7%）5-（2-噻吩基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为160-162℃。

按类似方法制备下列化合物：

5-（4-甲氧苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为201～202℃，

5-（3-噻吩基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为145-148℃，

5-（3-氨基苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，为油状物，

5-（2-呋喃基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为185～188℃，

5-（2，4-二氯苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点191～192℃，

5-（4-氯苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点200～202℃，

5-（苯基）-6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点182～183℃，

5-（3-吡啶基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点187～188℃。

实施例2

5-（3-吡啶基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

在20ml甲苯中将532mg5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯依次与164mg二乙基-3-吡啶甲硼烷、36mg四（三苯基膦）（O）、84mg氯化锂、4ml乙醇以及2ml2M的碳酸钠水溶液混合，加热回流3.5小时。紧接着再加入甲硼烷、钯催化剂、乙醇、氯化锂以及苏打溶液，在120℃的温度下加热3.5小时。然后与30ml水混合，用30ml乙酸乙酯萃取三次。将有机相进行干燥，过滤并浓缩。在室温下将残余物和13ml三氟乙酸一起搅拌1小时。浓缩后置于50ml稀碳酸氢钠溶液中，用30ml乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤有机相，进行干燥、过滤并浓缩。用硅胶色谱法依次处理残余物2次，第一次用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1作洗脱剂，紧接着用第二个硅胶柱处理相应的馏分，用甲苯∶乙酸∶水＝10∶1∶1作洗脱剂。浓缩相应有合并馏分，将残余物与10ml异丙醇和45mg异丙基钛（Ⅳ）一起加热回流1.5小时。浓缩后置于15ml1N盐酸，每次用30ml乙酸萃取三次。弃去合并的有机相，用氨碱化水相，用乙酸乙酯萃取三次，将 有机相进行干燥，过滤并浓缩，得到45mg（理论的12%）5-（3-吡啶基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点187～188℃。

按类似方法制备下列化合物，但在这种情况下无需酯交换，

6-（3-吡啶基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点230～232℃

6-（2-呋喃基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点240℃（分解），

6-（4-甲氧苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点235℃，

6-（2，4-二氯苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点220～221℃，

6-（苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点188～189℃，

6-（4-氯苯基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点233～234℃。

实施例3

4-氯苯基乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

在8ml二甲基甲酰胺中将250mg6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯与2ml三乙胺，118mg无水碳酸钾，22mg四（三苯基膦）钯（O），7mg碘化铜（Ⅰ）和4-溴氯苯混合。紧接着在110℃加热此混合物4小时，接着再加入溴氯苯、碘化铜（Ⅰ）和钯催化剂，在120℃的浴温下加热3小时。浓缩后于乙酸乙酯中，依次各自用饱和碳酸钠和食盐水溶液洗涤，进行干燥，过滤 并浓缩。用硅胶对残余物先后两次进行色谱处理，第一次用甲苯∶乙醇∶水＝80∶20∶1作洗脱剂，第二次用二氯甲烷∶乙醇＝12∶1作洗脱剂，其中合并的相应馏分用于下一次处理，得到120mg6-（4-氯苯基乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点220～221℃。

按类似方法制备下列化合物：

6-（苯基乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点191～192℃，

6-（2-吡啶乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点186～188℃，

6-（3-吡啶乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点201～202℃，

6-（4-吡啶乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点215～217℃。

实施例4

6-（4-氯苯基乙基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

使100mg6-（4-氯苯基乙炔基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯在有一刮勺尖量的阮内镍（用乙醇倾析二次）的20ml乙醇中，于室温和标准氢压下氢化1小时。用硅藻土滤去催化剂后进行浓缩，用乙酸乙酯/己烷使残余物进行重结晶，得到59mg（理论的59%）6-（4-氯苯基乙基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点为182～184℃。

按类似方法制备下列化合物：

6-苯基乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点149～151℃，

6-（2-吡啶乙基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点150～151℃，

6-（3-吡啶乙基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点142～143℃，

6-（4-吡啶乙基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点149～151℃。

实施例5

6-苯乙基-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基-异噁唑-3-基）-β-咔啉

在25ml干甲苯中将1.2g6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯与2.5ml三乙胺和0.78ml氯三甲基甲硅烷混合，并在50℃的浴温下加热1小时。浓缩至约一半后，冷却至-78℃，滴入5.1ml1.2M的氢化二异丁基铝溶液。在-78℃搅拌30分钟，加入1.2ml乙醇，让其温度升至室温。在此反应混合物中加入10.2ml0.5N的NaoH和10.2ml乙醇，在室温下搅拌2.5小时。将此反应混合物加入35ml乙酸中，用乙酸乙酯萃取三次。依次用稀氨水和饱和食盐溶液洗涤有机相，进行干燥，过滤并浓缩。用硅胶和二氯甲烷∶乙醇＝1∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理，得到720mg6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛。将此产品在8ml二甲基甲酰胺中依次与322mg羟氨盐酸、1.6ml乙醇、322mg粉碎的氢氧化钾混合并加热回流3小时。抽滤，得到740mg6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3 -甲醛肟，熔点197～198℃。将该醛肟溶于26ml二甲基甲酰胺中，加入381mgN-溴琥珀酰亚胺溶于3.4ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌15分钟。在此反应混合中加入1.38ml三乙胺和0.26ml甲基炔丙基醚，在室温下搅拌7小时。浓缩后，使其分散在乙酸乙酯/水中，将有机层进行干燥，过滤并浓缩。用硅胶和甲苯∶乙醇＝9∶1的洗脱剂对残余物进行色谱处理，在合并和浓缩相应的馏分并重结晶后，得到251mg（理论的30%）6-苯乙基-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基-异噁唑-3-基）-β-咔啉，熔点为133～135℃。

实施例6

5-（2-氯苄基）-β-咔啉-3-羧酸乙酯

按H.Biere等人的Liebigs  Ann  Chem.1986，1749-1764所述方法由4-（2-氯苄基）-吲哚和3-（二甲氨基）-2-〔（二甲氨基）-亚甲基氨基〕-丙烯酸乙酯制备此化合物，熔点为295～298℃（乙醇）。

a）2-（2-氯苄基）-6-硝基甲苯和2-（4-氯苄基）-6-硝基甲苯

将25g（0.15mol）2-甲基-3-硝基苄基醇和25ml（0.22Mol）四氯化锡溶解在250ml氯苯中的混合物在搅拌下加热回流3小时。冷却后慢慢滴加50mlN-甲基哌嗪。吸滤沉淀物，用乙酸乙酯洗涤多次，用硫酸钠干燥合并的滤液浓缩，其浓缩温度不许超过160℃。用33份环己烷和1份乙酸乙酯组成的混合物对残余物（39g）进行二次压柱色谱处理，得到9.3g（24%）2-（2-氯苄基）-6-硝基甲苯，熔点为54～56℃，和16g （41%）2-（4-氯苄基）-6-硝基甲苯，熔点为62～63℃。

b）4-（2-氯苄基）吲哚

在蒸馏装置的中间处于喷水真空的条件下将由16g（0.06Mol）2-（2-氯苄基）-6-硝基甲苯和24.4g（0.09Mol）三哌啶基甲烷组成的混合物加热至120℃，历时5小时。然后此混合物置于200ml由5份甲苯和3份乙酸组成的混合物中，并在搅拌下将上述在甲苯和乙酸中的混合物加到由144g铁粉和362g硅胶于800ml相同的甲苯-乙酸混合物中所形成的悬浮体中。在氩气保护下将此反应混合物加热回流1小时。冷却后，用二氯甲烷稀释，滤去沉淀。依次用10%的碳酸钠溶液、5%亚硫酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤滤液，紧接着用硫酸钠进行干燥，蒸发此溶液。用硅胶和4份环己烷和一份乙酸乙酯的混合物对残余物进行色谱处理并用环己烷重结晶后，得到9g（理论的58%）4-（2-氯苄基）-吲哚，熔点为76～77℃。

用类似方法，由33.6g2-（4-氯苄基）-6-硝基甲苯获得25.5g（理论的82%）4-（4-氯苄基）-吲哚，熔点为84～85℃（用环己烷重结晶），然后使此产品转化成5-（4-氯苄基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点为309～312℃（乙醇重结晶）。

实施例7

5-（2-氯苄基）-β-咔啉-3-羧酸-异丙酯

将0.2g（0.55mMol）5-（2-氯苄基）-β-咔啉-3-羧酸乙酯与0.16g（0.57mMol）四异丁基钛在 50ml异丙醇中加热回热回流4小时。浓缩溶液至一半，冷却时结晶出异丙酯，得到164mg（理论的79%），熔点为258～260℃。

用类似方法，由5-（4-氯苄基）-β-咔啉-3-羧酸乙酯得到5-（4-氯苄基）-β-咔啉-3-羧酸-异丙酯，熔点为290～293℃。

实施例8

5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

a）

3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯

将5g（0.021mol）4-（2-氯苄基）-吲哚和20ml约含50%2-硝基-3-羟基-4-甲氧基丁酸乙酯的溶液在13g乙酸和500ml甲苯的混合物中加热回流4小时。用硅胶和二氯甲烷对蒸发残余物进行色谱处理，得到1.7g（理论的19%）3-〔4-（2-氯苄基-吲哚-3-基〕-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯，熔点为115～116℃（出自己醇）。

b）

2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯

在常压和室温下在125ml乙醇中用6g阮内镍氢化6.1g（0.014mol）3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯。4个半小时后氢化结束，滤去阮内镍、蒸发滤液，得到5.2g2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯粗产物，该产物不需进一步清洗即可用于下一步骤。

c）1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

在氩气保护下，在水分离器上把在500ml甲苯中的5.2g（0.013mol）2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚 -3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯和0.44g仲甲醛加热回流1小时，紧接着滤去混浊物，在硅胶上用同等份数的丙酮和二氯甲烷对蒸馏残余物进行色谱处理，得到1g（理论的19%）1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯。

d）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

在-1.5℃下于20ml甲苯和7ml二氯甲烷组成的混合物中将1g（0.0024mol）1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯与1.2ml三乙胺混合。紧接着滴加溶于12ml二氯甲烷中的0.9ml（0.0074mol）次氯酸叔丁酯。在室温下搅拌反应混合物2小时。在硅胶上用等份数的丙酮和二氯甲烷对蒸发残余物进行色谱处理，得到0.33g（理论的33%）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点182～184℃（用乙醇重结晶）。

按类似方法制备下列化合物：

5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点148～150℃

5-（2-氯苄基）-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点192～194℃，由4-（2-氯苄基）-吲哚和3-羟基-2-硝基丁酸乙酯获得

5-（4-氯苄基）-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点265℃（乙酸乙酯），由5-（4-氯苄基）-吲哚和3-羟基-2-硝基戊酸乙酯制成

5-（2-氯苄基）-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

实施例9

5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

在35ml异丙醇中将0.2g（5mmol）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-羧酸乙酯与0.15ml（0.5mmol）四异丁基钛一起加热回流2小时。过滤混合物，将滤液浓缩至约三分之一。结晶得到0.112g（理论的54%）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点187～189℃。

按类似方法制备下列化合物：

5-（2-氯苄基）-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点225～228℃

5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点177～179℃

5-（2-氯苄基）-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点218～220℃（乙酸乙酯）

实施例10

3-苯甲酰-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉

a）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-9-甲苯磺酰基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

在冰冷却下在由1.2g（0.0029mol）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，0.16g（0.0013mol）二甲氨基吡啶和0.54ml（0.0039mol） 三乙胺溶于120ml二氯甲烷中形成的溶液中加入0.744g（0.0039mol）对-甲苯磺酰氯。在冰冷却下搅拌此反应混合物15分钟，接着在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，进行干燥并蒸发。蒸发残余物在乙醚中经磨擦得结晶。获得1.36g（理论的82%）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-9-甲苯磺酰基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔点140～142℃

b）3-苯甲酰-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉

在-70℃和氩气保护下，往由1.2g（0.0021mol）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-9-甲苯磺酰基-β-咔啉-3-羧酸乙酯溶在60ml无水四氢呋喃中形成的溶液中慢慢滴加苯基锂溶于苯/乙醚中的2.4ml2M溶液。在-70℃搅拌反应混合物15分钟，接着在室温搅拌3小时，最后在35℃搅拌1小时。然后浓缩反应混合物。将残余物置于150ml乙酸乙酯中。依次用柠檬酸溶液、水、碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐溶液洗涤此溶液，最后还用水洗涤一次，进行干燥并浓缩，在用硅胶和等份数的甲苯和乙酸乙酯进行色谱处理和用乙醇重结晶后，得到0.15g（理论的16%）3-苯甲酰-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔点为147～148℃。

按类似方法制备3-苯甲酰-5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔点174～176℃。

实施例11

6-氯-5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉

a）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇

将0.5g（0.00122mol）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯溶于13ml甲苯中。在氩气保护下往冷却至-75℃的溶液中慢慢滴加2.3ml浓度为1.2M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在-75℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。往再次冷却至-75℃的反应混合物中慢慢滴加0.9ml甲醇，搅拌10分钟，然后滴加1.5ml饱和酒石酸钾钠。在室温下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯萃取混合物。干燥合并的萃取液并蒸发，用乙醇对残余物进行重结晶，得到0.09g（理论的20%）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇，熔点220～222℃。

b）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛

在氩气保护和室温下将1.3g（0.00354mol）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇与1.74mg（0.02mol）二氧化锰在200ml二氯甲烷中搅拌192小时。滤去二氧化锰，蒸发滤液，用乙醇对残余物进行重结晶，得到0.96g（理论的74%）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛，熔点248～250℃。

c）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟

将0.75g（0.002mol）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-6-咔啉与0.18g（0.0026mol）羟氨盐酸 一起在19ml吡啶中加热至105℃，历时1小时。用乙醇使蒸发残余物进行重结晶，得到0.48g（理论的61%）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟，熔点224～228℃。

d）6-氯-5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉

将0.5g（0.0013mol）5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟悬浮于25ml四氢呋喃中，在氩气保护下加入5ml次氯酸钠溶液。20分钟后，薄层色谱证明已无原料。在2.5小时内滴加0.7ml甲基炔丙基醚，然后搅拌混合物1小时。静置过夜后，用乙酸乙酯稀释，用水洗至中性，干燥并蒸发。用硅胶色谱处理残余物并用乙醇/乙醚重结晶后得到0.031g（理论的5%）6-氯-5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉，熔点为198～200℃。

实施例12

6-氯-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉和5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉

a）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟

按制备5-（4-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟所述方法，由5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯经过醇和醛获得，熔点为209～212℃。

b）6-氯-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉和5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉

在35℃和氩气保护下，在25ml四氢呋喃中将1.06g（0.0028mol）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-β-咔啉-5-甲醛肟与10ml次氯酸钠溶液混合。20分钟后薄层色谱证明已无原料。室温下滴加0.32ml（0.004mol）甲基炔丙基醚，然后搅拌3小时。放置过夜后用乙酸乙酯稀释，用水洗至中性，进行干燥并蒸发。用硅胶和由2份四氢呋喃和一份甲苯形成的混合物将残余物进行色谱分离。首先离析出一种馏分，用二氯甲烷/环己烷混合物对该馏分进行重结晶后，得到0.1g（理论的8%）5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉，熔点为178～180℃。

由慢慢离析出的馏分获得0.06g（理论的5%）6-氯-5-（2-氯苄基）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基-β-咔啉，熔点为238～240℃（用乙醇重结晶）。

实施例13

5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

a）2-硝基-3-羟基-5，8-二氧杂-壬酸乙酯

在冰冷却下往4g（0.034mol）甲氧乙氧乙醛溶于20ml乙醇中的溶液中滴加4.5g（0.034mol）硝基乙酸乙酯。在冷却下搅拌此混合物1小时，然后使其在室温下过夜。蒸发此溶液，将残余物置于乙醚中。先用水，然后用磷酸氢钠溶液，最后再用 水洗涤溶液，干燥并蒸发，得到4.5g（理论的53%）淡黄色液态2-硝基-3-羟基-5，8-二氧杂-壬酸乙酯。

b）3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧杂壬酸乙酯

在氮气保护下在20ml甲苯和1.3ml乙酸乙酯的混合物中将0.5g（0.0021Mol）4-（2-氯苄基）-吲哚与2g（0.008Mol）2-硝基-3-羟基-5，8-二氧杂-壬酸乙酯一起加热回流4小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液洗涤，干燥溶液并蒸发。用硅胶和环己烷/乙酸乙酯（1∶1）对残余物进行色谱处理，得到0.59g（理论的69%）3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧杂-壬酸乙酯。

c）2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-5，8-二氧杂-壬酸乙酯

按8b所述方法，由17g3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧杂-壬酸乙酯得到13.3g（理论的85%）2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-5，8-二氧杂-壬酸乙酯。

d）1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

按8c所述方法，由2-氨基-3-〔4-（2-氯苄基）-吲哚-3-基〕-5，8-二氧杂-壬酸乙酯得到1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-羧酸乙酯。

e）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯

按8d所述方法由1，2，3，4-四氢-5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯制备此化合物。

f）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯

按实施例9所述方法将5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯经酯交换转化成异丙酯，5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯的产率为62%，熔点为145～146℃（乙酸乙酯）。

实施例14

5-（2-氯苄基）-3-环丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉

a）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸

在沸腾的乙醇中使5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯与2N氢氧化钠溶液进行皂化反应，获得该酸。

b）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸-咪唑（imidazolid）

在20ml四氢呋喃中往1.5g（0.0022Mol）亚硫酰氯。滤去沉淀，将滤液滴加到0.693g（0.00163Mol）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸于30ml四氢呋喃中形成的悬浮液中。放置过夜后，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤此溶液至不含咪唑。蒸发后，得到0.55g（理论的71%）5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸咪唑。

c）5-（2-氯苄基）-3-环丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉

在氩气保护和-10℃下往由0.153g镁和0.764g环丙基溴化物溶于5ml四氢呋喃中制得的溴化环丙基镁的溶液中滴加0.5g5-（2-氯苄基）-4-甲氧乙氧甲基-β咔啉-3-羧酸咪唑溶液。得到清澈的溶液，用冰水分解此溶液并用常规方法加以处理。用硅胶和甲苯与乙酸乙酯的1∶1混合物对粗产物进行色谱处理，用乙酸乙酯重结晶后得到0.15g（理论的32%）5-（2-氯苄基）-3-环丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉，熔点158～160℃。