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制造4-取代的基-苯并噁嗪类的方法

阅读:241发布:2021-04-14

专利汇可以提供制造4-取代的基-苯并噁嗪类的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种通过使式(II)的NH-苯并嗪 酮 与式(III)化合物反应而制造式(I)的4-取代的 氨 基-苯并嗪酮的方法,其中各变量如 说明书 所定义。,下面是制造4-取代的基-苯并噁嗪类的方法专利的具体信息内容。

1.一种制造式(I)的4-取代的基-苯并 嗪的方法:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;
R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;以及
W为O或S;
其中使式(II)的NH-苯并 嗪酮或其盐:
1 2 3
其中R、R、R 和W如式(I)中所定义;
与式(III)化合物在存在下反应:
4
R-L (III)
4
其中R 如式(I)中所定义;
7
L为卤素或OS(O)2R ;以及
7
R 为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基,其中各苯基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代。
2.根据权利要求1的方法,其中所述碱选自酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐和烷醇盐。
3.根据权利要求1的方法,其中所述碱选自碳酸盐。
1 3
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中R 和R 为卤素。
2
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中R 为F且W为O。
4
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中R 为C3-C6炔基。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其中使用式(II)的NH-苯并 嗪酮。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中式(II)的NH-苯并 嗪酮通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物:
1 2 3
其中R、R、R 和W如权利要求1所定义;以及
C D
R、R 相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或者被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
C D
或者R 和R 与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6元环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代,与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物:
1 2 3
其中R、R、R 和W如权利要求1所定义,以及
C D
R 和R 如上所定义;
b)用酸处理式(VII)的二氨基化合物,得到式(II)的NH-苯并 嗪酮。
9.式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮在制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮中的用途。
10.根据权利要求8的用途,其中式(I)的氨基-苯并 嗪酮根据权利要求1的方法制备。

说明书全文

制造4-取代的基-苯并噁嗪类的方法

[0001] 本发明涉及式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮、一种制造式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮的方法、其在制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮中的用途以及一种制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮的方法。
[0002] WO2010/145992公开了一种通过首先将硝基-苯并 嗪酮类的4位烷基化并随后还原该硝基取代基而制备氨基-苯并 嗪酮类的方法。
[0003] EP 170 191描述了苯并 嗪酮类的烷基化,其在苯并 嗪酮环的2位优选未被取代或者被烷基取代。
[0004] 然而,仍然存在改进空间,尤其就经济和生态方面而言。
[0005] 本发明的一个任务是要提供一种制造式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮的改进方法。本发明的另一任务是要提供一种制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮的改进方法。
[0006] 惊人地发现在2位带有至少一个卤原子且在6位带有游离氨基的苯并 嗪酮类可以在该苯并 嗪酮环的4位被取代,尤其是被烷基化。对应的式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮可以以高产率和优异区域选择性得到。
[0007] 因此,在本发明的一个方面,提供了一种制造式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮的方法:
[0008]
[0009] 其中
[0010] R1为H或卤素;
[0011] R2为卤素;
[0012] R3为H或卤素;
[0013] R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;以及
[0014] W为O或S;
[0015] 其中使式(II)的NH-苯并 嗪酮或其盐:
[0016]
[0017] 其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义;
[0018] 与式(III)化合物任选在存在下反应:
[0019] R4-L (III)
[0020] 其中R4如式(I)中所定义;
[0021] L为卤素或OS(O)2R7;以及
[0022] R7为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基,其中各苯基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代。
[0023] 在本发明的另一方面,提供了一种制备式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮的方法:
[0024]
[0025] 其中R1、R2、R3、R4和W如式(I)中所定义;
[0026] R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;
[0027] R6为H或C1-C6烷基;以及
[0028] Z为O或S。
[0029] 在本发明的另一方面,提供了式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮在制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮中的用途。
[0030] 在本发明的另一方面,提供了式(II)的NH-苯并 嗪酮在制造式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮中的用途。
[0031] 本发明方法以优异产率得到式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮,因此可以用于以高产率和纯度合成式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮。
[0032] 本发明方法为在4位引入取代基之前将硝基还原打开了可能性。
[0033] 因此,本发明允许更灵活地合成苯并 嗪酮类,因为它允许引入与将芳族硝基转化成相应氨基的反应条件不相容的取代基。
[0034] 本文所述式(II)的NH-苯并 嗪酮也可以以其盐的形式使用。合适的通常是阳离子对该反应没有不利影响的那些式(II)的NH-苯并 嗪酮的盐。
[0035] 优选的阳离子是碱金属离子,优选锂、钠、、铷和铯离子,碱土金属离子,优选镁、和钡离子,过渡金属离子,优选、锰、和锌离子,以及元素的离子。
[0036] 尤其优选本文所述式(II)的NH-苯并 嗪酮以其碱金属或碱土金属(alkaline metal)盐形式使用。
[0037] 特别优选碱金属,优选锂、钠和钾的阳离子。
[0038] 在根据本发明的变量,例如R1-R7的定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。
[0039] 术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有链,即所有烷基,可以是直链或支化的,前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能原子数。
[0040] 该类含义的实例是:
[0041] -C1-C4烷基:例如CH3、C2H5、正丙基、CH(CH3)2、正丁基、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2和C(CH3)3;
[0042] -C1-C6烷基以及还有C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的C1-C6烷基结构部分:如上所述的C1-C4烷基以及还有例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基;
[0043] -C1-C4卤代烷基:部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C1-C4烷基,例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、
2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基,如上所述的C1-C3卤代烷基以及还有例如1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、1,1,2,2-四氟乙基和1-三氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基;
[0044] -C1-C6卤代烷基:如上所述的C1-C4卤代烷基以及例如还有5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十二氟己基;
[0045] -C3-C6环烷基以及还有C3-C6环烷基-C1-C6烷基的环烷基结构部分:具有3-6个环成员的单环饱和烃,如环丙基、环丁基、环戊基和环己基;
[0046] -C3-C6链烯基:例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、
1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、
2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、
2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基;
[0047] -C2-C6链烯基:如上所述的C3-C6链烯基以及还有乙烯基;
[0048] -C3-C6卤代链烯基:部分或完全被氟、氯、溴和/碘取代的如上所述的C3-C6链烯基,例如2-氯丙-2-烯-1-基、3-氯丙-2-烯-1-基、2,3-二氯丙-2-烯-1-基、3,3-二氯丙-2-烯-1-基、2,3,3-三氯-2-烯-1-基、2,3-二氯丁-2-烯-1-基、2-溴丙-2-烯-1-基、3-溴丙-2-烯-1-基、2,3-二溴丙-2-烯-1-基、3,3-二溴丙-2-烯-1-基、2,3,3-三溴-2-烯-1-基或2,3-二溴丁-2-烯-1-基;
[0049] -C3-C6炔基:例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基;
[0050] -C2-C6炔基:如上所述的C3-C6炔基以及还有乙炔基;
[0051] -C3-C6卤代炔基:部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C3-C6炔基,例如1,1-二氟丙-2-炔-1-基、3-氯丙-2-炔-1-基、3-溴丙-2-炔-1-基、3-碘丙-2-炔-1-基、4-氟丁-2-炔-1-基、4-氯丁-2-炔-1-基、1,1-二氟丁-2-炔-1-基、4-碘丁-3-炔-1-基、5-氟戊-3-炔-1-基、5-碘戊-4-炔-1-基、6-氟己-4-炔-1-基或6-碘己-5-炔-1-基;
[0052] -C1-C4烷氧基:例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1,1-二甲基乙氧基;
[0053] -C1-C6烷氧基:如上所述的C1-C4烷氧基以及还有例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、
1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、
1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
[0054] -(C1-C4烷基)氨基:例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、1-甲基乙基氨基、丁基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基或1,1-二甲基乙基氨基;
[0055] -(C1-C6烷基)氨基以及还有(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的(C1-C6烷基)氨基结构部分:如上所述的(C1-C4烷基氨基)以及还有例如戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、3-甲基丁基氨基、2,2-二甲基丙基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、1,1-二甲基丙基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、4-甲基戊基氨基、1,1-二甲基丁基氨基、1,2-二甲基丁基氨基、1,3-二甲基丁基氨基、2,2-二甲基丁基氨基、2,3-二甲基丁基氨基、3,3-二甲基丁基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1,1,2-三甲基丙基氨基、1,2,2-三甲基丙基氨基、1-乙基-1-甲基丙基氨基或
1-乙基-2-甲基丙基氨基;
[0056] -二(C1-C4烷基)氨基:例如N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二(1-甲基乙基)氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二(1-甲基丙基)氨基、N,N-二(2-甲基丙基)氨基、N,N-二(1,1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基或N-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基;
[0057] -二(C1-C6烷基)氨基以及还有二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的二(C1-C6烷基)氨基结构部分:如上所述的二(C1-C4烷基)氨基以及还有例如N-甲基-N-戊基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(3-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基丙基)氨基、N-甲基-N-己基氨基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(3-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(3,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基丁基)氨基、N-甲基-N-(2-乙基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,1,2-三甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1,2,2-三甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-戊基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(3-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基丙基)氨基、N-乙基-N-己基氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(3-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(4-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(3,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基丁基)氨基、N-乙基-N-(2-乙基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,1,2-三甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,2,2-三甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)氨基、N-丙基-N-戊基氨基、N-丁基-N-戊基氨基、N,N-二戊基氨基、N-丙基-N-己基氨基、N-丁基-N-己基氨基、N-戊基-N-己基氨基或N,N-二己基氨基;
[0058] -任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环:除了一个氮原子和碳原子外任选额外包含1-3个选自O、S和N的杂原子的具有3-6个环成员的单环饱和或芳族环,例如:1-氮丙啶基,1-氮杂环丁烷基;1-吡咯烷基,2-异噻唑烷基,2-异噻唑烷基,1-吡唑烷基,3- 唑烷基,3-噻唑烷基,1-咪唑烷基,1,2,4-三唑烷-1-基,1,2,4- 二唑烷-2-基,1,2,4- 二唑烷-4-基,1,2,4-噻二唑烷-2-基,1,2,4-噻二唑烷-4-基;1-吡咯基,1-吡唑基,1-咪唑基,1,2,3-三唑-1-基,1,2,4-三唑-1-基,
1-四唑基;1-哌啶基,1-六氢哒嗪基,1-六氢嘧啶基,1-哌嗪基,1,3,5-六氢三嗪-1-基,
1,2,4-六氢三嗪-1-基,四氢-1,3- 嗪-1-基,1-吗啉基。
[0059] 下文所述本发明的优选实施方案必须理解为相互独立地或者相互组合地是优选的。
[0060] 根据本发明的优选实施方案,还优选制备如下那些式(I)的4-取代的氨基-苯并嗪酮,其中各变量相互独立地或者相互组合地具有下列含义:
[0061] R1优选为H或F;特别优选H;
[0062] 还优选为卤素,特别优选F或Cl,尤其优选F;
[0063] R2优选为Cl或F,特别优选F;
[0064] R3优选为H、Cl或F,特别优选H或F,尤其优选H;
[0065] 还优选为卤素,特别优选F或Cl,尤其优选F;
[0066] R4优选为C3-C6炔基或C3-C6卤代炔基,更优选C3炔基或C3卤代炔基,特别优选CH2C≡CH、CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
[0067] 还优选为C3-C6炔基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基,特别优选炔丙基或环丙基甲基;
[0068] 还优选为C3-C6炔基,更优选C3炔基;特别优选CH2C≡CH;
[0069] 还优选为C3-C6卤代炔基,更优选C3卤代炔基、特别优选CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
[0070] W优选为O,
[0071] 还优选为S。
[0072] 还特别优选制备如下式(I.a)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮,其对应于其中R2为F且W为O的式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮:
[0073]
[0074] 其中变量R1、R3和R4具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
[0075] 最优选制备下表A所列式(I.a.1)-(I.a.54)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮,其1 3 4
中变量R、R 和R 一起具有表A的一行所给含义(式I.a.1-I.a.54的4-取代的氨基-苯
1 3 4
并 嗪酮);并且其中变量R、R 和R 的定义不仅相互组合地而且在每种情况下也单独地对本发明方法和化合物特别重要:
[0076] 表A
[0077]
[0078]
[0079] 非常特别优选制备如上所定义的式(I.a.35)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮:
[0080]
[0081] 对于本发明方法所必需的式(II)的NH-苯并 嗪酮中的各变量,式(II)的NH-苯并 嗪酮的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(I)的变量R1、2 3
R、R 和W的那些。
[0082] 还特别优选如下式(II.a)的NH-苯并 嗪酮(对应于式(II),其中R2为F且W为O):
[0083]
[0084] 其中变量R1和R3具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
[0085] 最优选制备下表B所列式(II.a.1)-(II.a.6)的氨基-苯并 嗪酮,其中变量R1和R3一起具有表B的一行所给含义(式II.a.1-II.a.6的氨基-苯并 嗪酮);并且其中1 3
变量R 和R 的定义不仅相互组合地而且在每种情况下也单独地对本发明方法和化合物特别重要:
[0086] 表B
[0087]序号 R1 R3
II.a.1 H H
II.a.2 H F
II.a.3 F H
II.a.4 F F
II.a.5 Cl H
II.a.6 Cl F
[0088] 非常特别优选如上所定义的式(II.a.4)的氨基-苯并 嗪酮:
[0089]
[0090] 在本发明的一个优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并 嗪酮。
[0091] 在本发明的另一优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并 嗪酮的盐。
[0092] 本发明方法所必需的式(II)的NH-苯并 嗪酮可以进一步如下所述制备。
[0093] 对于式(III)化合物中的各变量,式(III)化合物的特别优选实施方案相互独立4
地或者相互组合地对应于式(I)的变量R 的那些或者相互独立地或者相互组合地具有下列含义:
[0094] L优选为卤素或OS(O2)R7,
[0095] 其中R7为C1-C6烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基,其中各苯基环相互独立地未被取代或者被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
[0096] 特别优选卤素或OS(O2)R7,
[0097] 其中R7为C1-C6烷基或苯基,其中苯基环未被取代或者被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
[0098] 尤其优选Cl、Br、OS(O)2CH3或OS(O)2(C6H4)CH3。
[0099] 对于式(III)化合物,特别优选炔丙基氯、炔丙基溴、甲磺酸炔丙基酯或甲苯磺酸4
炔丙基酯,这对应于其中R 为炔丙基且L为Cl、Br、OS(O)2CH3或OS(O)2(C6H4)CH3的式(III)化合物。
[0100] 式(III)化合物可市购或者可以通过本领域已知方法制备。
[0101] 优选式(II)的NH-苯并 嗪酮或其盐相对于式(III)化合物过量使用。特别优选式(II)的NH-苯并 嗪酮或其盐与式(III)化合物的摩尔比为1:1-1:2,尤其优选1:1-1:1.3,更优选1:1。
[0102] 在本发明的一个优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并 嗪酮的盐,并且式(II)的NH-苯并 嗪酮的盐与式(III)化合物的反应在没有碱存在下进行。
[0103] 在本发明的另一优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并 嗪酮,并且式(II)的NH-苯并 嗪酮与式(III)化合物的反应在碱存在下进行。
[0104] 合适碱的实例是碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡;碳酸氢盐,如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾;氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝;氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙、氧化钡、氧化铁、氧化银;氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙;磷酸盐如磷酸钾、磷酸钙;烷醇盐如烷醇钠、钾或镁。
[0105] 优选的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐和烷醇盐。
[0106] 优选的碱选自碳酸盐、氢氧化物和烷醇盐;特别优选的碱是碳酸盐。
[0107] 本文所用术语碱还包括上述化合物中两种或更多种,优选两种的混合物。特别优选使用一种碱。
[0108] 若使用碱,则优选该碱相对于式(II)的NH-苯并 嗪酮过量使用。
[0109] 特别优选碱的当量数相对于式(II)的NH-苯并 嗪酮为1:0.5-1:3,尤其优选1:0.5-1:2,更优选1:0.5-1:1.3。
[0110] 优选式(III)化合物与式(II)的NH-苯并 嗪酮和碱或与式(II)的NH-苯并嗪酮的盐的反应在溶剂中进行。
[0111] 合适溶剂的实例是偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMAC),1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI),N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU),二甲亚砜(DMSO),乙腈,丙酮,甲基乙基酮,甲基丁基酮,环己酮,环丁砜,硝基甲烷;酯如乙酸乙酯;醚如二丁醚、叔丁基甲基醚(TBME),四氢呋喃(THF),二 烷;醇如甲醇、乙醇、异丙、叔丁醇;卤代烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳;脂族烃如己烷、环己烷;芳族烃如苯、甲苯、甲酚、氯苯。
[0112] 优选的溶剂包括乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
[0113] 更优选的溶剂包括乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
[0114] 本文所用术语溶剂还包括上述化合物中两种或更多种的混合物。
[0115] 式(III)化合物与式(II)的NH-苯并 嗪酮和碱或与式(II)的NH-苯并 嗪酮的盐的反应通常在0-150℃,优选20-100℃,更优选50-85℃的温度下进行。
[0116] 在该反应完全或部分完全之后,可以借助标准技术后处理相应混合物。其实例包括过滤、含后处理、蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法也可以相互组合。
[0117] 在一个优选实施方案中,使反应混合物达到室温并进行含水后处理。可以干燥有机相,例如通过共沸蒸馏。
[0118] 在一个实施方案中,提纯粗产物,例如通过结晶、再结晶或柱层析提纯。
[0119] 在另一实施方案中,粗产物在没有进一步提纯下使用。
[0120] 若将4-取代的氨基-苯并 嗪酮(I)分离并且不作为溶液用于下一步的话,则化合物(I)的纯度由HPLC测定优选为至少95%,更优选至少98%,。
[0121] 式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮可以用于合成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮:
[0122] 式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮可以通过使式(I)的4-取代的氨基-苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应而制备:
[0123]
[0124] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Z如上面在式(IV)中所定义。
[0125] 优选式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应而得到式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮在碱存在下进行。
[0126] 因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮通过如下步骤得到:
[0127] i)使式(II)的NH-苯并 嗪酮:
[0128]
[0129] 其中R1、R2、R3和W如上所定义;
[0130] 与碱和式(III)化合物反应:
[0131] R4-L (III)
[0132] 其中R4和L如上所定义;
[0133] 得到式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮;以及
[0134] ii)使式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应而得到式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮。
[0135] 在本发明方法的另一实施方案中,通过如下步骤将式(I)的4-取代的氨基-苯并嗪酮进一步转化成式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮:
[0136]
[0137] 其中
[0138] R1为H或卤素;
[0139] R2为卤素;
[0140] R3为H或卤素;
[0141] R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;
[0142] R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;
[0143] R6为H或C1-C6烷基;
[0144] W为O或S;以及
[0145] Z为O或S;
[0146] ii)使式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应:
[0147]
[0148] 其中R5、R6和Z如在式(IV)中所定义;
[0149] 得到式(IV)的三嗪酮-苯并 嗪酮。
[0150] 在优选实施方案中,步骤ii)在碱存在下进行。
[0151] 式(II)的NH-苯并 嗪酮可以通过使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应以得到式(VII)的二氨基化合物以及随后用酸处理式(VII)的二氨基化合物而制备:
[0152]
[0153] 其中
[0154] RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或者被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
[0155] 或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6元环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;以及[0156] R1、R2、R3和W如上面的式(II)中所定义。
[0157] 因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮通过如下步骤制备:
[0158] a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物;
[0159] b)用酸处理式(VII)的二氨基化合物得到式(II)的NH-苯并 嗪酮;
[0160] c)使式(II)的NH-苯并 嗪酮与碱和式(III)化合物反应。
[0161] 式(VI-1)的二硝基化合物可以通过使式(VIII)的卤代乙酰胺与式(IX)的酚在A B碱存在下反应以得到式(VI)的芳氧基乙酰胺并且若式(VI)中的R 和/或R 为H则随后用HNO3/H2SO4处理式(VI)的芳氧基乙酰胺而得到:
[0162]
[0163] 其中
[0164] RA、RB独立地为H或NO2;
[0165] L*为卤素;
[0166] R1、R2、R3和W如上面的式(II)中所定义;以及
[0167] RC和RD如上所定义。
[0168] 转化成式(VI)的芳氧基乙酰胺的式(IX)的酚也可以以盐形式使用,例如以其碱金属或碱土金属盐形式使用,优选以其钠、钾、镁或钙盐形式使用。若使用式(IX)的酚的盐,则不必加入碱。
[0169] 因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮通过如下步骤制备:
[0170] a)使式(VIII)的卤代乙酰胺与式(IX)的酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺;A B
[0171] b)若式(VI)中的R 和/或R 为H,则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物;
[0172] c)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物;
[0173] d)用酸处理式(VII)的二氨基化合物得到式(II)的NH-苯并 嗪酮;以及[0174] e)使式(II)的NH-苯并 嗪酮与碱和式(III)化合物反应而得到式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮。
[0175] 对于式(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物中的各变量,式(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物的特别优选实施方案相互独立地或1 2 3 4
者相互组合地对应于式(I)、(II)或(III)的变量R、R、R、R、W和L的那些,或者相互独立地或相互组合地具有下列含义:
C D
[0176] R 和R 优选相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或者被1-3个选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
C D
[0177] 或者R 和R 与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个选自O和N的额外杂原子的饱和或芳族5-6元环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代;
[0178] 特别优选相互独立地为C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基或苄基,其中苄基环未被取代或者被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代,尤其优选苄基环未被取代,
[0179] 或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个额外氧原子的饱和5-6元环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代;
[0180] L*优选为Cl、Br或I,特别优选Cl或Br,尤其优选Br;
[0181] R5优选为NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;还优选H或C1-C6烷基;更优选C1-C6烷基;最优选C1-C4烷基;特别优选CH3;
[0182] R6优选为C1-C6烷基;更优选C1-C4烷基;最优选CH3;
[0183] Z优选为O,
[0184] 还优选为S。
[0185] 在本发明的另一方面,提供了式(I.a.35)化合物:
[0186]
[0187] 本发明由下列实施例说明而不限于这些实施例或者由这些实施例限制。
[0188] 1.制备式(I)的4-取代的氨基-苯并 嗪酮
[0189] 实施例1.1-1.5:6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮
[0190]
[0191] 实施例1.1
[0192] 首先在25℃下将61.0g(0.2678mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、360g乙酸乙酯和38.9g(0.2815mol)碳酸钾加入搅拌容器中。在25-30℃下在
15分钟内加入43.8g(0.2945mol)炔丙基溴(80重量%,在甲苯中)。然后将反应混合物在
78℃下搅拌8小时,然后冷却至25℃。将沉淀的盐滤出并用360g乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯溶液用200g盐酸(1%)洗涤并用200g水洗涤两次。有机相通过共沸蒸馏干燥(约600g馏出液)。剩余溶液(158.5g)包含40.3重量%所需产物(使用外部标准的HPLC分析)。产率(基于所用氨基化合物)为93.1%。
[0193] 由少量该溶液在减压下完全蒸除溶剂。剩下的残余物由甲醇再结晶并干燥。所得晶体(熔点:239.2℃)显示出下列光谱数据:
[0194] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm) = 3.45(s,1H),4.74(s,2H),5.42(s,2H),6.85(d,1H),7.26(d,1H)
[0195] 实施例1.2
[0196] 首先在25℃下将219.1g(1.0mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、1100g二甲基甲酰胺和145.5g(1.053mol)碳酸钾加入搅拌容器中。在25-30℃下在30分钟内加入163.2g(1.1mol)炔丙基溴(80重量%,在甲苯中)。然后将反应混合物在60℃下搅拌2小时,然后冷却至25℃。将沉淀的盐滤出并用3300g乙酸乙酯洗涤。将合并的有机溶液用750g水和750g硫酸钠溶液(5%)洗涤。将合并的无机相用550g乙酸乙酯萃取3次。将所有有机相合并并通过共沸蒸馏干燥。剩余溶液(635.3g)包含40.05重量%所需产物(使用外部标准的HPLC分析)。产率(基于所用氨基化合物)为97.8%。
[0197] 实施例1.3
[0198] 在20℃ 下将 0.8g(0.00348mol)6-氨基-2,2,7- 三氟-4H-苯 并[1,4]嗪-3-酮(纯度:94.9%)溶于19.76g乙酸乙酯中。加入0.075g乙基三甲基碘化铵和
0.284g(0.00205mol)碳酸钾。然后加入0.463g(0.00435mol)炔丙基氯(70%,在甲苯中)。
在10小时内将该混合物加热至回流(73-77℃)。将反应混合物冷却至25℃并在搅拌下加入20g水。分离各相。将有机相在45℃/4毫巴下蒸发至干。分离出0.9g纯度为95.0%(由定量HPLC测定)的固体(产率:95.9%)。
[0199] 实施例1.4
[0200] 在20℃下将0.8g(0.00348mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮(纯度:94.9%)溶于20g乙酸乙酯中。作为固体加入0.505g(0.00365mol)碳酸钾和0.614g(0.00435mol)甲磺酸炔丙基酯(95%)。在3小时内将该混合物加热至回流(77℃)。
将反应混合物冷却至25℃并在搅拌下加入20g水。分离各相。将有机相在45℃/4毫巴下蒸发至干。分离出1.0g纯度为88.1%(由定量HPLC测定)的固体(产率:98.9%)。
[0201] 实施例1.5
[0202] 在20℃下将13.22g(0.06mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮(纯度:99%)溶于48g DMF中。加入10.67g(0.077mol)碳酸钾和7.98g(0.075mol)炔丙基氯(70%,在甲苯中)。将该混合物在72℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至3℃并在3-5℃下在2小时内在搅拌下加入120g水。将该悬浮液在0-5℃下搅拌3小时。将固体滤出并用水洗涤。将潮湿固体在真空箱中于50℃/3毫巴下干燥17小时。分离出14.8g纯度为99.3%(由定量HPLC测定)的浅褐色固体(产率:95.6%)。
[0203] 2.制备式(II)的NH-苯并 嗪酮
[0204] 实施例2.1:由2,2-二氟-2(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)]-N,N-二甲基乙酰胺合成6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并-[1,4] 嗪-3-酮
[0205]
[0206] 向2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(60.0g,186mmol)在甲苯(432g)中的溶液中加入碳载Pd(5%Pd,50%水含量,1.1mmol)。然后加入MeOH(492g)并将该混合物在氢气气氛(0.1巴压)下于45℃下搅拌2小时。在反应完全之后释放压力,加入浓HCl(36.5%,22g,220mmol),将反应混合物加热至回流并再保持1小时。滤出催化剂,将pH用NaOH调节至9并在减压下蒸除MeOH。在加入水(200g)并搅拌1小时之后将沉淀物滤出,用水(100g)洗涤两次并在50℃下减压干燥。以褐色固体得到产物(38.9g,NMR纯度为90%,160mmol,86%产率)。
[0207] 1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm) = 11.9(bs,1H);7.15(d,J = 11.0Hz,1H);6.55(d,J=8.5Hz,1H);5.28(bs,2H)。
[0208] 13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=153.7(t,J=38Hz);146.1(d,J=235Hz);133.9(d,J = 15Hz);127.3(d,J = 11Hz);120.9(d,J = 3Hz);113.1(t,J = 260Hz);
104.9(d,J=24Hz);102.4(d,J=5Hz)。
[0209] 3.制备式(VII)的二氨基化合物
[0210] 实施例3.1:合成2,2-二氟-2-(2,4-二氨基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺[0211]
[0212] 向根据实施例4.1方案2得到的2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(22.0g,68.1mmol)在甲苯(200g)中的溶液中加入Pd/C(10%Pd,干催化剂,0.7g,0.7mmol)。然后加入MeOH(80g)并将该混合物在氢气气氛(0.1巴压力)下于45℃下搅拌90分钟。在反应完全之后释放压力,滤出催化剂并将滤液蒸发至干。以灰白色固体得到产物(17.3g,NMR纯度为84%,55.2mmol,81%产率)。需要的话可以通过层析(SiO2,环己烷/EtOAc混合物)提高纯度。
1
[0213] H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm) = 6.79(d,J = 11.0Hz,1H);6.16(d,J =8.5Hz,1H);4.95(bs,2H);4.60(bs,2H);3.19(s,3H);2.96(bs,3H)。
13
[0214] C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=158.3(t,J=35Hz);141.7(d,J=278Hz);137.6;134.9(d,J=14Hz);123.9(d,J=9Hz);115.8(t,J=272Hz);109.2(d,J=22Hz);
102.0(d,J=4Hz);36.9;36.2。
[0215] 实施例3.2:合成2,2-二氟-2-(2,4-二氨基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺[0216]
[0217] 将根据实施例4.1方案2得到的2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺(13.5g,38.4mmol)和Pd/C(10%Pd,干催化剂,2.0g,1.9mmol)在MeOH(395)中的溶液在氢气气氛(压力为0.1巴)下于50℃下搅拌2小时。在反应完全之后释放压力,滤出催化剂并将滤液蒸发至干。产物通过柱层析(SiO2,环己烷/EtOAc混合物)提纯。以灰白色固体得到产物(11.0g,NMR纯度为88%,33.2mmol,86%产率)。
[0218] 1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=6.85(d,J=11.0Hz,1H);6.19(d,J=8.5Hz,1H);3.71(bs,4H);3.58(q,J=7.0Hz,2H);3.45(q,J=7.0Hz,2H);1.25(t,J=7.0Hz,
3H);1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
[0219] 13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=158.8(t,J=35Hz);143.7(d,J=231Hz);136.5;133.5(d,J=14Hz);126.9(d,J=9Hz);116.1(t,J=273Hz);110.3(d,J=23Hz);
103.8(d,J=3Hz);42.4;41.6;14.1;12.6。
[0220] 4.制备式(VI-1)的二硝基化合物
[0221] 实施例4.1:合成2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺[0222]
[0223] 方案1:
[0224] 在室温下向H2SO4(98%,34.5g,345mmol)和HNO3(100%,11.0g,175mmol)的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(8.7g,37mmol)。温度升至40℃并在该温度下再保持3小时。然后将该混合物倾于100g水上。将沉淀物溶于50g甲苯中并用25g甲苯萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发分之后以黄色固体得到粗产物(11.5g,定量HPLC纯度为82%,29mmol,78%产率)。在由环己烷/EtOAc(80:20)再结晶之后可以以分析纯物质得到粗物质。
[0225] 方案2:
[0226] 在0-20℃下通过将HNO3加入硫酸中而制备61.5g HNO3(100%,0.976mol)和433.7g H2SO4(96%,4.245mol)的溶液(混合酸的量:495.2g)。在0℃下将100g2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(99%,0.425mol)填充到反应容器中。以保持温度为0-10℃的速率加入236.9g混合酸(第1部分)。
[0227] 在40℃下计量加入258.3混合酸(第2部分)。在加料完成时再将该混合物在40℃下保持9小时。然后将其冷却至25℃并倾入1000g冰水和500ml甲苯的混合物中。反应器用100g水和50g甲苯漂洗。在20℃下分离各相。含水层用240g甲苯萃取,然后丢弃。
合并的有机层洗涤4次,在每种情况下使用400g水(有机相的最终pH值:3)。剩余有机相中的水通过在减压下蒸除甲苯/水而除去。产物作为在甲苯中的溶液得到:541.3g(通过定量HPLC测定的二硝基化合物浓度:22.3%;产率:88.1%)。
1
[0228] H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.5Hz,1H);7.52(d,J=11.0Hz,1H);3.26(s,3H);3.11(s,3H)。
13
[0229] C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=157.1(d,J=276Hz);156.7(d,J=34Hz);147.6(td,J=3Hz,J=11Hz);136.9;132.9(d,J=9Hz);124.2;115.3(t,J=281Hz);
111.7(td,J=3Hz,J=26Hz);36.8;36.7。
[0230] 熔点:66℃
[0231] 实施例4.2:合成2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺[0232]
[0233] 在冷却下于0℃向H2SO4(98%,261g,2.61mol)和HNO3(100%,107g,1.7mol)的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺(34g,130mmol)。然后将该混合物温热至室温并再搅拌3小时。然后将该混合物倾于750g冰水上。加入TBME(250mL)并将水相用TBME萃取(200mL)。合并的有机相用水(300mL)、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥并蒸发所有挥发分而以黄色固体得到产物。
[0234] 1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.5Hz);7.53(d,J=11.0Hz,1H);3.57(q,J=7.0Hz,2H);3.45(q,J=7.0Hz,2H);1.27(t,J=7.0Hz,3H);1.18(t,J=
7.0Hz,3H)。
[0235] 13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.6(d,J=268Hz);156.6(t,J=34Hz);148.2(d,J=11Hz);137.3;133.3(d,J=8Hz);124.7;115.8(t,J=281Hz);112.3(d,J=26Hz);42.3;42.0;14.1;12.2。
[0236] 实施例4.3:合成2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮
[0237]
[0238] 在0℃下向H2SO4(98%,22.0g,220mmol)和HNO3(100%,8.5g,135mmol)的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮(3.3g,12.7mmol)。温度升至10℃并在该温度下再保持16小时。然后将该混合物倾于150g冰水和80mL TBME上。水相用50mL TBME萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发分之后以黄色固体得到粗产物(3.6g,HPLC纯度>98%,10.3mmol,81%产率)。
[0239] 1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.81(d,J=7.5Hz,1H);7.54(d,J=11.0Hz,1H);3.72-3.78(m,4H);3.54-3.59(m,4H);2.02-2.09(m,4H);1.92-1.98(m,4H)。
[0240] 13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.6(d,J=274Hz);155.7(t,J=34Hz);148.2(d,J=11Hz);137.4;133.3(d,J=8Hz);124.7;115.6(t,J=280Hz);112.5(d,J=32Hz);47.9;47.0;26.4;23.5。
[0241] 熔点:78℃
[0242] 实施例4.4:合成2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-1-吗啉-1-基乙酮[0243]
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