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樟脑衍生化合物及其制造方法与应用

阅读:201发布:2021-04-14

专利汇可以提供樟脑衍生化合物及其制造方法与应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 是有关于一种樟脑衍生化合物,如下式(I)所示:式(I)其中,R1、R2、R3及R4如 说明书 所定义。此外,本发明亦关于一种上述樟脑衍生化合物的制造方法及其应用。,下面是樟脑衍生化合物及其制造方法与应用专利的具体信息内容。

1.一种樟脑衍生化合物,如下式(I)所示:
其中,R1及R2分别为-ORa、-SRb、或
且当R1为-ORa或SRb时,R2为
当R1为 时,R2为-ORa或SRb,其中,Ra为氢,Rb为氢,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,m+n为3、4、5、或6,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;
以及
R3及R4各自为C1-10烷基。
2.如权利要求1所述的樟脑衍生化合物,其中,R1为硫醇基或羟基。
3.如权利要求2项所述的樟脑衍生化合物,其中,R2为
其中,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-。
4.如权利要求3所述的樟脑衍生化合物,其中,Z为-O-且m及n的总和为4。
5.如权利要求1所述的樟脑衍生化合物,其中,R2为硫醇基或羟基。
6.如权利要求5所述的樟脑衍生化合物,其中,R1为
其中,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-。
7.如权利要求6所述的樟脑衍生化合物,其中,Z为-O-且m及n的总和为4。
8.一种樟脑衍生化合物的制造方法,包括以下步骤:
(a)提供下式(Ia)所示的化合物,
其中,X为O或S,R3及R4各自为C1-10烷基;以及
(b)使该式(Ia)化合物形成下式(I)所示的化合物,
其中,R1及R2分别为-ORa、-SRb、或
且当R1为-ORa或-SRb时,R2为
当R1为 时,R2为-ORa或-SRb,其中,Ra为氢,Rb为氢,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,m+n为3、4、5、或6,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-。
9.如权利要求8所述的樟脑衍生化合物的制造方法,其中,于步骤(a)中,X为S的式(Ia)化合物,是由X为O的式(Ia)化合物与劳森试剂反应而得。
10.如权利要求8所述的樟脑衍生化合物的制造方法,其中,步骤(b)中,该R1为硫醇基的式(I)化合物,是通过还原反应将R1’为苯甲基硫基的下式(I’)还原成硫醇基而形成,
11.如权利要求8所述的樟脑衍生化合物的制造方法,其中,步骤(b)中,利用氰化烷与该X为O的式(Ia)化合物进行反应以形成R1"及R2"分别为硅烷基及氰基的下式(I")化合物后,进行还原反应将下式(I")
化合物的R1"及R2"分别还原为羟基及-CH2NH2,再与W1-(CH2)mZ(CH2)n-W2进行N-烷基化反应,以形成R2为 的式(I)化合物,其中,W1及W2为离去基,
12.如权利要求8所述的樟脑衍生化合物的制造方法,其中,步
骤(b)中,利用 与该X为O的式(Ia)化合物进行反应以形成R1及R2分
别为羟基及 的式(I)化合物。
13.一种有机锌不对称加成至类的方法,包括以下步骤:于一以下式(I)的催化剂存在下,将R5C(O)H与R6ZnR7进行反应,
其中,R1及R2分别为羟基、硫醇基或 且当R1为羟基或硫醇基时,
R2为 当R1为 时,R2为羟基或硫醇基,其中,
Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,m+n为3、4、5、或
6,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;
R3及R4各自为C1-10烷基;
R5为经C6-14芳基取代的C2-10烯基、或C6-14芳基,其中,该C6-14芳基是选择性经C1-10烷基、卤素、-CO2-C1-10烷基、C1-10卤烷基、或C1-10烷氧基取代;以及
R6及R7各别为C1-10烷基。
14.如权利要求13所述的方法,其中,基于该R5C(O)H的醛类摩尔数,该式(I)化合物的用量为0.1至10mol%。
15.如权利要求13所述的方法,其中,基于该R5C(O)H的醛类,该R6ZnR7的有机锌用量为0.5至5个当量。

说明书全文

樟脑衍生化合物及其制造方法与应用

技术领域

[0001] 本发明是关于一种樟脑衍生化合物、其制造方法及其应用,尤其指一种做为掌性催化剂的樟脑衍生化合物与其制造方法,以及使用该樟脑衍生化合物催化有机锌不对称加
成至类的应用。

背景技术

[0002] 生物体内的酵素在进行催化反应时,因其空间结构上具有特定的构形,通常对于不同掌性(chirality)的镜像异构物(enantiomer),可以只针对其中之一特定掌性的异构
物进行反应,也因此异构物掌性中心(chiralcenter)的微小差异,常会产生截然不同甚至
完全相反的生理反应或症状。举例如下:
[0003] (一)、在食物中的葡萄糖,右旋型 具有甜味,经摄取后成为体内主要的热量来源,而左旋型 虽然也具有相同的甜味,但食用后却不为人体
吸收而会排出体外。
[0004] (二)、做为香味添加剂的藏茴香(carvone),S组态 具有香菜味,而R组态 则具有薄荷味。
[0005] (三)、常見的胺基酸天冬胺酸(asparagine),S组态
[0006] 尝起来为苦味,R组态 则是甜味。
[0007] (四)、药物多巴(Dopa),其S组态 是广泛使用于治疗帕金森氏症的药物,而R组态 则是会造成骨质疏松的毒物。
[0008] (五)、药物那普洛新(Naproxen),其S组态 是具长效性的抗发炎止痛药,但R组态 则会对肾脏造成严重的伤害。
[0009] 但于一般合成过程中,常常会同时合成出S组态及R组态的镜像异构物(enantiomer),因此若要于生物体内使用,则需要经过合成或纯化单离出高光学活性、单一组态的异构物。
[0010] 获得具掌性纯物质的方法中,不对称合成(asymmetric synthesis)属于最具应用性及潜性的方法,它是利用一既有掌性的化合物作为掌性来源,造成反应物产生不对称
面来诱导不对称反应的进行。此类方法大致分为三种:
[0011] (一)掌性试剂(chiral reagent):由掌性分子所形成的掌性试剂对反应物进行不对称反应;
[0012] (二)掌性辅助基(chiral auxiliary):由掌性分子与反应物结合,使反应物产生不对称面,进而与试剂进行不对称反应,且辅助基在反应后通常可回收;以及
[0013] (三)掌性催化剂(chiral catalyst):由掌性分子与反应物或试剂形成高反应活性的中间体进行不对称反应,反应中添加微量的掌性催化剂即可得到大量具有光学活性的
产物。
[0014] 由于具有光学活性的二级醇,普遍存在于许多天然物及药物的结构中,例如奥芬那君(Orphenadrine)、新苯海拉明(Neobenodine)、卡比沙明(Carbinoxamine)、依法韦仑
(Efavirenz)、福司曲星(Fostriencin)、喜树(Camptothecin)等,因此合成此类的二级
醇,则成为大众研究的课题。目前建构二级醇掌性中心的方法,大致上具有以下三种:
[0015] (一)对酮基进行不对称还原反应;
[0016] (二)针对具有对掌性的环化合物进行开环反应;
[0017] (三)利用金属亲核试剂对醛类进行不对称加成反应。
[0018] 上述方法中,金属锌的价格低廉、细胞毒性低且对人体影响不大,相当适合用于催化反应上,因此于有机锌试剂对醛的不对称加成反应中,使用适当的掌性催化剂进行催化相当有潜力可以获得具高光学活性的二级醇。

发明内容

[0019] 本发明的目的是提供一种樟脑衍生化合物,其如下式(I)所示:
[0020] 式(I)
[0021] 其中,R1及R2分别为-ORa、-SRb、氰基、-CH2NH2或 且当R1为-ORa或SRb时,R2为氰基、-CH2NH2或 当R1为氰基、-CH2NH2或 时,R2为-ORa或SRb,
其中,Ra为氢或具1至3个C1-10烷基取代基的烷基,Rb为氢或经C6-14芳基取代的C1-10烷基,Rc及Rd各自为C1-10烷基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;或者R1及R2两者合并成=O或=S;以及
[0022] R3及R4各自为C1-10烷基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者R3及R4两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-。
[0023] 在该樟脑衍生化合物的一态样中,R1为硫醇基或羟基;R2为 其中,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-;Z为-O-且m及n的总和为3或4;且R3及R4各自
为C1-10烷基。
[0024] 在该樟脑衍生化合物的另一态样中,R1及R2两者合并成=O或=S。
[0025] 在该樟脑衍生化合物的另一态样中,R2为硫醇基或羟基;R1为
[0026] 其中,Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-;Z为-O-且m及n的总和为3或4;R3及R4各自为C1-10烷基。
[0027] 本发明的另一目的是提供一种樟脑衍生化合物的制造方法,包括以下步骤:
[0028] (a)提供下式(Ia)所示的化合物,
[0029] 式(Ia)
[0030] 其中,X为O或S,R3及R4各自为C1-10烷基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者R3及R4两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z
为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;以及
[0031] (b)使该式(Ia)化合物形成下式(I)所示的化合物,
[0032] (式I)
[0033] 其中,R1及R2分别为-ORa、-SRb、氰基、-CH2NH2或 且当R1为-ORa或-SRb时,R2为氰基、-CH2NH2或 当R1为氰基、-CH2NH2或 时,R2为-ORa或-SRb,
其中,Ra为氢或具1至3个C1-10烷基取代基的硅烷基,Rb为氢或经C6-14芳基取代的C1-10烷基,Rc及Rd各自为C1-10烷基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-。
[0034] 在该制造方法的一态样中,于步骤(a)中,X为S的式(Ia)化合物,是由X为O的式(Ia)化合物与劳森试剂(Lawesson’s reagent)反应而得;步骤(b)中,利用氰化硅烷
(silyl cyanide,SCN)与该X为S的式(Ia)化合物进行反应以形成R1及R2分别为硫醇基
及氰基的式(I)化合物后,再与苯甲基卤化物反应形成R1及R2分别为苯甲基硫基及氰基的
式(I)化合物;该R1及R2分别为苯甲基硫基及氰基的式(I)化合物,经过还原反应以形成
R1为苯甲基硫基且R2为-CH2NH2的式(I)化合物,再与W1-(CH2)mZ(CH2)n-W2进行N-烷基化
反应,以形成R2为 的式(I)化合物,其中,W1及W2为离去基(leaving group);
该R2为 的式(I)化合物,是进行还原反应形成R2为硫醇基的式(I)化合物。
[0035] 在该制造方法的另一态样中,步骤(b)中,利用氰化硅烷(silyl cyanide,SCN)与该O为S的式(Ia)化合物进行反应以形成R1及R2分别为硅烷氧基及氰基的式(I)化合物后,进行还原反应以形成R1及R2分别为羟基及-CH2NH2的式(I)化合物,再与W1-(CH2)
mZ(CH2)n-W2进行N-烷基化反应,以形成R2为 的式(I)化合物,其中,W1及W2
为离去基(leaving group)。
[0036] 上述 离 去基 可为 重 氮盐 基(diazonium salt)、卤素(halogen)、磺 酸酯基(sulfonate)、硝酸酯基(nitrate)、磷酸酯基(phosphate)、四级烷铵盐基
(tetraalkylammonium salt)、酯基(ester)等,举例如-N2+、-OR’2+、-OSO2C4F9、-OSO2CF3、-OSO2F、-OTs、-OMs、-I-、-Br-、-OH2+、-Cl-、-OHR’+、-ONO2、-OPO(OH)2、-SR’2+、-NR’3+、-F-、-OCOR’等,R’可为烷基或芳基等。
[0037] 在该制造方法的另一态样中,步骤(b)中,利用 与该O为S的式(Ia)化合物进行反应以形成R1及R2分别为羟基及 的式(I)化合物。
[0038] 本发明的再一目的是提供一种有机锌不对称加成至醛类的方法,包括以下步骤:于一以下式(I)的催化剂存在下,将R5C(O)H与R6ZnR7进行反应,
[0039] 式(I)
[0040] 其中,R1及R2分别为羟基、硫基或 且当R1为羟基或硫基时,R2为当R1为 时,R2为羟基或硫基,其中,Rc及Rd各自为C1-10烷基、C5-14环烷
基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者Rc及Rd两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;
[0041] R3及R4各自为C1-10烷基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,或者R3及R4两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z为-CH2-、-NH-、-O-或-S-;以及[0042] R5、R6及R7各别为C1-10烷基、C2-10烯基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C6-14芳基或C4-13杂芳基,其中,该杂环烷基、该杂环烯基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,其中,该C1-10烷基、该C2-10烯基、该C5-14环烷基、该C4-13杂环烷基、该C5-14环烯基、该C5-14杂环烯基、该C6-14芳基或该C4-13杂芳基是选择性经C1-10烷基、卤素、氰基、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C2-10烯基、C1-10卤烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C5-14环烷基、C4-13杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C6-14芳基或C4-13杂芳基取代。
[0043] 在该有机锌不对称加成至醛类的一态样中,基于该R5C(O)H的醛类摩尔数,该式(I)化合物的用量为0.1至10mol%。
[0044] 在该有机锌不对称加成至醛类的另一态样中,基于该R5C(O)H的醛类,该R6ZnR7的有机锌用量为0.5至5个当量。
[0045] 详细地说,于上述反应中,式(I)化合物可辅助有机锌(即R6ZnR7)对醛类(即R5C(O)H)进行镜像选择性不对称加成反应,亦即式(I)化合物可提不对称加成反应的镜像
选择性。据此,根据式(I)化合物的特定立体组态及醛类上取代基的构型与立体障碍等影
响,不对称加成后所得产物可能以下式(II-1)及(II-2)中的其中一者含量居多,或者以下
式(II-3)及(II-4)中的其中一者含量居多。
[0046]
[0047] 上述的R3及R4较佳各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-10杂环烷基、C6-10芳基或C4-10杂芳基,该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的
杂原子,或者R3及R4两者连接一起形成-(CH2)mZ(CH2)n-,其中,m及n为1、2或3,Z
为-CH2-、-NH-、-O-或-S-。此外,R3及R4更佳为立体空间上可成为立体障碍的基团。
[0048] 上述的R5、R6及R7较佳各别为C1-6烷基、C2-10烯基、C5-10环烷基、C4-10杂环烷基、C5-10环烯基、C5-10杂环烯基、C6-10芳基或C4-10杂芳基,其中,该杂环烷基、该杂环烯基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫、硒及氮所组群组的杂原子,其中,该C1-6烷基、该C2-10烯基、该C5-10环烷基、该C4-10杂环烷基、该C5-10环烯基、该C5-10杂环烯基、该C6-10芳基或该C4-10杂芳基系选择性经C1-6烷基、卤素、氰基、-CO2-C1-6烷基、-CO2-C2-10烯基、C1-6卤烷基、C2-10烯基、C1-6烷氧基、C5-10环烷基、C4-10杂环烷基、C5-10环烯基、C5-10杂环烯基、C6-10芳基或C4-10杂芳基取代。
[0049] 于本发明中,「烷基(alkyl)」一词是指直链或支链的氢链,其举例包括,但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第三丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及新己基(neohexyl)。
[0050] 于本发明中,「烯基」一词是指直链或支链的碳氢链,其含有一或多个双键,其举例包括,但不限于:乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基(2-methylpropenyl)、1-甲基丙烯基(1-methylpropenyl)、烯丙基(allyl)、及1,4-丁二烯基(1,4-butadienyl)。
[0051] 于本发明中,「环烷基(cycloalkyl)」一词是指不含杂原子的饱和环状碳氢基团,其举例包括,但不限于:环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基及环癸基。
[0052] 于本发明中,「环烯基」一词是指非芳香性环状碳氢基团,其含有一或多个双键,其举例包括,但不限于:环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基及环癸烯基。
[0053] 于本发明中,「杂环烷基(heterocycloalkyl)」一词是指饱和环状碳氢基团,其含有一个以上的杂原子(如N、O、S或Se),其举例包括,但不限于:吡咯啶基(pyrrolidinyl)、四 氢呋 喃 基 (tetrahydrofuranyl)、四 氢噻 吩 基 (tetrahydrothiophenyl)、哌啶基(piperidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、噻嗯基(thianyl)、氮杂环庚
烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、咪唑啶基
(imidazolidenyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、恶唑啶基(oxazolidinyl)、异恶唑啶
基(isoxazolidinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、异噻唑啶基(isothiazolidinyl)、二
氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫戊环基(oxathiolanyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、哌
嗪基(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、二噻基(dithianyl)、二恶基(dioxanyl)、
三恶基(trioxanyl)、氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)及硫杂环辛基
(thiocanyl)。
[0054] 于本发明中,「杂环烯基(heterocycloalkenyl)」一词是指非芳香性环状碳氢基团,其含有一个以上的杂原子(如N、O、S或Se)及一个以上的双键,其举例包括,但
不限于:吡喃基(pyranyl)、噻吡喃基(thiopyranyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、吡唑
啉基(pyrazolinyl)、恶唑啉基(oxazolinyl)、异恶唑啉基(isoxazolinyl)、噻唑啉基
(thiazolinyl)及异噻唑啉基(isothiazolinyl)。
[0055] 于本发明中,「芳基(aryl)」一词是指芳香环基团,其可为6碳单环、10碳双环或14碳三环且不含杂原子的芳香环基团,其举例包括,但不限于:苯基(phenyl)、
基(naphthyl)、蒽基(anthracenyl)、苯并环丁烯基(benzocyclobutene)及菲基
(Phenanthrenyl)。
[0056] 于本发明中,「杂芳基(heteroaryl)」一词是指芳香环基团,其带有一个以上的杂原子(如N、O、S或Se),其可为5-8员单环、8-12员双环或11-14员三环,其举例包括,但不限于:呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、异苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吲哚基(indolyl)、异吲哚基(isoindolyl)、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻吩基(benzo[c]thiophenyl)、咪唑基
(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘌呤基(purinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、
吲唑基(indazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、苯并恶唑基(benzoxazolyl)、异恶唑基
(isoxazolyl)、苯并异恶唑基(benzisoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、苯并噻唑基
(benzothiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、吡 嗪 基(pyrazinyl)、喹 恶 啉 基(quinoxalinyl)、吖 啶 基(acridinyl)、嘧 啶 基
(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻唑基(dithiazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基
(tetrazolyl)、恶嗪基(oxazinyl)、噻嗪基(thiazinyl)、三嗪基(triazinyl)及四嗪基
(tetrazinyl)。
[0057] 若无特别指出,以上所提及的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基及杂芳基等包含经取代及未经取代的基团。「经取代」一词是指一个以上的氢原子被取代基(相同或不同)所取代,取代基举例包括:卤素(如F、Cl、Br或I)、羟基(hydroxyl)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、双烷胺基(dialkylamino)、双芳胺基(diarylamino)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、羰基(carbonyl)、脲基(carbamido)、甲酰基(carbamyl)、羧酸基(carboxyl)、硫氰基(thiocyanato)、磺酰胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、烷氧基、卤烷基(是指经一个以上的卤素取代的烷基)、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、CO2-烷基及CO2-烯基。

具体实施方式

[0058] 实施例一β-胺基醇的合成
[0059] 参考以下流程1,其显示β-胺基醇34的制备流程。
[0060] 流程1
[0061]
[0062] (i)化合物31的合成
[0063] 流程1a
[0064]
[0065] 参考上述流程1a,在50毫升的圆底瓶中加入化合物19(10.02克,43.1毫摩尔)、SOCl2(10毫升,137毫摩尔),加热回流两小时后回至室温,倒入100毫升正己烷内再结
晶,经抽滤后得到白色亮片状体,将固体以二氯甲烷(10毫升)溶解后在冰浴下缓慢滴入装
有4-二甲胺吡啶(4-N,N-dimethylaminopyridine,0.53克,4.3毫摩尔)、二氯甲烷(20毫
升)、二 丙基胺(diisopropylamine,9.1毫升,64.7毫摩尔)与三乙基胺(4.4毫升,43.1
毫摩尔)的100毫升圆底瓶中,在50℃下回流2小时。加入3N盐酸溶液中和至中性,以
二氯甲烷萃取(20毫升x3)。有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析
法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶8为冲提液)分离纯化,得到白色固体31(11.1克,74%),
其即7,7-二甲基-2-酮基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲烷磺酰胺(7,
7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0066] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.72(septet,J=6.8Hz,2H),3.26(d,J=14.4Hz,1H),2.72(d,J=14.4Hz,1H),2.56-2.49(m,1H),2.30(dt,J=4.0,18.4Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.85(d,J = 18.4Hz,1H),1.58-1.51(m,1H),1.34-1.25(m,13H),
1.10(s,3H),0.82(s,3H)。
[0067] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ215.4(C),58.7(C),51.1(CH2),48.2(CH),47.4(C),42.8(CH),42.5(CH2),26.7(CH2),25.1(CH2),22.4(CH3),22.0(CH3),20.1(CH3),
19.7(CH3)。
[0068] (ii)化合物32a及32b的合成
[0069] 流程1b
[0070]
[0071] 参考上述流程1b,在25毫升的干燥圆底瓶中依序加入甲醇锂(4毫克,0.1毫摩尔)、10毫升的无水四氢呋喃和三甲基硅化腈(0.3毫升,2.3毫摩尔)于室温下搅拌10分
钟,将化合物31(0.5克,1.6毫摩尔)加入反应瓶后,于室温下搅拌12小时,加入10%碳酸
钠水溶液中止反应,以二氯甲烷萃取(20毫升x3)。合并后的有机层以无水硫酸钠干燥、过
滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶10为冲提液)分离纯化,得
到白色固体32a(0.5克,77%)与32b(0.1克,21%)。
[0072] 其中化合物32a即为(2R)-2-腈基-7,7-二甲基-2-三甲基硅氧烷基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲烷磺酰胺((2R)-2-Cyano-7,7-dimethyl-2-trim
ethylsilanyloxy-bi-cyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0073] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.74(septet,J=6.8Hz,2H),3.32(d,J=13.8Hz,1H),2.64(d,J=13.8Hz,1H),2.29-2.24(m,1H),2.20-2.08(m,3H),1.85-1.78(m,
2H),1.60-1.58(m,1H),1.32-1.26(m,12H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.26(s,9H)。
[0074] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ121.5(C),54.7(C),51.5(CH2),50.3(CH2),50.0(C),48.2(CH),44.3(CH),27.6(CH2),26.4(CH2),22.3(CH3),22.2(C),21.5(CH3),
20.1(CH3),1.1(CH3)。
-1
[0075] ●红外线光谱:cm (neat)2959,2879,2232,1456,1392,1367,1337,1253。
[0076] ●高解析度质谱:C20H38N2O3SSi。计算值414.2372。实验值(EI)414.2378。
[0077] ●比旋值: -3.31(c 1.0,CH2Cl2)。
[0078] ●熔点:98.0-98.8℃。
[0079] 化合物32b即为(2S)-2-腈基-7,7-二甲基-2-三甲基硅氧烷基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲烷磺酰胺((2S)-2-Cyano-7,7-dimethyl-2-trimethylsi
lanyloxy-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0080] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.71(septet,J=6.8Hz,2H),3.22(d,J=14.0Hz,1H),2.93(d,J=14.0Hz,1H),2.57(dt,J=4.0,14.0Hz,1H),2.42-2.36(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.79-1.74(m,2H),1.48(d,J = 13.2Hz,1H),1.29-1.18(m,13H),
1.08(s,3H),0.99(s,3H),0.21(s,9H)。
[0081] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ122.4(C),76.4(C),57.2(C),54.5(CH2),50.2(C),48.2(CH),46.2(CH2),44.6(CH),26.7(CH2),23.9(CH2),22.2(CH3),22.2(CH3),
21.7(CH3),20.1(CH3),1.0(CH3)。
[0082] (iii)化合物33的合成
[0083] 流程1c
[0084]
[0085] 参考上述流程1c,在500毫升的干燥圆底瓶中加入四氢化锂(1.4克,36.9毫摩尔)和200毫升的无水乙醚。将化合物32a(5.0克,12.1毫摩尔)以75毫升的无水乙醚溶
解后,于室温下,以干燥针筒抽取缓慢滴入反应瓶中。室温下搅拌10小时后,依序加入3.5毫升的去离子水,3.5毫升的3N氢氧化钠水溶液,14毫升的去离子水中止反应,以乙酸乙
酯清洗、过滤铝盐,合并的有机层浓缩后不需纯化,可得到白色固体33(4.1克,99%),其即(2R)-2-胺甲基-2-羟基-7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲
烷磺酰胺((2R)-2-Aminomethyl-2-hydroxy-7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methane-sulfonamide),数据详列于下:
[0086] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.72(septet,J=6.8Hz,2H),3.46(d,J=14.4Hz,1H),3.27(d,J=12.6,1H),2.63(d,J=14.4Hz,1H),2.62(d,J=12.6Hz,1H),2.04-1.96(m,2H),1.78-1.68(m,4H),1.44(br,2H),1.34(s,1H),1.30(d,J=6.8Hz,12H),
1.10-1.02(m,4H),0.88(s,3H)。
[0087] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ78.0(C),52.9(CH2),52.6(C),51.6(C),48.7(CH2),48.1(CH),45.3(CH2),43.6(CH),27.0(CH2),25.4(CH2),22.4(CH3),22.0(CH3),
20.9(CH3),20.4(CH3)。
[0088] ●红外线光谱:cm-1(neat)3480,3395,3326,2971,2936,2877,1599,1457,1401,1370,1325。
[0089] ● 高 解 析 度 质 谱:C17H34N2O3S。 计 算 值 347.2290(M+1+)。 实 验 值(FAB)347.2371(M+1+)。
[0090] ●比旋值: -8.01(c 1.0,CH2Cl2)。
[0091] ●熔点:128.2-129.4℃。
[0092] (iv)化合物34的合成
[0093] 流程1d
[0094]
[0095] 参考上述流程1d,在100毫升的圆底瓶中加入化合物33(2.0克,5.8毫摩尔)、碳酸(1.7克,11.5毫摩尔)和50毫升的乙腈,并加入2-溴乙基乙醚24(1.1毫升,8.7毫摩
尔),加热至回流。反应20小时后,降温至室温并加入30毫升的水溶解固体,将乙腈以减压浓缩抽掉再以二氯甲烷萃取(30毫升x3),有机层以饱和食盐水清洗,以无水硫酸钠干燥、
过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(甲醇∶二氯甲烷=1∶40为冲提液)分离纯化,得
到白色固体34(1.6克,66%),其即(2R)-2-羟基-7,7-二甲基-2-吗福啉-4-基甲基-双
环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲烷磺酰胺(2R)-2-Hydroxy-7,7-dimethyl-2-
morpholin-4-ylmethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonami
de),数据详列于下:
[0096] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ5.38(br,1H),3.77-3.64(m,6H),3.52(d,J = 14.2Hz,1H),3.41(d,J = 12.4Hz,1H),2.71-2.66(m,2H),2.58(d,J = 14.2Hz,1H),2.47-2.44(m,2H),2.22(d,J = 12.4Hz,1H),2.06-2.01(m,1H),1.97-1.89(m,1H),
1.75-1.65(m,3H),1.46(d,J=12.4Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,12H),1.14-1.04(m,4H),
0.85(s,3H)。
[0097] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ74.4(C),67.0(CH2),66.0(CH2),54.5(C),53.6(CH2),53.0(CH2),51.0(C),50.6(CH2),48.1(CH),44.7(CH),27.2(CH2),24.2(CH2),
22.4(CH3),22.2(CH3),20.8(CH3),20.3(CH3)。
-1
[0098] ●红外线光谱:cm (neat)3272,2954,2876,2852,1456,1329。
[0099] ●高解析度质谱:C21H40N2O4S。计算值416.2709。实验值(EI)416.2704。
[0100] ●比旋值: -13.60(c 1.0,CH2Cl2)。
[0101] ●熔点:111.5-112.5℃。
[0102] 实施例二β-胺基醇的合成
[0103] 参考以下流程2,其显示β-胺基醇34的另一种制备流程。
[0104] 流程2
[0105]
[0106] 在10毫升的干燥圆底瓶中加入1-吗福啉基甲基三丁基(0.3克,0.64毫摩尔)和3毫升的无水四氢呋喃,将混合液降温至-78℃后加入2.5M的正丁基锂0.24毫升,搅拌5
分钟。将化合物31(0.1克,5毫摩尔)溶于1毫升的无水四氢呋喃加入反应瓶中,于-78℃
下持续反应1小时,加入饱和的氯化铵水溶液中止反应,以二氯甲烷萃取(30毫升x3),有机层以饱和食盐水清洗,以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(甲醇∶二氯甲烷=1∶40为冲提液)分离纯化,得到白色固体34(0.008克,4%),其即(2R)-2-羟
基-7,7-二甲基-2-吗福啉-4-基甲基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲
烷 磺 酰 胺((2R)-2-Hydroxy-7,7-dimethyl-2-morpholin-4-ylmethyl-bicyclo[2.2.1]
hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide)。
[0107] 实施例三β-胺基硫醇的合成
[0108] 参考以下流程3,其显示β-胺基硫醇40的制备流程。
[0109] 流程3
[0110]
[0111] (i)化合物31的合成
[0112] 参照实施例一的步骤(i)。
[0113] (ii)化合物35的合成
[0114] 流程3a
[0115]
[0116] 参考上述流程3a,在50毫升的圆底瓶中,加入化合物31(5.0克,15.9毫摩尔)和劳森试剂(Lawesson’s reagent,3.9克,9.7毫摩尔),在真空下静置1小时,再加入12毫
升的无水甲苯。混合物加热回流6小时后,冷却至室温,经过滤和浓缩,粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶10为冲提液)分离纯化,得到橙色固体产物35(3.9克,
74%),其即为7,7-二甲基-2-硫酮基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲烷
磺酰胺(7,7-Dimethyl-2-thioxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropylmethanesulfonamide),数据详列于下:
[0117] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.87(d,J=14.6Hz,1H),3.77(septet,J = 6.8Hz,2H),2.87(d,J = 14.6Hz,1H),2.78-2.64(m,2H),2.44(d,J = 20.8Hz,1H),2.12-2.00(m,2H),1.50-1.29(m,14H),1.20(s,3H),0.81(s,3H)。
[0118] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ69.7(C),54.8(CH2),53.9(CH2),49.7(C),48.3(CH),44.9(CH),29.6(CH2),27.0(CH2),26.0(C),22.5(CH3),22.0(CH3),20.4(CH3),
19.7(CH3)。
[0119] (iii)化合物36a及36b的合成
[0120] 流程3b
[0121]
[0122] 参考上述流程3b,在250毫升的干燥圆底瓶中依序加入甲醇锂(2.0克,44.6毫摩尔)、60毫升的无水四氢呋喃和三甲基硅化腈(4.5毫升,35毫摩尔)于室温下搅拌10分
钟,将化合物35(9.8克,29.7毫摩尔)加入反应瓶后,加热回流18小时,加入10%碳酸钠水溶液中止反应,使用6N的盐酸水溶液中和至酸性,以二氯甲烷萃取(100毫升x3)。合并后
的有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷∶二氯甲烷=1∶5∶0.5为冲提液)分离纯化,得到白色固体36a(6.9克,64%)与36b(2.6
克,24%)。
[0123] 其中化合物36a即为(2R)-2-腈基-2-硫-7,7-二甲基 -双环[2.2.1]庚 -1- 基- 氮,氮 - 二 异 丙 基- 甲 烷 磺 酰 胺 ((2R)-2-Cyano-2-mercapto-7,
7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0124] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ3.95(s,1H),3.77(septet,J=6.8Hz,2H),3.60(d,J= 13.8Hz,1H),2.72(d,J = 13.8Hz,1H),2.52-2.46(m,1H),2.36(d,J =
13.6Hz,1H),2.31-2.26(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.51-1.44(m,1H),
1.34-1.32(m,12H),1.03(s,3H),0.93(s,3H)。
[0125] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ123.0(C),53.6(C),53.4(CH2),51.5(C),48.5(CH),47.6(CH2),44.4(CH),44.1(C),30.9(CH2),26.4(CH2),22.5(CH3),22.1(CH3),
21.7(CH3),20.4(CH3)。
[0126] ●红外线光谱:cm-1(neat)2972,2881,2228,1602,1495,1456,1395,1371,1336。
[0127] ●高解析度质谱:C17H30N2O2S2。计算值358.1749。实验值(EI)358.1741。
[0128] ●比旋值: -18.01(c 1.0,CH2Cl2)。
[0129] ●熔点:176.0-176.5℃。
[0130] 化合物36b即(2S)-2-腈基-2-硫-7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二异丙基-甲烷磺酰胺((2S)-2-Cyano-2-mercapto-7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]
hept-1-yl-N,Ndiisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0131] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ4.49(s,1H),3.74(septet,J=6.8Hz,2H),3.34(d,J=14.2Hz,1H),2.80(d,J=14.2Hz,1H),2.79-2.70(m,2H),1.93-1.87(m,
1H),1.81-1.76(m,2H),1.44(d,J=13.6Hz,1H),1.31-1.20(m,13H),1.10(s,3H),0.98(s,
3H)。
[0132] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ123.4(C),55.9(CH2),54.9(C),53.2(C),48.6(CH),46.3(CH2),43.5(CH),42.9(C),27.8(CH2),26.7(CH2),22.2(CH3),22.0(CH3),
20.0(CH3)。
[0133] (iii)化合物37的合成
[0134] 流程3c
[0135]
[0136] 参考上述流程3c,在25毫升的圆底瓶中加入甲醇钠(0.2克,3.4毫摩尔)与5毫升的甲醇。取化合物36a(1.0克,2.7毫摩尔)并溶于5毫升的甲醇,将此溶液加入前述反应
瓶中。在室温下搅拌三十分钟后,加入苯甲基溴(0.5毫升,6.5毫摩尔)。在室温下搅拌六
小时后将溶剂抽干,加入20毫升的水将固体溶掉,并以乙酸乙酯萃取(20毫升x3)。有机层
以饱和食盐水清洗,以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,得到白色固体37(1.1克,94%),其即为(2R)-2-苯
甲基硫-2-腈基-7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲烷磺酰胺
((2R)-2-benzyl-sulfanyl-2-cyano-7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methane-sulfonamide),数据详列于下:
[0137] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.22(m,5H),4.25(d,J=11.8Hz,1H),4.16(d,J = 11.8Hz,1H),3.78(septet,J = 6.4,2H),3.47(d,J = 14.0Hz,1H),
2.79(d,J = 14.0Hz,1H),2.49-2.20(m,4H),1.88-1.81(m,2H),1.48-1.29(m,13H),
1.07(s,3H),0.96(s,3H)。
[0138] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ136.1(C),129.4(CH),128.5(CH),127.4(CH),120.1(C),54.7(C),53.2(CH2),51.2(C),51.0(C),49.8(CH2),48.3(CH),
45.0(CH),38.3(CH2),30.9(CH2),26.3(CH2),22.8(CH3),21.9(CH3),21.6(CH3),21.2(CH3)。
[0139] ●红外线光谱:cm-1(neat)2971,2880,2228,1602,1495,1456,1395,1371,1336。
[0140] 高解析度质谱:C24H36N2O2S2。计算值448.2218。实验值(EI)448.2224。
[0141] ●比旋值: +43.64(c 1.0,CH2Cl2)。
[0142] ●熔点:104.8-106.0℃。
[0143] (iv)化合物38的合成
[0144] 流程3d
[0145]
[0146] 参考上述流程3d,在100毫升的干燥圆底瓶中加入四氢化铝锂(0.3克,6.6毫摩尔)和35毫升的无水乙醚。将化合物37(1.0克,2.2毫摩尔)以15毫升的无水乙醚溶解
后,于室温下,以干燥针筒抽取缓慢滴入反应瓶中。室温下搅拌10小时后,依序加入0.5毫升的去离子水,0.5毫升的3N氢氧化钠水溶液,2毫升的去离子水中止反应,以乙酸乙酯清
洗、过滤铝盐,合并的有机层浓缩后,粗产物利用管柱层析法(甲醇∶二氯甲烷=1∶10为
冲提液)分离纯化可得到淡黄色油状液体38(0.6克,60%),其即为(2R)-2-胺甲基-2-苯
甲基硫-7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲烷磺酰胺((2R)-2-
Aminomethyl-2-benzylsulfanyl-7,7-dimethyl-bi-cyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据详列于下:
[0147] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.21(m,5H),3.74-3.63(m,4H),3.53(d,J=15.0Hz,1H),3.03(d,J=15.0Hz,1H),2.83-2.77(m,2H),2.47-2.35(m,2H),
2.22(br,2H),1.91-1.81(m,2H),1.77(t,J=4.4Hz,1H),1.33-1.12(m,17H),1.02(s,3H)。
[0148] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ137.4(C),129.1(CH),128.5(CH),127.0(CH),62.7(C),53.5(CH2),52.9(C),52.7(C),49.4(CH2),48.3(CH),44.3(CH),
43.2(CH2),33.3(CH2),27.5(CH2),27.1(CH2),22.6(CH3),22.4(CH3),21.9(CH3),21.5(CH3)。
[0149] ●红外线光谱:cm-1(neat)3375,3306,2952,2873,1602,1495,1454,1390,1369。
[0150] ● 高 解 析 度 质 谱:C24H40N2O2S2。 计 算 值 453.2531(M+1+)。 实 验 值+(FAB)453.2602(M+1)。
[0151] ●比旋值: -23.33(c 1.0,CH2Cl2)。
[0152] (v)化合物39的合成
[0153] 流程3e
[0154]
[0155] 参考上述流程3d,在100毫升的圆底瓶中加入化合物38(1.2克,2.7毫摩尔)、碳酸钾(0.8克,5.6毫摩尔)和40毫升的乙腈,并加入2-溴乙基乙醚24(0.5毫升,4.1毫摩
尔),加热至回流。反应24小时后,降温至室温并加入30毫升的水溶解固体,将乙腈以减压浓缩抽掉再以二氯甲烷萃取(30毫升x3),有机层以饱和食盐水清洗,以无水硫酸钠干燥、
过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,得
到白色固体39(1.3克,90%),其即为(2R)-2-苯甲基硫-7,7-二甲基-2-吗福啉-4-基甲
基-双环[2.2.1]庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲烷磺酰胺((2R)-2-Benzylsulfanyl-7,
7-dimethyl-2-morpholin-4-yl-methyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-me
thane-sulfonamide),数据详列于下:
[0156] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.20(m,5H),4.01(d,J=11.8Hz,1H),3.95(d,J = 11.8Hz,1H),3.83(d,J = 14.0Hz,1H),3.74-3.66(m,6H),3.09(d,J= 14.0Hz,1H),2.91-2.86(m,3H),2.67-2.63(m,3H),2.26-2.19(m,2H),1.94-1.88(m,
1H),1.84-1.71(m,2H),1.46(d,J = 13.2Hz,1H),1.31-1.28(m,12H),1.24(s,3H),
1.21-1.14(m,1H),1.02(s,3H)。
[0157] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ137.9(C),129.1(CH),128.4(CH),126.8(CH),67.4(CH2),66.5(CH2),59.6(C),55.9(CH2),55.3(C),54.6(CH2),52.0(C),
48.2(CH),45.4(CH),43.2(CH2),34.7(CH2),27.5(CH2),26.8(CH2),22.9(CH3),22.4(CH3),
22.1(CH3),21.7(CH3)。
[0158] ●红外线光谱:cm-1(neat)3061,2951,2871,1602,1495,1453,1390。
[0159] ●高解析度质谱:C28H46N2O3S2。计算值522.2950。实验值(EI)552.2952。
[0160] ●比旋值: -39.50(c 1.0,CH2Cl2)。
[0161] ●熔点:96.2-97.2℃。
[0162] (iv)化合物40的合成
[0163] 流程3f
[0164]
[0165] 参考上述流程3f,将硫醚化合物39(1.1克,2.1毫摩尔)溶于无水四氢呋喃,在-78℃加入金属钠在液态氨混合液中。-78℃搅拌四个小时后,加入氯化铵固体停止
反应。待氨气挥发,加入二氯甲烷并过滤。滤液经由减压浓缩得一淡黄色固体。粗产
物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,得到白色固体
40(0.8克,86%),其即为(2R)-2-胺甲基-2-苯甲基硫-7,7-二甲基-双环[2.2.1]
庚-1-基-氮,氮-二 丙基-甲烷磺酰胺((2R)-2-aminomethyl-2-benzylsulfanyl-7,
7-dimethyl-bi-cyclo[2.2.1]hept-1-yl-N,N-diisopropyl-methanesulfonamide),数据
详列于下:
[0166] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ5.30(br,1H),3.98(d,J=14.4Hz,1H),3.76-3.65(m,6H),3.19(d,J=12.4Hz,1H),2.75-2.67(m,2H),2.69(d,J=14.4Hz,1H),
2.46-2.37(m,2H),2.29(dt,J=3.2,13.6Hz,1H),2.20(d,J=12.4Hz,1H),2.11-1.95(m,
2H),1.80-1.68(m,3H),1.31-1.13(m,13H),1.06(s,3H),0.91(s,3H)。
[0167] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ67.2(CH2),66.8(CH2),55.7(C),55.6(C),55.2(CH2),53.6(CH2),52.0(CH2),51.6(C),48.2(CH),45.6(CH),27.2(CH2),25.9(CH2),
22.6(CH3),22.1(CH3),21.5(CH3),20.8(CH3)。
-1
[0168] ●红外线光谱:cm (neat)2967,2877,2851,2385,1458,1400,1370,1330。
[0169] ●高解析度质谱:C21H40N2O3S2。计算值432.2480。实验值(EI)432.2471。
[0170] ●比旋值: -20.94(c 1.0,CH2Cl2)。
[0171] ●熔点:127.0-127.5℃。
[0172] 上述虽然仅举出R组态的化合物,但于流程3c中使用化合物36b取代化合物36a,或于流程1c中使用化合物32b取代化合物32a,则可制备出S组态的化合物。
[0173] 应用例一二乙基锌不对称加成至醛类
[0174] (i)对掌性配位基不同催化量的不对称加成反应
[0175] 参考以下流程4,其显示使用β-胺基硫醇40做为对掌性配位基(chiralligand),使二乙基锌上的乙基加成至醛类。
[0176] 流程4
[0177]
[0178] 取化合物40(催化量请参见下表1)与苯甲醛(2毫摩尔)置入10毫升干燥圆底瓶中,调整至预定温度(表1)搅拌十分钟,接着,沿瓶壁缓慢加入二乙基锌溶液(1M的正己烷
溶液,3毫升,3毫摩尔)。搅拌数小时(表1)后,加入氯化铵溶液(1N水溶液,1毫升)停止
反应,并加入1N盐酸水溶液中和(pH=7)。分离有机层和水层,以二氯甲烷(20毫升x3)
萃取水层。有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,可得到加成产物,实验结果如下表1。
[0179] 表1
[0180]
[0181] 0.5mol%催化量的胺基硫醇40,于0℃下进行加成反应的结果如表1所示,仅需经过6小时的反应时间,产率就可得到99%,镜像选择性更可高达98%ee(表1,试验1),且
在室温下反应时,反应只需2小时,镜像选择性也维持在良好的95%ee(表1,试验2)。接
着,若将胺基硫醇40的催化量降低至0.1mol%,在0℃下反应24小时,镜像选择性仍可维
持94%ee(表1,试验3),但在室温反应下的镜像选择性就只有中等的81%ee(表1,试验
4)。若将胺基硫醇40的催化量提升回0.2mol%,反应时间就可缩短到14小时,且具有95%
ee的镜像选择性(表1,试验5)。
[0182] (ii)烷基锌对醛类的不对称加成反应
[0183] 使用化合物40催化烷基锌对醛类的不对称加成反应,反应参照以下流程5,结果如下表2所示。
[0184] 流程5
[0185]
[0186] 表2
[0187]
[0188] (ii-1)化合物41:1-苯基丙醇(1-Phenylpropanol)
[0189] 取化合物40(4.3毫克,0.01毫摩尔)置入10毫升干燥圆底瓶中,室温下加入二乙基锌溶液(1M的正己烷溶液,2.5毫升,2.5毫摩尔)。五分钟后取出1毫升加入另丨10毫
升干燥圆底瓶中再加入二乙基锌溶液(1M的正己烷溶液,2毫升,2毫摩尔),于室温下搅拌
十分钟。降温至0℃,十分钟后以250微升气密式针筒慢慢加入苯甲醛(2毫摩尔),搅拌14
小时后,加入氯化铵溶液(1N水溶液,1毫升)停止反应,并加入1N盐酸水溶液中和(pH=
7)。分离有机层和水层,以二氯甲烷(20毫升x3)萃取水层。有机层以无水硫酸钠干燥、过
滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,可得
到加成产物。
[0190] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.26(m,5H),4.53(t,J=6.8Hz,1H),2.46(br,1H),1.81-1.69(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)。
[0191] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ144.5(C),128.3(CH),127.3(CH),125.9(CH),75.8(CH),31.7(CH2),10.1(CH3)℃。
[0192] ●HPLC分析:
[0193] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0194] 冲提液:己烷/2-丙醇(98/2)。
[0195] 流速:1.0mL/min。
[0196] 滞留时间(R型异构物的tR):13.09min。
[0197] 滞留时间(S型异构物的tR):14.46min。
[0198] R∶S=99.0∶1.0。
[0199] 镜像超越值:98%。
[0200] (ii-2)化合物42:1-(2-甲基苯基)-1-丙醇(1-(2-Methyphenyl)-propan-1-ol)
[0201] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用2-甲基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0202] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.12(m,3H),4.83(t,J = 6.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.09(br,1H),1.78-1.71(m,2H),0.97(t,J =
7.6Hz,1H)。
[0203] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ142.7(C),134.5(C),130.2(CH),127.0(CH),126.1(CH),125.1(CH),71.9(CH),30.8(CH2),19.0(CH3),10.3(CH3)。
[0204] ●HPLC分析:
[0205] 管柱:Chiralcel AD-H。
[0206] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0207] 流速:1.0mL/min。
[0208] 滞留时间(R型异构物的tR):16.91min。
[0209] 滞留时间(S型异构物的tR):20.22min。
[0210] R∶S=97.6∶2.4。
[0211] 镜像超越值:95%。
[0212] (ii-3)化合物43:1-(3-甲基苯基)-1-丙醇(1-(3-Methyphenyl)-propan-1-ol)
[0213] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用3-甲基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0214] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.07(m,4H),4.51(t,J=6.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.23(br,1H),1.81-1.70(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
[0215] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ144.5(C),137.9(C),128.2(CH),128.1(CH),126.6(CH),123.0(CH),75.9(CH),31.7(CH2),21.4(CH3),10.1(CH3)。
[0216] ●HPLC分析:
[0217] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0218] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0219] 流速:1.0mL/min。
[0220] 滞留时间(R型异构物的tR):15.16min。
[0221] 滞留时间(S型异构物的tR):21.93min。
[0222] R∶S=98.4∶1.6。
[0223] 镜像超越值:97%。
[0224] (ii-4)化合物44:1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(1-(4-Methyphenyl)-propan-1-ol)
[0225] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用4-甲基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0226] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.52(t,J=6.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.09(br,1H),1.84-1.69(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)。
[0227] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ141.6(C),137.0(C),129.0(CH),125.9(CH),75.8(CH),31.7(CH2),21.0(CH3),10.1(CH3)。
[0228] ●HPLC分析:
[0229] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0230] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0231] 流速:1.0mL/min。
[0232] 滞留时间(R型异构物的tR):23.22min。
[0233] 滞留时间(S型异构物的tR):27.47min。
[0234] R∶S=98.1∶1.9。
[0235] 镜像超越值:96%。
[0236] (ii-5)化合物45:1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(1-(4-Methoxyphenyl)-propan-1-ol)
[0237] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用4-甲氧基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛且反应时间为16小时。
[0238] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),4.51(t,J=6.4Hz,1H),3.78(s,3H),1.89(br,1H),1.81-1.62(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
[0239] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ158.8(C),136.7(C),127.1(CH),113.6(CH),75.5(CH),55.1(CH3),31.7(CH2),10.1(CH3)。
[0240] ●HPLC分析:
[0241] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0242] 冲提液:己烷/2-丙醇(98/2)。
[0243] 流速:1.0mL/min。
[0244] 滞留时间(R型异构物的tR):18.91min。
[0245] 滞留时间(S型异构物的tR):22.03min。
[0246] R∶S=98.1∶1.9。
[0247] 镜像超越值:96%。
[0248] (ii-6)化合物46:乙酸1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基酯(Acetic acid 1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-propyl ester)
[0249] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用4-三氟甲基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0250] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),5.67(t,J = 6.8Hz,1H),2.07(s,3H),1.94-1.76(m,2H),0.87(t,J = 7.2Hz,
3H)。
[0251] ●碳核磁共 振光谱(100MHz,CDCl3):δ170.2(C),144.6(C),129.9(q,J=32.3Hz,C),128.1(CH),125.3(q,J = 3.7Hz,CH),122.7(C),76.5(CH),29.2(CH2),
20.9(CH3),9.6(CH3)。
[0252] ●HPLC分析:
[0253] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0254] 冲提液:己烷/2-丙醇(200/1)。
[0255] 流速:0.5mL/min。
[0256] 滞留时间(S型异构物的tR):10.74min。
[0257] 滞留时间(R型异构物的tR):12.10min。
[0258] R∶S=97.8∶2.2。
[0259] 镜像超越值:96%。
[0260] (ii-7)化合物47:1-(2-氯苯基)-1-丙醇(1-(2-Chlorophenyl)-propan-1-ol)
[0261] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用2-氯-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0262] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.49(m,1H),7.30-7.14(m,3H),5.03(t,J=6.4Hz,1H),2.30(br,1H),1.81-1.66(m,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)。
[0263] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ142.0(C),131.9(C),129.3(CH),128.3(CH),127.1(CH),126.9(CH),71.8(CH),30.4(CH2),10.0(CH3)。
[0264] ●HPLC分析:
[0265] 管柱:Chiralcel AD-H。
[0266] 冲提液:己烷/2-丙醇(100/1)。
[0267] 流速:0.8mL/min。
[0268] 滞留时间(S型异构物的tR):24.00min。
[0269] 滞留时间(R型异构物的tR):25.09min。
[0270] R∶S=97.4∶2.6。
[0271] 镜像超越值:95%。
[0272] (ii-8)化合物48:1-(3-氯苯基)-1-丙醇(1-(3-Chlorophenyl)-propan-1-ol)
[0273] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用3-氯-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0274] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.15(m,4H),4.53(t,J=6.4Hz,1H),2.15(br,1H),1.79-1.69(m,2H),0.88(t,J=7.6Hz,3H)。
[0275] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ146.6(C),134.2(C),129.6(CH),127.5(CH),126.1(CH),124.1(CH),75.2(CH),31.8(CH2),9.9(CH3)。
[0276] ●HPLC分析:
[0277] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0278] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0279] 流速:1.0mL/min。
[0280] 滞留时间(S型异构物的tR):17.96min。
[0281] 滞留时间(R型异构物的tR):19.07min。
[0282] R∶S=98.7∶1.3。
[0283] 镜像超越值:97%。
[0284] (ii-9)化合物49:1-(4-氯苯基)-1-丙醇(1-(4-Chlorophenyl)-propan-1-ol)
[0285] 取化合物40(1.7毫克,0.004毫摩尔)与4-氯-苯甲醛(2毫摩尔)置入10毫升干燥圆底瓶中,降温至0℃搅拌十分钟,接着,沿瓶壁缓慢加入二乙基锌溶液(1M的正己
烷溶液,3毫升,3毫摩尔)。搅拌14小时后,加入氯化铵溶液(1N水溶液,1毫升)停止反
应,并加入1N盐酸水溶液中和(pH=7)。分离有机层和水层,以二氯甲烷(20毫升x3)萃
取水层。有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,可得到加成产物。
[0286] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),4.50(t,J=6.8Hz,1H),2.39(br,1H),1.79-1.60(m,2H),0.85(t,J=7.6Hz,
3H)。
[0287] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ142.9(C),132.9(C),128.4(CH),127.3(CH),75.1(CH),31.8(CH2),9.9(CH3)。
[0288] ●HPLC分析:
[0289] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0290] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0291] 流速:1.0mL/min。
[0292] 滞留时间(S型异构物的tR):17.34min。
[0293] 滞留时间(R型异构物的tR):18.38min。
[0294] R∶S=98.0∶2.0。
[0295] 镜像超越值:96%。
[0296] (ii-10) 化 合 物 50:4-(1- 羟 基 - 丙 基 )- 苯 甲 酸 甲 酯(4-(1-Hydroxy-propyl)-benzoic acid methyl ester)
[0297] 合成方法如同(ii-9)所述方法,只除了使用4-甲醛基苯甲酸甲酯取代(ii-9)所使用的4-氯-苯甲醛。
[0298] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.58(t,J=6.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.70(br,1H),1.78-1.65(m,2H),0.85(t,J=7.6Hz,3H)。
[0299] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ167.0(C),149.8(C),129.6(CH),128.9(C),125.8(CH),75.2(CH),52.0(CH3),31.8(CH2),9.8(CH3)。
[0300] ●HPLC分析:
[0301] 管柱:Chiralcel AD-H。
[0302] 冲提液:己烷/2-丙醇(95/5)。
[0303] 流速:1.0mL/min。
[0304] 滞留时间(R型异构物的tR):28.58min。
[0305] 滞留时间(S型异构物的tR):32.19min。
[0306] R∶S=95.1∶4.9。
[0307] 镜像超越值:90%。
[0308] (ii-11)化合物51:1-(2-萘基)-1-丙醇(1-(2-Naphthyl)propanol)
[0309] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用2-萘基-苯甲醛取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0310] ● 氢 核 磁 共 振 光 谱 (400MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,3H),7.73(s,1H),7.49-7.44(m,3H),4.70(t,J = 6.4Hz,1H),2.45(br,1H),1.90-1.81(m,2H),0.93(t,J =
7.2Hz,3H)。
[0311] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ141.9(C),133.2(C),132.9(C),128.1(CH),127.8(CH),127.6(CH),126.0(CH),125.6(CH),124.6(CH),124.1(CH),
75.9(CH),31.6(CH2),10.1(CH3)。
[0312] ●HPLC分析:
[0313] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0314] 冲提液:己烷/2-丙醇(98/2)。
[0315] 流速:1.0mL/min。
[0316] 滞留时间(S型异构物的tR):29.61min。
[0317] 滞留时间(R型异构物的tR):33.66min。
[0318] R∶S=97.9∶2.1。
[0319] 镜像超越值:96%。
[0320] (ii-12)化合物52:(E)-1-苯基-1-戊烯-3-醇((E)-1-phenylpent-1-en-3-ol)
[0321] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用肉桂醛(Cinnamaldehyde)取代(ii-1)所使用的苯甲醛。
[0322] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.20(m,5H),6.56(d,J=16.0Hz,1H),6.20(dd,J = 15.6Hz,6.8Hz,1H),4.19(m,1H),1.96(br,1H),1.69-1.60(m,3H),
0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
[0323] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ136.7(C),132.2(CH),130.3(CH),128.5(CH),127.5(CH),126.4(CH),74.3(CH),30.1(CH2),9.7(CH3)。
[0324] ●HPLC分析:
[0325] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0326] 冲提液:己烷/2-丙醇(90/10)。
[0327] 流速:1.0mL/min。
[0328] 滞留时间(R型异构物的tR):6.82min。
[0329] 滞留时间(S型异构物的tR):9.45min。
[0330] R∶S=83.4∶16.6。
[0331] 镜像超越值:67%。
[0332] (ii-13)化合物53:(E)-2-甲基-1-苯基-1-戊烯-3-醇((E)-2-Methyl-1-phenylpent-1-en-3-ol)
[0333] 合成方法如同(ii-1)所述方法,只除了使用α-甲基肉桂醛(Cinnamaldehyde)取代(ii-1)所使用的苯甲醛且使用1mol%的化合物40。
[0334] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.26(m,4H),7.24-7.19(m,1H),6.48(s,1H),4.09(t,J=6.6Hz,1H),2.06(br,1H),1.85(s,3H),1.67(m,2H),0.94(t,J=
7.2Hz,3H)。
[0335] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ140.0(C),137.5(C),128.9(CH),128.0(CH),126.3(CH),125.9(CH),79.4(CH),27.9(CH2),13.0(CH3),10.0(CH3)。
[0336] ●HPLC分析:
[0337] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0338] 冲提液:己烷/2-丙醇(99/1)。
[0339] 流速:1.0mL/min。
[0340] 滞留时间(R型异构物的tR):21.25min。
[0341] 滞留时间(S型异构物的tR):24.27min。
[0342] R∶S=98.2∶1.8。
[0343] 镜像超越值:96%。
[0344] 应用例二芳香基锌不对称加成至各种醛类
[0345] 使用化合物40针对不同醛类进行不对称加成反应,反应参照以下流程6,结果如下表3所示。
[0346] 流程6
[0347]
[0348] 表3
[0349]
[0350] (i-1)化合物54:苯基-对-甲苯基-甲醇(Phenyl-p-tolyl-methanol)
[0351] 在一个干燥的10毫升双颈瓶中秤入苯基酸(122毫克,1.0毫摩尔)、安装回流管后灌入氩气。依序加入甲苯(2毫升)和二乙基锌溶液(1M的正己烷溶液,3毫升,3毫摩
尔)于反应瓶中,混合物加热至60℃,12小时后回至室温。在另一个10毫升干燥的圆底瓶
中置入化合物40(21.6毫克,0.05毫摩尔)后灌入氩气,将上述混合物移入圆底瓶内。混合
物在室温下搅拌十分钟后降温至-35℃再搅拌十分钟,以100微升气密式针筒慢慢将4-甲
基-苯甲醛(0.5毫摩尔)加入反应瓶中反应13小时后以饱和氯化胺水溶液(5毫升)终
止反应。混合物以二氯甲烷萃取(25毫升x3),以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分离纯化,可得到加成产物。
[0352] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.33(m,4H),7.30-7.26(m,3H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),5.77(s,1H),2.52(br,1H),2.36(s,3H)。
[0353] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ143.9(C),140.9(C),137.1(C),129.1(CH),128.3(CH),127.3(CH),126.5(CH),126.4(CH),75.9(CH),21.0(CH3)。
[0354] ●HPLC分析:
[0355] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0356] 冲提液:己烷/2-丙醇(98/2)。
[0357] 流速:1.0mL/min。
[0358] 滞留时间(S型异构物的tR):24.53min。
[0359] 滞留时间(R型异构物的tR):28.00min。
[0360] R∶S=98.4∶1.6。
[0361] 镜像超越值:97%。
[0362] (i-2)化合物55:4-(羟基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯(4-(Hydroxy-phenyl-methyl)-benzoic acid methyl ester)
[0363] 在一个干燥的10毫升双颈瓶中秤入苯基硼酸(122毫克,1.0毫摩尔)、安装回流管后灌入氩气。依序加入甲苯(2毫升)和二乙基锌溶液(1M的正己烷溶液,3毫升,3毫摩
尔)于反应瓶中,混合物加热至60℃,12小时后回至室温。在另一个10毫升干燥的圆底瓶
中置入化合物40(21.6毫克,0.05毫摩尔)与2-甲醛基苯甲酸甲酯(0.5毫摩尔)后灌入
氩气,降温至-35℃搅拌十分钟后,将上述混合物沿瓶壁缓慢加入圆底瓶内反应13小时后
以饱和氯化胺水溶液(5毫升)终止反应。混合物以二氯甲烷萃取(25毫升x3),以无水硫
酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶6为冲提液)分
离纯化,可得到加成产物。
[0364] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H), 7.26(m,5H),5.85(s,1H),3.87(s,3H),2.50(br,1H)。
[0365] ● 碳 核 磁 共 振 光 谱 (100MHz,CDCl3):δ166.9(C),148.8(C),143.2(C),129.7(CH),129.1(C),128.6(CH),127.8(CH),126.6(CH),126.3(CH),75.8(CH),
52.0(CH3)。
[0366] ●HPLC分析:
[0367] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0368] 冲提液:己烷/2-丙醇(90/10)。
[0369] 流速:0.5mL/min。
[0370] 滞留时间(R型异构物的tR):33.35min。
[0371] 滞留时间(S型异构物的tR):38.83min。
[0372] R∶S=94.5∶5.5。
[0373] 镜像超越值:89%。
[0374] (i-3)化合物56:萘-2-基-苯基-甲醇(Naphthalen-2-yl-phenyl-methanol)
[0375] 合成方法如同(i-1)所述方法,只除了使用2-萘基-苯甲醛取代(i-1)所使用的4-甲基-苯甲醛。
[0376] ●氢核磁共振光谱(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.77(m,4H),7.48-7.25(m,8H),6.00(s,1H),2.34(br,1H)。
[0377] ●碳核磁共振光谱(100MHz,CDCl3):δ143.6(C),141.1(C),133.2(C),132.8(C),128.4(CH),128.2(CH),128.0(CH),127.6(CH),127.6(CH),126.6(CH),126.1(CH),
125.9(CH),125.0(CH),124.7(CH),76.2(CH)。
[0378] ●HPLC分析:
[0379] 管柱:Chiralcel OD-H。
[0380] 冲提液:己烷/2-丙醇(90/10)。
[0381] 流速:0.5mL/min。
[0382] 滞留时间(S型异构物的tR):29.78min。
[0383] 滞留时间(R型异构物的tR):34.99min。
[0384] R∶S=97.3∶2.7。
[0385] 镜像超越值:95%。
[0386] 应用例三二乙基锌不对称加成至醛类
[0387] (i)β-胺基醇34于不同温度下催化的不对称加成反应
[0388] 参考以下流程6,其显示使用β-胺基醇34做为对掌性配位基(chiralligand),使二乙基锌上的乙基加成至苯甲醛。
[0389] 流程6
[0390]
[0391] 取化合物34(0.5mol%)与苯甲醛(2毫摩尔)置入10毫升干燥圆底瓶中,调整至预定温度(表4)搅拌十分钟,接着,沿瓶壁缓慢加入二乙基锌溶液(1M的正己烷溶液,3毫
升,3毫摩尔)。搅拌数小时(表4)后,加入氯化铵溶液(1N水溶液,1毫升)停止反应,并
加入1N盐酸水溶液中和(pH=7)。分离有机层和水层,以二氯甲烷(20毫升x3)萃取水
层。有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷=
1∶6为冲提液)分离纯化,可得到加成产物,实验结果如下表4。
[0392] 表4
[0393]
[0394] β-胺基醇34以0.5mol%的催化量,于0℃下使用库存液为正己烷的二乙基锌进行加成反应,如上述表4所示,24小时的反应时间可以获得92%ee的镜像选择性(表4,试
验1);此外,在室温下,其镜像选择性也能维持在82%ee(表4,试验2)。
[0395] 综上所述,本发明的樟脑衍生化合物,可做为新型的掌性配位基,且其中β-胺基硫醇40在0℃下仅需使用到0.2mol%的催化量,就能成功的应用在二乙基锌对醛类的不对称加成反应上,同时能达到80-99%的产率与最高97%的镜像选择性。除此之外,胺基硫醇
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