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6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类或其1,1-二化物及其衍生物的制法

阅读:201发布:2023-02-20

专利汇可以提供6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类或其1,1-二化物及其衍生物的制法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了下列结构式(II)的青霉素酶抑制化合物或者其医药上适用的 酸加成盐 或者 羧酸 盐,其中n等于0、1或者2,X3是H或者Br;R1,R12R13,R18等的含义见 说明书 ,制造它们使用的中间体,制备和使用它们的方法以及含有它们的医药组合物。,下面是6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类或其1,1-二化物及其衍生物的制法专利的具体信息内容。

1、一种制备下列化合物的方法,所说的化合物是:(a)结构式为

的化合物,其中n为0或2,X3是H或溴,R1是Ra或Rb,Ra是选自四氢吡喃基、烯丙基、苄基、二苯甲基的羧基保护性基团的残基,Rb是选自氢或 (其中R4和R5各自为氢或CH3和R6是(C1-C5)烷基)的在体内易解的酯基的残基;R18是H、(C2-C5)链烷酰基、(C2-C5)烷基羰基、吡嗪羰基、苯甲酰基或CF3CO,R12和R13中一个为氢,另一个是苯基、乙烯基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基,

t是0、1或2,X1是S、O或NR11,R7是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苄基,R8是H、(C1-C4)烷基,苯基或苄基,R11是氢、CH3、C2H5或CH3CO,
附加条件是:对于式(Ⅱ)化合物,当n=0时,X3是H,R18是H和R12和R13之一不是乙烯基,和对于式(Ⅱ)化合物,当n=2和R18是H、(C2-C5)链烷酰基、(C2-C5)烷氧基羰基或苯甲酰基时,R12和R13中一个不是苯基,
或者(b)所说化合物(其中,R12或R13含有一个性氮原子)之适于医用的酸加成盐
或者(c)所说化合物(其中R1是氢,或R12或R13含有一个羧基)之适于医用的阳离子盐,
其特征在于:在温度为-100-+25℃下,在惰性溶剂存在下,使结构式为
…(X)
(其中,R1是H之外的基团、n为0或2)的化合物,与等摩尔数的卤化(C1-C4)烷基镁或(C1-C4)烷基锂试剂和分子式为R12R13CO的接触,所说的卤化物是Cl、Br或I的,R12和R13定义如上,以得到结构式为
(Ⅺ)
的化合物,要想得到其中R18不是氢、X3为溴的(Ⅱ)式化合物,把所说的化合物(Ⅺ)转变为R1是上面说明的Ra的羧基得到保护的衍生物,并且在惰性有机溶剂中和等摩尔数叔胺存在下,用分子式为R18Cl、R18Br的酰氯或酰溴或相应的酸酐进行酰基化;
当需要制备其中X3是H的(Ⅱ)式化合物时,使X3是Br的(Ⅱ)式化合物在惰性溶剂存在下用有机氢化物氢解或者在贵金属催化剂存在下用氢进行氢解,
当需要制备(b)化合物时可将已制备的(a)化合物使用本身为已知的方法转化为其适于医用的酸加成盐;和
当需要制备(c)化合物时可将已制备的(a)化合物使用本身已知的方法转化为其适于医用的阳离子盐。
2、根据权利要求1所述的方法,其中所说与醛R12R13CO的反应,是在四氢呋喃或者乙醚存在下,在温度为-78℃下进行的。
3、根据权利要求2所述的方法,其中R12和R13里,一个为H,另一个为2-噻唑基、3-异噻唑基、4-嘧啶基、4,5-二甲基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或1-苄基-苯并咪唑-2-基。
4、根据权利要求1所述的方法,其中使R1是烯丙基或苄基的(Ⅹ)式化合物,与甲基溴化镁和分子式为R12R13CO的醛进行反应,X3是H的(Ⅱ)式产品是在苯或甲苯溶剂中于0℃至所说溶剂沸点之间的温度下,用三正丁基锡氢化物氢解的方法制得的。
5、根据权利要求3所述的方法,其中使R1是烯丙基或苄基的(Ⅹ)式化合物,与甲基溴化镁和分子式为R12R13CO的醛进行反应,X3是H的(Ⅱ)式产品是在苯或甲苯溶剂中于0℃至所说溶剂沸点之间的温度下,用三正丁基锡氢化物氢解的方法制得的。
6、根据权利要求1所述的方法,其中R12和R13里一个是氢,另一个是2-噻唑基或苯并噻唑-2-基。
7、根据前面任何一个权利要求所述的方法,其中在所说的原料化合物中R1是烯丙基,在惰性溶剂存在下,用催化量的四(三苯膦)钯(0)、三苯膦和等摩尔数2-乙基己酸的钠盐或盐,与所得到的烯丙酯产物反应,使所说的烯丙基转变为R1是H、Na或K的相应化合物。

说明书全文

发明是关于新颖的6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类或其1,1-二化物、其酯类和医药上适用的盐类、含有它们的医药组合物、其制备方法以及用它们作为青霉素酶抑制剂和其中间体。

抗菌剂中,最为人所熟知和使用最广泛的一类是称为青霉素抗菌素的这类物质。这些化合物的特征是,它们都有一个由2-氮杂环丁(青霉素)环所构成的核,稠合到四氢噻唑环或者二氢-1,3-噻嗪环上。当该核含四氢噻唑环时,这些化合物通常被叫作青霉素,而当该核中含有二氢噻嗪环时,所形成的化合物则叫作先锋霉素族抗菌素。在临床实践中,普通采用的青霉素类中,比较典型的有苄青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)、苄青霉素和羧苄青霉素;普通先锋霉素族抗菌素中,以先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅳ和头孢唑啉为代表。

然而,作为有价值的化学医疗剂,青霉素抗菌素虽然使用得广、又广为接受,但是它们有一个主要缺点,即在青霉素类中有些青霉素对某些生物不起作用。据认为,某种特定微生物对于某种特定青霉素抗菌素在很多情况下产生抗药性,其原因是该微生物产生一种青霉素酶的结果,它破坏青霉素类和先锋霉类族抗菌素之青霉素环,生成无抗菌活性的产物。但是,某些物质对于青霉素酶具有抑制能,而且当把青霉素酶抑制剂与青霉素或者先锋霉素族抗菌素结合使用时, 可以提高或者增加青霉素或者先锋霉素族抗菌素抗某些微生物的作用。据认为,当青霉素酶抑制物质与青霉素抗菌素结合使用时,抗菌活性提高,比单个成份抗菌活性之和大得多。

因此,本发明提供了一些新化合物,这些化合物是6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类、其1-氧化物、1,1-二氧化物及其在体内容易解的酯类。这些新的青霉烷酸及其在体内容易水解的酯类,是细菌青霉素酶的有效抑制剂。而且,还提出了使用这些新颖的酸、其盐和某些容易水解的该酸的酯类,提高青霉素抗菌素有效性的方法。

另外,还提供了具有羧基保护性基团的、6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类、其1-氧化物类和1,1-二氧化物类的衍生物,所说的化合物可以用作化学中间产物。

不仅如此,本发明还提供了6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类、其1-氧化物类、1,1-二氧化物类及其盐类和酯类,这些物质既可以作为化学中间产物,又可以作为青霉素酶抑制剂使用。

欧洲专利申请No    50,805公开了具有以下结构式的可以作为青霉素酶抑制剂使用的化合物:

-(Ⅲ)

其中,n为0、1或者2,R1是CN或者某些羰基部分;R2是氢、低级烷基或卤素,R3是氢或者容易水解的基团。同文中还公开了6-氧青霉烷酸酯类、相应的亚砜类和砜类,以及通过使之与分子式为R1R2C=P(C6H5)3的正膦的化合物(PhosPhoran)反应制备 结构式(Ⅲ)化合物的方法。

特别是在英国专利申请GB2,053,220A中公开了某些6-亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸类和上述结构式(Ⅲ)的酯类,其中n为2,R1和R2各自单独代表氢、任意选择取代的烷基、芳基、任意选择取代的环烷基、芳烷基或者任意选择取代的氨基,或者由R1和R2与和与之连接的原子共同构成3至7元碳环或者杂环。

美国专利No    4,287,181中公开了某些6-取代的青霉烷酸1,1-二氧化物类及其酯类,其中6-取代基是:

除了别的以外,R3是氢或者链烷酰基,R4是氢(C1-C4)烷基、苯基、苄基或吡啶基,这些物质均可用作青霉素酶抑制剂。

本发明提供了结构式为:

-(Ⅰ)

的新6-(取代的)亚甲基青霉烷酸酯类,其中,n为0、1或2,R1是Ra或者Rb,而Ra是由四氢吡喃基、烯丙基、苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、2,2,2-三氯乙基、叔-丁基和苯甲酰甲基中选择出来的羧基保护性基团的残基,Rb是氢或者由3-〔2-苯并(C)呋喃酮基〕、4-丁烯内酯基、r-丁内酯-4-基、

中选择出来的在体内容易水解的酯基的残基;R4和R5都是氢或者甲基,R6是(C1-C5)烷基,R14是

其中X2是已知的头孢菌素β-内酰胺抗菌素的3-取代基,R15分别是已知青霉素的6-取代基或者先锋霉素族抗菌素青霉素抗菌素的7-取代基。特别优选的R14是上述的青霉素残基,其中R15是2-苯乙酰胺基、2-苯氧乙酰胺基、D-2-氨基-2-苯乙酰胺基、D-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基、2-羧基-2-苯基乙酰胺基、2-羧基-2-(2-噻吩基)-乙酰胺基、2-羧基-2-(3-噻吩基)-乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2,3-二氧 嗪碳酰氨基)-2-苯基乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2,3-二氧 嗪碳酰氨基)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基或者2,2-二甲基-4-苯基-5-咪唑啉酮-1-基;

R2和R3中,一个是氢,另一个是Cl、CH2OH、乙烯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、 N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、

m是2或者3,P是0或者1,t是0、1或者2,X1是S、O或者NR11,R7是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基(C2-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基羰基、苯基、苄基、基、吡啶基、NR8R9、CONR8R9、NHCOR10、NO2、Cl、Br、CF3或者SR8;R8和R9二者都是氢、(C1-C4)烷基、苯基或者苄基;R10是(C1-C4)烷基、CF3或者苯基;R11是氢、CH3、C2H5或者CH3CO;R16和R17二者都是氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)羟烷基,或者R16和R17和与之连接的氮原子一起组成5至7元杂环基团,最适用的这些杂环基团是吡咯烷基、 啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者4-甲基 嗪基;

或者所说化合物为医药上适用的酸的加成盐,其中R2或者R3是含有性氮原子的基团;

或者所说化合物的医药上适用的阳离子盐,其中R1是氢,或者R2或者R3含有羧基。

上述的化合物中,R1是Ra的化合物在制备R1是Rb的化合物时作为中间体使用。R1是Rb的化合物是本发明的活性青霉素酶抑制剂。

本发明还提供了6-(R12R13-取代的)羟甲基青霉烷酸类、1-氧化物类、1,1-二氧化物类及其酯类,其结构式为:

-(Ⅱ)

其中,n和R1与上面定义(Ⅰ)式化合物时说明的相同,X3是H或者Br,R12和R13中一个是氢,另一个是乙烯基,(C1-C4)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、

如果R12或者R13是 ,而且P为0,则R7不是H或者CH3;R18是H、(C2-C5)链烷酰基、(C2-C5)烷氧基碳酰基、吡嗪基碳酰基、苯甲酰基、CF3CO或者CON-R8R9;而且m、p、t、R7R8、R9、R11、R16、R17和x1与前面定义过的相同;

或者其医药上适用酸的加成盐或者羧酸酯盐。

(Ⅱ)式所示的化合物,全部于制备相应的(Ⅰ)式的6-(取代的)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸酯类化合物时用作化学中间体。而且,(Ⅱ)式所示的化合物、(其中R1是氢或者上面规定的在体内容易水解的酯基的残基),由于其青霉素酶抑制活性而可以使用,尤其是与青霉素抗菌素结合使用时效果更好。

(Ⅰ)式所示的化合物中,最先选用的化合物是其中n等于0或者2,R2和R3中有一个是氢,另一个是呋喃基、噻吩基、CH2OH、苯基、甲磺酰基、N-甲基吡咯基、

(Ⅱ)式化合物里,最先选用的化合物是由以下取代基限定的物质,即n等于零或者2,R12和R13中有一个是氢,另一个是乙烯基、2-呋喃基、2-噻吩基、N-甲基吡咯-2-基、N-乙酰基吡咯-2-基、3-羟基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、

以及R18是H或者CH3CO。

具体选用的羧基保护性基团Ra,是烯丙基、苯甲基、叔-丁基和2,2,2-三氯乙基,特别优选烯丙基,因为使用烯丙基来制备和除去都容易。

在上面规定的那些在体内容易水解的酯基的残基中,即Rb中,具体选用的是:

最先选用的残基Rb,其中的R4和R5都是氢,R6与前面定义过的相同。

本发明除提供了(Ⅰ)式和(Ⅱ)式所表示的化合物之制造方法外,还提供了医治哺乳动物(包括人体)体内细菌感染的方法,这包括,当哺乳动物需要这种医疗时,下药抗菌生效量的(Ⅰ)式化合物,此化合物中R1是上述定义的Rb。

此外,本发明还提出了医治哺乳动物(包括人)细菌感染用的医药组合物,其中含有抗菌生效量的(Ⅰ)式化合物(R1是Rb)。

用(Ⅰ)式和(Ⅱ)所表示的化合物(其中,R1是上面定义的Rb)可以用作青霉素酶的抑制剂。按照这个机理,这些化合物能提高青霉素抗菌素(青霉素类和先锋霉素族抗菌素类)的抗菌活性,尤其是提高对于通过产生酶(青霉素酶)而出现对青霉素抗菌素有抗药性或者部分抗药性的那些微生物的抗菌活性,否则所产生的酶(青霉素酶)就会破坏或者部分破坏青霉素抗菌素。用这种方式增加了青霉素抗菌素的各种活性。

本发明进一步提出了医治哺乳动物(包括人体)细菌感染的方法,此方法包括给需要这种治疗的哺乳动物下药抗菌生效量的某种青霉素或者先锋霉素(具体地说是下面所列举的)和青霉素酶抑制量的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物。

所提出的这些化合物虽然一般能提高青霉素抗菌素的活性,但是发现这些化合物与临床实用中确定采用的某种青霉素或者先锋霉素结合起来下药比较理想。可以结合使用的青霉素或者先锋霉素有:羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、apalcillin、azlocillin、azthreonam、氨苄青霉素碳酯、羧苄青霉素、羧茚苄青霉素、羧 苄苯青霉素、氯头孢菌素、氨羟苄头孢菌素、头孢罗兰、羟苄四唑头孢菌素、头孢羟唑钠甲酯、头孢 罗、头孢三嗪、头孢唑啉、Cefbuperazone、cefonicid、cefmenoxime、Cefodi-zime、Cefoperazone、Ceforanide、Cefotaxime、Cefotiam、头孢甲氧霉素、Cefpiramide、Cefpirome、Cefsulodin、Ceftazidime、Ceftizoxime、Ceftraxone、Cefuroxime、头孢菌素Ⅶ、先锋霉素Ⅳ、先锋霉素Ⅲ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素Ⅰ、头孢菌素Ⅷ、头孢菌素Ⅵ、环青霉素、依比青霉素、furazlocillin、海他青霉素、lenampicillin、左旋丙基青霉素(levopropylcillin)、甲亚胺青霉素、磺唑氨苄青霉素、青霉素G、青霉素V、青霉素B、哔 青霉素、吡啶氨苄青霉素、匹氨青霉素、Sarmoxicillin、Sarpicillin、磺氨苄青霉素、酞氨苄青霉素和羧噻吩青素霉,以及其医药上适用的盐类。这些青霉素类的名称一般为美国采用的名称usAN。

与本发明的青霉素酶抑制剂结合使用的物质也包括:7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基〕-3-(5,6-二氢-4-(4-氮杂茚鎓)甲基-3-头孢素(Cephem)-4-羧酸盐(HR-810),7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基〕-3-(N-甲基吡咯烷鎓)甲基-3-头孢素-4-羧酸盐(BMY-28,142)和7-〔D-(2-〔4-羧基-5-咪唑羧氨基〕)-2-苯基乙酰氨基〕-3-〔4-(2-磺乙基(Sulfonatoethyl))-吡啶鎓〕-3-头孢素-4-羧酸。

本发明的化合物虽然可以与青霉素抗菌素分开下药,但是以复合剂型的药物为宜。这种医药组合物,无论是口服还是非肠道用,按重量计其中所含的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式青霉素酶抑制剂与青霉素抗菌素之比均为1∶3至3∶1,其在单剂中或者在更经常采用的多剂中的总量,足够医治哺乳动物的细菌感染。

本发明的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R2、R3、R12或者R13基团里有一个是含有碱性氮原子的)能够形成酸的加成盐。与医药上适用的酸生成的这些盐也包括在本发明中。这种酸有:盐酸氢溴酸硫酸磷酸柠檬酸、苹果酸、酒石酸顺丁烯二酸反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖二酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、对-氯苯磺酸和2-萘磺酸类。

R′是氢的本发明之(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物,生成阳离子盐类而且与医药适用之阳离子的这种盐类也包括在本发明的范围之内。这类阳离子例如有:钠、、铵、、镁、锌,以及由二乙醇胺、胆碱、乙二胺、乙醇胺,N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等胺类所形成的取代铵盐。

本发明是关于由以下结构式所表示的青霉烷酸的衍生物类:

在青霉烷酸的衍生物类中,带有破碎线( )的连接到双环核上的取代基表示该取代基处于此核的平面之下。这种取代基被称为α-构型取代基。反之,连接到此双环核上并且带有粗实线(-)的取代基, 表明此取代基处于该核的平面上方。后一种构型叫作β-构型。正如在本文中所使用的那样,由细实线(-)连接到双环核上的取代基表明,该取代基或者是α-构型,或者是β-构型。

制备本发明化合物的方法,例如是下列的一个或者几个一般方法。

方法A

方法B

方法C

上面方法A中使用的分子式为:

R2R3CHP(C6H5)3Cl

的所需维悌希盐(Wittig    Salts),是已知的化合物,或者是用容易从市场上买到的产物母体采用普通合成方法加以制备的化合物,例如用下面说明的方法来制备。

维悌希盐的制备

由通式R3CH6OH表示的伯醇转变成相应氯甲基化合物的典型方法是,在惰性溶剂(例如氯仿或者二氯甲烷)存在下,在室温或者接近室温下,使该醇与等摩尔量的亚硫酰二氯反应,例如通过中和反应混合物和萃取的方法分离出反应产物。

然后,例如与等摩尔量三苯膦反应,使该氯甲基化合物(R3-CH2Cl)转化成所需的维悌希盐。典型的条件是,这一步在提高的温度下,最好在回流温度下,于例如甲苯这类溶剂中进行。所需的产物生成沉淀,然后过滤加以收集。

6-α-羟基青霉烷酸是一种已知的化合物,例如见Hauser等,Helv.chim.Acta,50,1327页(1967)。将这个酸转变成(Ⅳ)式所示的某种羧基得到保护的衍生物。识别羧基保护性基团并不重要,对该羧基保护性基团的要求仅仅为:(Ⅰ)在生成6-氧青霉烷酸酯(Ⅴ)所采用的氧化条件下以及随后6-氧青霉烷酸酯与维悌希试剂反应生成6-(取代的)亚甲基青霉烷酸酯(Ⅵ-,其中R1=Ra)时的氧化条件下,它必须是稳定的。(Ⅱ)在使青霉素和该6-(取代的)亚甲基两者都基本不作用的条件下,必须能将它从(Ⅵ,R1=Ra)式所式的化合物中,有选择性的除去;(Ⅲ)对于氧化该化合物(Ⅵ,R1=Ra)以生成(Ⅶ)式所示的砜类的条件下,它必须是稳定的。满足上述要求的这种羧酸保护性基团中,比较典型的有四氢吡喃基、苄基、二苯甲基、2,2,2-三氯乙基、烯丙基、叔-丁基和苯甲酰甲基。详见:美国专利No 3632850和3197466;英国专利No1041985,Woodwara等J.A.C.S.88,852(1966);Chauvette,Organic Chem.36,1259(1971;和《先锋霉素族抗菌素和青霉素,化学和生物学》H.E.Flynn,科学院出 版有限公司,1972。优先选用的这种基团是烯丙基、苯甲基和2,2,2-三氯乙基,最先选用的是烯丙基,因为烯丙基容易制备和选择性除去。

将羧基受到保护的6-α-羟基青霉烷酸酯(Ⅳ)氧化成相应的6-氧青霉烷酸酯(X)的典型实验条件是:在惰性溶剂(例如氯仿或者二氯甲烷)存在下,使用大约等摩尔量的三氟乙酸酐和过量-摩尔的二甲基亚砜。优先选用的反应温度为大约-80°至-70℃。例如使用加入三乙胺等叔胺的方法中和此反应混合物,然后将它分配于水和与水不相溶混的溶剂中借以分离此混合物,蒸发有机溶剂层。

接着使(Ⅴ)式所表示的6-氧青霉烷酸酯与R2R3 (C6H5)3式所表示的维悌希试剂反应。这个反应最好在某个反应惰性的有机溶剂存在下进行,可以使用的反应惰性的有机溶剂例如有:戊烷、己烷、苯、甲苯或者二甲苯等烷,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷或者氯苯等卤代烷烃,四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷或者叔丁基甲基醚等醚。虽然这个反应可以在从大约-100°至+50℃温度范围内进行,但是以-78°至25℃的温度范围为佳。

利用已知的方法分离所需的(Ⅵ,R1=Ra)式产物,例如加入氯化铵水溶液使该反应终止,使用某种与水不相溶混的溶剂萃取,然后蒸发此溶剂。必要时,利用该技术领域中熟练技术人员已知的传统方法,如用胶柱色层法提纯所生成的产物。

然后,可以使(Ⅵ,R1=Ra)式所示的酯(其中Ra是上面所定义的羧基保护性基团)转变成相应的由(Ⅵ,R1=Rb)表示的酸或者酯(其中Rb是氢或者在体内容易水解的形成酯的残基)。在 典型情况下,从(Ⅵ,R1=Ra)式所示的中间化合物中除去这个羧基保护性基团,以制成相应的羧酸。为除去此羧酸保护性基团所选用的特定方法,因该酯残基Ra的特性而异,但是适用的方法将很容易为该技术领域中熟练的技术人员所找到。

正如上面提到过的那样,最先选用的羧基保护性基团Ra是烯丙基。虽然利用弱酸或者碱水解法可以除去这个基团而得到满意的结果,但除去烯丙基时最先选用的方法是使用可溶性钯(O)的络合物,即四(三苯膦)钯(O),作为催化剂,这个方法曾经由Jeffrey和McCOmbie报导在《J.Org.Chem.》47,587-590(1982)上。典型的操作方法是在氮气中,使溶解在二氯乙烷、氯仿或者乙酸乙酯等惰性溶剂中的烯丙酯,与催化剂量的四(三苯膦)钯(O)(按摩尔百分数计,其量例如为烯丙酯的1-5%)以及大约等重量的三苯膦加以结合。在其中加入与初始烯丙酯摩尔数相等量的2-乙基己酸的钠盐或者钾盐,在室温下搅拌得到的这个混合物,直至所需的盐,例如(Ⅵ)式所示的盐(其中R1是钠或者钾)沉淀完全。一般情况下在2至20小时左右时间内该反应基本完全。然后,例如采用过滤法收集生成的盐。

如果希望得到本发明的亚砜类或者砜类化合物,例如(Ⅰ)式所示的化合物(其中n=1或者2),则使用该技术领域内已知氧化亚砜类成砜的各种氧化剂来氧化(Ⅵ)式所示的含硫化合物。但是,最常用的试剂是金属的高锰酸盐(例如碱金属的高锰酸盐类和碱土金属的高锰酸盐类和有机过氧酸,例如有机过氧羧酸类)。常用的试剂是高锰酸钠、高锰酸钾、3-氯过苯甲酸和过乙酸。

最先选用的氧化剂组包括有机过氧酸类,优先选用的有机过氧酸是3-氯过苯甲酸

当所需的氧化产物是(Ⅰ)式所示的亚砜时,其中n为1,使用 大约等摩尔量的初始硫化物(n为零)和氧化剂;当所需的产品是砜时,例如(Ⅰ)式所示的砜类,其中n为2,则使该硫化物与二或者三摩尔氧化剂反应。或者,当然可以使用该亚砜类化合物作为制备相应砜化合物的原料,在这种情况下至少使用大约等摩尔数的氧化剂。

例如,当用过氧羧酸之类有机过氧酸,把(Ⅵ,R1=Ra)式所示的某化合物(其中Ra与前面所定义的相同)氧化成相应的(Ⅶ)式所示之化合物时,通常通过在某个惰性有机溶剂中,用大约2至4摩尔量的氧化剂处理(Ⅵ,R1=Ra)式所示的化合物,以进行此反应。典型的溶剂是氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷)和醚类(例如乙醚、四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷)。此反应通常在大约-20°至大约50℃温度范围内进行,最好在大约25℃下进行。在大约25℃下,通常采用的反应时间为大约2至大约16小时。通常利用真空蒸发除去该溶剂分离产物。该产物可以用该技术领域内公知的传统方法加以提纯。

在上面提到的氧化操作中,最好采用其中的羧基由上面提过的羧基保护性基团Ra给予保护的物质来作为原料。对于从其产物亚砜或者砜中除去此羧基保护性基团来说,是按照除去特定保护性基团所用的普通方法,例如在上面对于化合物(Ⅵ,R1=Ra)所描述的方法进行操作的。

本发明的化合物,例如(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所表示的化合物(其中R1是在体内容易水解的生成酯的残基)可以采用传统的酯化方法直接由其中R1是氢的相应的化合物直接制备。所选用的这种特定方法取决于形成酯的残基的具体结构,而且适用的方法很容易由该技术领域中专业人员选择出来。当R1是由3-苯并呋喃酮基、4-丁烯内 酯基、r-丁酸内酯-4-基以及由结构式为:

(其中R4、R5和R6与前面规定的相同)所表示的基团中来选择时,这些化合物可以用分子式为RbQ的“卤化物”将本发明的适当化合物(其中R1是H)加以烷烃化的方法制备,分子式为RbQ的“卤化物”是3-苯并呋喃酮卤化物、4-丁烯内酯卤化物、r-丁酸内酯-4-氯化物或者具有以下结构式的化合物:

其中Q是“卤”,R4、R5和R6与前面定义的相同。“卤化物”和“卤”等词指的是氯、溴和碘的衍生物。使此反应进行的典型方法是:将例如(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所代表的化合物(其中R1是氢)盐溶解在适当的极性有机溶剂中,例如溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入大约1摩尔的适当“卤化物”(R Q)。当此反应基本进行完全之后,用标准方法分离产物δ分离方法非常简单,常常只需用过量的水稀释,然后将产物萃取至与水不相混溶的某种有机溶剂中,继而蒸发有机溶剂来回收产物。通常使用的盐原料是钠、钾等碱金属的盐和三乙胺、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺及N-甲基吗啉盐等叔胺盐以及四甲基铵盐和四丁基铵盐等季胺盐。在从大约0至100℃温度范围内、通常在大约25℃温度下进行反应。反应完全所需的时间因各种因素而异, 如反应物的浓度和各种试剂的反应活性。在研究的卤化合物中,碘化物反应比溴化物快,溴化物又比氯化物快。在使用氯化合物时,加入不高于1摩尔的碱金属碘化物事实上往往是有利的,这有加速反应的效果。在充分考虑上述因素的条件下,通常采用的反应时间为大约1至大约24小时。

当采用上面略述的方法B制备本发明的(Ⅱ)式化合物(在该化合物中n为2,X3和R18均是氢)或者(Ⅷ)式的化合物时,通过与等摩尔数低分子量的格利雅试剂(例如甲基溴化镁、乙基氯化镁或者正丁基碘化镁)在某个醚溶剂(最好为四氢呋喃或者乙醚)中,于-80°至25℃温度下(典型地温度为-78℃)反应,使所需要的6-α-溴代-1,1-二氧青霉烷酸酯原料(Ⅸ)转化为格利雅试剂。搅拌几分钟之后,加入分子式为R12R13C=O的等摩尔数的适当,并且连续搅拌至该反应基本完全,在同样温度下通常需要大约10分钟至大约4小时。然后用标准方法分离出所需要的具有(Ⅱ)式结构的酯,其中n等于2。例如,用氯化铵水溶液使该反应停止,并且用与水不相溶混的溶剂萃取产物。例如用硅胶色层法进一步提纯产物(Ⅱ)。然后,可以使(Ⅱ)式的仲醇(其中n=2,X3=H)脱水,以制成相当于(Ⅷ)式的6-(取代的)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸酯化合物。虽然为了成功地进行此脱水操作,可以采用该技术领域中已知的各种方法使仲醇脱水生成烯烃,但是优先选用的方法是使用至少等摩尔数的乙酸酐和吡啶,使该醇转化成乙酸酯,然后在室温下搅拌大约1至10小时,使之大部分生成烯烃。一般情况下,用水使该反应停止,然后用萃取法分离出所需的产物(Ⅱ,n=2),必要时加以提纯。

按照上述的方法制得的(Ⅱ)式或者(Ⅷ)式的产物是一些酯,其中R1是上面记载的羧基保护性基团Ra,或者是上面记载的那种在体内容易水解的酯基的残基Rb。用上述方法将其中R1是Ra的酯类,转化成相应的羧酸类(Rb是氢),当然,在必要的情况下,也利用于上面记载的方法,将(Ⅱ)式或者(Ⅷ)式的羧酸,转变成其中R1是在体内容易水解的酯基残基之相应的化合物。

初始的6-α-溴代-1,1-二氧青霉烷酸酯(Ⅸ)的典型制法是:用碳酸氢钠和亚硫酸氢钠处理6,6-二溴代-1,1-二氧青霉烷酸,然后进行酸化。所生成的6-α-溴代-1,1-二氧青霉烷酸接着被转化为(Ⅸ)式的某个酯。

在上面略述过的方法C中使用的(Ⅹ)式表示的初始酯类,是已知的化合物,例如参见美国专利4,234,579。这个方法的典型操作过程如下,将在甲苯、二甲苯、戊烷、四氢呋喃、乙醚或者其混合物等惰性溶剂中的原料酯(Ⅹ),在低温下,与等摩尔数的烷基锂试剂接触,使之生成青霉素锂中间产物,可以使用的烷基锂试剂包括正丁基锂、叔丁基锂或者甲基锂等等。立即使青霉素锂与等摩尔量醛,R12R13CO(其中,R12和R13与上面定义的相同)进行反应,并且在-100至-50℃下(最好在-78℃下)搅拌大约1至4小时。然后使此反应停止,并且例如用使之分配于水和溶剂中的方法分离(Ⅺ)式所表示的溴化醇中间产物,然后使用硅胶载体或者硅酸镁载体(硅酸镁)柱色层法提纯萃取液。

或者使(Ⅹ)式表示的上述原料二溴代酯,与等摩尔数低分子量的格利雅试剂反应,以制备(Ⅺ)式表示的溴代醇,反应在上面方 法B中的试剂和条件下进行。

溴化醇(Ⅺ)可以加以酰化制成相应的化合物(Ⅻ),其中R18是上面记载过的除氢之外的基团。通常在室温或者低于室温下及存在反应惰性有机溶剂(优先选用二氯甲烷、四氢呋喃或者乙酸乙酯)的条件下,通过使等摩尔数酰氯、酰溴或者相应的酸酐与(Ⅺ)式的中间产物溴代醇和叔胺(例如吡啶、N-甲基吗啉等)反应,进行酰化。然后利用萃取和蒸发溶剂等公知分离方法,分离出所需的二酯(Ⅻ),必要时例如用柱色层法加以提纯。

然后,可以使溴代醇酯中间产物(Ⅺ)或者溴代二酯(Ⅻ)在氢解条件下氢解,以除去溴原子。使用任一已知还原剂和还原条件完成此氢解反应,例如在贵金属催化剂存在下使溴代醇脱溴加氢,或者使之被某些有机氢化物还原。

优选的有机锡氢化物还原剂是二烷基锡二氢化物、三烷基锡氢化物(在所说的每个烷基中含有1至6个碳原子)和三芳基锡氢化物(其中所说的芳基是苯基或者被硝基、烷基或者具有1-3个碳原子的烷氧基取代的苯基)。特别优选的是三苯基锡氢化物和三-正丁基锡氢化物。从经济和效率上来看,最好选用三正丁基锡氢化物。

使用所说锡氢化物的反应,通常要存在惰性溶剂中进行。适于有机锡氢化物还原剂使用的溶剂是,基本上溶解(Ⅺ)或者(Ⅻ)式原料化合物,但其本身又不与该氢化物还原剂反应的溶剂。这类溶剂包括:苯、二甲苯、甲苯氯苯和萘等芳烃,和乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷等醚类。最好选用苯和甲苯,因为它们便宜、效率高。

使用有机锡氢化物还原剂进行氢解时,理论上需要用等摩尔数的 溴代醇(Ⅺ)或者溴代二酯(Ⅻ)和氢化物。但是在实际上,为了保证反应完全,常常使用过量氢化物,例如过量5-50%摩尔的氢化物。

使用有机锡氢化物氢解,在上面公开的优选条件下(不使用催化剂)进行得基本完全。但是,通过提供游离基,例如利用紫外线、催化剂量的偶氮二异丁腈或者例如过氧化苯甲酰这类过氧化物,使该反应加快。优先选用催化剂量的偶氮二异丁腈,为此反应提供游离基。

典型的氢解操作方法如下。将(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的化合物溶解在惰性溶剂中,使此溶液保持在一惰性气氛下,例如氮或者氩气氛之下,并且加入适量有机锡氢化物和任意的自由游离基源,例如偶氮二异丁腈,然后在大约0℃直至溶剂沸点之间优选出的温度范围内的某温度下搅拌。通常,在几分钟至大约几小时之内该反应便达到完全,如在苯沸点温度下5分钟至0℃下大约20小时内反应完全。然后用该技术领域中熟练的人员已知的方法分离出(Ⅱ,X3=H)式的产物。例如,用蒸发溶剂和对残余物作硅胶色层法分离。

按照上面记载的有机锡氢化物脱溴法制成的(Ⅱ,X3=H)式化合物类中,据发现主要是6-β型同分异构体,即6-R12R13C(OR18)取代基属于β-构型。

在贵金属催化剂存在下,用氢气进行氢解步骤时,实现这种转变的惯用方法是在氢气氛下或者在氢气与氮或者氩等惰性稀释气体混合气体气氛下,贵金属氢解催化剂存在下搅拌或者振荡(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的化合物溶液。适宜该氢解反应的溶剂是,基本上溶解(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的原料化合物,但是本身却不发生氢解或者氢化作用的溶剂。这种溶剂包括:乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷等醚类,乙酸乙酯、乙酸丁酯等低分子量酯类, N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等叔胺类,水及其混合物。此外,经常希望缓冲此反应混合物,以便于在PH从大约4至9、最好在大约6至8的条件下进行操作。经常使用酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐缓冲液。在含有(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式化合物、溶剂、催化剂和氢的密闭反应容器中进行此反应,在反应过程中,一般要同时将氢气通入此反应介质之中。反应容器内部的压力可以在大约1至100Kg/cm2范围内变化。当反应容器内部的气氛基本上是纯氢气时,优选的压力范围为大约2至5Kg/cm2。一般在大约0°至60℃范围内的某温度下进行氢解反应,优选的氢解温度为大约25°至大约50℃。采用优选的温度和压力,氢解反应在几小时之内发生,例如大约2至大约20小时。在此氢解反应中使用的优选贵金属催化剂,是该技术领域内实现这类转换用的已知类型的试剂,例如镍、钯、铂和铑。最好的催化剂是钯。此催化剂的存在量,当按照(Ⅺ)式化合物重量计算时,通常为大约0.01至大约25%,优选的存在量为大约0.1至10%。最好将此催化剂悬浮在某惰性载体上,最好把催化剂钯悬浮在例如碳等惰性载体上。

当氢解反应基本完全之后,利用一般的方法分离出所需的(Ⅱ,X3=H)式产物,例如用过滤法除去催化剂,蒸去溶剂,并且在必要时例如利用重结晶等公知的方法或者用色层法提纯产物。

当(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的原料化合物为苄酯(R1=Ra=苯甲基)时,上述的催化氢解操作也可能引起苯甲基的解离此产物具有(Ⅱ)式结构,其中X3和R1均为氢。

6-(取代的)羟甲基青霉烷酸或者(Ⅻ)式或者(Ⅱ,X3=H)(其中n为零)式的酯,可以用将硫化物转化成亚砜类或者 砜类的任何已知方法加以氧化,例如借助于上面记载过的3-氯代过苯甲酸进行氧化,以便制成(Ⅻ)式或者(Ⅱ,X3=H)式的相应亚砜类或者砜类,在此二式中n分别为1和2。但是,制取(Ⅺ)、(Ⅻ)或者(Ⅱ)式砜类的优选方法是使用适当的6,6-二溴代-1,1-二氧青霉烷酸酯(Ⅹ)(其中n为2)作为上面记载的方法C中的原料。

分子式R12R13CO表示的原料醛类(其中R12和R13与上面定义的相同),既可以从市场上买到,又可以用该技术领域中已知的下列方法由可以买到的原料简单制取:例如

1、采用重铬酸钾、铬酸-吡啶等氧化剂,氧化上面提供的作为维悌希试剂母体的相应伯醇类,在贵金属、二氧化锰存在下进行催化氧化。

2、使相应的甲基取代的芳香烃与例如二氧化硒反应。

3、在低温和醚类溶剂存在的条件下,用金属氢化物还原相应的(C1-C4)烷氧基羰基化合物。适宜的金属氢化物有,氢化锂、氢化二异丁基铝(DIBAL-H)。

4、适当的芳香烃母体与正丁基锂和二甲基甲酰胺反应。

正如上面所指出的那样,(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R′是H)及其盐与青霉素抗菌素结合使用,在体外抗菌试验中表现出协同活性。这样的活性通过测量对于各种微生物的最低抑制浓度(M-IC′S)(微克/毫升)而得到了证明。所遵循的操作步骤是由国际合作研究所推荐的关于抗菌灵敏度试验的〔Ericcson和Sherris,Acta.Pathologica    et    Microbiologia    Scandinav,补篇217,B部分:64-68页(19717)〕,使用脑心浸液(BHI)琼脂培 养基和细菌接种液复制设备。将生长过夜的试管稀释100倍后用作标准的细菌接种液(将在大约0.002毫升中具有的20,000-10,000个细胞放在琼脂表面上,20毫升BHI琼脂/皿)。使用12个二倍稀释的试验化合物,试验药物的初始浓度为200微克/毫升·37℃下18小时之后观察培养基,此时单个菌落忽略不计。用肉眼判断出能够产生完全抑制细菌生长的试验化合物或者化合物组合物的最低浓度,定义为所试验生物的敏感度。

(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的那些化合物(其中R′是H)及其盐,与已知的青霉素抗菌素结合使用时,用于工业抗菌(例如水处理用)、矿泥控制、涂料保护和木材防腐,以及更典型地是作为消毒剂使用。在这样的应用中,使用这些化合物时,将此活性成份与无毒载体混合常常是适宜的,所使用的无毒载体例如有植物油、矿物油或者润肤霜。同样,也可以将它们溶解或者分散在例如水、链烷醇、甘醇类或者其混合物等液体稀释剂或者溶剂中。在大多数情况下,按照总成分重量计算时这种活性成份的适用浓度,为从大约0.1%至大约10%。

正如上面指出的那样,作为微生物青霉素酶的有效抑制剂,(Ⅰ)式和(Ⅱ)式的化合物(其中R1是Rb)具有十分重要的价值。由于这个原因,这些化合物增加了青霉素抗菌素(青霉素类和先锋霉素族抗菌素)对于很多微生物,特别是对于产生青霉素酶的微生物的抗菌作用。所说的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物所具有的增加青霉素抗菌素作用效果的能力,可以参照实验加以评定,实验时测定该抗菌素本身的MIC值,然后测定(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R′是氢)本身的MIC值。接着将这两组MIC值,与使用给定的抗菌素和(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是氢)组成的组合物时测 得的MIC值进行比较。当此组合物的抗菌效果与从其中单个化合物的效果所能预期到的值相比高得多时,就认为构成了活性增加。组合物的MIC值是用Barry和Sabath在《临床微生物手册》(“Manual    of    clinical    Microbiology”,Lenette、Spaulding和Truant编,第二版,1974,美国微生物学会)中记载的方法测定的。

(Ⅰ)式和(Ⅱ)式化合物(其中R1是氢或者是在体内容易水解的酯基的残基)增加了青霉素抗菌素在体内的抗菌效果。这就是说,这些化合物降低了使小鼠免于因接种某些致死剂量的青霉素酶产生的细菌而死所需的抗菌素量。测定这种活性时,使小鼠产生急性实验感染,具体方法是在其腹腔内接种上悬浮在5%猪胃粘膜蛋白中的试验生物标准化培养物。在使感染强度标准化的条件下,使试验小鼠接受致死剂量的生物(致死剂量是一致杀死100%受感染而未进行医治处理的对照小鼠所需的最低量生物接种物给数组受感染鼠口服或者腹腔内下药各种剂量水平的试验化合物与抗生素的组合物。试验终止后,用给定剂量药物处理的小鼠中幸存下的数目来评定该混合物的活性。此活性用在给定剂量下幸存动物的百分数表示,或者按PD50(使50%的动物免受感染的剂量)来计算。

所说的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物具有提高青霉素抗菌素抗青霉素酶产生的细菌的能力,这种作用使得所说的化合物在医治哺乳动物,特别是人体细菌感染时可以与青霉素抗菌素一起下药。在医治细菌感染时,可以将(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物与青霉素抗菌素一起混合,或者当Rb是CH(R4)OCOR14(其中R4和R14定义如上)时,使青霉素抗菌素以化学方式连到(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的化合物 上,从而使此两个药物同时下药。或者在用青霉素抗菌素医疗期间,使(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物作为单独药物下药。在有些情况下,在使用青霉素抗菌素治疗之前,给病体预先下药(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的化合物也是一种较好的方法。

当使用(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是Rb,Rb定义如上)来提高青霉素抗菌素疗效的时候,最好把所说的化合物与青霉素抗菌素的混合物,或者单独把其中Rb是CH(R4)OCOR14的那些本发明化合物,与标准药用载体或者稀释剂来以制剂形式下药。含有医药上适用的载体、青霉素抗菌素和(或者)所说的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物的医药组合物,按重量计算,通常含有大约5~80%的医药上适用的载体。

在与所说的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物另一青霉素抗菌素结合使用时,所说的化合物既可以口服,也可以非肠道下药,即肌肉注射、皮下注射或者腹膜腔注射。虽然医师开方时会最终决定在病人身上使用的剂量。但是(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是Rb)和青霉素抗菌素的日剂量比,一般大约在1∶3至3∶1(重量比)的范围内。另外,在(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物与青霉素抗菌素结合使用时,每种成分的日口服剂量,一般大约为10至大约200毫克/公斤体重,而且每种成分的日非肠道下药剂量通常为大约10至大约40毫克/公斤体重。这些日剂量通常被分成几次使用。在某些情况下,开方的医生会决定需要使用的超出上述剂量限制的药量。

正如该技术领域中熟练的专业人员将会确定的那样,某些青霉素化合物口服或者非肠道下药都有效,而另外一些青霉素化合物仅仅在非肠道下药时才有效。如果(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物要与仅在非 肠道下药时才有效的青霉素抗菌素同时使用(即共同混合),则需要使用适于非肠道下药的制剂。如果(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物,要与口服或者非肠道下药条件下有效的青霉素抗菌素同时使用(即共同混合),则可以制成既适于口服又适合非肠道下药的组合物。此外,可以在口服(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式活性化合物制剂的同时,非肠道下药青霉素抗菌素;也可以在非肠道下药(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所说化合物制剂的同时,口服青霉素抗菌素。

本发明将由下列实施例给予详细说明。但是,应当知道本发明并不限于这些实施例中的特定细节。质子核磁共振谱和C13核磁共振谱是在60、90、250或者300MHz条件下对氘氯仿(CDCl3)、氧化氘(D2O)、全氘丙酮(CD3COCD3)或者全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)溶液测量得到的,而且峰位置是在使用四甲基硅烷作标准时在低场方向移动的PPm(百万分之一)数表示的。使用以下的缩略语:S-单峰,d-双峰,dd-二重双峰,t-三重峰,q-四重峰,m-多重峰,b-宽。

实施例1

6-α-羟基青霉烷酸酯类

A    烯丙酯

用34毫升(0.39摩尔)烯丙基溴化物、54毫升(0.39摩尔)三乙胺和2克碳酸氢钠处理85克6-α羟基青霉烷酸*(0.39摩尔)溶于300毫升二甲基甲酰胺制成的溶液,在室温下搅拌此混合物15小时。用水中止反应后,用乙醚萃取,用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤收集在一起的醚层,用硫酸镁干燥并且于真空中浓缩,制成43克粗成品。用硅胶载体柱色层法提纯,用9∶1的氯仿-乙酸乙酯洗脱,制成22.75克(23%)的烯丙酯。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.42(S,3H),1.60(S,3H),4.45(S,1H),4.5-5.0(m,3H),5.2-6.2(m,4H)。

*采用Hauser等人的方法制备的,Helv.Chim.A-Acta,50,1327页(1967)。

B    三甲基乙酰氧甲基酯

将由9克(0.041摩尔)6-α-羟基青霉烷酸、40毫升二甲基甲酰胺、7.4毫升(0.041摩尔)二异丙基乙基胺、6毫升(0.041摩尔)新戊酸氯甲酯和6.15克(0.041摩尔)碘化钠组成的混合物于室温下搅拌15小时。加入水,用乙醚萃取此混合物,干燥此提取物并且浓缩,产生9克粗酯产物,然后用硅胶柱色层法提纯,用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脱。收集的产品达4.384克(32%)。

C    苯甲酯

在由20克(0.092摩尔)6-α-羟基青霉烷酸、12.9 毫升(0.092摩尔)三乙胺、1.105克(0.013摩尔)碳酸氢钠和200毫升二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合物中加入12.0毫升(0.101摩尔)苯甲基溴。在室温下将此混合物搅拌20小时,使之分配于乙醚层与水层之中,用6当量盐酸调节水相PH值至2.0。将两相分开后,用乙醚萃取水相两次,用碳酸氢钠水溶液、水洗涤合并的乙醚层,干燥后使溶剂蒸发除去。用热氯仿-己烷使残余物结晶,产品重9.1克,为无色结晶,熔点为165-167℃。

D    (5-甲基-2-氧-1,3-间二氧环戊烯-4-基)甲基酯

将15克(0.078摩尔)(5-甲基-2-氧-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴、18.7克(0.078摩尔)6-α-羟基青霉烷酸钠溶解在225毫升四氢呋喃中,在室温下搅拌此混合物四小时,将其倒入中,按照上述的方法处理以制成所需的酯。

实施例2

6-氧青霉烷酸酯类

A    6-氧青霉烷酸烯丙酯

将由2.84毫升(0.04摩尔)二甲基亚砜、3.67毫升(0.026摩尔)三氟乙酸酐和50毫升二氯甲烷组成的混合物于-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下,加入由5.14克(0.02摩尔)6-α-羟基青霉烷酸烯丙酯溶解于10毫升二氯乙烷中制成的溶液,将此混合物搅拌40分钟。在此温度下,加入三乙胺(7.24毫升,0.052摩尔),并且慢慢将此混合物加热至室温,用水中止反应。用二氯甲烷萃取之后,用水(3X)洗涤合并的有机层,干 燥并且于真空下蒸发此溶剂,得到产品5.1克(100%),是呈黄色油状的标题化合物。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.60(S,6H),4.75(m,2H),4.82(S,1H),5.1-6.3(m,3H),5.82(S,1H)。

B    三甲基乙酰氧甲基酯

将由0.36毫升(5.06毫摩尔)二甲基亚砜、0.47毫升(3.29毫摩尔)三氟乙酸酐、839毫克(2.53毫摩尔)6-α-羟基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯和5毫升二氯甲烷组成的混合物在-78℃下搅拌30分钟,加入0.92毫升(6.58毫摩尔)三乙胺。按上面“A”中记载的方法处理此产物,制成788毫克(95%)的所需酮。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.3(S,9H),1.65(S,6H),4.85(S,1H),5.8(m,3H)。

实施例3

6(E)-(2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸烯丙酯

将由2.64克(6.8毫摩尔)2-吡啶甲基三苯鏻氯化物和0.265克(6.8毫摩尔)氨基化钠溶解在6毫升无水四氢呋喃(THF)中得到的混合物,于室温下搅拌30分钟。将得到的棕色悬浮液冷却到-78℃,一次加入在4毫升无水THF中溶解有1.8克(7.0毫摩尔)6-氧青霉烷酸烯丙酯得到的溶液,在-78℃下搅拌此混合物3分钟。加入饱和氯化铵溶液终止反应,用乙酸乙酯萃取,用水(3X)洗涤合并的有机层,用硫酸镁干燥,于真空中浓缩至产出3.3克红色油状物。在硅胶柱上用色层法提纯此油状物, 产出1.35克(60.7%)呈黄色油状的所需产物。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.50(S,3H),1.58(S,3H),4.57(S,1H),4.65(d,2H),5.15-6.15(m,3H),6.17(d,1H,J=1Hz),6.87(d,1H,J=1Hz),7.2-7.4(m,2H),7.60(td,1H),8.62(dd);13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):26.04,32.99,62.77,65.75,70.01,70.54,119.10,123.24,124.02,125.86,131.06,136.34,144.66,149.94,152.13,167.54,168.73。

实施例4

采用实施例3的操作方法,在用适当的维悌希试剂〔其分子式为:

(C6H5)3 CH2R3Cl

代替2-吡啶甲基三苯鏻氯化物的条件下制成下列化合物:

实施例5

6(E)-(2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸钠

将含有0.120克(0.38毫摩尔)6-(E)-(2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸烯丙酯、20毫克四(三苯膦)钯(0)和20毫克三苯膦的混合物溶解在3毫升乙酸乙酯中,并且在氮气氛下向其中加入溶有0.76毫升(0.38毫摩尔)0.5摩尔的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液。在室温下将此混合物搅拌二小时,过滤收集沉淀,用乙酸乙酯洗涤并且于真空中干燥,得到57毫克(48%)标题化合物,呈黄色固体。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.55(S,6H),4.33(S,1H),6.17(d,1H,J=0.5HZ),7.03(d,1H,J=0.5HZ),7.17-8.07(m,3H),8.57(m,1H);红外光谱(KBr):3433,1756,1605Cm-1。

实施例6

使用从实施例4提供的烯丙酯类中挑选出的适当原料物质,按照实施例5的操作方法同样制成下面的钠盐:

R3异构体 产率% 物理性质

Cl (E) 95 黄色固体;1H-核磁共振(D2O)

ppm(δ):1.50(s,

3H),1.58(s,3H),4.3(s,

1H),5.83(d,1H),7.1(d,

1H);红外光谱

(KBr)cm-1:1573,1607,

1688,1775,3460.

Cl    (Z)    89    红外光谱(KBr)

cm-1:1580,1609,1679,

1753,3491.

CH3S (E) 80 白色固体:1H-核磁共振(D2O)

ppm(δ):1.48(s,3H),

1.56(s,3H),2.50(s,3H),

4.20(s,1H),5.88(s,1H),

7.2(s,1H);红外光谱

(KBr)cm-1:1396,

1606,1749,2926,2963,

3552.

C6H5(Z) 60 浅黄色粉末

C6H5(E) 80 白色粉末;1H-核磁共振(D2O/

DMSO)ppm(δ):1.5(s,

6H),4.25(s,1H),6.1(d,

1H),7.0(d,1H),7.4(s,

5H);红外光谱

(KBr)cm-1:1626,1642,

1655,1742,3434.

实施例6A

6-苯基硫代亚甲基青霉烷酸

将由93毫克(0.26毫摩尔)6-苯基硫代亚甲基青霉烷酸烯丙酯(异构体混合物)、10毫克四(三苯膦)钯(0)和10毫克三苯基膦组成的混合物,溶解在1毫升乙酸乙酯中,在室温下,加入溶有0.52毫升0.5M的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液,在氮气氛下搅拌10小时。当盐类很少沉淀的时候,用水终止反应,然后用二氯甲烷萃取。酸化水相至PH为3.5,用二氯甲烷进行萃取。在真空中浓缩干燥萃取物,得到6.3毫克(75%)游离酸异构体混合物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.5(S,2.1H),1.55(S,0.9H),1.6(S,2.1H),1.65(S,0.9H),4.4(S,0.7H),4.5(S,0.3H),5.38(d,0.7H),5.7(S,0.3H),6.7(S,0.3H),7.1(d,0.7H),7.5(m,5H)。

实施例7

1.1-二氧-6-(E)-(2-吡啶基)-

亚甲基青霉烷酸烯丙酯

向在15毫升二氯甲烷中溶解有1.30g(4.09毫摩尔)6(E)-(2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液中,加入1.70克(8.2毫摩尔)纯度达80-85%的纯间氯过苯甲酸,在氮气氛下和室温时,搅拌此混合物3小时。用饱和硫代硫酸钠溶液和水终止反应后,用二氯甲烷萃取此混合物,用饱和碳酸氢钠溶液调节有机层PH为7.5,用水洗涤,用硫酸镁干燥,并且于真空中蒸去溶剂,得到1.4克(98%黄色油状产物·采用硅胶柱色层法提纯 此油状产物,用7∶3的己烷-乙酸乙酯洗脱,得到0.78克(55%)的呈无色结晶状的标题中的砜。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.48(S,3H),1.63(S,3H),4.45(S,1H),4.73(d,2H),5.1-6.2(m,3H),5.77(d,1H,J=0.5Hz),7.27(d,1H,J=0.5Hz),7.1-8.1(m,3H),8.6(m,1H);18C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):18.53,20、43,63、18,64.25,66.63,72.04,119.91,124.64,126.03,130.68,132.83,136.77,150.31,166.86,168.11。红外光谱(KBr)Cm-1:1323,1586,1759,1783,3437。

实施例8

1.1-二氧-6(E)-(2-羟基亚乙基)

青霉烷酸烯丙酯

于-78℃下,向在4毫升无水四氢呋喃中溶解有0.190克(0.61毫摩尔)的1.1-二氧-6(E)-甲酰亚甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液中加入0.61毫升(0.61毫摩尔)1M二异丁基铝氢化物的己烷溶液。在-78℃下,搅拌此混合物10分钟,用甲醇终止反应,在室温下搅拌20分钟然后过滤。在真空中浓缩滤液,得到0.258克粗产物。将此粗产物用水稀释,然后用氯仿萃取,干燥(用MgSO4)此有机相。蒸发除去氯仿,制成了160毫克物质,用硅胶柱色层法对其进一步提纯,用4∶1的氯仿-乙酸乙酯洗脱,制出113毫克标题中的化合物,产率为60%。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.40(S,3H),1.60(S,3H),2.60(bs,1H),4.3(m,2H),4.4(S,1H),4.7(d,2H),5.1-6.0(m,3H),5.25(d,1H),6.38(m,1H)。

实施例9A

6(E)-〔(1-氧喹啉-2-基)亚甲基〕-

1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯

在5毫升二氯甲烷中溶解124毫克(0.313毫摩尔)6(E)-〔(喹啉-2-基)亚甲基〕-1-氧青霉烷酸烯丙酯(制备相应的砜时作为付产物得到的,见前面的实施例,带星号的),加入195毫克(0.904毫摩尔)80%的间氯代过苯甲酸。在室温下,搅拌此混合物48小时,用水终止反应后,用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此萃取物,然后用水洗,干燥并且于真空中浓缩得到黄色油状物。利用硅胶柱色层法提纯此油状物,制出45毫克(35%)呈黄色固体的标题N-氧化物·1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.45(S,3H),1.6(S,3H),4.45(S,1H),4.7(m,2H),5.0-6.0(m,3H),5.85(d,1H),7.3-8.0(m,7H)。

实施例10

1.1-二氧-6(E)-2(2-吡啶基)-

亚甲基青霉烷酸钠

将由0.14克(0.4毫摩尔)1.1-二氧-6(E)-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷酸烯丙酯、20毫克四(三苯基膦)钯(0)和20毫克三苯基膦构成的混合物溶解在2毫升乙酸酯中,在氮气氛下加入溶有0.8毫升(0.4毫摩尔)0.5M的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液·室温下将此混合物搅拌5分钟·过滤生成的沉淀,用乙酸乙酯洗涤,干燥制成0.13克(95%)呈黄色固 体状钠盐·1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.50(S,3H),1.60(S,3H),4.23(S,1H),5.90(d,1H,J=1Hz),7.1-8.0(m,4H),8.57(m,1H)·红外光谱(KBr)Cm-1:1590,1621,1770,3454。

实施例11

1,1-二氧-6(E)-(1-氧-2-

吡啶基)-亚甲基青霉烷酸烯丙酯

将在5毫升二氯甲烷中溶解有100毫克(0.286毫摩尔)1,1-二氧-6(E)-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液,用120毫克(0.59毫摩尔)间氯代过苯甲酸处理,在室温下搅拌三天。用饱和硫代硫酸钠溶液终止反应,并且用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液中和此有机层,用水洗涤,干燥并且浓缩生成82毫克黄色油状物。使用硅胶柱色层法及乙酸乙酯洗脱液提纯此黄色油状物,制成了22毫克(21%)的标题化合物及14毫克(13%)付产物-1,1-二氧-6(E)-(1-氧-2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸-2,3-环氧丙酯。

1,1-二氧-6(E)-(1-氧-2-吡啶基)亚甲基青霉烷酸烯丙酯:1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.5(S,3H),1.6(S,3H),4.45(d,1H),4.7(d,2H),5.1-6.0(m,3H),5.8(S,1H),7.1-8.4(m,5H)。

实施例13

6(E)-(甲基硫代)-亚甲基青

霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯

将2.4毫摩尔(甲基硫代甲基)三苯基鏻氯化物、2.4毫摩尔氨基化钠在5毫升无水四氢呋喃(THF)中的混合物于室温下搅拌20分钟。在-78℃下向得到的黄色溶液中加入788毫克(2.4毫摩尔)6-氧青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯在10毫升无水THF中的溶液。在-78℃下搅拌此混合物一分钟,将其倾入饱和氯化铵溶液中,并且用乙酸乙酯加以萃取。用Na2SO4干燥此有机层,在真空中蒸去溶剂,制出774毫克粗产物,用硅胶柱色层法提纯,氯仿洗脱,制出220毫克(24.5%)纯产品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.25(S,9H),1.50(S,3H),1.65(S,3H),2.45(S,3H),4.45(S,1H),6.85(m,3H),7.0(d,1H)。

实施例14

6-(E)甲基磺酰亚甲基青霉烷酸

三甲基乙酰氧甲酯-1-氧

化物(A)及相应的1.1-二

氧化物(B)

向在5毫升二氯甲烷中溶解有215毫克(0.58毫摩尔)6(E)-(甲基硫代甲基)亚甲基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯的溶液 中,加入375毫克(1.74毫摩尔,3当量)80%的间氯代过苯甲酸。在室温下搅拌此混合物4小时,用水饱和硫代硫酸钠溶液碳酸氢钩溶液终止反应,用氯仿萃取。用水洗涤有机相三次,用MgSO4干燥,并且在真空中浓缩,制成200毫克产品混合物。用硅胶色层法提纯此粗产品混合物,用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脱,制出25毫克1-氧化物(A)和45毫克1.1-二氧化物产物(B)。

(A):1H-核磁共振(CDCl3PPm(δ):1.21(S,9H),1.3(S,3H),1.7(S,3H),3.1(S,3H),4.7(S,1H),5.8(ABq,2H),5.85(d,1H),7.1(d,1H);红外光谱(CHCl3)Cm-1:1333,1759,1807,2927,2960。

(B):1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.2(S,9H),1.45(S,3H),1.6(S,3H),3.15(S,3H),4.5(S,1H),5.6(d,1H),5.8(ABq,2H),7.2(d,1H);红外光谱(CHCl3)Cm-1:1324,1758,1800,2929,2956。

实施例15

6-α-(N-甲基吡咯-2-基)羟甲基-

1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

将520毫克(1.48毫摩尔)6-α-溴代-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶解在10毫升无水四氢呋喃(THF)中,冷却到-78℃加入甲基溴化镁(0.52毫升,2.85M在THF 中溶液在-78℃下将此混合物搅拌5分钟。加入N-甲基吡咯-2-甲醛(CarbOXaldehyde)(162毫克,0.16毫升),并且继续在-78℃下搅拌20分钟。将此混合物倒入饱和氯化铵溶液中,用乙酸乙酯萃取,干燥(用MgSO4)此有机层。在真空中蒸发溶剂,制成466毫克粗产物,用硅胶柱色法提纯,并且用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脱,制出180毫克(32%)纯的标题产品化合物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.62(S,3H),3.68(S,3H),4.0-4.4(m,1H),4.42(S,1H),4.5-4.8(m,3H),5.0-6.0(m,4H),6.0-6.7(m,3H)。

实施例16

6(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亚甲基-

1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯

将6-α-(N-甲基吡咯-2-基)羟甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯(180毫克,0.47毫摩尔)溶解在3毫升四氢呋喃中,然后加入0.15毫升乙酸酐和0.2毫升吡啶。在室温下搅拌1小时。用水终止此反应,并且用乙酸乙酯萃取。干燥此有机层,并且在真空中蒸发除去溶剂,制出162毫克仍然含有原料物质的产物。将此粗产物溶解在3毫升二氯甲烷中,并且加入0.15毫升乙酰氯和0.2毫升吡啶。在室温下搅拌2小时,并且按照上述方法处理,制出140毫克粗产品,用硅胶柱色层法加以提纯,制出72毫克(42%)的纯产品。用乙酸乙酯重结晶后,得到无色针状物质。 H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.45(S,3H),1.65(S,3H),3.7(S,3H),4.4(S,3H),4.6-4.9(m,2H),5.1-6.4(m,4H),6.6-7.0(m,2H),7.5(dd,1H)。

实施例17

6(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亚

甲基-1.1-二氧青霉烷酸钠

将含有46毫克6(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亚甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯、5毫克四(三苯基膦)钯(0)、4毫克三苯基膦和1毫升二氯甲烷的溶液,在氮气氛下搅拌5分钟。用1毫升乙酸乙酯稀释,然后加入溶有0.25毫升2-乙基乙酸钠的乙酸乙酯溶液。室温下搅拌1小时后,过滤,用乙酸乙酯和乙醚洗涤沉淀,制成30毫克黄色固体。

1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.50(S,3H),1.60(S,3H),3.65(S,3H),4.10(S,1H),5.4(S,1H),6.1-6.5(m,1H),7.0(S,b,2H),7.2-7.4(m,1H);红外光谱(KBr)Cm-1:1568,1616,1660,1745,3465。

实施例18

用分子式为R13CHO的适当醛,按照实施例15的操作方法制备相当于下述结构式的化合物:

硅胶

R13产率% 洗脱液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

30 A 6-α-异构体 . 1.4(s,

0.39H),1.5(s,2.61H),

1.62(s,0.39H),1.7(s,

2.61H),3.0(bs,1H),

4.0-4.4(m,1H),4.45

(s,1H),4.5-4.9(m,

2H),5.1-6.1(m,4H),

6.3-6.6(m,2H),7.45

(m,1H).

6 A 6-α-、8R和6-α-、8S

-异构体的混合物

38 A 1.4(s,3H),1.60(s,

3H),2.50    and    2.60(s,

3H),4.1-4.4(m,1H),

4.4    and    4.5(s,1H),

4.6-5.0(m,3H),5.1-

6.0(m,4H),6.0-7.2

(m,4H).

实施例18(续)

R13产率% 洗脱液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

C6H578 A 1.4(s,3H),1.6(s,3H),

3.28(bs,1H),3.8-4.2

(m,1H),4.35(s,1H),

4.45-4.8(m,3H),5.0-6.1

(m,4H),7.3(s,5H).

33 B 1.3(s,3H),1.55(s,

3H),4.04(bs,1H),4.35

(s,1H),4.5-4.85(m,3H),

5.1-6.1(m,4H),7.1-7.4

(m,1H),7.6-8.0(m,1H),

8.2-8.7(m,2H).

35 B 1.3(s,3H),1.55(s,3H),

4.0(m,1H),4.35(s,1H),

4.4-6.8(m,3H),5.1-6.2

(m,4H),7.2-7.5(m,2H),

8.2-8.6(m,2H).

50 B 1.25(s,0.75H),1.35(s,

2.25H),1.55(s,3H),3.3

(bs,1H),4.05(dd,1H),

4.3(s,1H),4.3-4.8(m,

3H),5.0-6.2(m,4H),

6.8-7.4(m,3H).

实施例18(续)

硅胶

R13产率% 洗脱液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ):

CH2=CH 21 1.4(s,3H),1.6(s,3H),

3.0(bs,1H),3.7-4.0(m,

1H),4.4-4.8(m,4H),

5.0~6.3(m,6H).

25 D 1.36(s,1.5H),1.40(s,

1.5H),1.60(s,1.5H),

1.65(s,1.5H),3.7(s,

3H),4.0-4.5(m,2H),

4.4(s,1H),4.5-4.8

(m,2H),5.0-6.0(m,

4H),6.7(s,1H),6.85

(s,1H).

52 D 6-α,8S异构体:1.4

(s,3H),1.6(s,3H),

4.38(dd,1H),4.43(s,

1H),4.67-4.75(m,2H),

4.76(d,1H),5.3-5.5

(m,2H),5.63(d,1H),

5.85-6.05(m,1H),7.4

(d,1H),7.8(d,1H).

6-α,8R异构体    1.36

(s,3H),1.60(s,3H),

4.22(d,1H),4.4(s,1H),

4.65(m,2H),4.88(s,

1H),5.25-5.5(m,2H),

5.55(d,1H),5.8-6.0

(m,1H),7.35(d,1H),

7.75(d,1H).

实施例18(续)

硅胶

R13产率% 洗脱液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

42 E 6-α,8S异构体:-1.44

(s,3H),1.62(s,3H),

3.68(bs,1H),4.31(dd,

1H),4.5(s,1H),4.74

(d,2H),4.86(d,1H),

5.4(m,3H),5.9(m,1H),

7.5(m,3H),8.02(s,

1H),8.14(m,2H),红外光

谱:3482,1802cm-1.

57粗品 A(弱极性 弱极性 6-α、8S

9低极性    异构体)    异构体:1.41(s,3H),

8强极性    F(强极性    1.6(s,3H),4.45(s,1H),

异构体)    4.4-4.8(m,4H),5.2-

5.6(m,3H),5.7-6.3

(m,1H),7.35(t,1H),

8.85(d,2H).

强极性    6-α、,8R

异构体:1.45(s,3H),

1.6(s,3H),4.4(s,1H),

4.45(dd,1H),4.7-4.9

(m,2H),4.95(d,1H),

5.2-5.6(m,3H),5.7-

6.3(m,1H),7.35(t,

1H),8.85(d,1H).

实施例18(续)

硅胶

R13产率% 洗脱液*H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

25%,第一份 D 第一份 . 1.4(s,3H),

(一种异构体)    1.6(s,3H),4.2-4.4(m,

12%,第二份    2H),4.5-5.0(m,3H),5.1-

(二种异构体之    6.1(m,6H),7.6(d,1H),

混合物    8.87(d,1H),9.23(s,1H).

56 D 1.4(s,3H),1.57(s,3H),

〔异构体的混    4.25(m,1H),4.37(s,

合物(70∶30)    0.7H),4.42(s,0.3H),

4.75(m,2H),4.8(d,

0.3H),4.85(d,0.7H),

5.25-5.5(m,3H),5.9

(m,1H),8.52(m,2H),

8.84(m,1H).

22 D 1.4(s,1H),1.46(s,2H),

1∶2    1.6(s,1H),1.63(s,2H),

之异构体    4.12(m,1H),4.22(m,

的混合物    1H),4.41    and    4.46(s,1H),

4.6-4.8(m,2H),4.95(d,

1H),5.2-5.5(m,3H),5.9

(m,1H),6.95    and    7.05(s,

1H),7.28    and    7.36(s,

1H).

实施例18(续)

R13产率% 洗脱液*H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

35 G 1.38-1.40(d,3H),1.56-

1.57(d,3H),4.20-4.40

三种异构体    (m,2H),4.59-4.72(m,

2H),4.86-4.88(d,0.5H),

5.04-5.06(d,0.5H),

5.26-5.42(m,2H),5.50-

5.62(m,1H),5.82-6.00

(m,1H),7.50-7.86(m,

1H),7.90-8.08(m,1H),

9.02-9.10(m,1H),

红外光谱

1800cm-1.

**所用的原料醛是1-二乙氧基甲基咪唑-2-甲基(Carboxalde

-nyde)

A*-氯仿-乙酸乙酯(9∶1)

B-乙酸乙酯-氯仿(7∶3)

C-氯仿-乙酸乙酯(19∶1)

D-氯仿-甲醇(19∶1)

E-氯伤

F-氯仿-乙酸乙酯(1∶1)

G-乙酸乙酯

实施例19

6-(呋喃-2-基)亚甲基-1.1-二氧青霉

烷酸烯丙酯,(E)异构体和(Z)异构体

向在5毫升二氯甲烷中溶解有310毫克(0.84毫摩尔)6-α-(呋喃-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯的溶液中,加入0.14毫升(1毫摩尔)三乙胺和0.1毫升(0.924毫摩尔)三氟甲基磺酰氯,在氮气氛和室温下搅拌2小时。用水终止反应,二氯甲烷萃取,MgSO4干燥,在真空中蒸发除去溶剂后制出330毫克粗产物。对此产物用硅胶柱色层法提纯,用氯仿洗脱后,得到130毫克产物。经高压液相色谱分析,此产品是(E)异构体与(Z)异构体的混合物,其比为4∶1。

1H-核磁共振(CDCl3)PPm,(δ):1.47(S,3H),1.61(S,3H),4.47(S,1H),4.75(d,2H)5.1-6.2(m,4H),5.52(dd,1H),6.8(m,1H),7.15(d,1H),7.6(d,1H)。

实施例20

6(E)-(N-乙酰吡咯-2-基)亚甲基-

1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯

A.6-(N-乙酰吡咯-2-基)乙酰氧甲基-

1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯

将210毫克(0.51毫摩尔)6-(N-乙酰基吡咯-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶解于3毫升四氢呋喃中,然后加入0.16毫升乙酸酐和0.2毫升吡啶,在室温下拌24小时。用水终止反应,二氯甲烷萃取,萃取液加以干燥和浓缩,制出171毫克(75%)黄色晶体。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.6(S,3H),2.15(S, 3H),2.55(S,3H),4.15-4.3(dd,1H),4.4(S,1H),4.6-4.8(m,3H),5.1-6.0(m,3H),6.1-6.6(m,2H),6.6-7.4(m,2H)。

B、将170毫克(0.38毫摩尔)“A”中得到的N,O-二乙酸酯溶解在二氯甲烷中,然后加入47毫克(0.38毫摩尔)1.5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)。在室温下搅拌1小时。加入水,然后用二氯甲烷萃取。将此萃取液加以干燥和浓缩,制成158毫克油状粗产物。用硅胶柱色层法加以提纯,使用有2%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脱,制出108毫克呈淡黄色的油状产物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.5(S,3H),1.6(S,3H),2.55(S,3H),4.4(S,1H),4.65(d,2H),5.0-6.0(m,4H),6.3(t,1H),6.8(dd,1H),7.2(m,1H),8.2(d,1H)。

实施例21

6(E)-苯基亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸

烯丙酯以及其相应的(Z)-异构体

A、按照实施例20中A的方法,使用1.98毫摩尔6-苯基羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯、4.2毫摩尔乙酰氯和0.4毫升吡啶,制出0.7克(84%)呈淡黄色树胶状的6-苯基乙酰氧甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯。

1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.3和1.4(S,3H), 1.62(S,3H),2.08和2.2(S,3H),4.2(dd,1H),4.4(S,1H),4.5(d,1H),4.65(d,2H),6.25(m,1H),7.3(m,5H)。

B、在溶有A部中产品(0.7克,1.66毫摩尔)的二氯甲烷溶液中,加入0.25毫升(1.67毫摩尔)1.5-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烯-〔5〕(DBU),然后在室温下将此混合物搅拌10分钟。加入水和二氯甲烷,分离此有机层并且用0.1当量盐酸、盐水和水加以洗涤。有机萃取液经Na2SO4干燥,蒸发除去溶剂,制成660毫克粗产物。用100克硅胶作载体进行色层提纯,氯仿洗脱,制成了68毫克(11%)的(Z)-异构体。

1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.45(S,3H),1.60(S,3H),4.45(S,1H),4.68(d,2H)5.37(d,1H),5.1-6.05(m,3H),7.35(d,1H),7.45(S,1H)。从洗脱液中,制出100毫克(16.7%)呈无色油状的标题(E)-异构体化合物,放置后变为晶体。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.45(S,3H),1.58(S,3H),4.45(S,1H),4.75(d,2H),5.45(d,1H),5.2-6.2(m,3H),7.36(d,1H),7.45(S,5H)。

实施例22

利用从实施例18中提供的物质中选出合适的羟基化合物,按照实施例19采用的操作方法制备如下化合物:

R3产率% 硅胶洗脱液1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

22(E) 乙醚 (E)-异构体:1.5(s,3H),

19(Z)    1.7(s,3H),4.5(s,1H),

4.7(d,2H),5.5(d,1H),

5.1-6.2(m,3H),7.3-7.5

(m,2H),7.7-8.0(m,1H),

8.53-8.83(m,2H).

(Z)-异构体:1.48(s,3H),

1.6(s,3H),4.5(s,1H),

4.7(d,2H),5.25(s,1H),

5.1-6.2(m,3H),6.88(s,

1H),7.2-7.5(m,1H),

8.43-9.0(m,3H).

36 乙酸乙酯- 混合异构体:1.45(s,

己烷    3H),1.62(s,3H),4.5

(s,1H),4.7(d,2H),5.2-

(1∶1)    6.2(m,4H),6.75(s,

0.3H),7.2-7.5(m,1.7H),

7.6-7.85(m,1H),8.5-

8.83(m,2H).

实施例22(续)

R3产率 硅胶洗脱液1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

14 氯仿 1.45(s,3H),1.6(s,-3H),

4.4(s,3H),4.7(d,2H),

5.0-6.2(m,3H),5.25(d,

1H),7.0-7.65(m,4H).

CH2=CH- 18 氯仿 1.45(s,3H),1.65(s,3H),

3.7-4.2(m,1H),4.45(s,

0.6H),4.5(s,0.4H),

4.75(d,2H),5.1-6.4

(m,7H).

实施例23

以实施例19-22中提供的6-R3-亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯作为原料,按照实施例17的方法制备下列钠盐。使用2-乙基己酸钾的条件下,可制得相应的钾盐。

实施例24

6(E)苯亚甲基青霉烷酸-1,1-二氧化物

在溶解有0.1克(0.28毫摩尔)6(E)-苯亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯、20毫克三苯膦和20毫克四(三苯膦)钯(0)的3毫升乙酸乙酯溶液中,加入浓度为0.5摩尔、体积为0.57毫升的2-乙基己酸钠,将此混合物在室温下搅拌1小时。在冰箱中放置65小时后,无沉淀,用乙酸乙酯和水稀释,稀盐酸调节分离出水层的PH为1.8,用新鲜的乙酸乙酯萃取,将萃取液进行干燥(N2SO4),在真空下蒸去溶剂,得到62毫克(69%)产品,呈黄色结晶(从丙酮中)。H1-核磁共振(CD3COCD3)PPM(δ):1.55(S,3H),1.65(S,3H),4.43(S,1H),5.93(d,1H),7.3-7.9(m,(6H),8.7(bS,1H);红外光谱(溴化钾)cm-1:1327,1685,1737,1772,2929,2961,3108,3477。

实施例25

6(E)-(1-甲基咪唑-2-基)-亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

A、6-(1-甲基咪唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙脂

将6-(1-甲基咪唑-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸酯(472毫克,1.23毫摩尔),用实施例20A的方法进行乙酰化,得到392毫克(75%)乙酸基化合物,该化合物为二个同分异构体的混合物。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.4(S,1.5H),1.5(S,1.5),1.6(S,1.5H),1.7(S,1H),2.2(S,3H),3.7(S,1.5H),3.75(S,1.5H),4.0-6.0(m, 8H),6.3-6.5(m,1H),6.8(m,1H),7.0(m,1H)。

B、6(E)-(1-甲基咪唑-2-基)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

用实施例20B的方法,将上述A中得到的产品(392毫克、0.920毫摩尔)、5毫升二氯甲烷和0.115毫升1,5-二氮杂二环(4,3,0)-壬-5-烯(DBN)转变为该标题的脂其产率为53%。1H-核磁共振(CDCL3)PPM(δ):1.5(S,3H),1.6(S,3H),3.7(S,3H),4.35(S,1H),4.7(m,2H),5.0-6.1(m,3H),5.7(d,1H),6.9(m,1H),7.1(d,1H),7.2(m,1H)。

C、用实施例17的方法,将B中得到的烯丙酯(163毫克、0.45毫摩尔)转变为该标题的钾盐,其中用2-乙基己酸钾代替相应的钠盐,得到的此种产品达143毫克(87%的产率),为单一的(E)同分异构体。1H-核磁共振(二甲基亚矾)PPm(δ):1.38(S,3H),1.45(S,3H),3.8(S,4H),5.68(S,1H),7.15(S,1H),7.35(m,2H);13C-核磁共振(二甲基亚砜)PPm(δ):18.5,20.2,32.5,64.4,66.2,70.55,115.2,124.6,129.9,130.6,141.2,167.9,169.0。红外光谱(溴化钾)Cm-1:1614,1762,3428。

实施例26

重复实施例10的步骤,将50毫克(0.12毫摩尔)6-(3-烯丙氧-2-吡啶基)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯与溶解在1.5毫升乙酸乙酯中的5.2毫克三苯膦,5.2毫克四(三苯膦)钯(0)和0.24毫摩尔2-乙基己酸钾(起始物丙烯 酸酯2摩尔)混合,搅拌此混合物18小时,用移液管移走乙酸乙酯用乙酸乙酯(每份1毫升)将残余物进行洗涤两次,得到一黑色的固体产物,重43毫克,此黑色固体产物为6-(E)-(3-羟基-2-吡啶基)亚甲基1,1-二氧青霉烷酸的二钾盐。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.56(S,3H),1.62(S,3H),4.27(S,1H),6.00(d,1H),7.29(m,2H),7.80(d,1H),8.04(d,1H)。

实施例27

6(E)-(2-嘧啶基)亚甲基青霉烷酸烯丙酯

A、2-羟甲基嘧啶

将用7.44克(323毫摩尔)金属钠和300毫升无水乙醇制备的浆状乙氧钠冷却到室温,加入18克(163毫摩尔)盐酸羟基乙脒、8.06毫升(81毫摩尔)3-二甲基氨丙烯醛,将此混合物加热回流,缓慢蒸馏出二甲胺,与此同时定期加入乙醇以维持溶剂体积。回流9小时后,再将此混合物在室温下搅拌18小时,减压蒸发,将残余物注入硅胶柱,用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)进行洗脱,得到4.1克产品(产率为46%)

B、氯化2-嘧啶甲基三苯鏻

用80毫升二氯甲烷溶解4.096克(37.2毫摩尔)2-羟甲基嘧啶,再一滴一滴加入亚硫酰(二)氯8.6毫升(3.72毫摩尔)(放热)。将此混合物搅拌15分钟,用饱和的碳酸氢钠溶液中和,用二氯甲烷萃取。干燥此萃取液,蒸去溶剂得到2-氯甲基嘧啶3.67克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):4.82(S,2H),7.3(t,1H),8.9(d,2H)。

将溶解在30毫升甲苯中的2-氯甲基嘧啶3.565克(27.7 毫摩尔)和三苯膦7.269克(27.7毫摩尔)的混合物回流加热18小时,过滤、干燥所得到的沉淀物,产品重9.06克(65%,两步)

C、将上述B中的维悌希试剂2.187克(5.6毫摩尔)、氨基(化)钠218.4毫克(5.32毫摩尔)和无水四氢呋喃(THF)30毫升进行混合,在室温下搅拌1.5小时,在-78℃下一次加入溶解在10毫升无水THF(四氢呋喃)中的1.44克(5.65毫摩尔)6-氧青霉烷酸烯丙酯溶液,将混合物搅拌5分钟后,将其倒入饱和氯化铵溶液中,用氯仿萃取。有机相用饱和氯化铵洗涤、盐水洗,干燥(MgSO4),在真空下蒸去溶剂,用硅胶作载体,用柱色谱法进行纯化得到的油状物,用9∶1的氯仿/乙酸乙酯进行洗脱,纯产品重560毫克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.5(S,3H),1.6(S,3H),4.6(S,1H),4.7(m,2H),5.1-6.3(m,3H),6.2(d,1H),7.0(d,1H),7.0-7.35(m,1H),8.8(d,2H)。

实施例28

1,1-二氧代-6(E)-(2-嘧啶基-)亚甲基青霉烷酸烯丙酯和钾盐

A、用10毫升二氯甲烷溶解6(E)-(2-嘧啶基)-亚甲基青霉烷酸烯丙酯(560毫克、1.69毫摩尔)和3-氯过苯甲酸730毫克(3.38毫摩尔),在氮气氛下搅拌4小时。用水终止反应,二氯甲烷萃取,硫代硫酸钠洗涤萃取物,碳酸氢钠中和,盐水洗涤,在真空下进行干燥和浓缩,得到粗的油状物460毫克。用硅胶柱色谱法纯化此油状物,用9∶1的氯份/乙酸乙酯洗脱,得到 180毫克需要的烯丙酯,呈淡黄色固体。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.45(S,3H),1.65(S,3H),4.5(S,1H),4.75(m,2H),5.2-6.3(m,3H),5.75(S,1H),7.1-7.5(m,2H),8.9(d,2H)。

B、用实施例10的方法,使上述烯丙酯与三苯膦、四(三苯膦,钯(0)和2-乙己酸钾进行反应,得到需要的钾盐,产率为89%,呈浅红色固体。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.6(S,3H),1.68(S,3H),4.4(S,1H),6.1(S,1H),7.48(S,1H),7.54(t,1H),8.88(d,2H);13C-核磁共振(D2O)PPm(δ):20.9,22.7,68.8,68.9,74.6,124.5,132.5,139.9,160.9,163.2,172.5,175.5。红外光谱(溴化钾)cm-1:1560,1615,1771,3439。

实施例29

将50毫克二异丙基碳化二亚胺、0.5毫升2,2,2-三氯乙醇加入到溶解有1.0克6-α-羟基青霉烷酸的25毫升二氯甲烷中,搅拌过夜,在真空中蒸发除去溶剂,以硅胶为载体,用柱色谱法纯化粗产品,得到6-α-羟基青霉烷酸-2,2,2-三氯乙酯。

B、将0.5克对-甲苯磺酸和0.4克二氢吡喃加入到溶解有的1.0克6-α-羟基青霉烷酸的50毫升二噁烷中,加热比混合物到50℃,然后在室温下搅拌过夜,蒸去溶剂,用硅胶作载体,色谱法纯化,得到6-α-羟基青霉烷酸-2-四氢吡喃酯。

实施例30

6-氧青霉烷酸苄酯

将2.12毫升(0.015摩尔)三氟乙酸酐溶解于5毫升二氯甲烷中得到的溶液,在-60℃下滴加到溶解有2毫升,1.8毫升(0.025摩尔)二甲亚砜的2mlα二氯甲烷溶液中。在-60℃下将此混合物搅拌20分钟,加入350毫克(1.14毫摩尔)、在5毫升二氯甲烷中的6-α-羟基青霉烷酸苄酯,继续在-60℃下搅拌60分钟。加入(0.50毫升)三乙胺,移走冷浴,将其加热到0℃倒入冰水中,用二氯甲烷萃取。干燥该有机层,在真空中浓缩为一小体积,用苯稀释,冰水洗涤三次。干燥苯层,真空中蒸去溶剂得到230毫克(67%)黄色结晶产品,在CDCL3中,质子-核磁共振谱分析表明该产品很纯。

实施例31

6-(2-吡啶基)羟甲基青霉烷酸苄酯

A、6-溴-6(2-吡啶基)羟甲基青霉烷酸苄酯

溶解在200毫升新蒸馏甲苯中的9.0克(0.02摩尔)6,6-二溴青霉烷酸苄酯溶液冷却到-78℃,滴加浓度为2.2摩尔、溶解在戊烷中的特-丁基锂9毫升。把此混合物搅拌30分钟加入2.14克(0.02摩尔)2-吡啶-甲醛,再继搅拌40分钟。滴入溶解在甲苯中的醋酸来终止此反应。搅拌1小时,移去冷浴加热到-10℃,用200毫升甲苯稀释、用水洗涤(5次)、干燥(Na2SO4)。把此甲苯溶液注入硅酸镁(1公斤)载体柱,用2∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脱。把含产品的洗脱液合并,在真空中蒸发得到4.2克棕色浆状产品,供下一步用。

B、把A中的棕色浆状产物(4.2克)溶解在50毫升苯中,加入三丁基氯化锡2.65克,回流加热2小时,再加入三丁基氯化锡 ←(1.65克),继续回流加热过夜,真空中蒸去溶剂,用己烷洗涤此残余物,将其注入有500克硅胶的柱内,用2∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脱,得到该标题的化合物425毫克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.35(S,3H),1.7(S,3H),4.0(dd,1H)4.5(S,1H),5.1(S,2H),5.2(d,1H),5.4(d,1H),7.0-7.8(m,3H),8.5(m,1H)。

实施例32

6-(2-吡啶基)羟甲基青霉烷酸1,1-二氧化物

A、6-(2-吡啶基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯

将0.20克-间-氯过苯甲酸,加到溶解有0.40克6-(2-吡啶基)-羟甲基青霉烷酸苄酯的5mL二氯甲烷溶液中,在室温下,搅拌此混合物1小时。薄层色谱分析表明该混合物含有亚砜再加0.2克间-氯过苯甲酸,搅拌过夜。用二氯甲烷稀释,随后再依次用饱和硫代磺酸钠溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层在真空中浓缩。将残留物用乙酸乙酯浸取,用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。蒸去溶剂,得到330毫克所要的、棕色油状苄酯,用硅胶柱色谱进行纯化,用11∶9的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到60毫克黄色油状产品。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.25(S,3H),1.52(S,3H),4.1(dd,1H),4.5(S,1H),4.72(d,1H),5.5(d,2H),5.8(d,1H),7.1-8.0(m,3H),8.5(m,1H)。

B、在三个大气压的氢气氛中,使在10毫升四氢呋喃和4毫升水中的118毫克10%pd/C催化剂的悬浮液进行予氢化20分钟,将在上面A中得到的、溶解于4毫升同样的四氢呋喃/水 混合物中的苄酯130毫克加到此悬浮物中,在50磅/英寸2(3.5公斤/厘米2)的压力下,氢化30分钟。再加入129毫克10%的Pd/C催化剂,并且在50磅/寸2压力下,继续氢化2小时。过滤除去其催化剂,在真空中蒸去溶剂,残余物分配在水和乙酸乙酯中将水层冷冻干燥得到需要的酸85毫克。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.3(S,3H),1.5(S,3H),4.4(S,1H),5.0-5.35(m,2H),5.9(d,1H);红外光谱(溴化钾)Cm-1:1620,1731,3407。

C、采用上述步骤,但需用A中的量达175毫克的间-氯过苯甲酸(等克分子量),分离得到的产品是相应的α-和β-亚的混合物。

实施例33

将下面的材料按以下规定的重量比进行混合,以得到组成均匀的粉末:

(a)(6-α,8R)-6-(噻唑-2-基)-乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾    1.0

(b)α-氨基苄青霉素3水合物    1.0

(c)乳糖    0.5

(d)聚乙二醇,平均分子量为4000    3.0

将混合物(1375毫克)填充到尺寸合适的、硬的明胶胶囊中以得到每个活性成份为250毫克的胶。如要制造活性成份较多或较少的胶囊,只要适当调节胶囊的尺寸和填充物的重量就可以了。为了制造活性成份的相对重量比不是1的胶囊,只要调整活性成份的相对重量就行了。例如,分别按0.75、1.5、0.5、3.0的重 量比来混合活性物质,填充料重量为1700毫克/胶囊,得到的胶囊中(a)活性物质成份为225毫克,(b)活性物质成份为450毫克。

用同样的办法,由其他惯用的β-内酰胺抗菌素来制备其它口服用青霉素酶抑制剂。

另一种办法是,用2份重量的〔6-(D-2-氨基-2-苯乙酰胺基)〕青霉烷酸羟甲基6-(2-吡啶基)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸盐酸化物来代替上述配方中的活性成份(a)和(b)。

实施例34

可注射的制剂

将等份等重的Cefoperazone钠和1,1-二氧-6(E)-(2吡嗪基)亚甲基青霉烷酸钾与20份重的水混合,用医药工艺中的标准方法,将此溶液进行无菌过滤,装入管形瓶内,其管形瓶盖以松的橡皮塞,置于托盘冷冻干燥,装入的体积应该使每一冷冻干燥管形瓶中(此时在真空下进行密封)每种活性成份的含量为500毫克。在注射前,通过橡皮塞向瓶内注入10毫升注射用无菌水,摇动使之溶解,使用时用皮下注射针经由橡皮塞从中吸出1-10毫升供注射用。

实施例35

6-(2-噻唑基)乙酸基亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

用实施例20A的方法,将0.5克(1.29毫摩尔)6-(2-噻唑基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(实施例18制备的),用溶解在5毫升四氢呋喃中的0.396克(3.88毫摩尔)乙(酸)酐和0.307克(3.88毫摩尔)吡啶来进行乙酰化,在室温下搅拌4小时,用二氯甲烷稀释,用水洗涤一直到中性 (pH6.0-6.5),干燥有机相(Na2SO4),将溶剂蒸发后得到0.688克所需的乙酸酯。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.52(S,3H),1.70(S,3H),2.35(S,3H),4.4-4.6(m,2H),4.6-5.0(m,3H),5.2-6.4(m,3H),6.65(d,1H),7.4(d,1H),7.8(d,1H)。

实施例36

6-(2-噻唑基)-亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯和它水解为钾盐

将上述的乙酸基酯(0.688克,1.29毫摩尔)与0.16克(1.29毫摩尔)1,5-二氮杂二环〔4.3.0〕-壬-5-烯(DBN)和5毫升二氯甲烷混合,在室温下搅拌1小时,用二氯甲烷稀释,水洗涤(2×50毫升),干燥(Na2SO4),蒸去溶剂得到一油状物。用硅胶作载体,进行色谱分离,用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.189克产物(39%),呈浅黄色油状物。1H-核磁共振(CDCL3)-PPm(δ):1.53(S,3H),1.65(S,3H),4.33(S,1H),4.55(d,2H),5.0-5.4(m,2H),5.45(S,1H),5.4-6.0(m,1H),7.1(m,1H),7.75(m,1H),7.65(d,1H)。

B、水解实施例25C制得的烯丙酯,则可得到6-(2-噻唑基)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾,一步产率为84.7%,产品为黄色固体。1H-核磁共振250MHZ(DMSO-D6)PPm(δ):1.40(S,3H),1.45(S,3H),3.80(S,1H),5.83(S,1H),7.66(S,1H),8.04(m,2H)。

实施例37

6-〔D-(2-〔1-甲基-2甲氧羰基乙烯基氨基〕-2-苯 基乙酰氨基)〕青霉烷酸四丁基铵

在300毫升氯仿中,加入39.3克6-〔D-(2-氨基-2-苯乙酰氨基)〕青霉烷酸三水合物,加50毫升水,用40%的氢氧化四丁基铵调节pH为8.5。将两层分离出来,其水层加入硫酸钠使之饱和,用新鲜的氯仿进行萃取。将萃取物与初始的底层进行混合,蒸去溶剂得到产品约250毫升。

在250毫升产物中加入150毫升乙酰乙酸甲酯和30克无水硫酸镁。回流加热混合物3小时,让其澄清,滗去热的有机层,为了得到该标题结晶化合物,使澄清氯仿溶液冷却,产率为52%。熔点182-184℃(分解)。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):0.8-2.0(m,4H),1.88(S,3H),3.1-3.6(m,8H),3.6(S,3H),4.17(S,1H),4.58(S,1H),5.05(d,1H),5.38-5.6(m,2H),6.78(d,1H),7.35(S,5H),9.4(d,1H)。

实施例38

6-〔D-(2-〔1-甲基-2-甲氧羰基乙烯基氨基〕-2〔4-羟基-苯基〕乙酰氨基)〕青霉烷酸四丁铵

在300毫升的二氯代甲烷中,加入4.19克6-(2-氨基-2-〔4-羟苯基〕乙酰氨基)青霉烷酸三水合物和50毫升水,用40%的氢氧化四丁铵水溶液,把pH调到8.5。这时为三层,去除的最上层,加入硫酸钠使之饱和,用二氯代甲烷萃取,将中间层、最下层与该萃取液混合,真空蒸发此混合物得到油状物,当用丙酮研制时该油状物结晶。它重为44.6克,是6-(2-氨基-2-〔4-羟苯基〕乙酰氨基)-青霉烷酸四丁铵。

把此盐加到150毫升乙酰乙酸甲酯中,此悬浮物加热到约65℃ 直到出现清漆的溶液为止(8分钟)。让其冷却,用过滤法回收此固体,用乙酰乙酸甲酯进行洗涤,然后再用二乙醚洗涤,得到49.25克6-(2-〔1-甲基-2-甲氧羰基乙烯基氨基〕-2-〔4-羟苯基〕乙酰胺基)青霉烷酸四丁铵晶体。

实施例39

(6-α,8S)-6-嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

在溶解有300毫克(0.79毫摩尔)首先洗脱的同分异构物6-α-(嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(实施例18得到的)的4ml乙酸乙酯溶液中,加入30毫克四(三苯膦钯(0)和30毫克三苯膦,在氮气氛下搅拌此混合物使之溶剂化(5-10分钟),加入溶于乙酸乙酯中的1.57毫升(0.79毫摩尔)2-乙基己酸钾。在室温下搅拌20分钟后,过滤,用乙酸乙酯洗涤滤饼,干燥,得到53毫克黄色固体。滤液用乙醚处理以进行第二次沉淀,又可得到固体152毫克,总的产率为69%。1H-核磁共振,250MHz,(DMSO-d6)PPm(δ):1.33(S,3H),1.44(S,3H),3.77(S,1H),3.95(d或d,J=2,J=6,1H),4.89(d,J=2,1H),5.1(d,J=6,1H),6.33(S,1H),7.48(t,t=4,1H),8.84(d,J=4,2H)。

B、(6-α,8R)-6-嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

用上述方法,把300毫克(0.79毫摩尔)第二次洗脱的同分异构物6-α-(嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(实施例18中得到的)溶液转变为它的钾盐,得到236毫克产物 (79%)。1H-核磁共振,250MHz(二甲基亚砜-d6)PPm(δ):1.30(S,3H),1.42(S,3H),3.65(S,1H),4.60(dd,J=2,J=8,1H),4.75(d,J=2,1H),5.15(d,J=8,1H),7.47(t,J=4,1H),8.85(d,J=4,2H)。

实施例40

A、(6-α,8S)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基-甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

在4毫升二氯甲烷中溶解785毫克(2.1毫摩尔)首先洗脱的同分异构物6-α-(嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯得到的溶液中(实施例18中得到的),再加入0.45毫升(5.6毫摩尔)吡啶和0.53毫升(5.6毫摩尔)乙酸酐,此混合物在室温下搅拌2.5小时。用30毫升二氯甲烷稀释,用水萃取(7×60毫升),用无水硫酸镁干燥,过滤,在真空下蒸发,得到813毫克(92%)本题目所述的化合物。1H-核磁共振(CDCI3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.6(S,3H),2.2(S,3H),4.45(S,3H),4.45(dd,1H),4.75(m,2H),4.95(d,1H),5.2-5.6(m,2H),5.7-6.3(m,1H),6.45(d,1H),7.35(t,1H),8.85(d,1H)。

B、(6-α,8R)-6-嘧啶-2-基)

乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

用上述方法把第二次洗脱的同分异构物6-α-(嘧啶-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(在实施例18中得到的)进行乙酰化,得到了题目所述的化合物,产率为88%。1H-核磁共振(CDCI3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.6(S,3H),4.45(S,1H), 4.50(dd,J=1,J=8,1H),4.75(m,2H),4.8(d,J=1,1H),5.25-5.6(m,2H),5.7-6.3(m,1H),6.4(d,J=8,1H),7.35(t,J=6,1H),8.8(d,J=6,1H)。

实施例41

A、(6-α,8S)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

用实施例54的步骤,使溶解在4毫升乙酸乙酯中的789毫克(1.86毫摩尔)(6-α,8S)-6-嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液反应,得到342毫克(43%)所需的钾盐,用中压液相色谱法纯化,9∶1的水/乙腈洗脱,得到105毫克产品(经高压液相色谱分析,纯度为85%)。

B、(6-α,8R)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

用同样的步骤,使666毫克(1.57毫摩尔)(6-α,8R)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液发生反应,得到339毫克(51%)的粗产品,经中压液相色谱法纯化,9∶1的水/乙腈洗脱,得到162毫克纯的同分异构物。1H-核磁共振,250MHz,(DMSO-d6)PPm(δ):1.34(S,3H),1.44(S,3H),2.17(S,3H),3.65(S,1H),4.15(dd,J=2,J=8,1H),4.97(d,J=2,1H),6.27(d,J=8,1H),7.50(t,J=5,1H),8.85(d,J=5,2H)。

实施例42

用实施例20或55的方法,用在实施例18制备的合适的起始反应物,即6-R13CHOH(取代的)-1,1-二氧青霉烷酸酯,来制备下

面的乙酸酯:

R13立体化学 产率%1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):

6-α,8S 100 1.43,(s,3H),1.63(s,

和    3H),2.25(s,3H),4.51

6-alpha,8R

的混合物    (m,2H),4.79(m,2H),

5.43(m,2H),5.98(m,

1H),6.65(d,1H),7.5

(m,3H),7.98(s,1H),

8.20(m,2H).

69 1.4(s,1.8H),1.43(s,

6-α,8S和    1.2H),1.56(s,1.2H),

6-α,8R    1.62(s,1.8H),2.2(s,

的60∶40混合物    1.2H),2.3(s,1.8H),

4.35(m,1H),4.4(s,

0.6H),4.43(s,0.4H),

4.78(d,0.6H),4.8(d,

0.4H),5.3-5.5(m,2H),

5.8-6.05(m,1H),6.3

(m,1H),7.45(d,1H),

8.82(d,1H),9.25(m,

1H).

C6,C8

R13立体化学 产率%1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):

66 1.4(s,1.8H),1.5(s,

6α,8S和    1.2H),1.6(s,1.8H),

6α,8R    1.65(s,1.2H),2.2(s,

1.2H),2.26(s,1.8H),

混合物    4.23(dd,0.4H),4.35

(60∶40)    (dd,0.6H),4.4(s,

0.6H),4.45(s,0.4H),

4.68(m,2H),4.74(d,

0.6H),5.0(d,0.4H),

5.35(m,2H),5.9(m,1H),

6.45(m,1H),8.6(m,

2H),8.75(m,1H).

实施例43

用实施例54的方法,把实施例25A和57中制备的8-乙酸基-3-羰基氧烯丙酯转化为下面结构式的钾盐。

C6,C8

R13立体化学 产率%1H-核磁共振(D20)PPm(δ):

65∶35 57, 被纯化的:1.45(s,3H),

6-α,8S(粗)    (crude)    1.58(s,3H),1.25(s,

6-α,8R    21,

1.05H),1.32(s,1.95H),

(色谱分    4.25(s,0.65H),4.28

离纯化的    (s,0.35H),4.37(dd,

混合同分    0.65H),4.45(dd,0.35H),

异构体)    5.15(d,0.65H),5.2(d,

0.35H),6.25(d,0.65H),

6.35(d,0.35H),7.73

(m,1H),8.85(m,1H),

9.15(m,1H).

64 1.44(s,3H),1.5(s,

,1.62(s,3H),2.2

(s,0.4H),2.24(s,2.6H),

3.8(s,3H),4.27(s,1H),

4.4(dd,1H),4.96(d,

1H),6.45(d,0.15H),

6.5(d,0.85H),7.07(s,

0.15H),7.1(d,0.85H),

7.16(s,0.15H),7.2(d,

0.85H).

红外光谱(溴化钾):3409,

1786,1740,1650Cm-1

C6,C8

R13立体化学 产率%1H-核磁共振(DMS0-d6)PPm(δ):

30∶70 84,1.3(s,2.1H),1.34(s,

6α,8S    (粗)    0.9H),1.42(s,3H),2.13

43,

6α,8R    (色谱分    (s,0.9H),2.2(s,2.1H),

3.66(s,0.7H),3.7(s,

离后)

0.3H),4.1(dd,0.3H),

4.95(d,0.7H),5.07(d,

0.3H),6.24(d,0.3H),

6.36(d,0.7H),8.7(s,

2H),8.8(s,0.7H),8.83

(s,0.3H).

红外光谱(溴化钾):3468,

1781,1746,1623Cm-1

*采用C18(C18是硅酸单十八烷基酯)柱。

实施例44

用实施例20B的方法,把下面和上面提供的8-乙酸酯转变为相应的6-亚甲基化合物,并且用实施54的方法去掉烯丙基以得到结构式如下的钾盐,其中R1是钾。

实施例45

6-(咪唑-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

在氮气氛中,将141毫克(0.38毫摩尔)6-(咪唑-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯〔在实施例18中得到的混合同分异构物〕、12毫克四(三苯膦)钯(0)、12毫克三苯膦、0.76毫升(0.38毫摩尔)2-乙基己酸钾和2毫升乙酸乙酯所组成的混合物搅拌1小时,用过滤法回收沉淀产物,呈黄色固体,重143毫克(100%),高压液相色谱分析表明,它含二种同分异构体。红外光谱(溴化钾):3382,1780,1728和1615厘米-1。

实施例46

6-(2-噻唑基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯

在-78℃下,将溶解于250毫升无水四氢呋喃中的17.79克(44毫摩尔)6-α-溴代-1,1-二氧青霉烷酸苄酯溶液与等摩尔量的甲基溴化镁反应,搅拌1分钟后,加入等摩尔量的噻唑基-2-甲醛(Carboxaldehyde),继续搅拌10分钟。加入等摩尔量的醋酸,搅拌5分钟后,将此混合物倒入500毫升水中,用乙酸乙酯萃取,萃取物用水洗涤,干燥(MgSO4),在真空下蒸去溶剂,得到16.93克粗产品(89%),薄层色谱法表明有两个色谱斑,此粗产品用硅胶柱色谱纯化,用96∶4的氯仿/乙酸乙酯洗脱,得到4.72克较强极性的同分异构物,2.98克极性较弱的同分异构物,和0.5克混合的同分异构物,(总产率为43%)。

极性较强的同分异构物:1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.25(S,3H),1.55(S,3H),4.3(dd,1H),4.45(S,1H), 4.65(bS,1H),4.9(d,1H),5.2(m,2H),5.55(d,1H),7.35(m,6H),7.75(d,1H)。

极性较弱的同分异构物:1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.2(S,3H),1.5(S,3H),4.35(m,2H),4.75(d,1H),5.1(m,2H),5.55(d,1H),7.2(m,6H),7.6(d,1H)。

B、6-(2-噻唑基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯

用20毫摩尔的6-α-溴-1,1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯,重复上面的步骤,用硅胶色谱纯化,用9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱,得到极性较弱的同分异构物为2.464克,极性较强的同分异构物为3.029克。

极性较强的同分异构物:1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.06(S,3H),1.52(S,3H),4.1-4.3(m,1H),4.42(S,1H),4.76(d,1H),5.45(d,1H),6.82(S,1H),7.05-7.3(m,11H),7.56(d,1H)。

极性较弱的同分异构物:1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):1.2(S,3H),1.65(S,3H),4.35(dd,1H),4.55(S,1H),4.83(d,1H),5.65(dd,1H),6.95(S,1H),7.2-7.4(m,11H),7.75(d,1H)。

实施例47

采用实施例20A的方法,用上面制得合适的化学式为R18Cl酰基氯或相应的酸酐,和合适的以6-R13CHOH(取代的)-1,1-二氧青霉烷酸酯制得了下面的化合物。

实施例48

(6-α,8R)-6-(噻唑-2-基)丙酸基甲基-1,1-二氧基霉烷酸

在溶解在20毫升、9∶7(体积/体积)四氢呋喃和水混合物中的1.89克10%的钯-碳催化剂混合物中,通以氢并使之饱和,再加入溶于13毫升四氢呋喃和7毫升水中的(6-α,8R)-6-(噻唑-2-基)丙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯溶液689毫克(1.4毫摩尔),在3巴的压力下,将该混合物氢化20分钟,过滤以除去催化剂,滤液用乙酸乙酯萃取(3×200毫升),干燥萃取液(MgSO4),在真空下蒸去溶剂,得到330毫克黄色固体。

B、(6-α,8R)-6-(噻唑-2-基)苯甲酸甲基-1,1-二氧青霉烷酸

采用上面的步骤,用相应的苄酯得到了该题目的化合物,其产率为57%。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.38(S,3H),1.55(S,3H),4.25(S,1H),4.44(dd,1H),5.05(d,1H),6.68(d,1H),7.4(t,7H),7.55(t,1H),7.58(d,1H),7.7(d,1H),7.95(d,1H),红外光谱(溴化钾):3473,1782,1729,1622cm-1。

实施例49

(6-α,8S)-6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸

在5毫升二氯甲烷中溶解有557毫克(0.954毫摩尔)(6- α,8S)-6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯的溶液中,加入0.62毫升(5.72毫摩尔)茴香醚,将其冷却到-5℃,在15分钟以上,缓慢加入382毫克(2.86毫摩尔)无水氯化铝和2毫升硝基甲烷的混合物。反应混合物用50毫升乙酸乙酯稀释,加水调节pH到7.5。分离水层,酸化到pH为3,用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂得到一玻璃状的残余物,将其溶于乙醚中,过滤,加入己烷到滤液中以进行沉淀,过滤回收固体后,进行干燥,得到211毫克产品(53%)。1H-核磁共振,300MHZ,(CDCl3)PPm(δ):1.40(t,3H),1.53(S,3H),1.67(S,3H),4.28-4.42(m,3H),4.50(S,1H),4.92(S,1H),6.58(d,1H),7.53(d,1H),7.93(d,1H),红外光谱(溴化钾):3443,1797,1754cm-1。

B、按照上面的步骤,用实施例62制备的、起始物二苯甲基酯的(6-α,8R)同分异构体,制备相应的6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸的(6-α,8R)同分异构体。1H-核磁共振,300MHZ,(CDCl3)PPm(δ):1.34(t,3H),1.53(S,3H),1.65(S,3H),4.2-4.4(m,3H),4.44(S,1H),5.04(S,1H),6.67(d,1H),7.53(d,1H),7.90(d,1H),红外光谱(溴化钾):3418,1803,1750cm-1。

实施例50

用实施例62制备的适宜的烯丙酯作起始材料,采用实施例60的方法制得了下面的钾盐。

实施例51

A、6-溴-6-(2-噻唑基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

将溶于100毫升无水四氢呋喃中的8.84克(20毫摩尔)6,6-二溴-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液冷却到-78℃,加入7.02毫升(20毫摩尔)甲基溴化镁,搅拌5分钟。在-78℃下,加入溶于10毫升同一溶剂中的2.69克(20毫摩尔)噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde),搅拌20分钟,加入(1.2毫升)醋酸,倒入水中,用乙酸乙酯和氯仿萃取,将有机层合并、干燥(Na2SO4),在真空下蒸去溶剂得玻璃态粗产品8.5克。以硅胶为载体用色谱法纯化,用89∶11的氯仿/乙酸乙酯洗脱,得到6.2克(72%)纯的、单一同分异构物产品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.6(S,3H),4.0(bS,1H),4.42(S,1H),4.6(d,2H),5.3(S,1H),5.55(S,1H),5.1-6.3(m,3H),7.35(d,1H),7.75(d,1H)。

B、6-溴-6-(2-噻唑基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯

采用上面的步骤,用6,6-二溴-1,1-二氧青霉烷酸苄酯代替烯丙酯大量地制得该数题所述的化合物,产品为油状泡沫体。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.32(S,3H),1.60(S,3H),4.5(S,2H),5.2-5.8(m,4H),7.3(d,1H),7.4(S,5H),7.8(d,1H)。

C、用A的步骤同样来制备下面的化合物

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ)

苄基 100 1.25(s,3H),1.54(s,3H),

黄色泡    4.5(s,1H),5.02(s,2H),

沫状    5.43(s,1H),5.68(s,1H),

7.32(m,7H),8.00(m,2H).

苄基 88 1.4(2s,3H),1.6(s,3H),

黄色固    4.0(s,1H),4.9(2,1H),

体    5.18(m,2H),5.5-5.8(m,

2H),7.5(s,5H),8.0    and

8.5(2s,1H).

烯丙基 100 1.25(s,3H),1.52(s,3H),

4.45(s,0.75H),4.52(s,

0.25H),5.1-5.4(m,4H),

7.3(s,5H),8.6(m,2H),

9.0(m,1H).

苄基 38 1.38(s,3H),1.60(s,3H),

4.38-4.73(m,3H),5.0-6.0

(m,5H),7.10(s,1H),8.51

(s,1H).

实施例52

A、用前面实施例的化合物,采用实施例57或62的方法进行酰化,同样得到了下面的化合物。

A. Ra是烯丙基,R18是CH3CO时:

R13%Yield1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

2-噻唑基    49    1.4(s,3H),1.6(s,3H),

无色晶体    2.25(s,3H),4.45(s,

1H),4.65(m,2H),5.4

(s,1H),5.2-6.3(m,3H),

6.7(s,1H),7.4(d,1H),

7.8(d,1H)

13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):

18.4,19.8,20.4,60.7,

63.1,64.4,66.5,66.9,

73.3,120.3,120.4,130.6,

143.6,163.7,165.5    166.2,

168.6.

59 1.40(s,3H),1.60(s,

(+21%    3H),2.25(s,3H),4.48-

的同分异构体    4.70(m,3H),5.2-6.2(m,

产物    5H),6.92(s,1H),8.83

(s,1H).

B、Ra是苄基,R18是CH3CO时:

R13产率%1H核磁共振(CDCl3)ppm(δ):

2-噻唑基    100    1.25(s,3H),1.55(s,3H),

透明的    4.50(s,0.9H),4.55(s,

9∶1

同分异构体    0.1H),5.2(m,2H),5.40

混合物    (s,0.9H),5.57(s,0.1H),

6.42(s,0.1H),6.60(s,

0.9H),7.3(m,6H),7.75

(d,1H).

100 1.3(s,3H),1.52(s,3H),

橙黄色    2.25(s,3H),4.54(s,1H),

泡沫体    5.02(s,2H),5.52(s,1H),

6.8(s,1H),7.3(m,7H),

7.9(m,2H).

19 1.25(s,3H),1.5(s,3H),

2.19(s,3H),3.95(s,3H),

4.4(s,1H),5.15(s,2H),

5.45(s,1H),6.3(s,1H),

7.35(s,5H),7.73(s,1H).

90 1.25(s,2.25H),1.35(s,

3∶1    0.75H),1.4(s,2.25H),

的同分异构    1.42(s,0.75H),2.2(s,

体混合物    2.25H),2.3(s,0.75H),

4.45(s,0.75H),4.55(s,

0.25H),5.1-5.3(m,2H),5.3

(s,0.75H),5.6(s,0.25H),

6.25(s,0.25H),6.4(s,

0.75H),7.3(m,5H),8.67

(m,2H),9.67(s,1H).

C、也可以用另一种办法来进行酰化。即用实施例66的办法,在产品分离前,把反应混合物按以下一般方法进行酰化;制备上述结构式的化合物:

在温度为-78℃,溶有1.0当量的6.6-二溴青霉烷酸、酯的四氢呋喃溶液中,加入溶解在同一溶剂中的、1.3当量的甲基溴化镁,搅拌5-10分钟。在-78-68℃下,加入溶解在同一溶剂中的、1.3当量合适的醛(R13CHO)30-60分钟,加入1.3当量的乙酰氯,在-78℃下继续搅拌10分钟,倒入冰水中分离产品,用乙酸乙酯萃取,干燥,在真空下蒸去溶剂。

R18是CH3CO时:

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)PPm(δ)

苄基 C6H5100 浅黄色泡沫体

烯丙基 77 1.35(s,3H),1.56(s,

3H),2.22(s,3H),4.42

黄色油状(s,1H),4.60-4.74(m,

物    2H),5.24-5.42(m,3H),

5.79-5.96(m,1H),6.52

(s,1H),7.32-7.34(d,

1H),8.70-8.74(d,1H).

红外光谱    1810,

1760厘米-1.

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ)

烯丙基 59 1.42(s,3H),1.62(s,

黄色油    3H),2.28(s,3H),2.48

状    (s,3H),4.5(s,1H),

4.6-4.8(m,2H),5.28-

5.47(m,2H),5.82-6.0

(m,1H),6.3(s,1H),

6.97(s,1H).

红外光谱:1810,1760,

1730厘米-1.

苄基 59 1.6(s,3H),1.8(s,

3H),2.2(s,3H),2.3

(s,6H),4.4(s,1H),

5.2(d,2H),5.3(s,

1H),6.4(s,1H),7.3

(s,5H).

苄基 22 1.22(s,3H),1.5(s,

3H),2.18(s,3H),2.42

(s,3H),4.5(s,1H),

5.16-5.36(m,3H),6.18

(s,1H),6.48(s,1H),

7.4(s,5H).

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ):

苄基 44 1.26(s,3H),1.5(s,

黄色    3H),2.2(s,3H),2.4

泡沫体    (s,3H),4.4(s,1H),

5.16(d,2H),5.3(s,

1H),6.6(s,1H),6.8

(s,1H),7.3(s,5H).

烯丙基 36 1.40(s,3H),1.60(s,

泡沫体    3H),2.27(s,3H),

2.65(s,3H),4.20-4.8

(m,3H),5.1-6.2(m,

4H),6.41(s,1H).

红外光谱:1815,

1760厘米-1.

实施例53

A、6-β-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯

在850毫升苯中溶解有74.6克(134毫摩尔)6-溴-6(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸苄酯的溶液中,加入43.99克(151.2毫摩尔)三-正丁基氢化锡。将此混合物回流加热5.5小时,放置过夜。在真空下蒸去溶剂,把残余物浸在己烷中,用乙腈萃取(2×250毫升)。蒸发乙腈层,用乙醚制成浆状的残余物,过滤,滤饼用醚洗涤,得到33.28克无色晶体。将滤液蒸发干燥还可得到2.8克产品,把该残余物取出浸于苯中,加入10克-正丁基氢化锡,回流1小时,并且按第一份产物的方法处理,总产率为56.3%。

上述第一份产品,用硅胶作载体,用色谱法纯化,用9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱,浓缩合并的洗脱液,用4∶1的乙醚/乙酸乙酯制成浆状产物。过滤,用乙醚洗涤,得到22.6克白色固体。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.25(S,3H),1.53(S,3H),2.1(S,3H),4.58(S,1H),4.80(d,1H),5.2(dd,1H),5.22(q,2H),6.75(d,1H),7.35(S,5H),7.4(d,1H),7.8(d,1H)。13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):17.7,19.9,20.5,54.5,63.06,63.6,63.8,64.5,68.1,121.8,128.8,128.9,134.3,142.6,164.6,166.5, 169.2,170.5。

B、用类似的办法,将实施例67得到的化合物脱溴制得了下面的化合物:

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ)

苄基 39 1.3(s,3H),1.55(s,3H),

2.19(s,3H),4.5(s,1H),

4.79(d,1H),5.2(m,3H),

6.79(d,1H),7.32(m,7H),

7.9(m,2H).

苄基 72 1.29(s,3H),1.55(s,3H),

2.10(s,3H),4.03(s,3H),

4.5(s,1H),4.78(d,1H),

4.87(dd,1H),5.25(q,

2H),6.53(d,1H),7.38(s,

5H),7.89(s,1H).

苄基 46 1.3(s,3H),1.55(s,3H),

4.45(s,1H),4.6-5.1(m,

黄色    2H),5.2(m,2H),6.6(dd,

固体    1H),7.35(s,5H),8.6(m,

2H),8.83(m,1H).

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ)

烯丙基 70 1.44(s,3H),1.62(s,3H),

2.10(s,3H),4.51(s,1H),

油状物

4.60-4.80(m,2H),4.89-

4.91(d,1H),5.26-5.42(m,

3H),5.86-5.99(m,1H),

6.88-6.92(d,1H),8.82(s,

1H).

红外光谱:1795,1750.

强极性同

烯丙基 51(强极 分异构物: 5.84-6.00(m,

性同分异    1H),6.28-6.42(m,2H),

构物)    6.62-6.77(d,1H),7.38-

+    7.48(d,1H),8.64-8.70

11(弱极    (d,1H).    白色晶体

性同分异    红外光谱:(溴化钾):1807,

构物 1760厘米-1.

烯丙基 31 1.46(s,3H),1.64(s,3H),

2.14(s,3H),2.48(s,3H),

黄色    4.5(s,1H),4.6-4.9(m,

油状    3H),5.2-5.26(dd,1H),

5.3-5.6(m,2H),5.86-6.1

(m,1H),6.7(d,1H),7.0

(s,1H).

红外光谱:1810,1760厘米-1.

1H-核磁共振

RaR13产率% (CDCl3)ppm(δ)

苄基 43 1.3(s,3H),1.58(s,3H),

溶点    2.12(s,3H),2.36(d,6H),

194.5-

195.5℃.    4.5(s,1H),4.75(d,1H),

5.2-5.4(dd,3H),6.6(d,

1H),7.4(s,5H).

苄基 16 1.28(s,3H),1.55(s,3H),

无色固    2.1(s,3H),2.4(s,3H),

体,单    4.5(s,1H),4.8(dd,1H),

-异构    5.25(q,1H),6.15(s,1H),

体    6.5(d,1H),7.4(s,5H).

苄基 43 1.3(s,3H),1.58(s,3H),

2.14(s,3H),2.48(s,3H),

4.52(s,1H),4.8(d,1H),

5.16-5.36(AB    quartet    and

dd,3H),6.7(d,1H),7.0

(s,1H),7.4(s,5H).

烯丙基 44 1.37-1.40(d,3H),1.58-

3∶1的

1.60(d,3H),2.12-2.14(d,

混合同分    3H),2.58(s,3H),4.48(s,

异构体    1H),4.58-4.88(m,4H),5.24-

5.46(m,2H),5.82-6.00(m,

1H),6.64-6.67(d,0.75H),

7.05-7.08(d,0.25H).

红外光谱:1810,1765cm-1.

B、在本实施例A中得到的6-β-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉氨酸的水浆,用溶于水中的等摩尔的碳酸氢钾进行处理将其转变成相应的钾盐,用十八烷基硅酸酯作载体,中压液相色谱进行纯化,用9∶1的水/乙腈洗脱便能得到相应的钾盐,其产率为60%。1H-核磁共振(二甲基亚矾-d6)PPm(δ):1.37(S,3H),1.48(S,3H),2.07(S,3H),3.80(S,1H),4.92(dd,1H),5.12(d,1H),6.55(d,1H),7.89(m,2H)。红外光谱(溴化钾):3454,1788,1630cm-1。

实施例55

6-(苯并噻唑-2-基)亚甲基-1,1-二氧青霉烷酸,E和Z同分异构体的混合物。

在溶于5毫升水中的400毫克(0.91毫摩尔)6-(苯并噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸溶液中,加入溶于2毫升水中的0.15克(1.82毫摩尔)碳酸氢钠溶液,搅拌此混合物2小时,冷冻干燥,取出此种亲液的盐放在8毫升水中,用稀盐酸调节pH到3.5。用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4)有机层, 在真空中蒸去溶剂。核磁共振分析表明,此种产物是(E)和(Z)同分异构体的混合物,它们的比为60∶40。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.55(S,1.2H),1.6(S,1.8H),1.65(S,1.2H),1.67(S,1.8H),4.55(S,0.6H),4.58(S,0.4H),5.38(S,0.4H),5.74(S,0.6H),7.44(S,0.4H),7.48(S,0.6H),7.5(m,4H),7.89(d,1H),8.07(d,0.4H),8.15(d,0.6H)。

B、对上面得到的、宜适的以6-R13-CH(OAC)-取代的1,1-二氧青霉烷酸进行相似的处理,制得结构式为下面的混合物,它是(E)和(Z)同分异构体的混合物

R13产率%1H-核磁共振(D2O) PPm(δ):

1.54(s,3H),1.62(s,3H),

60∶40    4.04(s,3H),4.35(s,1H),

(E)和(Z)同分    5.7(s,0.6H),5.95(s,

(钠盐)    异构体的混    0.4H),7.26(s,0.6H),7.55

合物    (s,0.4H),8.09(s,2H).

实施例56

A、6-溴-6-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾

用实施例60的方法,将96毫克(0.2毫摩尔)6-溴-6-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(实施例67中提供的)反应10分钟,并且按所述的方法处理,得到46毫克产品(48%),为黄色固体。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ):1.45(S,3H),1.6(S,3H),4.4(S,1H),5.55(S,1H),6.85(S,1H),7.72(d,1H),7.86(d,1H)。

B、6-溴-6-(噻唑-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸钾同样地,用上述方法将220毫克6-溴-6-(噻唑-2-基)羟甲基-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯(实施例66提供的)反应20分钟,得到该标题所称的盐,产品为浅黄色固体,产率为52%。1H-核磁共振(二甲基亚砜-d6)PPm(σ):1.35(S,3H),1.47(S,3H),3.75(S,04H),3.83(S,0.6H),5.3(d,0.4H),5.32(d,0.6H),5.45(S,0.6H),5.5(S,0.4H),7.6-8.0(m,2H)。红外光谱(溴化钾):3442,1794,1633Cm-1。

实施例57

(6-β,8S)-6-(噻唑-2-基)-羟甲基青霉烷酸钾

A、6-溴-6-(噻唑-2-基)羟甲基青霉烷酸烯丙酯

在氮气氛下,向温度冷却至-78℃的150毫升无水四氢呋喃中溶解有9.971克(24.99毫摩尔)6,6-二溴青霉烷酸烯丙酯的溶液中,加入溶解在四氢呋喃中的8.77毫升2.85摩尔浓度(24.99毫摩尔)甲基镁化溴,搅拌15分钟,加入在5毫升四氢呋喃中溶解有2.824克(24.99毫摩尔)噻唑-2-甲醛溶液(Carboxaldehyde),在-78℃下再次搅拌此混合物20分钟,加入1.43毫升(24.99毫摩尔)冰醋酸终止反应,搅拌10分钟,加热到室温,倒入水中,用2×250毫升乙酸乙酯萃取,萃取液用水洗涤(2×250毫升)、干燥(MgSO4),在真空下蒸去溶剂,得到10.36克澄色油状物,用硅胶作载体,色谱法纯化,9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱,得到4.54克黄色固体(同分异构体的混合物)和0.443克黄色泡沫产品(仅有强极性同分异构物),(总产率46%),对黄色泡沫体作核磁共振分析,H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.56(S,3H),1.76(S,3H),4.60(S,1H),4.7(m,2H),4.9-6.4(m,6H),7.45(m,1H),7.8(m,1H)。

B、6-β-(噻唑-2-基)羟甲基青霉烷酸烯丙酯

把上述A中极性较强的同分异构物200毫克(0.462毫摩尔)溶解在1毫升苯中,加入溶于苯中的0.183毫升(0.693毫摩尔1.5当量)三正丁基氢化锡,将此混合物回流加热3小时,在室温下放置过夜,真空下蒸去溶剂,残余物溶在乙腈中,己烷洗涤,蒸发浓缩到一小体积,在硅胶柱上进行色谱分离,氯仿洗脱,得到73毫克所要的产品(45%)。1H-核磁共振(CDCl3) PPm(δ):1.65(S,3H),1.87(S,3H),3.8-4.4(m,1H),4.05-4.3(dd,1H),4.65(S,1H),4.78(m,2H),5.3-5.6(m,2H),5.6-6.3(m,3H),7.45(m,1H),7.85(m,1H)。

C、用实施例60的方法,把B中得到的73毫克(0.206毫摩尔)产品转化成钾盐,得到58毫克(80%)该标题所称的化合物,为黄色固体。1H-核磁共振,300MHz,(D2O)PPm(δ):1.36(S,3H),1.55(S,3H),4.13(dd,1H),4.18(S,1H),5.32(d,1H),5.41(d,1H),7.56(d,1H),7.60(d,1H)。

实施例58

A、同样,采用实施例72A的方法,用合适的醛R13CHO代替噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde)得到了相应于下述结构式的化合物:

R13产率%1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

20, 同分异构体A:1.46(s,3H),1.64

同分异构体    (s,3H),4.42(d,1H),4.50

A(白色晶    (s,1H),4.64(m,2H),5.26-

5.50(m,3H),5.84(s,1H),

体)    5.8-6.0(m,1H),8.58(d,2H),

8.9(s,1H),

1313C-核磁共振(CDCl3)26.4,32.5

同分异构    64.4,66.1,69.8,70.9,73.7,

B(黄色    74.9,119.6,131.0,143.0,

油状物)    144.3,144.6,152.1,166.8,

167.8ppm.

同分异构体B:1.45(s,3H),1.63

(s,3H),4.56(s,1H),4.65

(m,2H),5.1-5.5(m,4H),5.6-

6.0(m,1H),5.91(s,1H),

8.57(m,2H),8.78(m,1H).

13C-核磁共振(CDC3)26.27,32.57,

64.30,66.19,69.94,70.77,

72.38,74.73,119.70,130.98,

143.30,144.57,144.70,

152.04,166.99,167.99ppm.

R13产率%1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

25, 1.52(s,3H),1.70(s,3H),

(同分异构    4.64(s,1H),4.72(m,2H),

体A,8S)    4.86(d,1H),5.34-5.48(m,

3H),5.91(s,1H),5.92-6.05

(m,1H),7.39(t,1H),8.87

(d,2H).

40, 1.52(s,3H),1.71(s,3H),

(同分异构    4.61(s,1H),4.72(m,2H),

体B,8R)    4.98(d,1H),5.30-5.52(m,

3H),5.90-6.04(m,1H),6.10

(s,1H),7.40(t,1H),8.85

(d,2H).

83 1.49(s,3H),1.69(s,3H),

泡沫体    3.56(d,0.7H),3.89(d,0.3H),

4.7(m,3H),5.5(m,3H),5.9

(m,2H),7.53(m,3H),8.14

(m,3H).

97

(粗)

同分异构

体的混合物

B、用实施例72B的方法,把上述化合物脱溴得到了下面的化合物

R13产率%1-核磁共振(CDCl3)ppm

57 1.5(s,3H),1.7(s,3H),4.05

油状    (dd,1H),4.35(s,1H),4.5

(d,1H),4.65(m,2H),5.25-

(从同分异    5.45(m,3H),5.55(d,1H),

构体    A,    5.9-6.0(m,1H),8.6(m,2H),

8S)    8.85(s,1H).

59 1.5(s,3H),1.8(s,3H),

4.15(dd,1H),4.25(bs,1H),

4.55(s,1H),4.7(m,2H),

(同分异构    5.2-6.2(m,5H),8.67(bs,

体B,8S)    2H),9.00(bs,1H).

35 1.51(s,3H),1.74(s,3H),

油状    4.01(dd,1H),4.44(d,1H),

(从同分    4.60(s,1H),4.70(d,2H),

异构体A,5.40(m,3H),5.60(d,1H),

5.96(m,1H),7.34(t,1H),

8.80(d,2H).

65 1.52(s,3H),1.78(s,3H),

4.23(m,2H),4.64(s,1H),

(从同分    4.71(d,2H),5.30-5.46(m,

3H),5.53(d,1H),5.90-6.04

异构体    (m,1H),7.34(t,1H),8.85

B,8R)    (d,2H).

R13产率%1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ):

100 1.47(s,3H),1.67(s,3H),

4.16(m,2H),4.64(m,3H),

5.47(m,4H),5.94(m,1H),

7.43(m,3H),8.02(m,3H).

81 1.42(s,3H),1.7(s,3H),4.4

(未纯化)    (d    of    d,J=4    and    8,1H),4.5

(s,1H),4.65(m,2H),5.2-6.3

(8R)    (m,3H),5.6(d,J=4,1H),5.6

(d,J=8,1H),7.2-7.6(m,2H),

7.8-8.1(m,2H).

36 1.45(s,3H),1.55(s,3H),

(纯化后)    4.15(d    of    d,1H),4.5(s,1H),

4.65(m,2H),5.2-6.4(m,5H),

(8S)    7.2-7.6(m,2H),7.8-8.2(m,

2H).

C、用实施例60的方法,用上面的烯丙酯进行反应,得到了下面的钾盐

R13产率% 立体化学1H-核磁共振(二甲基亚砜-d6)

75 8R 1.46(s,3H),1.56(s,3H),

3.76(s,1H),4.13(dd,

(同分异    1H),5.05(d,1H),5.4(d,

构体A)    1H),8.58(d,2H),8.72

(s,1H).红外光谱(KBr):

3478,1761,1607cm-1.

82 8S 1.42(s,3H),1.65(s,3H),

4.25(s,3H),4.27(dd,

(同分异    1H),5.3(d,1H),5.35(d,

构体B)    1H),8.6-8.7(m,2H),8.8

(m,1H).

94 8S (D2O):1.32(s,3H),1.54

(s,3H),4.18(s,1H),

(同分异构    4.14-4.19(m,1H),5.19

体A)    (d,1H),5.25(d,1H),

7.45(t,1H),8.75(d,2H).

95 8R (D2O):1.44(s,3H),1.58

(s,3H),4.12(s,1H),4.18

(同分异构    (m,1H),5.22(d,1H),5.49

体B)    (d,1H),7.46(t,1H),8.75

(d,2H).

C8

R13产率% 立体化学1H-核磁共振(二甲基亚砜-d6)

ppm(δ):

97 8R 1.47(s,3H),1.58(s,3H),

3.79(s,1H),4.13(dd,1H),

5.2(d,1H),5.4(d,1H),

5.95(bs,1H),7.45(t,1H),

7.60(t,2H),8.03(d,2H),

8.16(s,1H).

85 8S 1.48(s,3H),1.67(s,3H),

4.27(d    of    d,J=4    and    10,

1H),4.3(s,1H),5.45(d,

J=4,1H),5.57(d,J=10,

1H),7.45-7.65(m,2H),

8.04(t,J=8,2H).

IR(KBr):3424,1765,1746,

1592cm-1.

91 8R 1.42(s,3H),1.56(s,3H),

4.16(s,1H),4.25(d    of    d,

J=4    and    8,1H),5.46(d,

J=4,1H),5.5(d,J=8,1H),

7.4-7.6(m,2H),7.8-8.05

(m,2H).

制备A

氯化6-氯吡啶-2-基甲基-三苯鏻

(1)6-氯-2-甲基吡啶-1-氧化物

在50毫升二氯甲烷中溶解有5.1克(40毫摩尔)6-氯-2-甲基吡啶溶液中加入8.625克(40毫摩尔)80%的间一氯化过苯甲酸,在室温下搅拌15小时,加入0.5毫升饱和硫代硫酸钠以终止反应,用碳酸氢钠溶液调节pH为7.5,有机层用水洗涤,干燥(Na2SO4),蒸去溶剂得到4.84克N-氧化物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):2.6(S,3H),7.0-8.0(m,3H)。

(2)6-氧-2-乙酸基甲基吡啶

在100℃下,把15毫升乙酸酐中溶解有上述N-氧化物4.8克(0.035摩尔)的溶液加热1小时,真空下蒸馏,得到2.30克需要的产品,沸点为125-128℃/0.7毫米,无色油状物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):2.1(S,3H),5.1(S,2H),7.0-7.8(m,3H)。

(3)6-氯-2-吡啶甲醇

在70℃下,把在(2)中得到的产品在10毫升2个当量的盐酸中水解1小时,再进行中和(K2CO3)、氯仿萃取,从无水的萃取物中蒸去溶剂,得到了粗醇1.87克,用硅胶作载体进行色谱分离,得到纯产品0.982克。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):4.8(S,2H),5.3(bS,1H),7.0-7.8(m,3H)。

(4)6-氯-2-氯甲基吡啶

在室温下,用0.814克亚硫酰二氯,处理溶于10毫升二氯甲烷中的0.982克(6.84毫摩尔)的6-氯-2-吡啶甲醇一小时,用饱和碳酸氢钠溶液中和,二氯甲烷萃取,干燥、蒸去溶剂得到815毫克无色结晶产品,1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):4.7(S,2H),7.1-8.0(m,3H)。

(5)维悌希试剂的制备:把(4)得到的815毫克(5毫摩尔)产品和1.318克(5毫摩尔)三苯膦溶解在(10毫升)甲苯中,将此混合物回流加热6小时,过滤以收集沉淀的产品,重1.368克(65%),即为该标题所称的产品。1H-核磁共振(二甲基亚砜)PPm(δ):5.5(S,1H),5.8(S,1H),7.2 -8.2(m,18H)。

(6)氯化4-甲氧基吡啶-2-基甲基三苯鏻

按(2)的步骤,用2.1克2-甲基-4-甲氧吡啶-1-氧化物作母体,得到了2.5克2-乙酸基甲基-4-甲氧吡啶,其中夹有大约25%的5-乙酸基-2-甲基-4-甲氧吡啶。将此混合物溶解在含有1.118克(20.7毫摩尔)甲氧基钠的甲醇中(10毫升),搅拌回流1小时,真空下蒸去甲醇,残余物用水稀释,稀盐酸中和、氯仿萃取。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4),真空下浓缩,得到853毫克(41%)2-羟甲基-4-甲氧吡啶。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):3.9(S,3H),4.72(S,2H),5.35(bS,1H),6.7(dd,1H),6.95(d,1H),8.3(d,1H)。

用(4)的方法,把上面得到的羟甲基化合物转变为2-氯甲基-4-甲氧吡啶,重0.895克(5.68毫摩尔),在回流下,将此化合物与溶于甲苯(10毫升)中的等摩尔量的三苯膦反应20小时,滤出沉淀的产品,重860毫克,为黄色固体,这即该标题所称的化合物。

制备B

氯化2-喹啉甲基三苯膦

将80毫升甲基中溶解有2-氯甲基喹啉6.26克(0.035摩尔)和三苯膦9.20克(0.035摩尔)的溶液回流加热3小时,过滤收集沉淀的固体,在真空下干燥,产品为棕色固体,重3.5克(23%)。

制备C

氯化3-烯丙氧基-2-吡啶甲基三苯鏻

(1)3-烯丙氧基-2-羟甲基吡啶

在由1.43克(62毫摩尔)金属钠和100毫升甲醇制备的甲氧基钠-甲醇混合物中,加入5.9克(31毫摩尔)3-羟基-2-羟甲基吡啶,在真空下除去甲醇。把此残余物溶解在80毫升DMSO(二甲基亚砜)中,在室温下,20分钟以上,加入溶于20毫升DMSO中的3.0毫升(34.7毫摩尔)烯丙基溴,搅拌2小时,在真空下蒸去DMSO,残余物在氯仿中,调节水相的pH到7.5,用氯仿萃取3次,把有机相合在一起,用水洗涤,盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩,得到需要的醚3.48克(68%)。

(2)3-烯丙氧基-2-氯甲基吡啶

用1.5当量(2.5毫升)亚硫酰二氯处理溶解于20毫升二氯甲烷中的A中得到的产品(3.43克,20.8毫摩尔),在氮气氛中搅拌2小时,真空中除去挥发物,残余物分配在二氯甲烷和水中,把水层的pH调到7.5,用新鲜二氯甲烷萃取,用水洗涤、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),真空下蒸去溶剂,得到产品,其重为3.28克(86%),它将用在下一步。

(3)将(2)中的产品(3.28克17.9毫摩尔)溶解在30毫升甲苯中,加入4.69克三苯膦(17.9毫摩尔),回流搅拌3小时,然后在室温下搅拌12小时,滤出产品,甲苯洗涤得到需要的维梯希试剂3.89克(49%)。

制备D

6-α-溴-1,1-二氧青霉烷酸烯丙酯

(1)6-α-溴青霉烷酸1,1-二氧化物

将80毫升水中有20.26克(0.0517摩尔)6,6-二溴-青霉烷酸1,1-二氧化物的悬浮液,分次用13克(0.155摩尔)固体碳酸氢钠处理,加入乙酸乙酯,以控制气体激烈放出,分次加入固体亚硫酸氢钠6.76克(0.062摩尔),搅拌此混合物35分钟,用浓盐酸调节pH到1.0再用乙酸乙酯稀释,有机相用盐水洗,干燥(Na2SO4),在真空中蒸去溶剂,残余物加入氯仿进行研制,过滤得到浅黄色固体6.72克,浓缩滤液还可得到3.2克产品,残余物用氯仿处理。

(2)在含有上述第一次产品6.352克的20毫升二甲基甲酰胺中,加入1.76毫升(20.3毫摩尔)烯丙基溴,2.83毫升(20.3毫摩尔)三乙胺和0.2克碳酸氢钠。在室温下、氮气氛中,搅拌15小时,加水,乙醚萃取,萃取液用水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空下蒸去溶剂,得到需要的酯4.60克(64%),为油状物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.4(S,3H),1.6(S,3H),4.4(S,1H),4.6(d,1H),4.7(d,2H),5.15(d,1H),5.1-5.95(m,3H)。

(3)6,6-二溴青霉烷酸烯丙酯

用上述方法,对0.417摩尔浓度的6,6-二溴青霉烷酸进行酯化,则可得到140克(84%)如油状的烯丙酯。1H-核磁共 振(CDCl3)PPm(δ):1.5(S,3H),1.65(S,3H),4.6(S,1H),4.75(m,2H),5.3-5.6(m,2H),5.85(S,1H),5.8-6.3(m,1H)。

制备E

2-甲酰-1-甲基咪唑

(1)2-羟甲基-1-甲基咪唑

把50克1-甲基咪唑和100毫升37%的甲醛(比重1.08)的混合物放在-不锈的缸中(300毫升),在150℃下加热(浴温度)17小时,然后将缸放在冰中冷却,倒出混合物,在真空中浓缩,将残余物在4℃下贮存过夜,过滤所得晶体和油状混合物,用乙酸乙酯洗涤,在真空中干燥无色的晶体,得到14.60克产品。对母液再进行处理,还可得到6.48克产品,产品共重21.08克(31%)。

(2)在溶有4.96克(43.9毫摩尔)2-羟甲基-1-甲基咪唑的50毫升二噁烷中,加入4.90克(44.1毫摩尔)二氧化硒,在85-90℃下搅拌5小时,在室温下搅拌36小时,85℃下搅拌8小时,最后在室温下搅拌15小时,过滤,在真空下蒸去溶剂,得到粗醛4.81克,再经蒸馏得到2.11克产品,为无色晶体,在2.8毫米汞柱时,沸点65℃。

制备F

氯化6-甲基-2-吡啶甲基三苯鏻 (1)6-甲基-2-羟甲基吡啶

在0-5℃下,用20.6毫摩尔的硼氢化钠还原溶解在50毫升甲醇中的6-甲基吡啶-2-甲醛(Carboxa    dehyde),反应完全后,用2个当量的硫酸进行中和(pH7.5),过滤,浓缩,氯仿萃取,蒸去有机层的溶剂,得到产品为红黑色油状物,重3.32克,用于下步。

(2)2-氯甲基-6-甲基吡啶

在室温下,用1.94毫升(27毫摩尔)亚硫酰二氯处理溶解在20毫升二氯甲烷中的3.32克上述产品1小时,中和此混合物(NaHCO3)氯仿萃取,蒸去溶剂,得到的产品为油状物,重3.22克,用在下一步。

(3)将在30毫升甲苯中溶解有(2)中的3.22克油状物和5.96克三苯膦的溶液回流加热4小时,滤去沉淀,得到3.93克维悌希试剂,为棕色固体。

制备G

氯化2-吡嗪基甲基三苯鏻

(1)2-羟甲基吡嗪

温度为-78℃、在含有11.29克(79.2毫摩尔)2-吡嗪碳酰氯(在回流温度下用1毫摩尔过量的亚硫酰二氯处理相应的2-羧酸制备的)的100毫升四氢呋喃溶液中,在20分钟以上分次加入2.0克52.6毫摩尔氢化铝锂(纯度95%)。搅拌10分钟,加热到室温。用2M氢氧化钠终止反应,过滤,甲醇洗涤,在 真空下缩此滤液,得到了黑色固体产物,重4.12克,用在下步。

(2)把上述黑色固体(4.12克,37.8毫摩尔)溶解在二氯甲烷中,在0℃下加入亚硫酰二氯2.8毫升,加热到室温,搅拌30分钟,加水、中和、二氯甲烷萃取,制得产品为黄色油状物,重2.29克,将在下步用。

(3)在含有上述油状物2.29克的40毫升甲苯中,加入4.70克三苯膦,回流三小时,用一般方法进行处理,得到1.995克维悌希试剂,为棕色固体。

制备H

4-甲酰嘧啶

室温下,用11.8克二氧化硒处理溶于100毫升二噁烷中的4-甲基嘧啶(10克,0.106摩尔)溶液,在100℃下加热15小时,加入2.5克二氧化硒以后,继续加热1小时,冷却、过滤,用乙酸乙酯洗涤滤饼,在真空下,蒸发洗涤液和滤液,得到的残余黑色油状物溶解在二氯甲烷中,过滤、蒸去溶剂,残余物从少量二氯甲烷中结晶出来,得到该标题的醛,1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):7.87(dd,1H),9.06(d,1H),9.43(d,1H),10.0(S,1H)。

制备I

6-α-溴-1,1-二氧青霉烷酸二苯甲酯

在含二苯重氮甲烷21.557克(0.1摩尔)的400毫升无水四氢呋喃溶液中,在30分钟以上分次加入31.2克(0.1摩尔)6-α-溴-1,1-二氧青霉烷酸。反应有轻微放热,搅拌1小时,蒸去溶剂,残余物溶解在乙酸乙酯中(50毫升),加入400毫升乙醚,在4℃下贮存,18小时后无结晶,真空下浓缩此混合物,得到黄色固体,重51.2克,在硅胶载体上进行色谱分离、氯仿洗涤,得到14.86克玻璃状产品,无色。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):1.26(S,3H),1.57(S,3H),4.55(S,1H),4.70(d,1H),5.13(d,1H),6.9(S,1H),7.27(S,10H)。

制备J

苯并噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde)

在氮气氛中,将溶解在250毫升四氢呋喃中的、新蒸馏的(沸点82℃,2毫米汞柱)苯并噻唑(10克,0.074摩尔)冷冻到-78℃,在此温度下搅拌15分钟。在15分钟以上逐滴加入29.6毫升(0.074摩尔)2.5摩尔浓度的正丁基锂,继续搅拌25分钟,加入8.6毫升(0.111摩尔)二甲基甲酰胺,搅拌1小时,加热到室温,加入200克冰,在真空下蒸去溶剂,用5×100毫升乙酸乙酯萃取含水残余物,干燥萃取液(MgSO4),浓缩一小体积,用硅胶作载体进行色谱分离,用96∶4的氯仿/乙酸乙酯洗脱,得到需要的醛8.4克,溶点74.5-75℃。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):7.54(m,2H),7.79(m,1H),8.21(m,1H),10.1(S,1H)。

制备K

吡嗪-2-甲醛(Carboxaldehyde)

吡嗪-2-羧酸和甲醇,在硫酸存在下,回流5小时以进行脂化,真空下蒸去甲醇,用二氯甲烷稀释,碳酸氢钠中和(pH7.5)。浓缩无水有机层得到吡嗪-2-羧酸甲脂,为灰白色固体,产率84%,用异丙醇、乙醚重结晶,制得黄色针状产物。1H-核磁共振谱(CDCl3)PPm(δ):4.1(S,3H),8.93(m,2H),9.47(m,1H)。

用600毫升无水四氢呋喃溶解该甲脂(20克,0.145摩尔,冷冻到-78℃,在15分钟以上,滴加溶解在四氢呋喃中的5.8克98%的氢化铝锂。在-78℃下,搅拌30分钟,加入20毫升醋酸,将此混合物进行减压浓缩,在2个当量的盐酸介质中(30毫升),用氯仿萃取,合并有机层,用水洗涤、干燥和蒸发得到8.53克粗产品,使之通过硅胶作载体柱以进行纯化,用4∶1的二氯甲烷/乙酸乙脂洗脱,得到浅黄色的针状产物5.02克。1H-核磁共振谱(CDCl3)PPm(δ):8.38(m,2H),8.7(bS,1H),9.7(S,1H)。

制备L

2-苯基-1,2,3-三唑-4-甲醛(Carboxaldehyde)

(1)在0-10℃下,将溶解在100毫升水中的0.34摩尔丙酮羧酸与0.58摩尔亚硝酸钠进行反应,加入稀硝酸以沉淀出产品,该产品为二肟,即1,3-二肟-2-氧代丙烷,呈褐色晶体,产率为46%。

(2)在70℃下,将溶解在乙醇(170毫升)中的二肟(0.158摩尔)与等摩尔量的盐酸苯肼和乙酸钠反应30分钟,加水(170毫升),加热到85℃,浓缩到250毫升,冷却得到24.7克苯腙。1H-核磁共振(CD3COCD3)PPm(δ):7.3(m,5H),7.9(S,1H),8.6(S,1H),10.5(bS,1H),11.4(bS,1H),12.3(S,1H)。

(3)在室温下,将上述的二肟苯腙24.7克(0.119摩尔)与500毫升乙酸酐混合、搅拌30分钟,把它倒入水中,搅拌20分钟,过滤。此粗固体用苯/乙酸乙脂进行重结晶,得到-乙酸脂HON=CH-C(=NNHC6H5)CH=NOCOCH315.47克(52%),黄色粉状物。H-核磁共振谱(CDCl3,丙酮):1.85(S,3H),7.09(m,5H),7.95(S,1H),8.3(S,1H),10.9(bS,1H),12.25(S,1H)。

(4)在室温下,将上述得到的-乙酸脂15.40克(0.062摩尔)与溶解在400毫升四氢呋喃中的碳酸铯22.16克(0.068摩尔)混合、搅拌1小时,过滤,将滤液浓缩得到黄色残余物,把此残余物溶解在700毫升热的、1∶2的异丙醚/环己烷中,浓缩到200毫升,得到9.41克(80%)2-苯基-1,2,3-三唑-4-甲醛(Carboxaldehyde),黄色粉状物,下步用。

(5)9.14克(0.0497摩尔)、S-三噁烷4.48克和 2当量的盐酸300毫升的混合物回流加热3.5小时,水相用乙醚萃取,合并的乙醚层用水洗涤、干燥(MgSO4),在真空下蒸去乙醚,得到结晶醛6克。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):7.6(m,3H),8.25(m,3H),10.25(S,1H);熔点66-67℃。

制备M

5-甲基异噁唑基-3-甲醛(Carboxaldehyde)

(1)5-甲基异噁唑基-3-羧酸乙脂

将0.16摩尔2.4-二氧戊酸乙脂、0.08摩尔羟基胺硫酸盐、50毫升乙醇和70毫升甲苯的混合物,在40℃下,搅拌4小时,冷却到15-20℃,加入1.8克浓氢氧化铵,继续在室温下搅拌60小时,把此混合物倒入水/甲苯中,水层用甲苯萃取,合并有机层,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。在真空下蒸去溶剂,得到黄色液体,将此进行蒸馏,得到14.68克产品,在30毫米汞柱下沸点为120-124℃,放置时出现结晶。

(2)在-75--70℃下,氮气氛中,用溶于己烷中的等摩尔量的1M的二异丁基铝氢化物还原溶于75毫升甲苯中的、2.0克(14.4毫摩尔)上面得到的乙脂,搅拌30分钟后,加入氯化铵溶液终止反应,加热到室温,蒸去溶剂(在真空下),残余物用热甲醇研制,蒸去溶剂得到0.85克无色油状产品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ):2.4(S,3H),6.3(d,1H),9.0(S,1H)。

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