哌啶‑二酮衍生物
阅读：799发布：2020-10-28
专利汇可以提供哌啶‑二酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供新的具有通式(I)的化合物及其互变异构体和药用盐，其中A1、A2、A3、A4、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本申请定义；包含所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法。，下面是哌啶‑二酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体和药用盐：
其中
A1为O、CH2或S；
A2为NH或N-C1-C3-烷基；
A3为N或CR2；
A4为N或CR3，条件是A3和A4不同时为N；
R1为Cl、NO2或CN；
R2和R6独立选自H、卤素、羟基、C1-C6-羟基烷基和NH2；
R3和R5独立选自：
H；
羟基；
卤素；
-C1-C6-烷基-Rf；
-C1-C6-烯基-Rf；
c
-C1-C6-烷氧基-R；
-NRaRb；
-NRa-(C1-C6-烷基)-Rd；
-NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)；
-NRa-(C3-C8-环烷基)，所述环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基或C1-C3-亚烷基桥取代；
-NRa-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C8-环烷基；
-NRa-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-CO-烷基；
-NRa-(5或6元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NRaRb和C1-C6-烷基；
-NRa(CO)-C1-C6-烷基；
-NRa(CO)-芳基；
-NRa(CO)-(5或6元杂芳基)；
-NRa(CO)O-C1-C6-烷基；
-S-(烷基)n-Rh；
-S(O)2-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个卤素取代；
-C(O)-Re；
-C(O)NRa-(C1-C6-烷基)n-Rg；
a
-C(O)NR-C1-C6-烷氧基；
-O-C3-C8-环烷基，所述环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基芳基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、NRaRb、芳基、C1-C6-烷基-芳基、5或6元杂芳基和-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)；
-O-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基-C3-C8-环烷基、C1-C6-烷基-(4至10元杂环烷基)、C1-C6-烷基-(5或6元杂环烷基)或未取代或被一个或多个选自C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)、C1-C6-卤代烷氧基和C1-C6-亚烷基桥的取代基取代的5或6元杂芳基；
-O-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和-C(O)-C1-C6-烷基；
-O-(5至10元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-NRa(CO)-C1-C6-烷基取代；
C3-C8-环烷基，所述环烷基可与苯基稠合；
芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、-S(O)2-NH(烷基)和-S(O)2-N(烷基)2；
4至10元杂环烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、氧代和5或6元杂环烷基；
5至10元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和4至10元杂环烷基；
R4为：
H；
氰基；
卤素；
羟基；
NRaRb；
C1-C6-烷基；
C1-C6-卤代烷基；
C1-C6-羟基烷基；
C1-C6-烷氧基，其为未取代的或被羟基、C1-C6-烷氧基或NRaRb取代；
-(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
-(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烯基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
-(C1-C6-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取a b
代：卤素、羟基、-NR R 、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
-(C1-C6-烷基)n-(4至10元杂环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、-C(O)OH、C1-C4-亚烷基桥、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)(4至10元杂环烷基)和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
R7为芳基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基，所述芳基、杂环基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基和-(C1-C6-烷基)n-芳基；
或R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成选自具有5个环成员的环烷基或杂环烷基的5元环；
R8为OH、-NRaRb、C1-C6-烷氧基或-C(O)O-C1-C6-烷基；
或R2和R3与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
或R3和R4与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
或R4和R5与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
或R5和R6与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
Ra为H或C1-C6-烷基；
b
R为H或C1-C6-烷基；
Rc为H、羟基、卤素、-NRaRb、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至6元杂环烷基、未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基或未取代或被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C8-环烷基：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、未取代或被卤素取代的芳基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至9元杂环烷基和未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基；
Rd为H、羟基、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或芳基，所述基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和-NRa-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2；
Re为C1-C6-烷基、芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基，其中所述芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
Rf为H、C3-C8-环烷基、4至10元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-羟基烷基；
g
R为C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、芳基、5或6元杂芳基、5至9元杂环烷基，其中所述芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-羟基烷基；
Rh为芳基、5或6元杂芳基、4至10元杂环烷基、C3-C8-环烷基，所述基团各自为未取代的或被卤素取代；
n为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中其具有以下通式：
其中A1、A2、A3、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10如在权利要求1或2中定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中其具有以下通式：
3 1 3 4 5 6 8 9 10
其中A、R、R、R、R、R、R、R和R 如在权利要求1或2中定义。
4.权利要求1或2的化合物，其中其具有以下通式：
其中A3、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10如在权利要求1或2中定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A3为NH。
6.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A3为CR2，其中R2选自H、卤素、羟基、C1-C6-羟基烷基和NH。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R9和R10为H。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1为Cl。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3为NH-苯基或NH-吡啶基，所述苯基或吡啶基被卤素取代。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4、R5、R6和R8为H。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中其选自以下化合物，所述化合物呈其外消旋体、单一立体异构体、互变异构体和药用盐形式：
1-[4-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]苯基]哌啶-4-甲腈；
2-[[6-(6-溴吡啶-2-基)-2,4-二氧代-6-(噻吩-3-基)哌啶-3-基]硫烷基]苯甲腈；
3-(2-氯-5-羟基-苯基)硫烷基-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(1H-吲哚-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-(4-硫吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲基)环己氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环己基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代-3-苯基-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(5-苯基噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(6-(四氢吡喃-4-基)氧基吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮；
5-(2-氯苯基)硫烷基-4-羟基-2-[6-(4-甲氧基环己氧基)吡啶-2-基]-2-(噻吩-3-基)-1,3-二氢吡啶-6-酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻唑-4-基)-哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(5-氯噻吩-3-基)-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(5-甲基噻吩-3-基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(色满-4-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(茚满-5-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丁氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异戊基氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(戊-2-烯氧基)吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-苯氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-苯基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(嘧啶-5-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(四氢呋喃-3-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-6-苯基-哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟-N-甲基-苯氨基)苯基]-6-苯基-哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(环己基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2,6-二甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-乙基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(环己烯-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[5-(4-氟苯氨基)-2-羟基-苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[5-[(4-氟苯基)甲基]噻吩-3-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环己基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环丙基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1H-吲唑-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二甲基色满-4-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丁基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环己基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环己基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环戊基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-乙氧基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-羟基环戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基-3-甲基-丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4,4-二氟环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-环丙基-2-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-异丙基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
(6S)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-3-甲基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(1H-吡唑-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(2-羟基苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯基)硫烷基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-羟基-4-甲基-戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-碘苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲基硫烷基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(5-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(异喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(6-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-6-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(7-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(8-氟色满-4-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(8-羟基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(异喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环庚氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(N-乙基-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-甲基噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-甲基噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[[3-(羟基甲基)苯基]甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[[4-(羟基甲基)环己基]甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)丙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)丙基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基]吡啶-
2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(3-甲基三唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(环丙基甲基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(甲氧基甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(1-羟基乙基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(二氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(羟基甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(羟基甲基)-N-甲基-苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-氟-5-(羟基甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[4-氟-3-(羟基甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[6-(羟基甲基)吲哚啉-1-基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-苯基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-苯基-6-(噻唑-4-基)-哌啶-2,4-二酮；
3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻唑-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
4-[3-[5-(2-氯苯基)硫烷基-2-(4-吗啉代苯基)-4,6-二氧代哌啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[3-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
6-(3-氨基苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(3-苯氨基苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(3-溴-4-吗啉代-苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(5-溴-6-吗啉代吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(6-苄基吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(6-苄基氧基吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯-5-羟基-苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[3-氯-5-(4-氟苯氨基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-
6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[4-(3-氮杂二环[2.1.1]己-3-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
6-[6-(2-氨基-5-甲基-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-(2-溴苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-(2-氯-3,4-二氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-(2-氯-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(2-氯-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(3-溴-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(3-氯-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-(4-溴-2-氯-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮；
6-[6-(4-氯-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
6-[6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-(7-溴四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-[(2-氯-6-氟吡啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]氨基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-
6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-[1-(3-氯-4-氟-苯基)丙基氨基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
6-[6-[1-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-
2,4-二酮；
N-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
5-(2-氯苯基)硫烷基-4-羟基-2-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-(噻吩-3-基)-1,3-二氢吡啶-6-酮；和
N-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物和治疗惰性载体。
13.权利要求1-11中任一项的化合物在治疗或预防癌症中的用途。
14.权利要求1-11中任一项的化合物作为LDHA抑制剂的用途。
15.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
16.权利要求1-11中任一项的化合物，其用于抑制LDHA。
17.权利要求1-11中任一项的化合物，其用于对抗低氧性和/或高度糖酵解性肿瘤。
18.权利要求1-11中任一项的化合物，其用于抑制细胞存活。
19.权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗或预防癌症。
20.治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
21.如本申请所述的发明。
哌啶-二酮衍生物
技术领域
背景技术
[0002] 多种肿瘤显示出相对于正常未转化组织而言改变的代谢特征(Ward,P.S.et al.Cancer Cell 2012,21,297.Vander Heiden,M.G.Nature Rev.Drug Discov.2011,10,
671.Zhao,Y.et al.Frontiers in Bioscience 2011,16,1844.Kaelin,W.G.,Jr.et
al.Nature 2010,465,562.Tennant,D.A.et al.Nature Rev.Cancer 2010,10,267)。所述改变的代谢的一个实例涉及葡萄糖的使用。多种肿瘤相对于正常细胞而言提高葡萄糖摄取率且主要通过糖酵解(与较有效利用能量但依赖氧的线粒体氧化磷酸化途径相反)来代谢该营养物(Vander Heiden,M.G.et al.Science 2009,324,1029.Hsu,P.P.et al.Cell
2008,134,703)。与通常仅在氧供给限制氧化磷酸化时才采用糖酵解的正常组织(例如积极发挥功能的肌肉)不同的是，所述糖酵解性葡萄糖消耗发生在癌细胞中，甚至在高水平氧存在下(Vander Heiden,M.G.et al.Science 2009,324,1029.Hsu,P.P.et al.Cell 2008,
134,703)。最初由Warburg(Warburg,O.Science 1956,123,309.Bensinger,S.J.et
al.Semin.Cell Dev.Biol.2012,doi:10.1016/j.semcdb.2012.02.003.Koppenol,W.H.et al.C.V.Nature Rev.Cancer 2011,11,325)所述，该“有氧糖酵解”表型目前被视为肿瘤和健康组织之间有吸引力的区分指标，其可被研究以开发新的抗癌剂(Hamanaka,R.B.et al.J.Exp.Med.2012,209,211.Jones,N.P.et al.Drug Discov.Today 2011,17,
232.Pelicano,H.et al.Oncogene,2006,25,4633)。
671.Zhao,Y.et al.Frontiers in Bioscience 2011,16,1844.Kaelin,W.G.,Jr.et
al.Nature 2010,465,562.Tennant,D.A.et al.Nature Rev.Cancer 2010,10,267)。所述改变的代谢的一个实例涉及葡萄糖的使用。多种肿瘤相对于正常细胞而言提高葡萄糖摄取率且主要通过糖酵解(与较有效利用能量但依赖氧的线粒体氧化磷酸化途径相反)来代谢该营养物(Vander Heiden,M.G.et al.Science 2009,324,1029.Hsu,P.P.et al.Cell
2008,134,703)。与通常仅在氧供给限制氧化磷酸化时才采用糖酵解的正常组织(例如积极发挥功能的肌肉)不同的是，所述糖酵解性葡萄糖消耗发生在癌细胞中，甚至在高水平氧存在下(Vander Heiden,M.G.et al.Science 2009,324,1029.Hsu,P.P.et al.Cell 2008,
134,703)。最初由Warburg(Warburg,O.Science 1956,123,309.Bensinger,S.J.et
al.Semin.Cell Dev.Biol.2012,doi:10.1016/j.semcdb.2012.02.003.Koppenol,W.H.et al.C.V.Nature Rev.Cancer 2011,11,325)所述，该“有氧糖酵解”表型目前被视为肿瘤和健康组织之间有吸引力的区分指标，其可被研究以开发新的抗癌剂(Hamanaka,R.B.et al.J.Exp.Med.2012,209,211.Jones,N.P.et al.Drug Discov.Today 2011,17,
232.Pelicano,H.et al.Oncogene,2006,25,4633)。
[0003] 乳酸脱氢酶A(LDHA；也称为LDH-M和LDH-5)是一种同源四聚体酶，其在糖酵解的最终步骤中催化丙酮酸向乳酸的胞质转化(Granchi,C.et al.Curr.Med.Chem.2010,17,672.Salaway,J.G.Metabolism at a Glance,3rd Ed.；Blackwell Publishing:Malden,
2004,pp10-25)。LDHA和B各自为分别包含M和H亚单元的同源四聚体。也已知同时含有M和H亚单元的LDH异源四聚体。该过程涉及由还原形式的相关烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅因子(NADH)向丙酮酸的酮部分的立体特异性氢化物转化。可代替的乳酸脱氢酶同工型(LDHB；也称为LDH-H和LDH-1)也可实现该转化，尽管其优先催化其中乳酸转化为丙酮酸的逆反应。
LDHA为由低氧或VHL、FH、SDH或RAS/PI3K/ATK信号传导途径中的突变诱导的HIF1α和Myc靶标基因，且升高的LDHA水平在多种癌症适应症中是普遍的且与差的存活相关(Kolev,Y.et al.Ann.Surg.Oncol.2008,15,2336.Koukourakis,M.I.et al.J.Clin.Oncol.2006,24,
4301.Koukourakis,M.I.et al.Br.J.Cancer 2003,89,877)。这些观察表明LDHA可明显促进某些肿瘤的生长和增殖所需要的代谢改变。事实上，在糖酵解性癌细胞系中敲除由shRNA介导的LDHA导致对肿瘤生长的显著抑制(Seth,P.et al.Neoplasia 2011 13,60.Qing,G.et al.Cancer Res.2010,70,10351.Fantin,V.R.et al.Cancer Cell 2006,9,425)。与LDHA在糖酵解中的功能一致的是，该生长减弱在低氧条件下是更显著的，其中细胞为了存活而主要依赖于糖酵解性能量产生。类似地，LDHA抑制剂(FX-11,Le,A et
al.Natl.Acad.Sci.2010,107,2037)显示出针对糖酵解依赖性肿瘤异种移植物模型的体内活性，尽管该化合物对LDHA酶的特异性抑制没有被其他人所进行的最近试验所证实(Ward,R.A.et al.J.Med.Chem.2012,55,3285)。重要的是，由于遗传缺陷而缺乏LDHA的人显示出轻微表型，这表明对酶的抑制不会导致显著的不能忍受的副作用。综上，这些数据暗示LDHA为就开发用于针对低氧性和/或高度糖酵解性肿瘤的新抗癌剂而言有吸引力的靶标。
2004,pp10-25)。LDHA和B各自为分别包含M和H亚单元的同源四聚体。也已知同时含有M和H亚单元的LDH异源四聚体。该过程涉及由还原形式的相关烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅因子(NADH)向丙酮酸的酮部分的立体特异性氢化物转化。可代替的乳酸脱氢酶同工型(LDHB；也称为LDH-H和LDH-1)也可实现该转化，尽管其优先催化其中乳酸转化为丙酮酸的逆反应。
LDHA为由低氧或VHL、FH、SDH或RAS/PI3K/ATK信号传导途径中的突变诱导的HIF1α和Myc靶标基因，且升高的LDHA水平在多种癌症适应症中是普遍的且与差的存活相关(Kolev,Y.et al.Ann.Surg.Oncol.2008,15,2336.Koukourakis,M.I.et al.J.Clin.Oncol.2006,24,
4301.Koukourakis,M.I.et al.Br.J.Cancer 2003,89,877)。这些观察表明LDHA可明显促进某些肿瘤的生长和增殖所需要的代谢改变。事实上，在糖酵解性癌细胞系中敲除由shRNA介导的LDHA导致对肿瘤生长的显著抑制(Seth,P.et al.Neoplasia 2011 13,60.Qing,G.et al.Cancer Res.2010,70,10351.Fantin,V.R.et al.Cancer Cell 2006,9,425)。与LDHA在糖酵解中的功能一致的是，该生长减弱在低氧条件下是更显著的，其中细胞为了存活而主要依赖于糖酵解性能量产生。类似地，LDHA抑制剂(FX-11,Le,A et
al.Natl.Acad.Sci.2010,107,2037)显示出针对糖酵解依赖性肿瘤异种移植物模型的体内活性，尽管该化合物对LDHA酶的特异性抑制没有被其他人所进行的最近试验所证实(Ward,R.A.et al.J.Med.Chem.2012,55,3285)。重要的是，由于遗传缺陷而缺乏LDHA的人显示出轻微表型，这表明对酶的抑制不会导致显著的不能忍受的副作用。综上，这些数据暗示LDHA为就开发用于针对低氧性和/或高度糖酵解性肿瘤的新抗癌剂而言有吸引力的靶标。
[0004] LDHA抑制剂已经报道于文献(Le,A.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.2010,107,2037.Ward,R.A.et al.J.Med.Chem.2012,55,3285.Granchi,C.et al.J.Med.Chem.2011,
54,1599)中。最近据称这些分子中的一些显示出不确定和/或较弱的LDHA缔合，这表明酶的生物化学活性可易受非特异性抑制作用的影响。
发明内容
54,1599)中。最近据称这些分子中的一些显示出不确定和/或较弱的LDHA缔合，这表明酶的生物化学活性可易受非特异性抑制作用的影响。
发明内容
[0005] 在一个方面，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：
[0006]
[0007] 其中A1、A2、A3、A4、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本申请定义。式(I)化合物可用作LDHA抑制剂。
[0008] 在一个方面，本申请涉及式(I)化合物的互变异构体例如：
[0009]
[0010] 其中A1、A2、A3、A4、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本申请定义。式(I)化合物可用作LDHA抑制剂。
[0011] 本申请另一个方面提供药物组合物，其包含式(I)化合物及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
[0012] 本申请另一个方面提供式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0013] 本申请还涉及使用式(I)化合物以体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物体或相关病理学病症例如癌症的方法。
[0014] 本申请还涉及式(I)化合物及本申请所述化合物在抑制LDHA以治疗癌症中的用途。
[0015] 本申请另一个方面提供治疗疾病或病症的方法，所述方法包括对患有癌症的患者给予式(I)化合物。
[0016] 所述治疗癌症的方法包括以下方法，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤或结肠绒毛腺瘤。
[0018] 本申请其它方面包括：(i)用于在需要所述治疗的受试者中预防或治疗由LDHA酶的活化介导的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的式(I)化合物或其药用盐，其在本申请所述任何方法中呈游离形式或药用盐形式作为药物；(ii)在本申请所述任何方法中呈游离形式或药用盐形式用作药物具体在一种或多种由LDHA介导的疾病中使用的式(I)化合物；(iii)在本申请所述任何方法中呈游离形式或药用盐形式的式(I)化合物具体在治疗一种或多种由LDHA介导的疾病中的用途；(iv)在本申请所述任何方法中呈游离形式或药用盐形式的式(I)化合物具体在制备用于治疗一种或多种由LDHA介导的疾病的药物中的用途。
具体实施方式
[0019] 现详细描述本申请某些实施方案，其实例在所附结构和分子式中示例说明。虽然结合所列举的实施方案来描述本申请，但是应理解本申请不限于那些实施方案。相反地，本申请意在涵盖可包括在由权利要求书限定的本申请范围内的所有代替形式、修改形式和等同形式。本领域技术人员会认识到与本申请所述那些方法和材料相似或等同的多种方法和材料可用于实施本申请。本申请绝不限于所描述的方法和材料。在一份或多份所引入的文献、专利及相似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)不同或矛盾的情况下以本申请为准。
[0020] 定义
[0021] 术语“烷基”用在本申请中是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链的一价的烃基，其中所述烷基可任选独立被下述一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)
2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基及本申请示例的R2基团。
2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基及本申请示例的R2基团。
[0022] 术语“C1-C12-烷氧基”是指C1-C12-烷基，其中烷基如本申请定义，其经氧原子连接于分子的其余部分或连接于另一个基团。烷氧基的示例性非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体及本申请示例的R1基团。
[0023] 表述“(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基”是指(C1-C12-亚烷基)-C1-C12-烷氧基或C1-C12-烷氧基，其中亚烷基和烷氧基如本申请定义。
[0024] 术语“亚烷基”用在本申请中是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链的二价的烃基，其中所述亚烷基可任选独立被下述一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中，亚烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限1
于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及本申请示例的R基团。
于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及本申请示例的R基团。
[0025] “芳基”是指通过由母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而得到的具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价的芳族的烃基。一些芳基在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括包含与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等得到的基团。芳基任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。芳基的其它非限制性实例可参见本申请关于R1的定义。
[0026] 本申请使用的“芳基氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本申请定义。-O-芳基的非限制性实例为-O-苯基和-O-萘基。
[0027] 本申请使用的术语“氰基烷基”是指本申请定义的烷基，其取代有一个或多个氰基例如一个氰基。在某些实施方案中，“氰基烷基”为C1-C12-氰基烷基。在其它实施方案中，“氰基烷基”为C1-C6-氰基烷基例如氰基甲基和氰基乙基。
[0028] 术语“碳环”、“碳环基”、“碳环”和“环烷基”是指具有3-12个碳原子(C3-C12)呈单环形式或具有7-12个碳原子呈二环形式的一价的非芳族的饱和或部分不饱和的环。部分不饱和的环也可指定为环烯基环。具有7-12个原子的二环碳环可排列成例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，且具有9或10个环原子的二环碳环可排列成二环[5,6]或[6,6]系统或可排列成桥环系统例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环或环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷及及本申请示例的R2基团。
[0029] 术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。在一个实施方案中，卤素为氟、氯和溴且在另一个实施方案中为氟和氯。
[0030] 术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟代替。卤代烷基的实例包括C1-C12-卤代烷基，但是不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基及以下由本申请实施例具体示例说明的那些卤代烷基。优选的卤代烷基为单氟-、二氟-或三氟-甲基、单氟-、二氟-或三氟-乙基或单氟-、二氟-或三氟-丙基例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。术语“C1-C12-卤代烷基”是指具有1至12个碳原子的卤代烷基，其中所述卤代烷基如本申请定义。
[0031] 术语“卤代烷氧基”是指本申请定义的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟代替。卤代烷氧基的实例包括C1-C12-卤代烷氧基，但是不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子代替的甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基或正己基氧基及以下由本申请实施例具体示例说明的那些卤代烷氧基。优选的卤代烷氧基为单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、单氟-、二氟-或三氟-乙氧基或单氟-、二氟-或三氟-丙基氧基例如3,3,3-三氟丙基氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基。在一个实施方案中，C1-C12-卤代烷氧基为C1-C6-卤代烷氧基。
[0032] 术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”在本申请中可互换使用且是指具有3至约20个环原子的其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子且其余环原子是C的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团，其中一个或多个环原子任选独立被下述一个或多个取代基取代。杂环基的实例为4至10元杂环基即含有2-9个碳原子及1、2、3或4个选自N、O、P和S的杂原子的杂环基。杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环参见Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950年至今),特别是第13、14、16、
19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、哌啶酮基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代硫吗啉基。
本申请杂环基团任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、哌啶酮基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代硫吗啉基。
本申请杂环基团任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
[0033] 术语“杂芳基”是指5、6或7元环的一价的芳族基团且包括具有5-20个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳族的)，所述芳族基团和稠合环系含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例包括5至10元杂芳基，其是指单环或二环的具有2-9个碳原子及一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子例如1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基。杂芳基的实例包括5或6元杂芳基，其是指单环或二环的具有2-5个碳原子及一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子例如1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基。杂芳基的非限制性实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基、烷氧基、氰基、卤素、氧代、NH2、OH、羟基烷基、酰氨基。杂芳基和可能的取代基的其它实例可参见R2的定义。
[0034] 本申请使用的术语“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本申请定义。
[0035] 杂环或杂芳基在可能的情况下可为经碳键合(经碳连接)或经氮键合(经氮连接)的。作为实例而非限制，经碳键合的杂环或杂芳基在以下位置成键：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或
5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、
4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可与氧键合以形成N-氧化物。
5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、
4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可与氧键合以形成N-氧化物。
[0036] 作为实例而非限制，经氮键合的杂环或杂芳基在以下位置成键：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑、苯并咪唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；及咔唑或β-咔啉的9位。
[0037] 术语“羟基”是指具有式-OH的基团。
[0038] 术语“羟基烷基”是指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被OH代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基及以下由本申请实施例具体示例说明的那些羟基烷基。术语“C1-C12-羟基烷基”是指具有1-12个碳原子的羟基烷基，其中羟基烷基如本申请定义。
[0039] 氧代是指具有式＝O的基团。
[0040] 表述“一个或多个取代基”是指被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个可独立选自在该表述后列出的取代基取代。在一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
[0041] 术语“治疗”是指治疗性处置及预防性措施，其目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或病症例如癌症的形成或扩散。出于本申请目的，有益或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、缩小疾病范围、稳定(即不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态及减退(无论是部分还是完全缓解)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可指与在不接受治疗的情况下所预期的存活时间相比延长的存活时间。需要治疗的那些对象包括具有病症或障碍的那些对象及倾向于具有病症或障碍的那些对象或其中有待预防病症或障碍的那些对象。
[0042] 短语“治疗有效量”是指本申请化合物的以下量，其(i)治疗或预防本申请所述特定疾病、病症或障碍、(ii)减轻、改善或消除本申请所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本申请所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对于癌症，治疗有效量的药物可减小癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓且优选终止)癌细胞侵润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓且优选终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。若药物可防止现存癌细胞生长和/或杀死现存癌细胞，则其可能是细胞抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，效力可例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来度量。
[0043] 术语“癌症”是指或描述哺乳动物中以不受调节的细胞生长为典型特征的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺瘤和肺鳞癌在内的肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌在内的胃癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓样白血病、口腔癌和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
[0045] 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排列是不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
[0046] “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作例如电泳和色谱来分离。非对映异构体包括几何异构体、顺/反和E/Z异构体及阻转异构体。
[0047] “对映异构体”是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
[0048] 本申请使用的立体化学定义和常规用语大体上遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.“,Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本申请化合物可含有不对称或手性中心且因此以不同的立体异构形式存在。本申请化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物例如外消旋混合物，构成本申请一部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)作为符号用于表示平面偏振光由化合物引起的旋转，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除互为镜像外都是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，且所述异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，这可出现在化学反应或方法没有立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
[0049] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒而互相转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移而进行的互相转化，例如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的互相转化。如上所述，式(I)化合物也涵盖其互变异构体，如下式所述：
[0050]
[0051] 本申请使用的短语“药用盐”是指本申请化合物的药用有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-二(2-羟基-萘-3-甲酸盐)]。药用盐可涉及包含另一种分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可为使母体化合物上的电荷得以稳定的任何有机或无机部分。另外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。在多个带电原子为药用盐的一部分的情况下可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0052] 若本申请化合物为碱，则所需要的药用盐可通过本领域可用的任何合适的方法来制备，例如游离碱用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或用有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理。
[0053] 若本申请化合物为酸，则所需要的药用盐可通过任何合适的方法来制备，例如游离酸用无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理。合适的盐的示例性实例包括但不限于衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0054] 短语“药用”是指物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
[0056] 术语“本申请化合物”和“式(I)化合物”包括式(I)、(I-a)和(I-a-1)化合物、本申请所述具体化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐及前药。如上所述，式(I)化合物的具体互变异构体如下所述：
[0057]
[0058] 本申请给出的任何式或结构(包括式I化合物)也意在表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或其混合物。
[0059] 本申请给出的任何式或结构(包括式I化合物)也意在表示所述化合物经同位素标记的形式和未经标记的形式。经同位素标记的化合物具有本申请给出的结构式所描述的结构，但是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可引入到本申请化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素例如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种经同位素标记的本申请化合物为例如其中引入有放射性同位素例如3H、13C和14C的那些本申请化合物。所述经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)或对患者进行的放射治疗。经氘标记或取代的本申请治疗性化合物可具有改善的涉及分布、代谢和排泄(ADME)的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用较重的同位素例如氘进行的取代可由于较大的代谢稳定性而得到一些治疗益处例如延长的体内半衰期或减小的剂量需求。经18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。经同位素标记的本申请化合物及其前药通常可如下制备：用容易获得的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂来进行在下述方案或实2
施例和制备中公开的流程。另外，用较重的同位素特别是氘(即H或D)进行的取代可由于较大的代谢稳定性而得到一些治疗益处例如延长的体内半衰期或减小的剂量需求或改善的治疗指数。应该理解的是，该上下文中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。所述较重的同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本申请化合物中，未被具体指定为特定同位素的原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一处位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应该被理解为具有呈天然丰度同位素组成的氢。因此，在本申请化合物中，被具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
施例和制备中公开的流程。另外，用较重的同位素特别是氘(即H或D)进行的取代可由于较大的代谢稳定性而得到一些治疗益处例如延长的体内半衰期或减小的剂量需求或改善的治疗指数。应该理解的是，该上下文中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。所述较重的同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本申请化合物中，未被具体指定为特定同位素的原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一处位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应该被理解为具有呈天然丰度同位素组成的氢。因此，在本申请化合物中，被具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
[0060] LDHA抑制剂
[0061] 在一个方面，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体和药用盐：
[0062]
[0063] 其中
[0064] A1为O、CH2或S；
[0065] A2为NH或N-C1-C3-烷基；
[0066] A3为N或CR2；
[0067] A4为N或CR3，条件是A3和A4不同时为N；
[0068] R1为Cl、NO2或CN；
[0069] R2和R6独立选自H、卤素、羟基、C1-C6-羟基烷基和NH2；
[0070] R3和R5独立选自：
[0071] H；
[0072] 羟基；
[0073] 卤素；
[0074] -C1-C6-烷基-Rf；
[0075] -C1-C6-烯基-Rf；
[0076] -C1-C6-烷氧基-Rc；
[0077] -NRaRb；
[0078] -NRa-(C1-C6-烷基)-Rd；
[0079] -NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)；
[0080] -NRa-(C3-C8-环烷基)，所述环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基或C1-C3-亚烷基桥取代；
[0081] -NRa-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C8-环烷基；
[0082] -NRa-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-CO-烷基；
[0083] -NRa-(5或6元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NRaRb和C1-C6-烷基；
[0084] -NRa(CO)-C1-C6-烷基；
[0085] -NRa(CO)-芳基；
[0086] -NRa(CO)-(5或6元杂芳基)；
[0087] -NRa(CO)O-C1-C6-烷基；
[0088] -S-(烷基)n-Rh；
[0089] -S(O)2-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个卤素取代；
[0090] -C(O)-Re；
[0091] -C(O)NRa-(C1-C6-烷基)n-Rg；
[0092] -C(O)NRa-C1-C6-烷氧基；
[0093] -O-C3-C8-环烷基，所述环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基芳基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、NRaRb、芳基、C1-C6-烷基-芳基、5或6元杂芳基和-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)；
[0094] -O-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基-C3-C8-环烷基、C1-C6-烷基-(4至10元杂环烷基)、C1-C6-烷基-(5或6元杂环烷基)或未取代或被一个或多个选自C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)、C1-C6-卤代烷氧基和C1-C6-亚烷基桥的取代基取代的5或6元杂芳基；
[0095] -O-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和-C(O)-C1-C6-烷基；
[0096] -O-(5至10元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-NRa(CO)-C1-C6-烷基取代；
[0097] C3-C8-环烷基，所述环烷基可与苯基稠合；
[0098] 芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、-S(O)2-NH(烷基)和-S(O)2-N(烷基)2；
[0099] 4至10元杂环烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、氧代和5或6元杂环烷基；
[0100] 5至10元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和4至10元杂环烷基；
[0101] R4为：
[0102] H；
[0103] 氰基；
[0104] 卤素；
[0105] 羟基；
[0106] NRaRb；
[0107] C1-C6-烷基；
[0108] C1-C6-卤代烷基；
[0109] C1-C6-羟基烷基；
[0110] C1-C6-烷氧基，其为未取代的或被羟基、C1-C6-烷氧基或NRaRb取代；
[0111] -(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
[0112] -(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烯基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
[0113] -(C1-C6-烷基)n-(5或6元杂芳基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-环烷基和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
[0114] -(C1-C6-烷基)n-(4至10元杂环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、-C(O)OH、C1-C4-亚烷基桥、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)(4至10元杂环烷基)和-C(O)-(5或6元杂环烷基)；
[0115] R7为芳基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基，所述芳基、杂环基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基和(C1-C6-烷基)n-芳基；
[0116] 或R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成选自具有5个环成员的环烷基或杂环烷基的5元环；
[0117] R8为OH、-NRaRb、C1-C6-烷氧基或-C(O)O-C1-C6-烷基；
[0118] 或R2和R3与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0119] 或R3和R4与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0120] 或R4和R5与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未a b取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRR 、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0121] 或R5和R6与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0122] Ra为H或C1-C6-烷基；
[0123] Rb为H或C1-C6-烷基；
[0124] Rc为H、羟基、卤素、-NRaRb、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至6元杂环烷基、未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基或未取代或被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-C8-环烷基：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、未取代或被卤素取代的芳基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至9元杂环烷基和未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基；
[0125] Rd为H、羟基、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或芳基，所述基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和-NRa-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2；
[0126] Re为C1-C6-烷基、芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基，其中所述芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
[0127] Rf为H、C3-C8-环烷基、4至10元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-羟基烷基；
[0128] Rg为C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、芳基、5或6元杂芳基、5至9元杂环烷基，其中所述芳基、C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基或5或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-羟基烷基；
[0129] Rh为芳基、5或6元杂芳基、4至10元杂环烷基、C3-C8-环烷基，所述基团各自为未取代的或被卤素取代；
[0130] n为0或1。
[0131] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0132]
[0133] 其中A1、A3、A4、R1、R4、R5、R6、R8、R9和R10如本申请所述。
[0134] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0135]
[0136] 其中A3、A4、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本申请所述。
[0137] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物，其可为：
[0138]
[0139] 其中A1、A2、A3、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10如本申请所述。
[0140] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物，其可为：
[0141]
[0142] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0143]
[0144] 其中A3、R1、R3、R4、R5和R6如本申请所述。
[0145] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0146]
[0147] 其中A3、R1和R3如本申请所述。
[0148] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0149]
[0150] 其中A3、R1和R3如本申请所述。
[0151] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0152]
[0153] 其中R1和R3如本申请所述。
[0154] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0155]
[0156] 其中R1和R3如本申请所述。
[0157] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0158]
[0159] 其中R1、R2和R3如本申请所述。
[0160] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，所述化合物可为：
[0161]
[0162] 其中R1、R2和R3如本申请所述。
[0163] 在一个实施方案中，本申请涉及式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其中
[0164] A1为O或S；
[0165] A2为NH或N-C1-C3-烷基；
[0166] A3为N或CR2；
[0167] R1为Cl、NO2或CN；
[0168] R2和R6独立选自H、卤素、羟基和NH2；
[0169] R3和R5独立选自：
[0170] H；
[0171] 羟基；
[0172] 卤素；
[0173] -C1-C6-烷基-Rf，其中Rf为4至10元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，所述C3-C8-环烷基、5至9元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基和C1-C6-羟基烷基；
[0174] -C1-C6-烷氧基-Rc，其中Rc为H、羟基、卤素、-NRaRb、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C3-C8-环烷基，所述基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、未取代或被卤素取代的芳基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至9元杂环烷基和未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基；
[0175] -NRaRb，其中Ra和Rb独立选自H或C1-C6-烷基；
[0176] -NRa-(C1-C6-烷基)-Rd，其中Ra为H或C1-C6-烷基，且Rd为H、羟基、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或芳基，所述基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和-NRa-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2；
[0177] -NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)，其中Ra为H或C1-C6-烷基；
[0178] -NRa-(C3-C8-环烷基)，其中Ra为H或C1-C6-烷基，且所述环烷基为未取代的；
[0179] -NRa-芳基，其中Ra为H或C1-C6-烷基，且所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-羟基烷基；
[0180] -NRa-(4至10元杂环烷基)，其中Ra为H或C1-C6-烷基；
[0181] -NRa-(5或6元杂芳基)，其中Ra为H或C1-C6-烷基，且所述杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NH2或C1-C6-烷基；
[0182] -NRa(CO)O-C1-C6-烷基，其中Ra为H或C1-C6-烷基；
[0183] -C(O)-Re，其中Re为芳基，其中所述芳基被卤素或C1-C6-卤代烷基取代；
[0184] -C(O)NRa-(C1-C6-烷基)n-Rg，其中Ra为H或C1-C6-烷基，且Rg为C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基；
[0185] -O-C3-C8-环烷基，所述环烷基为未取代的或被卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基取代，所述烷氧基为未取代的或被C1-C6-烷氧基芳基、C1-C6-卤代烷基取代；
[0186] -O-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、4至10元杂环烷基、5或6元杂芳基，所述基团为未取代的或被C1-C6-烷基和C1-C6-亚烷基桥取代；
[0187] -O-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6-羟基烷基、-C(O)-C1-C6-烷基；
[0188] -O-(5至10元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素或-NRa(CO)-C1-C6-烷基取代；
[0189] 芳基，其被一个或多个-S(O)2-N(烷基)2取代；
[0190] 4至10元杂环烷基，其为未取代的或被一个或多个5或6元杂环烷基取代；
[0191] 5至10元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个4至10元杂环烷基取代；
[0192] R4为：
[0193] H；
[0194] 羟基；
[0195] C1-C6-烷氧基，其为未取代的或被羟基或C1-C6-烷氧基取代；
[0196] -(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烷基)；
[0197] -(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烯基)；
[0198] -(C1-C6-烷基)n-(4至10元杂环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基或-C(O)-C1-C6-烷基；
[0199] R7为5或6元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-(C1-C6-烷基)n-芳基；
[0200] R8为OH、-NH2、C1-C6-烷氧基、-C(O)O-C1-C6-烷基；
[0201] 或R2和R3与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0202] 或R3和R4与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0203] 或R4和R5与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基；
[0204] 或R5和R6与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基；
[0205] n为0或1。
[0206] 除非本申请另有具体说明，以下所有实施方案可彼此组合。
[0207] 在一个实施方案中，A1为O。在一个实施方案中，A1为S。在一个实施方案中，A1为CH2。
[0208] 在一个实施方案中，A2为NH。在一个实施方案中，A2为N-C1-C3-烷基。
[0209] 在一个实施方案中，A3为N。在一个实施方案中，A3为CR2。
[0210] 在一个实施方案中，A4为N。在一个实施方案中，A4为CR3。
[0211] 在一个实施方案中，A3为CR2，且A4为CR3。在一个实施方案中，A3为NH，且A4为CR3。在一个实施方案中，A3为CR2，且A4为NH。
[0212] 在一个实施方案中，R1为Cl。在一个实施方案中，R1为NO2。在一个实施方案中，R1为CN。
[0213] 在一个实施方案中，R2为H。在一个实施方案中，R2为卤素。在一个实施方案中，R2为羟基。在一个实施方案中，R2为C1-C6-羟基烷基。在一个实施方案中，R2为NH2。在一个实施方案中，R2为卤素。在一个实施方案中，R2为羟基。在一个实施方案中，R2为C1-C6-羟基烷基。
[0214] 在一个实施方案中，R3或R5为H。在一个实施方案中，R3或R5为羟基。在一个实施方案中，R3或R5为卤素。在一个实施方案中，R3或R5为-C1-C6-烷基-Rf，其中Rf如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-C1-C6-烯基-Rf，其中Rf如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-C1-C6-烷氧基-Rc，其中Rc如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-NRaRb，其中Ra和Rb3 5 a d a d
如本申请定义。在一个实施方案中，R或R为-NR-(C1-C6-烷基)-R ，其中R 和R如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)，其中Ra如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(C3-C8-环烷基)，其中Ra如本申请定义，且所述环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基取代。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-芳基，其中Ra如本申请定义，且所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C8-环烷基。
如本申请定义。在一个实施方案中，R或R为-NR-(C1-C6-烷基)-R ，其中R 和R如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)，其中Ra如本申请定义。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(C3-C8-环烷基)，其中Ra如本申请定义，且所述环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基取代。在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-芳基，其中Ra如本申请定义，且所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C8-环烷基。
[0215] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(4至10元杂环烷基)，其中Ra如本申请定义，且所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-CO-烷基。
[0216] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(5或6元杂芳基)，其中Ra如本申请定义，且所述杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NRaRb和C1-C6-烷基。
[0217] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa(CO)-C1-C6-烷基，其中Ra如本申请定义。
[0218] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa(CO)-(芳基)。
[0219] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa(CO)-(5或6元杂芳基)。
[0220] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa(CO)O-C1-C6-烷基，其中Ra如本申请定义。
[0221] 在一个实施方案中，R3或R5为-S-(烷基)n-Rh，且Rh如本申请定义。
[0222] 在一个实施方案中，R3或R5为-S(O)2-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个卤素取代。
[0223] 在一个实施方案中，R3或R5为-C(O)-Re，且Re如本申请定义。
[0224] 在一个实施方案中，R3或R5为-C(O)NRa-(C1-C6-烷基)n-Rg，其中Ra和Rg如本申请定义。
[0225] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-C3-C8-环烷基，所述环烷基为未取代的或被卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基取代，所述烷氧基为未取代的或被卤素、C1-C6-烷氧基芳基、C1-C6-卤代烷基、芳基、C1-C6-烷基-芳基、5或6元杂芳基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、NRaRb、-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)取代。
[0226] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C6-烷基-4至10元杂环烷基、5或6元杂芳基，所述基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)-(C1-C6-烷氧基)、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-亚烷基桥。
[0227] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-(4至10元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-羟基烷基和-C(O)-C1-C6-烷基。
[0228] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-(5至10元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素或-NRa(CO)-C1-C6-烷基取代，且Ra如本申请定义。
[0229] 在一个实施方案中，R3或R5为C3-C8-环烷基，所述环烷基可与苯基稠合。
[0230] 在一个实施方案中，R3或R5为芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、-S(O)2-NH(烷基)和-S(O)2-N(烷基)2。
[0231] 在一个实施方案中，R3或R5为4至10元杂环烷基，其为未取代的或被一个或多个5或6元杂环烷基取代。
[0232] 在一个实施方案中，R3或R5为5至10元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、-NRaRb、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和4至10元杂环烷基。
[0233] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-S(O)2-(4至10元杂环烷基)例如：
[0234] 在一个实施方案中，R3或R5为-S(O)2-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或多个卤素取代，例如：
[0235] 在一个实施方案中，R3或R5为C3-C8-环烷基，所述环烷基可与苯基稠合，或所述环烷基可为部分不饱和的，例如：
[0236] 在一个实施方案中，R3或R5为NRa-(C1-C6-烷基)-Rd，其中Rd为C3-C8-环烷基，例如：
[0237] 在一个实施方案中，R3或R5为C1-C6-烯基-Rf，其中Rf为C3-C8-环烷基，例如：
[0238] 在一个实施方案中，R3或R5为芳基例如苯基，其为未取代的或被一个或多个卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、-S(O)2-NH(烷基)和-S(O)2-N(烷基)2取代，例如：
[0239]
[0240] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-芳基例如-NRa-苯基，所述芳基或苯基为未取代的或被一个或多个卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C8-环烷基取代，且Ra为H或C1-C6-烷基，例如：
[0241]
[0242] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-芳基例如-O-苯基，所述芳基或苯基为未取代的或被一个或多个以下取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-(5或6元杂环烷基)、5或6元杂环烷基，所述5或6元杂芳基为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-亚烷基桥、未取代或被卤素取代的部分氢化的萘取代，例如：
[0243]
[0244]
[0245]
[0246] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(5或6元杂环烷基)例如：
[0247]
[0248] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(5或6元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素或C1-C6-烷基取代，例如：
[0249]
[0250] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-(C3-C8-环烷基)，所述环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基或C1-C3-亚烷基桥取代，且Ra为H或C1-C6-烷基，例如：
[0251]
[0252] 在一个实施方案中，R3或R5为卤素例如Cl、F或Br。
[0253] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRaRb，其中Ra和Rb独立选自H和C1-C6-烷基，例如-NH2、-NHMe或-N(Me)2。
[0254] 在一个实施方案中，R3或R5为羟基。
[0255] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa(CO)O-C1-C6-烷基，其中Ra为H或C1-C6-烷基，例如：
[0256] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-(5至10元杂芳基)，所述杂芳基为未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基或-NRaC(O)C1-C6-烷基取代，例如：
[0257]
[0258] 在一个实施方案中，R3或R5为C1-C6-烷基-Rf，且Rf为芳基。在一个实施方案中，Rf为未取代的苯基。在一个实施方案中，Rf为苯基，其被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-羟基烷基，例如：
[0259]
[0260]
[0261] 在一个实施方案中，R3或R5为-C1-C6-烷氧基-Rc，其中Rc为羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、未取代或被卤素取代的苯基、未取代或被氧代或C1-C6-烷基取代的4至6元杂环烷基、未取代或被C1-C6-烷基取代的5或6元杂芳基或未取代或被卤素、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基取代的C3-C8-环烷基，例如：
[0262]
[0263]
[0264]
[0265] 在一个实施方案中，R3或R5为C1-C6-烷基-Rf，且Rf为5或6元杂环烷基，例如：
[0266] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-C3-C6-环烷基，所述环烷基为未取代的或被卤素、羟基、C1-C6-烷基、苯基、C1-C6-烷氧基取代，例如：
[0267]
[0268]
[0269] 在一个实施方案中，R3或R5为-O-(5或6元杂环烷基)，所述杂环烷基为未取代的或被C1-C6-烷基或-C(O)C1-C6-烷基取代，例如：
[0270]
[0271] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-C1-C6-烷基-Rd，其中Rd为C3-C8-环烷基或未取代或被卤素取代的苯基，例如：
[0272]
[0273]
[0274] 在一个实施方案中，R3或R5为5至10元杂芳基，其为未取代的或被羟基、NH2、C1-C6-烷基或C1-C6-羟基烷基取代，例如：
[0275]
[0276] 在一个实施方案中，R3或R5为5或6元杂环烷基，其为未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、氧代、5或6元杂环烷基取代，例如：
[0277]
[0278]
[0279] 在一个实施方案中，R3或R5为-C(O)NRa-(C1-C6-烷基)n-Rg。在一个实施方案中，R3或R5为-C(O)NRa-(C1-C6-烷基)-Rg，且Rg为C3-C6-环烷基或苯基，所述苯基为未取代的或被卤素3 5 a
取代，或R或R为-C(O)NR-C1-C6-烷氧基，例如：
取代，或R或R为-C(O)NR-C1-C6-烷氧基，例如：
[0280]
[0281] 在一个实施方案中，R3或R5为-S-(烷基)n-Rh。在一个实施方案中，R3或R5为-S-苯基，所述苯基为未取代的或被卤素取代，例如：
[0282]
[0283] 在一个实施方案中，R3或R5为-C(O)-Re，且Re为苯基，所述苯基为未取代的或被卤素取代，例如：
[0284] 在一个实施方案中，R3或R5为-NRa-S(O)2-(4至6元杂环烷基)例如：
[0285]
[0286] 在一个实施方案中，R4为H。在一个实施方案中，R4为卤素。在一个实施方案中，R4为羟基。在一个实施方案中，R4为C1-C6-烷基。在一个实施方案中，R4为C1-C6-卤代烷基。在一个实施方案中，R4为C1-C6-羟基烷基。在一个实施方案中，R4为CN。在一个实施方案中，R4为C1-C6-烷氧基，其为未取代的或被羟基或C1-C6-烷氧基取代。在一个实施方案中，R4为-(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烷基)。在一个实施方案中，R4为-(C1-C6-烷基)n-(C3-C8-环烯基)。在一个实施方案中，R4为-(C1-C6-烷基)n-(4至10元杂环烷基)，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基或-C(O)-C1-C6-烷基。
[0287] 在一个实施方案中，R4为-NRaRb，且Ra和Rb如本申请定义，例如：
[0288]
[0289] 在一个实施方案中，R4为C1-C6-烷氧基，其为未取代的或被羟基、C1-C6-烷氧基或-NRaRb取代，其中Ra和Rb如本申请定义，例如：
[0290]
[0291] 在一个实施方案中，R4为C3-C6-环烷基或C3-C6-环烯基例如：
[0292]
[0293] 在一个实施方案中，R4为4至10元杂环烷基，其为未取代的或被以下取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C3-C8-环烷基、-C(O)-苯基、4至10元杂环烷基、-C(O)(5或6元杂芳基)、-C(O)(4至10元杂环烷基)、C1-C4-亚烷基桥，例如：
[0294]
[0295]
[0296] 在本申请一个实施方案中，R7为5或6元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-(C1-C6-烷基)n-芳基，例如：
[0297] 在本申请一个实施方案中，R8为OH。在本申请一个实施方案中，R8为-NH2。在本申请一个实施方案中，R8为C1-C6-烷氧基。在本申请一个实施方案中，R8为-C(O)O-C1-C6-烷基。
[0298] 在本申请一个实施方案中，R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成选自具有5个环成员的环烷基或杂环烷基的5元环，从而使式(I)化合物如下：
[0299]
[0300] 在本申请一个实施方案中，R2和R3与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基。
[0301] 在本申请一个实施方案中，R3和R4与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基。
[0302] 在本申请一个实施方案中，R5和R6与和它们连接的原子一起形成萘基或9或10元杂芳基，所述基团各自为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基。
[0303] 在本申请一个实施方案中，n为0。在本申请一个实施方案中，n为1。
[0304] 在一个实施方案中，R9为H。在一个实施方案中，R9为C1-C6-烷基。在一个实施方案9 9 9
中，R为C3-C8-环烷基。在一个实施方案中，R为卤素。在一个实施方案中，R为-O-芳基例如-O-苯基。在一个实施方案中，R9为-S-芳基例如-S-苯基。在一个实施方案中，R9为-NH-芳基例如-NH-苯基。在一个实施方案中，R9为-(C1-C6-烷基)n-芳基例如-(C1-C6-烷基)n-苯基。
中，R为C3-C8-环烷基。在一个实施方案中，R为卤素。在一个实施方案中，R为-O-芳基例如-O-苯基。在一个实施方案中，R9为-S-芳基例如-S-苯基。在一个实施方案中，R9为-NH-芳基例如-NH-苯基。在一个实施方案中，R9为-(C1-C6-烷基)n-芳基例如-(C1-C6-烷基)n-苯基。
[0305] 在一个实施方案中，R10为H。在一个实施方案中，R10为C1-C6-烷基。在一个实施方案中，R10为C3-C8-环烷基。在一个实施方案中，R10为卤素。在一个实施方案中，R10为-O-芳基例如-O-苯基。在一个实施方案中，R10为-S-芳基例如-S-苯基。在一个实施方案中，R10为-NH-芳基例如-NH-苯基。在一个实施方案中，R10为-(C1-C6-烷基)n-芳基例如-(C1-C6-烷基)n-苯基。
[0306] 在一个实施方案中，A3为NH。在一个实施方案中，A3为CR2，其中R2选自H、卤素、羟基、C1-C6-羟基烷基和NH。在一个实施方案中，R9和R10为H。在一个实施方案中，R1为Cl。在一个实施方案中，R3为NH-苯基或NH-吡啶基，所述苯基或吡啶基被卤素取代。在一个实施方案中，R4、R5、R6和R8为H。
[0307] 在一个实施方案中，A1为O，A2为NH，R1为Cl，A3为NH，A4为CR3，R3为NH-苯基或NH-吡啶基，所述苯基或吡啶基被卤素取代，R4、R5和R6为H，R7为噻吩基。
[0308] 在一个实施方案中，A1为S，A2为NH，R1为卤素，A3为NH，A4为CR3，R3为NH-苯基或NH-吡啶基，所述苯基或吡啶基被卤素取代，R4、R5和R6为H，R7为噻吩基。
[0309] 在一个实施方案中，式(I)化合物选自以下化合物及其立体异构体、互变异构体和药用盐。也可将这些化合物制备为外消旋体、非对映异构体的混合物或单一立体异构体，所有这些形式都落入本申请范围内：
[0310] 1-[4-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]苯基]哌啶-4-甲腈；
[0311] 2-[[6-(6-溴吡啶-2-基)-2,4-二氧代-6-(噻吩-3-基)哌啶-3-基]硫烷基]苯甲腈；
[0312] 3-(2-氯-5-羟基-苯基)硫烷基-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0313] 3-(2-氯苯氧基)-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0314] 3-(2-氯苯氧基)-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0315] 3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0316] 3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0317] 3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0318] 3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0319] 3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0320] 3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0321] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(1H-吲哚-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0322] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0323] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0324] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0325] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0326] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0327] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0328] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0329] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-(4-硫吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0330] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0331] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0332] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0333] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0334] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0335] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲基)环己氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0336] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0337] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环己基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0338] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0339] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0340] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代-3-苯基-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0341] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0342] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(5-苯基噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0343] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(6-(四氢吡喃-4-基)氧基吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮；
[0344] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻唑-4-基)-哌啶-2,4-二酮；
[0345] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0346] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0347] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(5-氯噻吩-3-基)-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0348] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(5-甲基噻吩-3-基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0349] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(色满-4-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0350] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0351] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(茚满-5-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0352] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丁氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0353] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异戊基氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0354] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0355] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0356] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0357] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(戊-2-烯氧基)吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0358] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-苯氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0359] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-苯基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0360] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(嘧啶-5-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0361] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(四氢呋喃-3-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0362] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-(四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0363] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0364] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0365] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氨基)苯基]-6-苯基-哌啶-2,4-二酮；
[0366] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟-N-甲基-苯氨基)苯基]-6-苯基-哌啶-2,4-二酮；
[0367] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0368] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(环己基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0369] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0370] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基]苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0371] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0372] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0373] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2,6-二甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0374] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-乙基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0375] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0376] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0377] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0378] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0379] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0380] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0381] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0382] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0383] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0384] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0385] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0386] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0387] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0388] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0389] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0390] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0391] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0392] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(环己烯-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0393] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0394] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0395] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[5-(4-氟苯氨基)-2-羟基-苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0396] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[5-[(4-氟苯基)甲基]噻吩-3-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0397] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0398] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环己基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0399] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0400] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1-环丙基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0401] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(1H-吲唑-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0402] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0403] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二甲基色满-4-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0404] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0405] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0406] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0407] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丁基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0408] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环己基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0409] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环己基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0410] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环戊基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0411] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0412] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0413] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基乙基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0414] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-环丙基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0415] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-乙氧基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0416] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0417] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0418] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0419] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0420] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0421] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0422] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0423] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0424] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0425] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0426] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,4-二酮；
[0427] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0428] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0429] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0430] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0431] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-羟基环戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0432] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基-3-甲基-丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0433] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0434] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0435] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0436] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0437] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0438] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4,4-二氟环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0439] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-环丙基-2-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0440] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-异丙基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0441] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0442] (6S)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0443] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-2-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0444] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0445] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-3-甲基-苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0446] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0447] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0448] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0449] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0450] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0451] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0452] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0453] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0454] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(1H-吡唑-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0455] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(2-羟基苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0456] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0457] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0458] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0459] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0460] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯基)硫烷基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0461] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-羟基-4-甲基-戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0462] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-碘苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0463] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0464] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0465] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0466] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-甲基硫烷基苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0467] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0468] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0469] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(5-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0470] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(异喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0471] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0472] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(6-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0473] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-6-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0474] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(7-氟四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0475] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(8-氟色满-4-基)氧基吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0476] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(8-羟基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0477] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(异喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0478] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0479] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丁氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0480] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0481] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环庚氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0482] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0483] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮；
[0484] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己氧基)吡啶-2-基]-6-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,4-二酮；
[0485] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0486] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0487] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0488] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0489] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0490] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0491] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0492] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(N-乙基-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0493] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0494] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0495] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0496] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0497] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0498] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0499] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0500] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0501] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0502] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0503] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0504] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0505] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0506] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0507] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0508] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0509] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0510] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0511] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0512] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0513] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0514] 5-(2-氯苯基)硫烷基-4-羟基-2-[6-(4-甲氧基环己氧基)吡啶-2-基]-2-(噻吩-3-基)-1,3-二氢吡啶-6-酮；
[0515] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0516] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0517] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0518] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0519] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0520] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-氟苯基)甲基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0521] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(4-甲基噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0522] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0523] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0524] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0525] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-甲基噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0526] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0527] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0528] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0529] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[[3-(羟基甲基)苯基]甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0530] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[[4-(羟基甲基)环己基]甲氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0531] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0532] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0533] 3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0534] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0535] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0536] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)丙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0537] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[1-(4-氟苯基)丙基氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0538] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0539] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0540] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0541] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0542] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0543] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(3-甲基三唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0544] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0545] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0546] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(环丙基甲基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0547] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(甲氧基甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0548] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0549] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(1-羟基乙基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0550] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0551] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(二氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0552] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(羟基甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0553] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-(羟基甲基)-N-甲基-苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0554] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[3-氟-5-(羟基甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0555] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[4-氟-3-(羟基甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0556] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0557] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[6-(羟基甲基)吲哚啉-1-基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0558] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[N-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0559] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-苯基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0560] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-苯基-6-(噻唑-4-基)-哌啶-2,4-二酮；
[0561] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻唑-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0562] 4-[3-[5-(2-氯苯基)硫烷基-2-(4-吗啉代苯基)-4,6-二氧代哌啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
[0563] 4-[3-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]苯基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
[0564] 4-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
[0565] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)-6-[6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮；
[0566] 6-(3-氨基苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0567] 6-(3-苯氨基苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0568] 6-(3-溴-4-吗啉代-苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0569] 6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0570] 6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0571] 6-(5-溴-6-吗啉代吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0572] 6-(6-苄基吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0573] 6-(6-苄基氧基吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0574] 6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯-5-羟基-苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0575] 6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0576] 6-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0577] 6-[3-氯-5-(4-氟苯氨基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0578] 6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0579] 6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0580] 6-[4-(3-氮杂二环[2.1.1]己-3-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0581] 6-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0582] 6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
[0583] 6-[6-(2-氨基-5-甲基-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0584] 6-[6-(2-溴苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0585] 6-[6-(2-氯-3,4-二氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0586] 6-[6-(2-氯-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0587] 6-[6-(2-氯-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0588] 6-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0589] 6-[6-(3-溴-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0590] 6-[6-(3-氯-4-氟-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0591] 6-[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0592] 6-[6-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0593] 6-[6-(4-溴-2-氯-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0594] 6-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0595] 6-[6-(4-氯-N-甲基-苯氨基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0596] 6-[6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0597] 6-[6-(7-溴四氢萘-1-基)氧基吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0598] 6-[6-[(2-氯-6-氟吡啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0599] 6-[6-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0600] 6-[6-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]氨基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0601] 6-[6-[1-(3-氯-4-氟-苯基)丙基氨基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0602] 6-[6-[1-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮；
[0603] N-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
[0604] 5-(2-氯苯基)硫烷基-4-羟基-2-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-(噻吩-3-基)-1,3-二氢吡啶-6-酮；和
[0605] N-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
[0606] 在一个实施方案中，本申请涉及本申请化合物，其用作治疗活性物质。
[0607] 在一个实施方案中，本申请涉及药物组合物，其包含本申请化合物和治疗惰性载体。
[0608] 在一个实施方案中，本申请涉及本申请化合物，其用于治疗或预防癌症。
[0609] 在一个实施方案中，本申请涉及本申请化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
[0610] 在一个实施方案中，本申请涉及本申请化合物，其用于治疗或预防癌症。
[0611] 在一个实施方案中，本申请涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有效量的本申请化合物。
[0612] 在一个实施方案中，本申请癌症选自以下癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤或结肠绒毛腺瘤。
[0613] 药物制剂
[0614] 为了使用式(I)化合物以对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。本申请该方面提供药物组合物，其包含本申请化合物及药用稀释剂或载体。
[0615] 典型的制剂通过将本申请化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用本申请化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为就给予哺乳动物而言是安全的溶剂(GRAS)来选择。通常，安全溶剂为无毒含水溶剂例如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知添加剂以使药物(即本申请化合物或其药物组合物)具有优质外观或有助于制造药物产品(即药品)。
[0616] 制剂可使用常规溶出和混合操作来制备。例如，将大批药物物质(即本申请化合物或所述化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本申请化合物配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够依从所开具的方案。
[0617] 用于施用的药物组合物(或制剂)可取决于给药药物的方法而以多种方式包装。通常，用于分配的制品包括其中存放有呈合适形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员已知的且包括例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等物品。容器还可包括防撬装置以阻止不慎取得包装内含物。另外，在容器上具有描述容器内含物的标签。标签还可包括合适的警告信息。
[0618] 可制备本申请化合物的药物制剂用于各种给药途径和类型。例如，具有所需纯度的式(I)化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合成冻干制剂、研磨粉末或水溶液形式(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.Ed.)。配制可如下进行：在环境温度在合适的pH以合适的纯度与生理学上可接受的载体即在所使用的剂量和浓度对接受者是无毒的载体混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是可为约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。
[0619] 化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或水溶液形式贮存。
[0620] 本申请药物组合物将以与良好医学实践一致的方式(即给药量、浓度、时间安排、疗程、媒介物和途径)来配制、确定剂量和给药。在此背景下需要考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的原因、递送药物的部位、给药的方法、给药的时间安排和医学实践者已知的其它因素。待给药的化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的上述因素且是预防、改善或治疗过度增殖性病症所需要的最小量。
[0621] 作为一般性建议，每剂胃肠外给药的初始药物有效量的抑制剂将为每日约0.01-100mg/kg即约0.1-20mg/kg患者体重，所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/日。
[0622] 可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对接受者是无毒的且包括缓冲剂，例如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可包埋在通过例如凝聚技术或界面聚合来制备的微囊中，例如分别为羟基甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊，在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒和纳米囊)或巨乳液中。上述技术参见Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.Ed.(1980)。
[0623] 可制备式(I)化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有式(I)化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质呈成形物品例如膜或微囊形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的注射用微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
[0624] 制剂包括适于本申请所述给药途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式来提供并可通过药学领域已知的任何方法来制备。技术和制剂通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。上述方法包括使活性成分与作为一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂如下制备：使活性成分与液体载体或微细分散的固体载体或这两者均匀和紧密的结合，然后按需对产品进行成型。
[0625] 可将适于口服给药的式(I)化合物的制剂制备为离散的单位例如各自含有预定量的式(I)化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备：在合适的机器中对呈自由流动形式例如粉末或颗粒且任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的活性成分进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕并任选进行配制以使活性成分从其中缓慢或受控释放。可制备片剂、含片剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂例如明胶胶囊剂、糖浆剂或酏剂以供口服。意在口服的式(I)化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法来制备，且上述组合物可含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的试剂以提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒的生理学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微囊化在内的已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用时间延迟物质例如单独或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0626] 对于治疗眼部或其它外部组织例如嘴和皮肤，制剂可按局部用软膏剂或乳膏剂形式来施用，其含有的活性成分的量为例如0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡性或水混溶性软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。若需要，则乳膏基质的水相可包含多元醇即具有两个或更多个羟基的醇例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用制剂可按需包含使活性成分通过皮肤或其它作用区域的吸收或渗透得以增强的化合物。上述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本申请乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成，包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。与亲脂性乳化剂一起包含的亲水性乳化剂作为稳定剂。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化乳膏基质，其形成乳膏剂的油性分散相。适用于本申请制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括 60、 80、鲸蜡硬脂醇、
苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
[0627] 式(I)化合物的水性混悬剂含有活性物质与适于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。上述赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；及分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
[0628] 式(I)化合物的药物组合物可呈无菌注射剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法来配制。无菌注射剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂例如在1,3-丁二醇中的溶液剂或被制备为冻干粉末剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。
[0629] 可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质及合适和适宜量的可占总组合物的约5至约95％(重量:重量)的载体物质。可制备药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在静脉内输注的水性溶液剂可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，从而使合适体积的输注能够以约30mL/hr的速率进行。
[0631] 适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或混悬于合适的载体(尤其是针对活性成分的水性溶剂)。活性成分在上述制剂中存在的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
[0632] 适于在口中局部给药的制剂包括糖锭剂，其包含于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂，其包含于惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；及漱口剂，其包含于合适液体载体中的活性成分。
[0633] 适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质。
[0634] 适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间且增量为例如0.5、1、30、35微米等的粒度)，其如下给药：快速吸入通过鼻道或吸入通过口以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备并可与其它治疗剂例如迄今用于治疗或预防下述病症的化合物一起递送。
[0636] 制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中且可储存在冷冻干燥(冻干)状态下，其仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如水以供注射。即时注射溶液剂和混悬剂由上述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上述日剂量或单位日亚剂量或其合适分数的活性成分的那些制剂。
[0637] 本申请还提供兽用组合物，其由此含有上述至少一种活性成分及兽用载体。兽用载体是可用于给药所述组合物目的的物质并可为固体、液体或气体物质，其在兽医领域中是惰性或可接受的且与活性成分相容。这些兽用组合物可胃肠外、口服或经任何其它所需途径给药。
[0638] 组合疗法
[0639] 式(I)化合物可单独或与用于治疗本申请所述疾病或病症例如炎症或过度增殖性病症(例如癌症)的其它治疗剂组合使用。在一些实施方案中，将式(I)化合物与具有抗炎性质或抗过度增殖性质或可用于治疗炎症、免疫应答病症或过度增殖性病症(例如癌症)的第二治疗性化合物组合在药物组合制剂或作为组合疗法的给药方案中。第二治疗剂可为NSAID抗炎剂。第二治疗剂可为化疗剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与式(I)化合物互补的活性，从而使它们不会相互不利地影响。上述化合物合适地以就所预期的目的而言是有效的量组合存在。在一个实施方案中，本申请组合物包含式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或前药与治疗剂例如NSAID的组合。
[0640] 组合疗法可按同时或先后方案来给药。当先后给药时，组合可按两次或更多次给药来给药。组合给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂共给药和以任何顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的一段时间。
[0641] 任何上述共给药的药物的合适剂量是目前所使用的那些剂量且可由于新鉴定的药物和其它治疗剂或处置措施的组合作用(协同作用)而降低。
[0642] 联合疗法可提供“协同作用”且被证实是“协同的”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用所述化合物所实现的作用的总和。当活性成分：(1)在组合单位剂量制剂中共配制且同时给药或递送；(2)以分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案来给药时，可实现协同作用。当以交替疗法递送时，当化合物例如通过以不同的注射器分开注射、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注剂而先后给药或递送时，可实现协同作用。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分先后即顺次给药，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。
[0643] 在疗法的具体实施方案中，式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或前药可与其它治疗剂、激素药物或抗体药物例如本申请所述那些药物组合及与外科疗法和放射疗法组合。本申请组合疗法由此包括给药至少一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或前药及使用至少一种其它癌症治疗方法。式(I)化合物和其它药物活性化疗剂的量及相关的给药时间安排将被选择，从而实现所期望的组合治疗作用。
[0644] 式(I)化合物的代谢物
[0645] 本申请所述式(I)的体内代谢产物也落入本申请范围内。上述产物可源于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。因此，本申请包括式(I)化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本申请化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
[0646] 代谢产物通常如下鉴定：制备本申请化合物的经放射性标记的(例如14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)胃肠外给药至动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人类，允许足以发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)且将其转化产物与尿、血液或其它生物样品分离。这些产物是容易分离的，这是因为它们是经标记的(其它通过使用能够与在代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，对代谢物的分析以与本领域技术人员已知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。代谢产物可用于对本申请化合物的治疗剂量进行诊断性测定，只要它们不是在体内另外存在的。
[0647] 制品
[0648] 本申请另一个实施方案提供含有可用于治疗上述疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，试剂盒包含含有式(I)化合物的容器。试剂盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包含在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于使用上述治疗产品所涉及的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由多种材料例如玻璃或塑料来形成。容器可容纳可有效治疗病症的式(I)化合物或其制剂并可具有无菌接口(例如容器可为静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式(I)化合物。标签或包装说明书指示组合物用于治疗所选择的病症例如癌症。另外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症例如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式(I)化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示组合物可用于治疗其它病症。可选择或额外地，制品还可包含第二容器，其包含药用缓冲液例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包含从商业和使用者角度来看所期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
[0649] 试剂盒还可包含关于给药式(I)化合物及第二药物制剂(若存在)的说明。例如，若试剂盒包含含有式(I)化合物的第一组合物和第二药物制剂，则试剂盒还可包含关于将第一和第二药物组合物同时、先后或分开给予有此需要的患者的说明。
[0650] 在另一个实施方案中，试剂盒适于递送式(I)化合物的固体口服形式例如片剂或胶囊剂。上述试剂盒优选包含多个单位剂量。上述试剂盒可包含具有以其所预期的使用顺序而排列的剂量的卡片状物。上述试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是已知的且广泛用于包装药物单位剂量形式。可按需提供记忆辅助装置，其例如呈数字、字母或其它标记形式或具有指出在治疗安排中可进行给药的那些天的日历说明书。
[0651] 根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式(I)化合物的第一容器；及任选包含(b)在其中含有第二药物制剂的第二容器，其中第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可选择或额外地，试剂盒还可包含第三容器，其包含药用缓冲液例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其还可包含从商业和使用者角度来看所期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
[0652] 在试剂盒包含式(I)组合物和第二治疗剂的某些其它实施方案中，试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器例如分开的瓶或分开的箔包装，然而分开的组合物也可包含在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的指导。当分开的组分优选以不同的剂量形式(例如口服和胃肠外)或以不同的剂量间隔来给药时或当主治医师需要对所组合的各个组分进行滴定时，试剂盒形式是特别有利的。
[0653] 生物学评价
[0654] 在本申请范围内，发明人已经鉴定了LDHA抑制剂。
[0655] 式(I)化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对效能可如下证实：确定每种化合物将活性抑制到预定程度时的浓度，然后对结果进行比较。典型地，优选的确定是在生物化学测定中抑制50％活性的浓度即50％抑制浓度或“IC50”。IC50值可使用本领域已知的常规技术来确定。通常，IC50可如下确定：在浓度为一定范围的所研究的抑制剂存在下测量所给定的酶的活性。然后将实验所得的酶活性值针对所使用的抑制剂浓度作图。将显示出50％酶活性的抑制剂浓度(与不存在任何抑制剂时的活性相比)作为IC50值。类似地，其它抑制浓度可通过合适的活性确定来定义。例如，在一些情况下，所期望的是确定90％抑制浓度即IC90等。
[0656] 因此，“选择性LDHA抑制剂”可理解为是指以下化合物，其针对LDHA所显示出的50％抑制浓度(IC50)至多为针对任何或所有其它LDHA家族成员的IC50值的十分之一。
[0657] 可通过多种直接和间接检测方法来确定式(I)化合物对LDHA激酶活性的活性。抑制LDHA的IC50值的范围小于1nM(纳摩尔浓度)至约10μM(微摩尔浓度)。本申请某些示例性化合物所具有的LDHA抑制性IC50值小于10nM。某些式(I)化合物可具有抗增殖性质且可用于治疗病症例如癌症。式(I)化合物可抑制哺乳动物中的LDHA且可用于治疗人癌症患者。
[0658] 本申请实施例部分显示了根据本申请方法制备、表征及就LDHA抑制和选择性而进行测试且具有相应结构和名称(ChemBioDraw Ultra,Version 11.0,Cambridge Soft Corp.,Cambridge MA)的式(I)化合物。
[0659] 式(I)化合物的制备
[0660] 式(I)化合物可通过以下合成途径来合成，所述合成途径包括与化学领域已知且尤其是借鉴本申请说明书的那些方法及用于其它杂环的那些方法类似的方法，所述其它方法参见：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997,例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-
31,(1990)，将其各自明确地引入作为参考。原料通常可由商业来源例如Aldrich
Chemicals(Milwaukee,WI)得到或使用本领域技术人员已知的方法来容易地制备(例如通过在Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,
Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括增补)(也可由Beilstein在线数据库得到)中概述的方法来制备)。
31,(1990)，将其各自明确地引入作为参考。原料通常可由商业来源例如Aldrich
Chemicals(Milwaukee,WI)得到或使用本领域技术人员已知的方法来容易地制备(例如通过在Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,
Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括增补)(也可由Beilstein在线数据库得到)中概述的方法来制备)。
[0661] 可用于合成式(I)化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要的试剂和中间体是本领域已知的并参见例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
[0662] 式(I)化合物可单独制备或以包含至少2种、例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库形式制备。式(I)化合物库可通过本领域技术人员已知的操作通过组合的“分裂和混合”措施或通过使用溶液相或固相化学的多平行合成来制备。因此，本申请另一个方面提供包含至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
[0663] 当制备式(I)化合物时，可能需要对中间体的远距离官能团(例如伯胺或仲胺)进行保护。对上述保护的需要将随着远距离官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对上述保护的需要由本领域技术人员容易地确定。关于保护基及其使用的一般描述参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
[0664] 出于示例说明的目的，以下方案显示了制备本申请式(I)化合物及关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细描述参见实施例部分。本领域技术人员将认识到其它合成途径可用于合成本申请化合物。尽管在一般操作、实施例和方案中描述并讨论了具体的原料和试剂，但是可容易地替换为其它原料和试剂以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，由所述方法制备的多种示例性化合物可在本公开的基础上使用本领域技术人员已知的常规化学方法来进一步修饰。
[0665] 实施例
[0666] 本申请将通过参照以下实施例而得以更全面地理解。然而，不应该将其理解为限制本申请范围。
[0667] 在实施例中描述的化学反应可容易地被调整以制备本申请多种其它LDHA抑制剂且认为制备本申请化合物的可选方法在本申请范围内。例如，本申请非示例性化合物的合成可通过对于本领域技术人员来说显而易见的修改来成功地进行，例如通过对反应性官能团进行合适的保护，通过使用除本申请所述外的本领域技术人员已知的其它合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规的修改。可选择地，本申请公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有制备本申请其它化合物的可应用性。
[0668] 1H NMR波谱在环境温度使用NMR波谱仪记录，包括具有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)波谱仪。将化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽单峰，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
[0670] 除非另有说明，在惰性即氩气或氮气气氛下进行所有反应。
[0671] 缩写
[0672] AcOH：乙酸；BOC：一缩二碳酸二叔丁酯；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,
3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl：盐酸；MeOH：甲醇；NaBH4：硼氢化钠；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；
NH4Cl：氯化铵；NMR：核磁共振；Pd(dppf)Cl2：[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物；RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl：盐酸；MeOH：甲醇；NaBH4：硼氢化钠；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；
NH4Cl：氯化铵；NMR：核磁共振；Pd(dppf)Cl2：[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物；RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
[0673] 实施例1
[0674] 6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0675]
[0676] 方案1
[0677] 步骤A：将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(39g,0.40mol)、(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-甲铵六氟磷酸盐(152g,0.40mol)和N,N-二异丙基乙胺(130.3g,1.01mol)加至6-溴吡啶-2-甲酸(68g,0.34mol)在DCM(1L)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl(600mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(80g,0.33mol,97％收率)，其为浅色油状物。
[0678] 步骤B：在-78℃将n-BuLi(158mL,0.4mol)缓慢加至3-溴噻吩(65.2g,0.4mol)在异丙醚(1L)中的溶液。在-78℃搅拌30min后，然后将反应混合物用6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(80g,0.33mol)缓慢处理并在-78℃搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(300mL)淬灭，然后温热至环境温度。将混合物用EtOAc(400mL)稀释，用水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用0％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮(75g,0.28mol,86％收率)，其为黄色固体。
[0679] 步骤C：将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮(75g,0.28mol)和Ti(OEt)4(191.5g,0.84mol)加至2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(67.8g,0.56mol)在THF(1L)中的溶液。将混合物在
70℃加热16小时。将混悬液冷却至环境温度。将混合物倒入冰水中，过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc(500mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质经硅胶色谱纯化(用
10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80g,215.6mmol,77％收率)，其为橙色油状物。
70℃加热16小时。将混悬液冷却至环境温度。将混合物倒入冰水中，过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc(500mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质经硅胶色谱纯化(用
10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80g,215.6mmol,77％收率)，其为橙色油状物。
[0680] 步骤D：在0℃将3-氧代丁酸甲酯(50.0g,431.2mmol)加至NaH(10.35g,431.2mmol)在THF(1L)中的混悬液。然后将反应混合物用n-BuLi(172mL,431.2mmol)缓慢处理并在0℃搅拌30分钟，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80g,215.6mmol)加至混合物并在0℃再搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(500mL)淬灭，然后温热至环境温度。将混合物用EtOAc(400mL)稀释，用水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯(95g,194.9mol,90％收率)，其为黄色油状物。
[0681] 步骤E：在0℃将HCl/MeOH(150mL)缓慢加至5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯(95g,194.9mol)在MeOH(1L)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后在0℃使用2N NaOH缓慢碱化至pH 7。将溶剂真空除去。将粗产物用EtOAc(800mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯(62g,161.9mmol,83％收率)，其为深色油状物。
[0682] 步骤F：将碳酸钾(67.1g,485.7mmol)加至5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯(62g,161.9mmol)在MeOH(800mL)中的溶液。将混合物在80℃加热2小时。将混悬液冷却至环境温度。将溶剂真空除去，将粗产物溶于水(1L)，用EtOAc(1L×2)洗涤。使用3N HCl将水层酸化至pH 4。将混合物用EtOAc(800mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(31g,88.3mmol,55％收率)，其为黄色固体。
[0683] 步骤G：将碳酸钾(36.6g,264.9mmol)和1,2-二(2-氯苯基)二硫烷(15.2g,53.0mmol)加至6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(31g,
88.3mmol)在MeOH(800mL)中的溶液。将混合物在80℃加热2小时。将混悬液冷却至环境温度。将溶剂真空除去，将粗产物溶于水(800mL)，用EtOAc(800mL×2)洗涤。使用3N HCl将水层酸化至pH 4。将混合物用EtOAc(800mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到
6’-溴-5-(2-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(38g,76.9mmol,87％收率)，其为浅色固体。
88.3mmol)在MeOH(800mL)中的溶液。将混合物在80℃加热2小时。将混悬液冷却至环境温度。将溶剂真空除去，将粗产物溶于水(800mL)，用EtOAc(800mL×2)洗涤。使用3N HCl将水层酸化至pH 4。将混合物用EtOAc(800mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到
6’-溴-5-(2-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(38g,76.9mmol,87％收率)，其为浅色固体。
[0684] 实施例2
[0685] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮[0686]
[0687] 步骤A：在0℃将NaH(73mg,3.04mmol)加至丙-2-醇(182mg,3.04mmol)在THF(10mL)中的溶液。搅拌30分钟后，在0℃将6’-溴-5-(2-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(300mg,0.61mmol)加至混合物，然后将混合物回流12小时。将混悬液冷却至0℃，用水(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释，使用1N HCl酸化至pH 7，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-((2-氯苯基)硫基)-6-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(112mg,
0.24mmol,39％收率)，其为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,
8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.88(d,J＝
16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.8。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4HZ,
1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMSM+1＝472.8。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,
4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-
5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.9。
0.24mmol,39％收率)，其为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,
8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.88(d,J＝
16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.8。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4HZ,
1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMSM+1＝472.8。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,
4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-
5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.9。
[0688] 实施例3
[0689] 6-[6-(2-氯-4-氟-苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0690]
[0691] 步骤A：将6’-溴-5-(2-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-[2,2’]联吡啶-6-酮(500mg,1mmol)、2-氯-4-氟-苯酚(178mg,1.2mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸盐酸盐(28mg,0.2mmol)、CuI(39mg,0.2mmol)和Cs2CO3(0.99g,3mmol)混合。加入二噁烷(5ml)，将混合物在120℃在氮气气氛下搅拌3h。将混悬液冷却至环境温度后，加入EtOAc(20mL)并将混合物经硅藻土过滤。将所得溶液用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到产物(非对映异构体的混合物,230mg,41％,递送10mg)，其为白色固体。将非对映异构体的混合物(220mg)经SFC纯化(中性)得到异构体(80mg立体异构体1和128mg立体异构体2)，其为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.93(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.44(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),7.18(dd,J＝2.8,
1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),6.78-
6.74(m,1H),5.88(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.37(d,J＝16.4Hz,1H),3.13(d,J＝16.4Hz,
1H)。LCMS M+1＝558.7。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),
7.36(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.19-7.09(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),
6.81-6.74(m,1H),5.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.20(d,J＝
16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝558.7。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝8.0,
8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),
7.19-7.09(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,
1.2Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),5.97(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.20(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝558.8。
1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),6.78-
6.74(m,1H),5.88(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.37(d,J＝16.4Hz,1H),3.13(d,J＝16.4Hz,
1H)。LCMS M+1＝558.7。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),
7.36(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.19-7.09(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),
6.81-6.74(m,1H),5.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.20(d,J＝
16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝558.7。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝8.0,
8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝3.9,2.4Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),
7.19-7.09(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,
1.2Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),5.97(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.20(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝558.8。
[0692] 实施例4
[0693] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(环己基氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0694]
[0695] 步骤A：将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)-哌啶-2,4-二酮(300mg,607.5μmol)、环己胺(90.4mg,911.3μmol)、Brettphos(65.2mg,121.5μmol)、Pd2(dba)3(55.6mg,60.8μmol)和NaOtBu(116.8mg,1.2mmol)混合，加入二噁烷(5ml)。将混合物在120℃在氮气气氛下搅拌8小时。将混悬液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(15mL)并将混合物经硅藻土过滤。将所得溶液用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到预期产物(非对映异构体的混合物,75.4mg,24％,递送7.4mg)，其为黄色固体。将非对映异构体的混合物(68.0mg)经SFC纯化(中性)得到预期产物(10mg立体异构体1和5.8mg立体异构体2)，其为黄色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝
2.8Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝
7.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.88-3.67(m,5H),3.59(d,J＝16.0Hz,2H),1.93-1.91(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.60-1.41(m,2H),
1.28-1.22(m,4H)。LCMS M+1＝511.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(dd,J＝
7.6,7.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),
6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,
1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.77(m,1H),3.76(d,J＝16.0Hz,1H),3.41(d,J＝
16.0Hz,1H),2.01-1.95(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.70-1.40(m,2H),1.27-1.17(m,4H)。
1
LCMS M+1＝511.8。立体异构体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),
6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,
1H),3.80-3.78(m,1H),3.76(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(d,J＝16.0Hz,1H),2.01-1.95(m,
2H),1.74-1.71(m,2H),1.62-1.40(m,2H),1.27-1.17(m,4H)。LCMS M+1＝511.9。
2.8Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝
7.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.88-3.67(m,5H),3.59(d,J＝16.0Hz,2H),1.93-1.91(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.60-1.41(m,2H),
1.28-1.22(m,4H)。LCMS M+1＝511.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(dd,J＝
7.6,7.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),
6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,
1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.77(m,1H),3.76(d,J＝16.0Hz,1H),3.41(d,J＝
16.0Hz,1H),2.01-1.95(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.70-1.40(m,2H),1.27-1.17(m,4H)。
1
LCMS M+1＝511.8。立体异构体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),
6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,
1H),3.80-3.78(m,1H),3.76(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(d,J＝16.0Hz,1H),2.01-1.95(m,
2H),1.74-1.71(m,2H),1.62-1.40(m,2H),1.27-1.17(m,4H)。LCMS M+1＝511.9。
[0696] 实施例5
[0697] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0698]
[0699]
[0700] 步骤A：将1,2-二溴乙烷(100mg,0.53mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(1g,5.3mmol)加至锌粉(345mg,5.3mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌8小时。所得溶液直接用于下一步。
[0701] 步骤B：将(3-氟苄基)溴化锌(II)(5.7mL,3.04mmol)加至Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)和6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(300mg,0.61mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将混悬液在室温搅拌12小时，然后用水淬灭，经硅藻土过滤。将所得溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-
3-基)哌啶-2,4-二酮(61mg,0.12mmol,20％收率)，其为白色固体。将非对映异构体的混合物经SFC纯化(中性)得到分离的立体异构体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.22-7.17(m,4H),7.10-7.09(m,
2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.86(m,2H),6.55(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.82(dd,J＝
8.0,1.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.97(d,J＝16.8Hz,1H),3.47(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝
522.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.43-7.41(m,
2H),7.24-7.17(m,4H),7.15-7.09(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),6.55(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,2H),3.85(d,J＝16.0Hz,1H),3.45
1
(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝522.9。立体异构体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(dd,J＝
8.0,8.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.24-7.21(m,4H),7.09-7.08(m,2H),7.07(d,J＝
8.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),6.57(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),
4.16(s,2H),3.78(d,J＝16.0Hz,1H),3.44(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝522.9。
3-基)哌啶-2,4-二酮(61mg,0.12mmol,20％收率)，其为白色固体。将非对映异构体的混合物经SFC纯化(中性)得到分离的立体异构体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.22-7.17(m,4H),7.10-7.09(m,
2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.86(m,2H),6.55(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.82(dd,J＝
8.0,1.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.97(d,J＝16.8Hz,1H),3.47(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝
522.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.43-7.41(m,
2H),7.24-7.17(m,4H),7.15-7.09(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),6.55(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,2H),3.85(d,J＝16.0Hz,1H),3.45
1
(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝522.9。立体异构体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(dd,J＝
8.0,8.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.24-7.21(m,4H),7.09-7.08(m,2H),7.07(d,J＝
8.0Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),6.57(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),
4.16(s,2H),3.78(d,J＝16.0Hz,1H),3.44(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝522.9。
[0702] 实施例6
[0703] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0704]
[0705]
[0706] 步骤A：将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(300mg,0.61mmol)和(4-氟苯基)硼酸(94mg,0.67mmol)加至K2CO3(253mg,0.83mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.02mmol)在THF(6mL)中的溶液。将混合物在100℃在一氧化碳气氛(0.5MPa)下加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤。将所得溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(78mg,
0.15mmol,24％收率)，其为白色固体。将非对映异构体的混合物经SFC纯化(中性)得到分离的立体异构体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,
1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-
6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.88(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.8。立体
1
异构体1：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,
1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,
1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4HZ,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝
8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,
1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝
16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
0.15mmol,24％收率)，其为白色固体。将非对映异构体的混合物经SFC纯化(中性)得到分离的立体异构体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,
1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-
6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.88(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝472.8。立体
1
异构体1：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,
1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,
1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4HZ,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(dd,J＝
8.4,3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,8.0Hz,
1H),6.76-6.67(m,2H),5.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),3.89(d,J＝
16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
[0707] 实施例7
[0708] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲基吗啉-4-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0709]
[0710]
[0711] 方案2
[0712] 步骤A：在-78℃在氮气气氛下向3-溴噻吩(14.43g,220.74mmol)在无水异丙醚(500mL)中的溶液中加入n-BuLi(88.2ml,220.74mmol)。将反应混合物搅拌1小时。加入4-溴苯甲醛(100g,183.95mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌2小时。将反应混合物用MeOH淬灭并用1N HCl酸化至pH 4，用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(石油醚:EtOAc＝3:1)得到(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇(100g,69％)，其为黄色固体。
[0713] 步骤B：向(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇(100g,371.5mmol)在CHCl3(200ml)中的溶液中加入MnO2(322.9g,3715mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。粗残留物(86g,86％收率)无需进一步纯化即用于下一步。
[0714] 步骤C：(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以86％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0715] 步骤D：5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以85％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0716] 步骤E：5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以90％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0717] 步骤F：6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以75％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0718] 步骤G：6-(4-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以90％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
[0719] 步骤H：向6-(4-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(0.25g,0.5mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入2-甲基吗啉(500mg,5mmol)、Brettphos(25mg,0.05mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.05mmol)和t-BuONa(0.5g,5mmol)。
将反应混合物在110℃在氮气气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物经短硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到产物(10mg,3.8％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.35(s,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(m,
4H),7.16(m,1H),6.98(m,3H),6.73(m,1H),5.92(m,1H),3.93(m,1H),3.64(m,3H),3.58(m,
1H),3.37(m,2H),2.69(m,1H),2.34(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝512.9。
将反应混合物在110℃在氮气气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物经短硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到产物(10mg,3.8％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.35(s,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(m,
4H),7.16(m,1H),6.98(m,3H),6.73(m,1H),5.92(m,1H),3.93(m,1H),3.64(m,3H),3.58(m,
1H),3.37(m,2H),2.69(m,1H),2.34(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS M+1＝512.9。
[0720] 实施例8
[0721] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(环己烯-1-基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮[0722]
[0723] 步骤A：向6-(4-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.25g,0.5mmol)在二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中加入环己-1-烯-1-基硼酸(126mg,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)和K2CO3(0.27g,2mmol)。将反应混合物在100℃在氮气气氛下微波辐射1小时。冷却至室温后，将反应混合物经短硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩并将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到产物(11.7mg,5％收率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.47(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.54-7.39(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.14(dd,J＝5.2,4.8Hz,1H),6.93(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.39(s,2H),2.47(s,2H),2.33(s,2H),1.71-1.68(m,2H),1.58-1.56(m,
2H)。LCMS M+1＝493.9；495.9。
2H)。LCMS M+1＝493.9；495.9。
[0724] 实施例9
[0725] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环己基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0726]
[0727] 步骤A：向GNT_C349_986(0.8g,1.6mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入Pd/C(0.1g)。将反应混合物在室温在氢气气氛(60Psi)下搅拌24小时。解除压力后，将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到产物(10mg,
1.2％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.49(s,1H),7.35-7.32(m,2H),
7.26-7.25(m,4H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.72(dd,J＝6.8,
6.8Hz,1H),5.98(d,J＝6.8Hz,1H),3.45(s,2H),1.96-1.74(m,5H),1.48-1.27(m,5H)。LCMS M+1＝495.8。
1.2％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.49(s,1H),7.35-7.32(m,2H),
7.26-7.25(m,4H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.72(dd,J＝6.8,
6.8Hz,1H),5.98(d,J＝6.8Hz,1H),3.45(s,2H),1.96-1.74(m,5H),1.48-1.27(m,5H)。LCMS M+1＝495.8。
[0728] 实施例10
[0729] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0730]
[0731] 步骤A：在-10℃将二乙基锌(40.6ml,40.6mmol)和二碘甲烷(9.3g,34.8mmol)加至3-甲基丁-3-烯-1-醇(1g,11.6mmol)在DCM(80mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温再搅拌12小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用DCM(50mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-(1-甲基环丙基)乙醇(600mg,6mmol,52％收率)，其为浅色油状物。
[0732] 步骤B：5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6’-(2-(1-甲基环丙基)乙氧基)-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以39％收率根据实施例2步骤A制备，将丙-2-醇替换为2-(1-甲基环丙基)乙醇。
[0733] 非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.30-7.15(m,4H),6.96(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.77-6.75(m,2H),6.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(d,J＝16.0Hz,1H),3.48(d,J＝16.4Hz,1H),1.70(t,J＝6.8Hz,2H),1.09(s,3H),0.34-0.23(m,4H)。立体异构体1：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.30-
7.22(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(d,J＝16.0Hz,1H),3.25(d,J＝16.4Hz,
1H),1.46(t,J＝6.8Hz,2H),0.86(s,3H),0.11-0.00(m,4H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.21-7.20(m,2H),
7.05-7.03(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.53-6.50(m,2H),5.77(dd,J＝8.0,
1.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(d,J＝16.0Hz,1H),3.23(d,J＝16.4Hz,1H),1.45(t,J＝6.8Hz,2H),0.85(s,3H),0.10-0.01(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.30-
7.22(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(d,J＝16.0Hz,1H),3.25(d,J＝16.4Hz,
1H),1.46(t,J＝6.8Hz,2H),0.86(s,3H),0.11-0.00(m,4H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.21-7.20(m,2H),
7.05-7.03(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.53-6.50(m,2H),5.77(dd,J＝8.0,
1.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(d,J＝16.0Hz,1H),3.23(d,J＝16.4Hz,1H),1.45(t,J＝6.8Hz,2H),0.85(s,3H),0.10-0.01(m,4H)。
[0734] 实施例11和12
[0735] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮和3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0736]
[0737] 步骤A：在0℃向6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(1g,2mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中加入NaH(288mg,12mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌0.5小时，然后向反应混合物中加入碘甲烷(1.65g,
12mmol)并在室温搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(475mg,0.94mol,46％收率)，其为黄色固体。
12mmol)并在室温搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(475mg,0.94mol,46％收率)，其为黄色固体。
[0738] 步骤B：5-((2-氯苯基)硫基)-6’-((4-氟苯基)氨基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以8％收率根据实施例4步骤A制备，将环己胺替换为4-氟苯胺。
[0739] 步骤C：5-((2-氯苯基)硫基)-6’-(4-氟苯氧基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以4％收率根据实施例3步骤A制备，将2-氯-4-氟-苯酚替换为4-氟苯酚且将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,
2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。
2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-1-甲基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。
[0740] 实施例11：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.46(m,4H),7.20(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),6.94-6.84(m,4H),6.78(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,0.4Hz,1H),6.23(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),3.88(d,J＝16.8Hz,1H),3.56(d,J＝16.8Hz,1H),2.86(s,3H)。LCMS M+1＝537.8。
[0741] 实施例12：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.09-6.95(m,8H),6.89-6.83(m,2H),6.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),2.65(s,3H)。LCMS M+1＝538.8。
[0742] 实施例13
[0743] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0744]
[0745]
[0746] 步骤A：2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以73％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为2-氟苯甲酸。
[0747] 步骤B：(2-氟苯基)(噻吩-3-基)甲酮以99％收率根据实施例1步骤B制备，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替换为2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
[0748] 步骤C：(Z)-N-((2-氟苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以46％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(2-氟苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0749] 步骤D：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-氟苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以91％收率根据实施例1步骤D制备，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((2-氟苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0750] 步骤E：5-氨基-5-(2-氟苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以33％收率根据实施例1步骤E制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-氟苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0751] 步骤F：6-(2-氟苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以89％收率根据实施例1步骤F制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(2-氟苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0752] 步骤G：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(2-氟苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以83％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(2-氟苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。
[0753] 步骤H：3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以30％收率根据实施例11步骤B制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为3-((2-氯苯基)硫基)-6-(2-氟苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,
4-二酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.28-7.16(m,
5H),6.99-6.85(m,3H),6.26(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.76-3.67(m,2H),2.82(s,3H)。LCMS M+1＝445.9。
4-二酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.28-7.16(m,
5H),6.99-6.85(m,3H),6.26(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.76-3.67(m,2H),2.82(s,3H)。LCMS M+1＝445.9。
[0754] 实施例14
[0755] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[5-(4-氟苯氨基)-2-羟基-苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0756]
[0757] 步骤A：在0℃将氯(甲氧基)甲烷(19.1g,0.23mol)加至5-溴-2-羟基苯甲醛(30g,0.15mol)和二异丙基-乙基胺(38.5g,0.30mol)在DCM中的溶液。将混合物温热至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(30g,0.12mol,82％收率)，其为浅色油状物。
[0758] 步骤B：(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以77％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
[0759] 步骤C：(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以91％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0760] 步骤D：将(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮(10g,27.0mmol)、4-氟苯胺(10g,53.9mmol)、Xantphos(3.85g,5.39mmol)、Pd2(dba)3(3.72g,2.7mmol)、Cs2CO3(39.5g,80.9mmol)和1,4-二噁烷(200mL)的混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到(5-((4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮(14g,39.2mmol,85％收率)，其为黄色固体。
[0761] 步骤E：将(5-((4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮(14g,39.2mol)、一缩二碳酸二叔丁酯(16.9g,78.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.37g,19.6mmol)和DCM(200mL)的混合物在室温搅拌12小时。将混合物用DCM(200mL)稀释，用水(300mL×2)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到(4-氟苯基)(4-(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-3-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
(11.8g,25.8mol,91％收率)，其为黄色固体。
(11.8g,25.8mol,91％收率)，其为黄色固体。
[0762] 步骤F：(Z)-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(噻吩-3-基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯以56％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-氟苯基)(4-(甲氧基甲氧基)-3-(噻吩-3-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0763] 步骤G：5-(5-((叔丁氧基羰基)(4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以78％收率根据实施例1步骤D制备，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(噻吩-3-基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0764] 步骤H：5-氨基-5-(5-((叔丁氧基羰基)(4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以86％收率根据实施例1步骤E制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(5-((叔丁氧基羰基)(4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0765] 步骤I：(3-(4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯以93％收率根据实施例1步骤F制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(5-((叔丁氧基羰基)(4-氟苯基)氨基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0766] 步骤J：(3-(5-((2-氯苯基)硫基)-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯以70％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为(3-(4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0767] 步骤K：在冰浴中向(3-(5-((2-氯苯基)硫基)-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,0.88mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl-MeOH(10mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过加入1N NaOH中和。然后将混合物用EtOAc和水萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。
将粗物质经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-((2-氯苯基)硫基)-6-(5-((4-氟苯基)氨基)-2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(150mg,0.28mmol,32％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),7.27-7.26(m,2H),7.13-7.10(m,2H),
6.96-6.81(m,8H),6.25(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),3.79(d,J＝17.2Hz,
1H),3.43(d,J＝16.8Hz,1H)。LCMS M+1＝538.8。
将粗物质经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-((2-氯苯基)硫基)-6-(5-((4-氟苯基)氨基)-2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(150mg,0.28mmol,32％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),7.27-7.26(m,2H),7.13-7.10(m,2H),
6.96-6.81(m,8H),6.25(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),3.79(d,J＝17.2Hz,
1H),3.43(d,J＝16.8Hz,1H)。LCMS M+1＝538.8。
[0768] 实施例15
[0769] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(1H-吲哚-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0770]
[0771]
[0772] 步骤A：在0℃将1H-吲哚-4-甲醛(10g,69.0mmol)加至NaH(2.0g,82.6mmol)在无水THF(150mL)中的混悬液。将所得混悬液在0℃搅拌30分钟，随后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(13.8g,82.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭，经无水硫酸钠干燥并将滤液真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛(817g,61.4mmol,89％收率)，其为深黄色固体。
[0773] 步骤B：噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇以68％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛。
[0774] 步骤C：噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲酮以94％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇。
[0775] 步骤D：(E)-2-甲基-N-(噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺以64％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲酮。
[0776] 步骤E：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯以88％收率根据实施例1步骤D制备，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-2-甲基-N-(噻吩-3-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。
[0777] 步骤F：5-氨基-3-氧代-5-(噻吩-3-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯以65％收率根据实施例1步骤E制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯。
1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯。
[0778] 步骤G：6-(噻吩-3-基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-2,4-二酮以43％收率根据实施例1步骤F制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-3-氧代-5-(噻吩-3-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯。
[0779] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-2,4-二酮以59％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(噻吩-3-基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-2,4-二酮。
[0780] 步骤I：向3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-2,4-二酮(250mg,0.43mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(4mL,1M在THF中)。将反应混合物在80℃加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水洗涤并真空浓缩。将粗物质经制备性HPLC纯化(甲酸)得到3-((2-氯苯基)硫基)-6-(1H-吲哚-4-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(24mg,0.05mmol,12％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.05(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),6.77-6.75(m,
2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.88(d,J＝16.0Hz,1H),3.50(d,J＝16.0Hz,1H)。LCMS M+1＝452.8。
2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.88(d,J＝16.0Hz,1H),3.50(d,J＝16.0Hz,1H)。LCMS M+1＝452.8。
[0781] 实施例16
[0782] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0783]
[0784] 步骤A：向NaH(688mg,27.8mmol)在THF(80mL)中的混悬液中逐滴加入丙二酸二乙酯(7.45g,46.5mmol)。然后加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(5g,23.2mmol)。将反应混合物加热至90℃且保持5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到2-(2-(苄基氧基)乙基)丙二酸二乙酯(6.6g,22.5mmol,81％收率)，其为无色油状物。
[0785] 步骤B：在冰浴中向LiAlH4(1.71g,45.0mmol)在无水THF(80mL)中的混悬液中逐滴加入2-(2-(苄基氧基)乙基)丙二酸二乙酯(6.6g,22.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到2-(2-(苄基氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇(2.2g,10.6mmol,47％收率)，其为无色油状物。
[0786] 步骤C：在冰浴中向2-(2-(苄基氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇(2.2g,10.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(4.2mL,10.6mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入TsCl(404mg,2.12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入n-BuLi(4.2mL,10.6mmol)。将反应混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用
0％-15％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到3-(2-(苄基氧基)乙基)氧杂环丁烷(550mg,2.86mmol,
27％收率)，其为无色油状物。
0％-15％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到3-(2-(苄基氧基)乙基)氧杂环丁烷(550mg,2.86mmol,
27％收率)，其为无色油状物。
[0787] 步骤D：将3-(2-(苄基氧基)乙基)氧杂环丁烷(550mg,2.86mmol)、Pd/C(350mg)和乙醇(5mL)的混合物在室温在氢气气氛下搅拌2天。将混合物过滤并将滤液浓缩得到2-(氧杂环丁烷-3-基)乙醇(200mg,1.96mmol,66％收率)，其为无色油状物。
[0788] 步骤E：
[0789] 5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6’-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以35％收率根据实施例2步骤A制备，将丙-2-醇替换为2-(氧杂环丁烷-3-基)乙醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.14(m,3H),6.88(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),6.00(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),3.83-3.69(m,5H),3.43-3.41(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.75-1.71(m,1H)。LCMS M+1＝514.9。
[0790] 实施例17
[0791] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[[3-(羟基甲基)苯基]甲基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0792]
[0793] 步骤A：在冰浴中向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g,21.8mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入DABAL-H(43.6ml,43.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将混合物用1N HCl淬灭，用EtOAc和水萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到(3-(溴甲基)苯基)甲醇(4.0g,19.9mmol,91％收率)，其为无色油状物。
[0794] 步骤B：将(3-(溴甲基)苯基)甲醇(2.0g,10.0mmol)、2,6-二甲基吡啶(2.13g,19.9mmol)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.1g,14.9mmol)和DCM(30mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)得到((3-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(2.8g,8.9mmol,89％收率)，其为无色油状物。
[0795] 步骤C：在氮气气氛下向锌粉(408mg,6.3mol)在无水THF(30mL)中的混合物中加入1,2-二溴乙烷(107mg,0.57mmol)和((3-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷
(1.8g.5.7mmol)。将混合物在室温搅拌8小时。反应溶液直接用于下一步。
(1.8g.5.7mmol)。将混合物在室温搅拌8小时。反应溶液直接用于下一步。
[0796] 步骤D：向6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(实施例1,300mg,0.61mmol)和Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)溴化锌(II)(5.3mL,3.04mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，然后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩并将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到6’-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(80mg,0.12mmol,20％收率)，其为白色固体。
[0797] 步骤E：在冰浴中向6’-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(80mg,0.12mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl-MeOH(5mL)。将混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后过滤并用水洗涤。将固体干燥得到5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6’-(3-(羟基甲基)苄基)-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮(50mg,
0.09mmol,76％收率)，其为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.22-7.17(m,6H),7.11-7.09(m,2H),6.85(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.47(s,
2H),4.17(s,2H),4.00(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝534.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.31-
7.14(m,8H),6.85(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,
1H),4.51(s,2H),4.20(s,2H),3.92(d,J＝16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H)。立体异构
1
体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.16-7.13(m,
8H),6.87(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),
4.51(s,2H),4.20(s,2H),3.91(d,J＝16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.0Hz,1H)。
0.09mmol,76％收率)，其为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.22-7.17(m,6H),7.11-7.09(m,2H),6.85(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.47(s,
2H),4.17(s,2H),4.00(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝534.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.31-
7.14(m,8H),6.85(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,
1H),4.51(s,2H),4.20(s,2H),3.92(d,J＝16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H)。立体异构
1
体2：H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.16-7.13(m,
8H),6.87(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),
4.51(s,2H),4.20(s,2H),3.91(d,J＝16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.0Hz,1H)。
[0798] 实施例18
[0799] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0800]
[0801] 步骤A：在冰浴中向2-(2-羟基乙基)苯酚(5g,36.2mmol)和Cs2CO3(38.9g,108.7mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌混悬液中加入碘甲烷(6.2g,43.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟。将混合物过滤，将滤液真空浓缩。将粗物质用EtOAc和水萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-(2-甲氧基苯基)乙醇(4.5g,29.6mmol,82％收率)，其为黄色固体。
[0802] 步骤B：在冰浴中向2-(2-甲氧基苯基)乙醇(4.5g,29.6mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入Dess-Martin试剂(51.1g,35.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到2-(2-甲氧基苯基)乙醛(2.5g,16.7mmol,56％收率)，其为黄色油状物。
[0803] 步骤C：将2-(2-甲氧基苯基)乙醛(2.5g,16.7mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5mL)的混合物在室温搅拌5小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)得到(E)-3-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(350mg,1.7mmol,12％收率)，其为黄色固体。
[0804] 步骤D：将(E)-3-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)丙烯醛(350mg,1.7mmol)、肼水合物(2mL)和乙醇(5mL)的混合物加热至80℃且保持30分钟。将混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑(260mg,1.5mmol,88％收率)，其为黄色固体。
[0805] 步骤E：在冰浴中向4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑(260mg,1.5mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入三溴化硼(750mg,3.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌12小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-(1H-吡唑-4-基)苯酚(200mg,1.25mmol,84％收率)，其为黄色油状物。
[0806] 步骤F：6’-(2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以3％收率根据实施例3步骤A制备，将2-氯-4-氟-苯酚替换为2-(1H-吡唑-4-基)苯酚。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.75(s,1H),9.92(s,
1H),9.08(s,1H),9.64(s,1H),8.30(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.90(d,J＝
8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.40(s,1H),7.23-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝8.0,4.0Hz,
1H),6.93-6.84(m,3H),6.60(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(d,J＝
16.0Hz,1H),3.43(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝573.1。
1H),9.08(s,1H),9.64(s,1H),8.30(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.90(d,J＝
8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.40(s,1H),7.23-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝8.0,4.0Hz,
1H),6.93-6.84(m,3H),6.60(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(d,J＝
16.0Hz,1H),3.43(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝573.1。
[0807] 实施例19
[0808] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(5-氯噻吩-3-基)-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]哌啶-2,4-二酮
[0809]
[0810]
[0811] 步骤A：将噻吩-3-甲醛(20.0g,178.3mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(23.8g,178.3mmol)在AcOH(180mL)中的溶液在110℃搅拌4小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，然后用EtOAc(120mL)稀释，用H2O(100mL×3)、饱和NaHCO3(50mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到5-氯噻吩-3-甲醛(8.0g,54.6mmol,31％收率)，其为黄色固体且无需进一步纯化即直接用于下一步。
[0812] 步骤B：(5-氯噻吩-3-基)(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲醇以50％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为5-氯噻吩-3-甲醛且将3-溴噻吩替换为2-溴-6-(4-氟苯氧基)吡啶。
[0813] 步骤C：(5-氯噻吩-3-基)(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲酮以79％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(5-氯噻吩-3-基)(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲酮。
[0814] 步骤D：(E)-N-((5-氯噻吩-3-基)(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以74％收率根据实施例7步骤C制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-N-((5-氯噻吩-3-基)(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0815] 步骤E：5-(5-氯噻吩-3-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代戊酸甲酯以86％收率根据实施例7步骤D制备，将5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(5-氯噻吩-3-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代戊酸甲酯。
[0816] 步骤F：5-氨基-5-(5-氯噻吩-3-基)-5-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代戊酸甲酯以49％收率根据实施例7步骤E制备，将5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(5-氯噻吩-3-基)-5-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代戊酸甲酯。
[0817] 步骤G：6-(5-氯噻吩-3-基)-6-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮以57％收率根据实施例7步骤F制备，将6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(5-氯噻吩-3-基)-6-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-2,4-二酮。
[0818] 步骤H：5-((2-氯苯基)硫基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-6’-(4-氟苯氧基)-4-羟基-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以5.4％收率根据实施例7步骤G制备，将6-(4-溴苯基)-
3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为5-((2-氯苯基)硫基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-6’-(4-氟苯氧基)-4-羟基-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),
7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.08(m,4H),7.01-6.89(m,3H),6.98-
6.89(m,2H),6.07(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.25(d,J＝16.0Hz,
1H)。LCMS M+1＝558.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),
7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.07(m,4H),7.01-6.89(m,3H),6.89-
6.81(m,2H),6.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.28(d,J＝16.0Hz,1H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.08(m,4H),7.01-6.99(m,3H),6.89-6.81(m,2H),6.08(d,J＝
6.8Hz,1H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.28(d,J＝16.0Hz,1H)。
3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为5-((2-氯苯基)硫基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-6’-(4-氟苯氧基)-4-羟基-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),
7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.08(m,4H),7.01-6.89(m,3H),6.98-
6.89(m,2H),6.07(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.25(d,J＝16.0Hz,
1H)。LCMS M+1＝558.9。立体异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),
7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.07(m,4H),7.01-6.89(m,3H),6.89-
6.81(m,2H),6.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.28(d,J＝16.0Hz,1H)。立体异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.08(m,4H),7.01-6.99(m,3H),6.89-6.81(m,2H),6.08(d,J＝
6.8Hz,1H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.28(d,J＝16.0Hz,1H)。
[0819] 实施例20
[0820] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0821]
[0822]
[0823] 步骤A：在0℃将苯甲酰氯(2.0g,14.2mmol)逐滴加至丁-3-烯-1-醇(1.2g,17.1mmol)和Et3N(2.9g,28.5mmol)在DCM(35mL)中的溶液。然后将反应混合物温热至环境温度并搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将有机层用饱和NaHCO3溶液(5mL×2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，将其经硅胶色谱纯化(用
20％EtOAc/己烷洗脱)得到苯甲酸丁-3-烯基酯(2.3g,13.1mmol,91％收率)，其为黄色油状物。
20％EtOAc/己烷洗脱)得到苯甲酸丁-3-烯基酯(2.3g,13.1mmol,91％收率)，其为黄色油状物。
[0824] 步骤B：将苯甲酸丁-3-烯基酯(500mg,2.8mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(1.4g,5.7mmol)和NaF(5.9mg,141.8μmmol)的混合物在无水条件下在110℃加热2小时。冷却至室温后，加入DCM(10mL)和H2O(5mL)，分离。将DCM萃取物浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)得到苯甲酸2-(2,2-二氟环丙基)乙基酯(330mg,1.5mmol,51％收率)，其为黄色油状物。
[0825] 步骤C：在0℃向氢氧化钾(409mg,7.3mmol)在MeOH/H2O(3:2,5mL)中的混悬液中加入苯甲酸2-(2,2-二氟环丙基)乙基酯(330mg,1.5mmol)，随后在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和盐水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(10mL×4)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗2-(2,2-二氟环丙基)乙醇(150mg,84％)，其为无色油状物且直接用于下一步。
[0826] 步骤D：5-((2-氯苯基)硫基)-6’-(2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以21％收率根据实施例2步骤A制备，将丙-2-醇替换为2-(2,2-二氟环丙基)乙醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(dd,J＝7.6,7.6Hz,
1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.14(m,4H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.93-6.74(m,2H),
5.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(t,J＝3.6Hz,2H),3.88(d,J＝16.0Hz,1H),3.47(d,J＝
16.0Hz,1H),1.95-1.67(m,3H),1.36-1.34(m,1H),1.00-0.96(m,1H)。LCMS M+1＝534.9。
1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.14(m,4H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.93-6.74(m,2H),
5.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(t,J＝3.6Hz,2H),3.88(d,J＝16.0Hz,1H),3.47(d,J＝
16.0Hz,1H),1.95-1.67(m,3H),1.36-1.34(m,1H),1.00-0.96(m,1H)。LCMS M+1＝534.9。
[0827] 实施例21
[0828] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-[2-(3-甲基三唑-4-基)苯氧基]吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0829] 步骤A：将1H-1,2,3-三唑(1.0g,14.5mmol)、甲基碘(3.1g,21.7mmol)和K2CO3(4.0g,28.9mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温搅拌3小时。加入EtOAc(20mL)和H2O(10mL)，分离。将溶剂真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用10％MeOH/DCM洗脱)得到1-甲基-1H-1,2,3-三唑(860mg,10.4mmol,71％收率)，其为黄色油状物。
[0830] 步骤B：在-78℃向1-甲基-1H-1,2,3-三唑(860mg,10.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(5.0mL,12.4mmol,2.5M)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入Bu3SnCl(3.7g,11.4mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩并加入己烷。将不溶性物质过滤并将滤液真空浓缩得到1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(3.1g,80％)，其为黄色油状物且直接用于下一步。
[0831] 步骤C：将1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(3.1g,8.3mmol)、2-溴苯酚(1.7g,10.0mmol)、Et3N(1.7g,16.7mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.1g,1.7mmol)在PhMe(16mL)中的溶液在110℃搅拌14小时。冷却至室温后，加入DCM(25mL)和H2O(10mL)，分离。将DCM真空浓缩。将粗残留物经硅胶色谱纯化(用20％EtOAc/己烷至10％MeOH/DCM梯度洗脱)得到2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯酚(110mg,8.0％收率)，其为白色固体。
[0832] 步骤D：5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6’-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯氧基)-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以8.3％收率根据实施例3步骤A制备，将2-氯-4-氟-苯酚替换为2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯酚。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.41-7.39(m,4H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(s,1H),6.94-6.92(m,3H),6.73(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),5.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.50(d,J＝16.0Hz,1H),3.31(d,J＝
16.0Hz,1H)。LCMS M+1＝587.8。
16.0Hz,1H)。LCMS M+1＝587.8。
[0833] 实施例22
[0834] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0835]
[0836] 步骤A：将3-羟基苯甲酸甲酯(22.0g,144.6mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(22.2g,216.9mmol)、PPh3(3.8g,14.5mmol)和DEAD(28.0g,159.1mmol)在THF(150ml)中的混悬液回流8小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(60ml)和EtOAc(120mL)稀释。分离有机层并浓缩。将粗残留物经硅胶柱色谱纯化(用石油醚:EtOAc＝3:1作为洗脱剂)得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(18.1g,53％收率)，其为棕色油状物。
[0837] 步骤B：将3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(18.1g,76.6mmol)和LiOH(9.2g,383mmol)在甲醇/H2O(80mL/5ml)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液用HCl水溶液(1M)调节至pH＝2-3。将所得溶液用EtOAc(80mL×2)萃取并浓缩。呈黄色固体的粗残留物3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(14.3g,84％收率)无需进一步纯化即直接用于下一步。
[0838] 步骤C：N-甲氧基-N-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺以85％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸。
[0839] 步骤D：(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以67％收率根据实施例1步骤B制备，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替换为(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0840] 步骤E：(E)-2-甲基-N-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺以63％收率根据实施例1步骤C制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-2-甲基-N-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。
[0841] 步骤F：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以58％收率根据实施例1步骤D制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0842] 步骤G：5-氨基-3-氧代-5-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以74％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-3-氧代-5-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0843] 步骤H：4-羟基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以87％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为4-羟基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
[0844] 步骤I：3-(2-氯苯基硫基)-4-羟基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以5.0％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为3-(2-氯苯基硫基)-4-羟基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-
7.14(m,2H),7.15-7.03(m,2H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),5.92(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.54-
4.50(m,1H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.56(d,J＝16.0Hz,1H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(d,J＝16.0Hz,1H),1.98-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,2H)。LCMS M+1＝513.9。
7.14(m,2H),7.15-7.03(m,2H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),5.92(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.54-
4.50(m,1H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.56(d,J＝16.0Hz,1H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(d,J＝16.0Hz,1H),1.98-1.92(m,2H),1.70-1.60(m,2H)。LCMS M+1＝513.9。
[0845] 实施例23
[0846] 3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-(3-(四氢吡喃-4-基)氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0847]
[0848] 步骤A：在0℃在氮气气氛下向NaH(60wt％,47mg,1.2mmol)在无水THF(5mL)中的混悬液中逐滴加入甲基碘(166mg,1.2mmol)，然后将反应混合物搅拌30分钟。将实施例22的化合物(200mg,389μmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴加至反应混合物并将反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温再搅拌1小时。将反应混合物经HCl溶液(1M)淬灭并分离。除去溶剂。将粗残留物经制备性HPLC纯化(甲酸)得到预期产物(5.5mg,3％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-
7.02(m,2H),6.97-6.79(m,2H),6.10(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),3.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.66(d,J＝16.0Hz,1H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(d,J＝16.0Hz,1H),
2.84(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.69-1.63(m,2H)。LCMS M+1＝527.9。
7.02(m,2H),6.97-6.79(m,2H),6.10(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),3.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.66(d,J＝16.0Hz,1H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(d,J＝16.0Hz,1H),
2.84(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.69-1.63(m,2H)。LCMS M+1＝527.9。
[0849] 实施例24
[0850] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮[0851]
[0852]
[0853] 步骤A：(3-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇以95％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为3-溴苯甲醛。
[0854] 步骤B：(3-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮以95％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为(3-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0855] 步骤C：(E)-N-((3-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以97％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(3-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0856] 步骤D：5-(3-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以68％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-N-((3-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0857] 步骤E：5-氨基-5-(3-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以74％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(3-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0858] 步骤F：6-(3-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以80％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(3-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0859] 步骤G：6-(3-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以92％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(3-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
[0860] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以6.6％收率根据实施例3步骤A制备，将2-氯-4-氟-苯酚替换为4-氟苯酚并将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(3-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),
7.30-7.26(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.06-7.02(m,3H),6.96-6.92(m,4H),6.80-6.75(m,1H),5.98(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.47-3.45(m,2H)。LCMS M+1＝
523.8。
7.30-7.26(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.06-7.02(m,3H),6.96-6.92(m,4H),6.80-6.75(m,1H),5.98(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.47-3.45(m,2H)。LCMS M+1＝
523.8。
[0861] 实施例25
[0862] 6-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0863]
[0864]
[0865] 步骤A：将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(60.0g,277mmol)、吗啉(72g,833mmol)、Pd2(dba)3(5.0g,5.55mmol)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(6.9g,11.1mmol)和Cs2CO3(135g,417mmol)在烧瓶(2L)中混合。加入二噁烷(1L)并将混合物在120℃在氮气气氛下搅拌18h。
将反应混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc(300ml×3)洗涤。将滤液经无水硫酸镁干燥并浓缩。进行硅胶色谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)得到5-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(25g,
112.6mmol,40％收率)，其为黄色固体。
将反应混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc(300ml×3)洗涤。将滤液经无水硫酸镁干燥并浓缩。进行硅胶色谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)得到5-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(25g,
112.6mmol,40％收率)，其为黄色固体。
[0866] 步骤B：向5-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(25.0g,113mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(22g,123mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化得到6-溴-5-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(23g,69.6mmol,62％收率)，其为黄色固体。
[0867] 步骤C：向6-溴-5-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(23.0g,69.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入LiOH(9.62g,229.1mmol)在H2O(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌8小时。将混合物浓缩，将所得水溶液用HCl溶液(1M)调节至pH<4，用DCM(100ml×3)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到6-溴-5-吗啉代吡啶-2-甲酸(21.0g,73.1mmol,96％)，其为黄色固体。
[0868] 步骤D：6-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-2-甲酰胺以75％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为6-溴-5-吗啉代吡啶-2-甲酸。
[0869] 步骤E：(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮以22％收率根据实施例1步骤B制备，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替换为6-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-2-甲酰胺。
[0870] 步骤F：(Z)-N-((6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以82％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0871] 步骤G：5-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以84％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0872] 步骤H：5-氨基-5-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以88％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0873] 步骤I：6’-溴-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以89％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0874] 步骤J：6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以36％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(6-溴-5-吗啉代吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.70(br s,1H),8.47(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.12(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),5.95(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.80-3.72(m,5H),3.36(d,J＝16.4Hz,1H),3.01-
2.99(m,4H)。LCMS M+1＝579.8。
2.99(m,4H)。LCMS M+1＝579.8。
[0875] 实施例26
[0876] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0877]
[0878] 步骤A：5-((2-氯苯基)硫基)-6’-((4-氟苯基)氨基)-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以6％收率根据实施例4步骤A制备，将环己胺替换为4-氟苯胺且将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻1
吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.58(m,2H),
7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.48(m,1H),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,
1H),7.06-7.01(m,4H),6.86-6.82(m,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(m,4H),3.82(d,J＝
16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H),2.98-2.96(m,4H)。LCMS M+1＝608.8。
吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.58(m,2H),
7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.48(m,1H),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,
1H),7.06-7.01(m,4H),6.86-6.82(m,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(m,4H),3.82(d,J＝
16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H),2.98-2.96(m,4H)。LCMS M+1＝608.8。
[0879] 实施例27
[0880] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)-5-吗啉代吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0881]
[0882] 5-((2-氯苯基)硫基)-6’-(4-氟苯氧基)-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以3％收率根据实施例2步骤A制备，将丙-2-醇替换为4-氟苯酚且将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-5’-吗啉代-2-(噻吩-3-基)-2,
3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-
7.36(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.12-7.01(m,5H),6.98-6.94(m,2H),6.82-6.78(m,1H),
6.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.87-3.84(m,4H),3.52(d,J＝16.8Hz,1H),3.24-3.17(m,
5H)。LCMS M+1＝609.8。
3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-
7.36(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.12-7.01(m,5H),6.98-6.94(m,2H),6.82-6.78(m,1H),
6.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.87-3.84(m,4H),3.52(d,J＝16.8Hz,1H),3.24-3.17(m,
5H)。LCMS M+1＝609.8。
[0883] 实施例28
[0884] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0885]
[0886]
[0887] 步骤A：向4-羟基苯甲醛(25g,205mmol)和(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(57g,225mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中加入K2CO3(85g,614mmol)。将反应混合物在80℃加热12小时。冷却至室温后，加入DCM(50mL)并将混合物经硅藻土过滤。然后将滤液浓缩，经硅胶柱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)得到4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲醛(36g,60％收率)，其为白色固体。
[0888] 步骤B：(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以84％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲醛。
[0889] 步骤C：(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以56％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0890] 步骤D：(Z)-N-((4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以71％收率根据实施例7步骤C制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0891] 步骤E：5-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以82％收率根据实施例7步骤D制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0892] 步骤F：5-氨基-5-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以82％收率根据实施例7步骤E制备，将5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0893] 步骤G：6-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以90％收率根据实施例7步骤F制备，将5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0894] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以29％收率根据实施例7步骤G制备，将6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.41(s,1H),8.41(s,1H),7.55(dd,J＝
5.0,3.0Hz,1H),7.25-7.30(m,4H),7.12(d,J＝5.1Hz,1H),6.88-6.96(m,3H),6.72(dd,J＝
7.6,7.6Hz,1H),5.84(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),4.45(s,1H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.39-3.46(m,2H),1.85-1.79(m,2H)。LCMS M+1＝487.9。
5.0,3.0Hz,1H),7.25-7.30(m,4H),7.12(d,J＝5.1Hz,1H),6.88-6.96(m,3H),6.72(dd,J＝
7.6,7.6Hz,1H),5.84(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),4.45(s,1H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.39-3.46(m,2H),1.85-1.79(m,2H)。LCMS M+1＝487.9。
[0895] 实施例29
[0896] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0897]
[0898]
[0899] 步骤A：4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲醛以90％收率根据实施例28步骤A制备，将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷替换为(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。
[0900] 步骤B：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以26％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲醛。
[0901] 步骤C：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以97％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0902] 步骤D：(Z)-N-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以48％收率根据实施例7步骤C制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0903] 步骤E：5-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以66％收率根据实施例7步骤D制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0904] 步骤F：5-氨基-5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以79％收率根据实施例7步骤E制备，将5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0905] 步骤G：6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以93％收率根据实施例7步骤F制备，将5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0906] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以35％收率根据实施例7步骤G制备，将6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,
6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.54(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.29-7.25(m,4H),7.13(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.95-6.89(m,3H),6.74-6.69(m,1H),5.85(dd,J＝8.0,1.2Hz,
1H),4.84(s,1H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(d,J＝4.4Hz,2H),3.34(d,J＝4.4Hz,2H)。
LCMS M+1＝473.8。
6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.54(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.29-7.25(m,4H),7.13(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.95-6.89(m,3H),6.74-6.69(m,1H),5.85(dd,J＝8.0,1.2Hz,
1H),4.84(s,1H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(d,J＝4.4Hz,2H),3.34(d,J＝4.4Hz,2H)。
LCMS M+1＝473.8。
[0907] 实施例30
[0908] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0909]
[0910]
[0911] 步骤A：4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛以81％收率根据实施例28步骤A制备，将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷替换为1-溴-2-甲氧基乙烷。
[0912] 步骤B：(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以91％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛。
[0913] 步骤C：(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以50％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0914] 步骤D：(Z)-N-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以58％收率根据实施例7步骤C制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0915] 步骤E：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以78％收率根据实施例7步骤D制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0916] 步骤F：5-氨基-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以90％收率根据实施例7步骤E制备，将5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0917] 步骤G：6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以26％收率根据实施例7步骤F制备，将5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0918] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以30％收率根据实施例7步骤G制备，将6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.45(s,1H),7.58(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.28-7.33(m,4H),7.16(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),6.93-6.98(m,3H),6.72-6.76(m,1H),5.87(dd,J＝
8.0,1.2Hz,1H),4.09-4.11(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.42(s,2H),3.31(s,3H)。LCMS M+1＝487.9。
8.0,1.2Hz,1H),4.09-4.11(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.42(s,2H),3.31(s,3H)。LCMS M+1＝487.9。
[0919] 实施例31
[0920] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0921]
[0922] 步骤A：4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛以96％收率根据实施例28步骤A制备，将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷替换为1-溴-3-甲氧基丙烷。
[0923] 步骤B：(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以97％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛。
[0924] 步骤C：(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以68％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0925] 步骤D：(Z)-N-((4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以51％收率根据实施例7步骤C制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0926] 步骤E：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以93％收率根据实施例7步骤D制备，将(E)-N-((4-溴苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)(噻吩-
3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0927] 步骤F：5-氨基-5-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以90％收率根据实施例7步骤E制备，将5-(4-溴苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0928] 步骤G：6-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以33％收率根据实施例7步骤F制备，将5-氨基-5-(4-溴苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0929] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以33％收率根据实施例7步骤G制备，将6-(4-溴苯基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替换为6-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.41(s,1H),7.54(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.25-7.30(m,4H),7.13(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),6.88-6.95(m,3H),6.68-6.72(m,1H),5.83(dd,J＝
7.9,1.1Hz,1H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.3Hz,2H),3.21(s,2H),3.25(s,3H),
1.90(t,J＝6.3Hz,2H)。LCMS M+1＝501.9。
7.9,1.1Hz,1H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.3Hz,2H),3.21(s,2H),3.25(s,3H),
1.90(t,J＝6.3Hz,2H)。LCMS M+1＝501.9。
[0930] 实施例32
[0931] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0932]
[0933] 步骤A：N-甲氧基-N-甲基萘-2-甲酰胺以90％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为萘-2-甲酸。
[0934] 步骤B：萘-2-基(噻吩-3-基)甲酮以25％收率根据实施例1步骤B制备，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替换为N-甲氧基-N-甲基萘-2-甲酰胺。
[0935] 步骤C：(E)-2-甲基-N-(萘-2-基(噻吩-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺以78％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为萘-2-基(噻吩-3-基)甲酮。
[0936] 步骤D：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(萘-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以80％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(E)-2-甲基-N-(萘-2-基(噻吩-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。
[0937] 步骤E：5-氨基-5-(萘-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以80％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(萘-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0938] 步骤F：4-羟基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以92％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(萘-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0939] 步骤G：3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以9％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为4-羟基-6-(萘-2-基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.53(s,1H),8.65(s,1H),
7.69-7.62(m,4H),7.61-7.52(m,4H),7.41(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),
6.88-6.84(m,1H),6.30-5.79(m,1H),5.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(d,J＝16.8Hz,1H),3.61(d,J＝16.8Hz,1H)。LCMS 463.8。
7.69-7.62(m,4H),7.61-7.52(m,4H),7.41(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),
6.88-6.84(m,1H),6.30-5.79(m,1H),5.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(d,J＝16.8Hz,1H),3.61(d,J＝16.8Hz,1H)。LCMS 463.8。
[0940] 实施例33
[0941] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0942]
[0943] 步骤A：4-环丙基苯甲醛以80％收率根据实施例8步骤A制备，将环己-1-烯-1-基硼酸替换为环丙基硼酸且将6-(4-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮替换为4-溴苯甲醛。
[0944] 步骤B：(4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)甲醇以91％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为4-环丙基苯甲醛。
[0945] 步骤C：(4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)甲酮以88％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为(4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0946] 步骤D：(Z)-N-((4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以71％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0947] 步骤E：5-(4-环丙基苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以98％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((4-环丙基苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0948] 步骤F：5-氨基-5-(4-环丙基苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以72％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(4-环丙基苯基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0949] 步骤G：6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以55％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为
5-氨基-5-(4-环丙基苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
5-氨基-5-(4-环丙基苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0950] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以38％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(4-环丙基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.47(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,3H),7.18(dd,J＝4.0,4.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(dd,J＝
8.0,8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.24(d,J＝5.2Hz,
2H),1.92-1.86(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。LCMS M+1＝453.8。
8.0,8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.24(d,J＝5.2Hz,
2H),1.92-1.86(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。LCMS M+1＝453.8。
[0951] 实施例34
[0952] 3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0953]
[0954]
[0955] 步骤A：6-(3-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-1-甲基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以15％收率由实施例11步骤A制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-
4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(3-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(3-溴苯基)-3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
[0956] 步骤B：3-(2-氯苯基)硫烷基-1-甲基-6-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以6％收率根据实施例7步骤H制备，将2-甲基吗啉替换为四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.3(s,1H),7.67(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),6.98(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.43(m,2H),6.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(m,2H),
3.60(d,J＝16.8Hz,1H),3.48(d,J＝16.8Hz,1H),3.44(m,3H),2.69(s,3H),1.82(m,2H),
1.34(m,2H)。LCMS M+1＝527.0。
3.60(d,J＝16.8Hz,1H),3.48(d,J＝16.8Hz,1H),3.44(m,3H),2.69(s,3H),1.82(m,2H),
1.34(m,2H)。LCMS M+1＝527.0。
[0957] 实施例35
[0958] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0959]
[0960]
[0961] 步骤A：4-氟-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以75％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为4-氟-2-羟基苯甲酸。
[0962] 步骤B：4-氟-N-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺以62％收率根据实施例13步骤A制备，将5-溴-2-羟基苯甲醛替换为4-氟-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
[0963] 步骤C：(4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以41％收率根据实施例1步骤B制备，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替换为4-氟-N-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
[0964] 步骤D：向(4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮(10g,38mmol)在NMP(50mL)中的溶液中加入吗啉(16.4g,188mmol)和K2CO3(10.4g,75mmol)。将溶液在120℃搅拌8小时。将反应混合物用水淬灭，用HCl溶液调节至pH＝5，用DCM萃取并真空浓缩。将粗残留物经硅胶柱纯化得到(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)(2-(甲氧基甲氧基)苯基)甲酮(7.2g,
60％收率)。
60％收率)。
[0965] 步骤E：N-((2-羟基-4-吗啉代苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以10％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)(2-(甲氧基甲氧基)苯基)甲酮。
[0966] 步骤F：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-羟基-4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以36％收率根据实施例1步骤D制备，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为N-((2-羟基-4-吗啉代苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0967] 步骤G：5-氨基-5-(2-羟基-4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以40％收率根据实施例1步骤E制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-羟基-
4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0968] 步骤H：3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基-4-吗啉代-苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以2％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(2-羟基-4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.50(m,2H),
6.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.68(d,J＝16.4Hz,1H),3.36(d,J＝
16.4Hz,1H),3.13(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H)。LCMS M+1＝514.9。
6.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.68(d,J＝16.4Hz,1H),3.36(d,J＝
16.4Hz,1H),3.13(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H)。LCMS M+1＝514.9。
[0969] 实施例36
[0970] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[0971]
[0972] 步骤A：2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛以82％根据实施例13步骤A制备，将5-溴-2-羟基苯甲醛替换为2-羟基苯甲醛。
[0973] 步骤B：(2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇以60％收率根据实施例7步骤A制备，将4-溴苯甲醛替换为2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
[0974] 步骤C：(2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮以71％收率根据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为(2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0975] 步骤D：N-((2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以50％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮。
[0976] 步骤E：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以47％收率根据实施例1步骤D制备，将N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为N-((2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0977] 步骤F：5-氨基-5-(2-羟基苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯以51％收率根据实施例1步骤E制备，将5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0978] 步骤G：6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以60％收率根据实施例1步骤F制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(2-羟基苯基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯。
[0979] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以7％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6-(2-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.81(s,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(m,3H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,2H),6.74(m,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(d,J＝16.4Hz,1H),3.42(d,J＝16.4Hz,1H)。LCMS M+1＝429.8。
[0980] 实施例37
[0981]
[0982] 步骤A：在冰浴中向6-(4-溴苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(5g,14.3mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入NBS(3.05g,17.8mol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。将反应混合物直接用于下一步。
[0983] 步骤B：向3-溴-6-(4-溴苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(14.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入2-氯苯酚(2.8g,21.5mmol)和碳酸钾(5.9g,42.9mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc和盐水萃取。将有机层干燥并浓缩。将粗物质经硅胶色谱纯化(PE/EA＝2/1)得到6-(4-溴苯基)-3-(2-氯苯氧基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(2g,4.2mmol,29％)，其为浅色固体。
[0984] 步骤C：向6-(4-溴苯基)-3-(2-氯苯氧基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(600mg,1.26mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入吗啉(328mg,3.77mmol)、Brettphos(65mg,
0.13mmol)、Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)和t-BuONa(362mg,3.77mmol)。将溶液在110℃在氮气下搅拌8h。将溶剂真空除去并将残留物经制备性HPLC(FA)和SFC纯化得到(6S)-3-(2-氯苯氧基)-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(35mg,6％)，其为白色固体。
0.13mmol)、Pd2(dba)3(64mg,0.07mmol)和t-BuONa(362mg,3.77mmol)。将溶液在110℃在氮气下搅拌8h。将溶剂真空除去并将残留物经制备性HPLC(FA)和SFC纯化得到(6S)-3-(2-氯苯氧基)-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(35mg,6％)，其为白色固体。
[0985] 步骤D：(6S)-3-(2-氯苯氧基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以8％收率根据实施例37步骤C制备，将吗啉替换为哌啶。
[0986] 实施例38
[0987] 6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮[0988]
[0989] 步骤A：在-78℃在氮气保护下向2,6-二溴吡啶(8.39g,31.4mmol)在异丙醚(500mL)中的溶液中加入n-BuLi(12.6ml,31.4mmol)。然后将混合物搅拌1h。将4-吗啉代苯甲醛(5g,26.2mmol)加至上述溶液并将混合物在-78℃搅拌2h。TLC显示反应完成。将混合物用MeOH淬灭并用1N HCl酸化至pH 4，用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并将粗产物经硅胶色谱纯化(PE:EA＝3:1)得到预期产物(6.8g,79％)，其为黄色油状物。
[0990] 步骤B：(6-溴吡啶-2-基)(4-吗啉代苯基)甲酮以69％收率据实施例7步骤B制备，将(4-溴苯基)(噻吩-3-基)甲醇替换为(6-溴吡啶-2-基)(4-吗啉代苯基)甲醇。
[0991] 步骤C：(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(4-吗啉代苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以58％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(6-溴吡啶-2-基)(4-吗啉代苯基)甲酮。
[0992] 步骤D：5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代戊酸甲酯以79％收率根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(4-吗啉代苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[0993] 步骤E：5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代戊酸甲酯以67％收率根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代戊酸甲酯。
[0994] 步骤F：6’-溴-4-羟基-2-(4-吗啉代苯基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以47％收率根据实施例1步骤F制备，将6’-溴-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代戊酸甲酯。
[0995] 步骤G：6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(4-吗啉代苯基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮以96％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-
4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-4-羟基-2-(4-吗啉代苯基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。
4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为6’-溴-4-羟基-2-(4-吗啉代苯基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮。
[0996] 实施例39
[0997]
[0998] 步骤A：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(6-((4-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮以42％收率根据实施例4步骤A制备，将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮替换为6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮且将环己胺替换为4-氟苯胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.57(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.36(d,J＝9.2,2H),7.20-6.92(m,6H),6.73-6.67(m,2H),6.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.84(dd,J＝9.2,4.4Hz,4H),3.75(d,J＝
16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H),3.16(dd,J＝9.2,4.4Hz,4H),单一立体异构体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.33(d,J＝8.8,
2H),7.18(d,J＝8.0,1H),6.99-6.89(m,6H),6.71-6.69(m,2H),6.07(dd,J＝6.4,1.6Hz,
1H),3.81(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.78(d,J＝16.8Hz,1H),3.47(d,J＝16.8Hz,1H),3.15(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),非对映异构体的混合物。
16.4Hz,1H),3.49(d,J＝16.4Hz,1H),3.16(dd,J＝9.2,4.4Hz,4H),单一立体异构体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.33(d,J＝8.8,
2H),7.18(d,J＝8.0,1H),6.99-6.89(m,6H),6.71-6.69(m,2H),6.07(dd,J＝6.4,1.6Hz,
1H),3.81(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.78(d,J＝16.8Hz,1H),3.47(d,J＝16.8Hz,1H),3.15(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),非对映异构体的混合物。
[0999] 实施例40
[1000]
[1001] 步骤A：3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮以47％收率根据实施例3步骤A制备，将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮替换为6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮且将2-氯-4-氟-苯酚替换为3,4-二氟苯酚。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.88(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.2,1H),7.20-7.16(m,4H),7.02-6.92(m,5H),6.85(d,J＝7.2,1H),6.72(dd,J＝8.0,8.0,1H),5.91(dd,J＝8.0,
1.2Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.55(d,J＝16.8Hz,1H),3.31(d,J＝16.8Hz,1H),
3.12(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.91(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6,1H),7.36-7.21(m,4H),7.04-6.96(m,2H),6.93-
6.85(m,4H),6.75(dd,J＝7.6,7.6,1H),3.84(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.55(d,J＝16.8Hz,
1H),3.33(d,J＝16.8Hz,1H),3.16(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),单一立体异构体。
1.2Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.55(d,J＝16.8Hz,1H),3.31(d,J＝16.8Hz,1H),
3.12(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.91(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6,1H),7.36-7.21(m,4H),7.04-6.96(m,2H),6.93-
6.85(m,4H),6.75(dd,J＝7.6,7.6,1H),3.84(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.55(d,J＝16.8Hz,
1H),3.33(d,J＝16.8Hz,1H),3.16(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),单一立体异构体。
[1002] 实施例41
[1003]
[1004] 步骤A：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(6-(环己基氧基)吡啶-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮以11％收率根据实施例4步骤A制备，将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮替换为6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-吗啉代苯基)哌啶-2,4-二酮且将丙-2-醇替换为环己醇。
[1005] 实施例42
[1006]
[1007] 步骤A：N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺以67％收率根据实施例1步骤A制备，将6-溴吡啶-2-甲酸替换为噻唑-4-羧酸。
[1008] 步骤B：(4-氟苯基)(噻唑-4-基)甲酮以72％收率根据实施例36步骤A制备，将4-溴噻吩-2-甲醛替换为N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺。
[1009] 步骤C：(4-吗啉代苯基)(噻唑-4-基)甲酮以56％收率根据实施例34步骤D制备，将(4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-氟苯基)(噻唑-4-基)甲酮。
[1010] 步骤D：(Z)-2-甲基-N-((4-吗啉代苯基)(噻唑-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺以56％收率根据实施例1步骤C制备，将(6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮替换为(4-吗啉代苯基)(噻唑-4-基)甲酮。
[1011] 步骤E：5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻唑-4-基)戊酸甲酯根据实施例1步骤D制备，将(Z)-N-((6-溴吡啶-2-基)(噻吩-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替换为(Z)-2-甲基-N-((4-吗啉代苯基)(噻唑-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。
[1012] 步骤F：5-氨基-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻唑-4-基)戊酸甲酯根据实施例1步骤E制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻唑-4-基)戊酸甲酯。
[1013] 步骤G：4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮以18％收率(经三步)根据实施例1步骤F制备，将5-氨基-5-(6-溴吡啶-2-基)-3-氧代-5-(噻吩-3-基)戊酸甲酯替换为5-氨基-5-(4-吗啉代苯基)-3-氧代-5-(噻唑-4-基)戊酸甲酯。
[1014] 步骤H：3-((2-氯苯基)硫基)-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻唑-4-基)哌啶-2,4-二酮以3％收率根据实施例1步骤G制备，将6’-溴-5-((2-氯苯基)硫基)-4-羟基-2-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-[2,2’-联吡啶]-6(1H)-酮替换为4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-6-(噻唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
[1015] 实施例43
[1016]
[1017] 步骤A：6-(4-溴苯基)-3-((2-氯-5-羟基苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮以68％收率根据实施例7步骤B制备，将1,2-二(2-氯苯基)二硫烷替换为4-氯-3-巯基苯酚。
[1018] 步骤B：向6-(4-溴苯基)-3-((2-氯-5-羟基苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(200mg,0.4mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入哌啶(136mg,1.6mmol)、Brettphos(20mg,0.04mmol)、Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)和t-BuONa(154mg,1.6mmol)。将溶液在110℃在氮气气氛下搅拌8h。将溶剂真空除去并将残留物经制备性HPLC纯化(FA)得到化合物43(12mg,6％)，其为白色固体。
[1019] 下述化合物如在表中所示来制备，除非另有说明，这些化合物根据本申请所述方法来制备。
[1020]
[1021]
[1022]
[1023]
[1024]
[1025]
[1026]
[1027]
[1028]
[1029]
[1030]
[1031]
[1032]
[1033]
[1034]
[1035]
[1036]
[1037]
[1038]
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045]
[1046]
[1047]
[1048]
[1049]
[1050]
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[1053]
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[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
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[1061]
[1062]
[1063]
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[1065]
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[1083]
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[1085]
[1086]
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[1090]
[1091]
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[1093]
[1094]
[1095]
[1096]
[1097]
[1098]
[1099]
[1100]
[1101]
[1102]
[1103]
[1104]
[1105]
[1106]
[1107]
[1108]
[1109]
[1110] *ST：立体化学；SS＝单一立体异构体；MD＝非对映异构体的混合物
[1111] 实施例417
[1112] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(外消旋体)
[1113]
[1114] 向在干冰-丙酮浴中冷却的2,6-二溴吡啶(5.0g,21mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入2.5M丁基锂(8.4mL,21mmol)并将所得混合物搅拌10min。向该溶液中加入噻吩-3-甲醛(2.4g,21mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌10min。将反应混合物用水淬灭并温热至室温并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经快速色谱纯化(硅胶,0-50％EtOAc/庚烷)得到(6-溴吡啶-2-基)-(噻吩-3-基)-甲醇(2.6g,46％)。MS(ESI):m+H＝272。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),5.84(d,J＝4.0Hz,1H),4.17(d,J＝4.9Hz,1H)。
[1115] 将(6-溴吡啶-2-基)-(噻吩-3-基)-甲醇(2.6g,9.6mmol)和Des-Martin高碘剂(6.3g,14mmol)在DCM(50mL)中的混合物在环境温度搅拌2h。将固体经硅藻土过滤除去并用乙酸乙酯充分洗涤。将有机层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经快速色谱纯化(硅胶,0-50％EtOAc/庚烷)得到(6-溴-吡啶-2-基)-(噻吩-3-基)-甲酮(1.8g,70％)。MS(ESI):m+H＝270。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(dd,J＝3.0,1.1Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),7.88(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝
7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H)。
7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H)。
[1116] 将(6-溴-吡啶-2-基)-(噻吩-3-基)-甲酮(2.5g,9.3mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g,14mmol)和四乙醇钛(4.3g,19mmol)在THF中的混合物回流加热20h。将反应混合物冷却，用水稀释并经乙酸乙酯搅拌。将固体经硅藻土过滤除去。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经快速色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到2-甲基丙烷-2-亚磺酸1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-(噻吩-3-基)-甲-(Z)-亚基酰胺(2.1g,61％)。MS(ESI):m+H＝373。
[1117] 向在干冰-丙酮浴中冷却的乙酸乙酯在无水THF中的溶液(0.47g,5.4mmol)中加入2M LDA/庚烷/乙基苯(2.7mL,5.4mmol)并将混合物搅拌10min并缓慢加入2-甲基丙烷-2-亚磺酸1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-(噻吩-3-基)-甲-(Z)-亚基酰胺(1.0g,2.7mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得混合物搅拌10min，用饱和氯化铵淬灭，温热至环境温度并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将其经快速色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到3-(6-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-3-(噻吩-3-基)-丙酸乙酯(1.1g)。MS(ESI):m+H＝461。
[1118] 将3-(6-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-3-(噻吩-3-基)-丙酸乙酯(1.1g,2.0mmol)溶于DCM(5mL)并加入4N HCl-1,4-二噁烷(4mL,16mmol)且将混合物搅拌15min。除去溶剂并向残留物中加入(2-氯-苯基硫烷基)-乙酸(0.52g,2.6mmol)、HATU(1.1g,2.8mmol)和DMF(5mL)，随后加入DIPEA(1.4mL,7.8mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤若干次，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于甲苯(5ml)并加入25％甲醇钠/甲醇(1.5mL,6.5mmol)且将所得深色溶液在80℃加热15min。将反应混合物冷却，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.56g)。MS(ESI):m+H＝566。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.68(s,1H),7.73-7.61(m,2H),7.61-7.53(m,2H),
7.43-7.33(m,4H),7.30(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.77-6.69(m,1H),5.84(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.49(s,2H)。
7.43-7.33(m,4H),7.30(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.77-6.69(m,1H),5.84(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.49(s,2H)。
[1119] 将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.50g,1mmol)、4-氟苯胺(0.22g,2mmol)、Brettphos-Admix(0.13g,0.1mmol)和叔丁醇钠(0.3g,3mmol)在叔丁醇和1,4-二噁烷的混合物(1:1混合物,10ml)中的混合物在密封管中在105℃加热1h。将反应混合物冷却并将固体经过滤收集。将固体用1N HCl酸化，然后溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,20-100％EtOAc/庚烷)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(外消旋体)(0.30g,56％)。MS(ESI):m+H＝524。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.48(s,1H),9.12(s,1H),8.37(s,1H),7.66-7.57(m,3H),7.53(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),
7.39(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.11-7.03(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.81(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.3,
0.7Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.5Hz,1H)。
11.48(s,1H),9.12(s,1H),8.37(s,1H),7.66-7.57(m,3H),7.53(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),
7.39(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.11-7.03(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.81(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.3,
0.7Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.5Hz,1H)。
[1120] 对映异构体1：Chiral SFC(柱:AS,EtOH w/0.1％FA):RT＝0.892min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),9.12(s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.52(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.39(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝5.1,1.4Hz,
1H),7.12-7.00(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.76(d,J＝16.5Hz,1H),3.44(d,J＝16.5Hz,1H)。
1H),7.12-7.00(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.76(d,J＝16.5Hz,1H),3.44(d,J＝16.5Hz,1H)。
[1121] 对映异构体2：Chiral SFC(柱:AS,EtOH w/0.1％FA):RT＝1.276min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.12(s,1H),8.36(s,1H),7.67-7.55(m,3H),7.53(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.39(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.86-6.78(m,1H),6.72(d,J＝
8.3Hz,1H),6.06(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H)。
8.3Hz,1H),6.06(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,1H)。
[1122] 实施例418
[1123]
[1124] 4-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺(外消旋体)
[1125] 将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.50g,1mmol)、4-氟苯胺(0.06g,0.10mmol)、N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(0.05g,0.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.015g,0.014mmol)和碳酸钠(0.05g,0.47mmol)在1,4-二噁烷中的混合物在微波反应器中在110℃加热20min。将反应混合物冷却，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到4-[6-[5-(2-氯苯基)硫烷基-4,6-二氧代-2-(噻吩-3-基)哌啶-2-基]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺(0.04g)。MS(ESI):m+H＝598。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.65(s,1H),8.51-8.43(m,2H),8.16-8.03(m,2H),7.88-7.81(m,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.38(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.26(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.19(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),6.89(td,J＝
7.7,1.5Hz,1H),6.56(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.81(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),4.14(d,J＝
16.3Hz,1H),3.45(d,J＝16.2Hz,1H),2.65(s,6H)。
7.7,1.5Hz,1H),6.56(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.81(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),4.14(d,J＝
16.3Hz,1H),3.45(d,J＝16.2Hz,1H),2.65(s,6H)。
[1126] 实施例419
[1127] 3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮
[1128]
[1129] 将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-((2-氯苯基)硫基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.50g,1mmol)、4-氟苯酚(0.34g,3mmol)、Pd2(dba)3(0.10g,0.1mmol)、tert-BuX-phos(0.10g,0.24mmol)和叔丁醇钠(0.3g,3mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在微波反应器中在110℃加热30min。将反应混合物冷却并将固体经过滤收集。将固体用1N HCl酸化，然后溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,
20-100％EtOAc/庚烷)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮外消旋体(0.30g,56％)。LC/MS:m+H＝525。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.43(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.50(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.16-7.08(m,2H),7.08-6.91(m,3H),6.84-6.75(m,1H),
5.95(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.57(d,J＝16.5Hz,1H),3.25(s,1H)。
20-100％EtOAc/庚烷)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮外消旋体(0.30g,56％)。LC/MS:m+H＝525。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.43(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.50(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.16-7.08(m,2H),7.08-6.91(m,3H),6.84-6.75(m,1H),
5.95(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.57(d,J＝16.5Hz,1H),3.25(s,1H)。
[1130] 对映异构体1：Chiral SFC(柱:AD；MeOH/0.1％NH4OH):RT＝0.521
[1131] 对映异构体2：Chiral SFC(柱:AD；MeOH/0.1％NH4OH):RT＝0.775
[1132] 实施例420
[1133]
[1134] 2-[[6-(6-溴吡啶-2-基)-2,4-二氧代-6-(噻吩-3-基)哌啶-3-基]硫烷基]苯甲腈(MD)
[1135] 将6-(6-溴吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.14g,0.40mmol)、2-[(2-氰基苯基)二硫烷基]苯甲腈(0.21g,0.80mmol)和碳酸钾(0.17g,1.20mmol)的混合物在乙腈(5mL)中加热1h。将反应混合物冷却，用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到2-[[6-(6-溴吡啶-2-基)-2,4-二氧代-6-(噻吩-3-基)哌啶-3-基]硫烷基]苯甲腈(0.04g,20％)。1
MS(ESI):m+H＝484。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.58(s,1H),7.86(t,J＝
7.8Hz,1H),7.72-7.62(m,3H),7.56(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.15(td,J＝5.2,4.6,1.7Hz,3H),6.16-6.00(m,1H),3.84(d,J＝16.4Hz,1H),3.43(d,J＝16.4Hz,
1H)。
MS(ESI):m+H＝484。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.58(s,1H),7.86(t,J＝
7.8Hz,1H),7.72-7.62(m,3H),7.56(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.15(td,J＝5.2,4.6,1.7Hz,3H),6.16-6.00(m,1H),3.84(d,J＝16.4Hz,1H),3.43(d,J＝16.4Hz,
1H)。
[1136] 实施例421
[1137]
[1138] 将6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.50g,1mmol)、4-氟苯酚(0.34g,3mmol)、Pd2(dba)3(0.10g,0.1mmol)、tert-BuX-phos(0.10g,
0.24mmol)和叔丁醇钠(0.3g,3mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在110℃加热30min。
将反应混合物冷却，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(25mg)。MS(ESI):m+H＝430。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.44(s,1H),9.43(s,1H),8.33(s,1H),7.56(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.35(dd,J＝3.0,
1.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.87-6.67(m,4H),5.94(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.44-3.36(m,2H)。
0.24mmol)和叔丁醇钠(0.3g,3mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在110℃加热30min。
将反应混合物冷却，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(3-羟基苯基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(25mg)。MS(ESI):m+H＝430。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.44(s,1H),9.43(s,1H),8.33(s,1H),7.56(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.35(dd,J＝3.0,
1.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.87-6.67(m,4H),5.94(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.44-3.36(m,2H)。
[1139] 实施例422
[1140]
[1141] 向1-7(0.21g,0.60mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(0.10g,0.60mmol)并将所得混合物搅拌1h。将反应混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物溶于乙腈(5ml)并加入2-氯苯酚(0.15g,1.2mmol)和碳酸钾(0.16g,1.2mmol)并将混合物在85℃加热20h。将反应混合物冷却，用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶,0-100％EtOAc/庚烷)得到6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯氧基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.20g,70％)。MS(ESI):m+H＝479。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.33(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.43-7.29(m,2H),7.15(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.99-6.83(m,2H),6.13(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.74-3.66(m,1H),3.36(d,J＝16.2Hz,1H)。
[1142] 如上所述，将6-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-氯苯氧基)-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.05g,0.10mmol)转化为3-(2-氯苯氧基)-6-[6-(4-氟苯氨基)吡啶-2-基]-6-(噻吩-3-1
基)哌啶-2,4-二酮(0.42mg,80％)。MS(ESI):m+H＝508。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,
1H),8.04(s,1H),7.66-7.57(m,3H),10.87-10.41(m,1H),7.49(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),
7.40(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.10-6.97(m,3H),6.97-6.83(m,2H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),
3.63(d,J＝16.2Hz,1H),3.36(s,1H)。
基)哌啶-2,4-二酮(0.42mg,80％)。MS(ESI):m+H＝508。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,
1H),8.04(s,1H),7.66-7.57(m,3H),10.87-10.41(m,1H),7.49(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),
7.40(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.10-6.97(m,3H),6.97-6.83(m,2H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),
3.63(d,J＝16.2Hz,1H),3.36(s,1H)。
[1143] 实施例423
[1144]
[1145] 将6-(3-溴苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.07g,0.14mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.43mmol)、Brettphos-Admix(0.02g,0.02mmol)和叔丁醇钠(0.04mg,0.43mmol)在叔丁醇中的混合物在120℃加热1h。将反应混合物冷却，用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于DCM(2mL)并加入4N HCl-1,4-二噁烷并搅拌30min。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经柱色谱纯化(硅胶,0-100％iPrAc/庚烷)得到6-(3-氨基苯基)-3-(2-氯苯基)硫烷基-6-(噻吩-3-基)哌啶-2,4-二酮(0.02g,
32％)。MS(ESI):m+H＝429。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.56(dd,J＝5.0,
3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.16(dd,J＝5.1,
1.4Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.61(t,J＝2.0Hz,1H),6.56-6.48(m,
2H),5.96(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.42-3.33(m,2H)。
32％)。MS(ESI):m+H＝429。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.56(dd,J＝5.0,
3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.16(dd,J＝5.1,
1.4Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.61(t,J＝2.0Hz,1H),6.56-6.48(m,
2H),5.96(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.42-3.33(m,2H)。
[1146] 实施例424
[1147]
[1148] 所有步骤和条件在本申请上述实施例中描述。
[1149] 实施例425
[1150]
[1151] 所有步骤和条件在本申请上述实施例中描述。
[1152]
[1153]
[1154]
[1155]
[1156]
[1157]
[1158]
[1159]
[1160] *ST：立体化学；SS＝单一立体异构体；MD＝非对映异构体的混合物
[1161] LDHA酶抑制测定操作
[1162] 由大肠杆菌(E.coli)表达并纯化人重组羧基末端经his标记的LDHA(氨基酸2-332)。酶测定在uClear低容量384孔板(Greiner#788092)中进行，10μL体积具有以下最终酶和缓冲液条件：50mM Hepes(pH 7.2)、0.01％(v/v)TritonX-100、0.01％(0.1mg/mL)牛γ-球蛋白、2mM DTT、1nM LDHA、50μM NADH和50μM丙酮酸盐。将测试化合物以1:3连续稀释稀释于100％DMSO。草氨酸盐(Sigma#O2751)用作阳性对照且稀释于H2O(10点1:3连续稀释,最终DMSO 1％)。对于酶反应，将连续稀释的化合物加至酶和NADH的混合物。然后将测定板在室温孵育10分钟并在FDSS700(Hamamatsu)上进行基线读数，激发波长为340nm且发射波长为
480nm，持续12.5秒，从而鉴定干扰NADH荧光的任何化合物。基线读数后，将丙酮酸盐加至测定板并对板进行读数，激发波长为340nm且发射波长为480nm，持续10分钟，每2.5秒一次。选择合适的线性时帧(150-400s)以计算所测试的每个浓度的斜率。将原始数据拟合为4参数剂量响应曲线，使用以下等式：
480nm，持续12.5秒，从而鉴定干扰NADH荧光的任何化合物。基线读数后，将丙酮酸盐加至测定板并对板进行读数，激发波长为340nm且发射波长为480nm，持续10分钟，每2.5秒一次。选择合适的线性时帧(150-400s)以计算所测试的每个浓度的斜率。将原始数据拟合为4参数剂量响应曲线，使用以下等式：
[1163] fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
[1164] inv＝(C/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
[1165] res＝(y-fit)
[1166] 其中A＝最小的y，B＝最大的y，C＝50％y最大值，且D＝斜率因子。
[1167] 将曲线底部设置为背景速率(加入丙酮酸盐前初始5秒记录)并将曲线顶部设置为无抑制剂(仅DMSO)对照孔速率。草氨酸盐用作阳性对照且显示平均IC50值为57.2μM±13.1μM(n＝202)。关于LDH酶测定的先前描述参见Rossmann,M.G.et al.Evolutionary and structural relationships among dehydrogenases.In:Boyer,P.D.Ed.,The Enzymes,vol.XI.New York:Academic Press,1975；pp61-102。还参见Moorhouse,A.D.et al.Chem.Commun.2011,47,230的“Supplementary Material”章节。
[1168] 测试了本申请化合物抑制LDHA活性和激活的能力，如在上述酶抑制测定中所述。下表汇总了该测定涉及本申请示例性化合物的结果：
[1169]
[1170]
[1171]
[1172]
[1173]
[1174]
[1175]
[1176]
[1177]
[1178] 以上描述仅为本申请主旨的示例性说明。另外，由于众多改造和变化对于本领域技术人员将是显而易见的，因此不意在将本申请限制为如上所示的确切构成和方法。因此，可认为所有合适的改造和等价形式都落入所附权利要求书所限定的本申请范围内。
[1179] 术语“包含”和“包括”当在本说明书及所附权利要求书中使用时意在具体说明存在所描述的特征、整数、组成或步骤，但是它们不排除存在或添加有一个或多个其它特征、整数、组成、步骤或其组合。
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