一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用
阅读：180发布：2022-11-25
专利汇可以提供一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 公开了一种 羧酸 NHPI酯的脱羧烷基化方法，将异烟酸乙酯与联 硼 酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生 碳 自由基。本申请还公开了一种上述方法在二芳基类衍 生物 的合成中的应用，以联硼酸频哪醇酯、二芳基烯 烃 为起始物，以1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯为氢源，以异烟酸乙酯为催化剂，反应得到1,1-二芳基类衍生物。本 发明 提供吡啶-硼自由基对烷基或芳香羧酸活化酯的催化、活化方法能够应用于1,1-二芳基类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成1,1-二芳基类化合物新方法的价值。，下面是一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用专利的具体信息内容。
1.一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，其特征在于，将异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生碳自由基。
2.根据权利要求1所述的羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，其特征在于，反应线路如下式所示：
其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基。
3.权利要求1或2所述的羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法的应用，其特征在于，用于二芳基类衍生物的合成。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述二芳基类衍生物的合成线路为：
其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；
R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；
R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；
X可独立为碳氢(CH)或氮原子。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的合成线路中各物质的摩尔比为：联硼酸频哪醇酯：二芳基烯烃：氢源：异烟酸乙酯＝1：1：2：1.5：0.2。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的氢源为1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯、1,4-环己二烯、三乙基硅氢、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，反应温度为110～130℃，反应时间为18～
24h。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，将联硼酸频哪醇酯、二芳基烯烃、氢源溶于三氟甲基苯中，在氮气的保护下，加入异烟酸乙酯，120℃反应18～24小时，冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得到产物。
9.一种1,1-二芳基类衍生物的合成方法，其特征在于，以联硼酸频哪醇酯、二芳基烯烃为起始物，以1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯为氢源，以异烟酸乙酯为催化剂，反应得到1,1-二芳基类衍生物。
10.根据权利要求9所述的1,1-二芳基类衍生物的合成方法，其特征在于，合成线路如下：
其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；
R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；
R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；
X可独立为碳氢(CH)或氮原子。
一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物
中的应用
技术领域
[0001] 本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种羧酸NHPI酯的脱羧 烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用。
背景技术
[0002] 羧酸类化合物因其在自然界中广泛存在，具有稳定、廉价、易获取等 优点，在有机、药物及天然产物合成化学等领域具有广泛的应用。以过渡 金属复合物催化或光催化的方式，能够有效实现羧酸或羧酸衍生物(活化 酯)的催化转化，并广泛应用于不饱和化合物的加成反应中。然而，这些 过程使用到过渡金属的往往存在有毒性、价格昂贵、且反应产物中重金属 残留等问题；因而，发展基于非过渡金属催化体系用于羧酸及其衍生物的 催化、转化的新方法也引起了人们的重视。
[0003] 目前已知的无过渡金属参与的羧酸衍生物的催化、转化方法主要局限 于有机光催化剂催化此类反应。该类有机光催化反应尚存在催化效率低， 底物范围窄等问题，很难产生大量的应用。鉴于此，发展新的，简便的催 化方法用于羧酸及其衍生物的催化、转化十分重要。
[0004] 1,1-二芳基类化合物是一类重要的结构单元，广泛存在于精细化工原料 及药物合成中间体中。譬如：1,1-二芳基结构是药物分子的重要结构单元， 在医药工业中作为母核结构，可用于生产抗组胺类药物扑尔敏、托普帕敏 以及抗心绞痛药物普尼拉明等。传统的制备1,1-二芳基类化合物的方法有 傅-克反应法或过渡金属催化的偶联反应，其中，采用傅-克反应的方式具有 工艺成熟、反应平稳、三废处理简单等优点，但其收率偏低，耗时费力； 过渡金属法具有反应易控、实验操作简单等优点，但存在催化剂昂贵，产 物中重金属残留，且会产生大量的废液，生产成本太高，不符合发展现代 绿色化工的要求，未能在在工业上大范围应用。基于此，能否提供一种新 型的二芳基类衍生物的合成方法，值得研究。发明内容
[0005] 羧酸NHPI酯是羧酸与NHPI的反应产物，本申请的主要目的在于提供 一种NHPI酯的脱羧烷基化方法，采用本方法，可以诱导均裂NHPI酯的氮 -氧键，脱去二氧化碳，产生碳自由基。本申请的另一个目的在于利用上述 反应原理合成二芳基类衍生物，即，将所述的NHPI酯的脱羧烷基化方法 应用于二芳基类衍生物的合成，提供一种新的1,1-二芳基类衍生物的合成 线路。
[0006] 具体的，我们通过研究发现，使用异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯产生 吡啶-硼自由基，该自由基作为活性中间体，能够有效实现羧酸衍生物的诱 导活化和转化，并能够将该种方法应用于1,1-二芳基类衍生物的合成。
[0007] 因此，本发明提供了提供了一种NHPI酯的脱羧烷基化方法：将异烟酸 乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧 酸NHPI酯，产生碳自由基。
[0008] 具体的，上述NHPI酯的脱羧烷基化方法，其反应线路如下式所示：
[0009]
[0010] 其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基。
[0011] 本发明还提供了上述羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法的应用，具体的，是 将其应用于二芳基类衍生物的合成。
[0012] 具体的，上述二芳基类衍生物的合成线路为：
[0013]
[0014] 其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；
[0015] R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲 酰基、烷胺甲酰基或芳基；
[0016] R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲 酰基、烷胺甲酰基或芳基；
[0017] X可独立为碳氢(CH)或氮原子。
[0019] 进一步的，所述的氢源为1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯、1,4-环己二烯、三乙 基硅氢、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。优选1,3,5-三甲基-1,4- 环己二烯。
[0020] 进一步的，反应温度为110～130℃，优选120℃；反应时间为18～24h。
[0021] 具体的，上述采用上述合成线路，进行合成反应的步骤为：将联硼酸频哪 醇酯、二芳基烯烃、氢源溶于三氟甲基苯中，在氮气的保护下，加入异烟酸乙 酯，120℃反应18～24小时，冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得到 产物。
[0022] 本发明还提供了一种1,1-二芳基类衍生物的合成方法：以联硼酸频哪醇 酯、二芳基烯烃为起始物，以1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯为氢源，以异烟酸乙 酯为催化剂，反应得到1,1-二芳基类衍生物。
[0023] 具体的，上述1,1-二芳基类衍生物的合成线路为：
[0024]
[0025] 其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；
[0026] R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲 酰基、烷胺甲酰基或芳基；
[0027] R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲 酰基、烷胺甲酰基或芳基；
[0028] X可独立为碳氢(CH)或氮原子。
[0029] 有益效果：本发明所提供的合成线路，无重金属参与，解决了传统合 成线路中产物中重金属的残留问题。
[0030] 本发明利用异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯生成的活性吡啶-硼自由基， 用于催化、活化的羧酸NHPI酯产生碳自由基，以二芳基烯烃作为自由基 受体，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯作为氢源，通过简单的方式实现1,1-二芳 基类化合物的高效合成，开发出一种新的1,1-二芳基类衍生物的合成方法。
具体实施方式
[0031] 为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合具体实施 例，对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅 是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。
[0032] 实施例1-10是采用本发明所提供的方法合成得到的具体产物。
[0033] 实施例1
[0034] 4-(2,2-二苯基乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：
[0035]
[0036] 实施例2
[0037] 5-(1-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯并[d][1,3]二噁唑，结构式为：
[0038]
[0039] 实施例3
[0040] 4-(2-(4-(甲硫基)苯基)-2-苯基乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：
[0041]
[0042] 实施例4
[0043] 4-(2-苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：
[0044]
[0045] 实施例5
[0046] 2-(1-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶，结构式为：
[0047]
[0048] 实施例6
[0049] (Z)-2-(1-苯基-十九碳-10-烯-1-基)吡啶，结构式为：
[0050]
[0051] 实施例7
[0052] N-Boc-4-二苯基甲基-哌啶，结构式为：
[0053] 实施例8
[0054] 2-(3,3-二甲基-1-苯基丁基)吡啶，结构式为：
[0055]
[0056] 实施例9
[0057] 1-(2,2-二苯基乙基)金刚烷，结构式为：
[0058]
[0059] 实施例10
[0060] 2-氯-6-(2,2-二苯基丙基)吡啶，结构式为：
[0061]
[0062] 实施例11
[0063] 2-(2,2-二苯基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶，结构式为：
[0064]
[0065] 实施例12
[0066] 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-3-(3,3-二苯基丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚，结构式 为：
[0067]
[0068] 实施例13
[0069] 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-3-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙基]-5-甲氧基-1H-吲 哚，结构式为：
[0070]
[0071] 实施例14
[0073]
[0074] 实施例15
[0075] 2-(6-(2,5-二甲基苯氧基)-3,3-二甲基-1-苯基己基)吡啶，结构式为：
[0076]
[0077] 下面是1,1-二芳基类衍生物合成方法的具体实施例。
[0078] 首先，按文献(Fawcett,A.,Pradeilles,J.,Wang,Y.,Mutsuga,T.,Myers,E.L., &Aggarwal,V.K.Science,2017,357,283-286)的方法经酯化反应制得如式I所 示起始原料—羧酸NHPI酯。
[0079]
[0080] 实施例16-30是1,1-二芳基类衍生物合成方法的具体实施例。
[0081] 实施例16
[0082] 本实施例是制备实施例1提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0083] 取四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯55.0mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯72.1mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯 45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气 保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离 得实施例1化合物40.5mg，产率76％。
[0084] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.25(m,8H), 7.24-7.17(m,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,1H),3.97-3.91(m,2H),3.32-3.26(m,2H), 2.04-2.01(m,2H),1.67(d,J＝11.9Hz,2H),1.41-1.31(m,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ144.9,128.6,127.9,
126.3,68.0,47.7,43.1,33.2,32.5。
126.3,68.0,47.7,43.1,33.2,32.5。
[0085] 实施例17
[0086] 本实施例是制备实施例2提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0087] 取四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯55.0mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，5-(1-苯基乙烯基)苯并[d][1,3]二噁唑89.6mg(0.4mmol)，1,3,5- 三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三 氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压 回收溶剂，经柱层析分离得实施例2化合物
39.1mg，产率63％。
39.1mg，产率63％。
[0088] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,2H), 7.24-7.11(m,3H),6.73-6.68(m,3H),5.92-5.85(m,2H),3.97(t,J＝8.0Hz,1H), 3.90(dd,J＝11.4,
3.2Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.65-1.58 (m,2H),1.39-1.26(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.9,145.9,145.1, 139.0,128.6,127.7,126.3,120.8,108.3,
101.0,68.0,47.3,43.2,33.2,32.5。
3.2Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.65-1.58 (m,2H),1.39-1.26(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.9,145.9,145.1, 139.0,128.6,127.7,126.3,120.8,108.3,
101.0,68.0,47.3,43.2,33.2,32.5。
[0089] 实施例18
[0090] 本实施例是制备实施例3提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0091] 取四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯55.0mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1-苯基-1-(4-甲硫基苯基)-乙烯90.5mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲 基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲 基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收 溶剂，经柱层析分离得实施例3化合物51.7mg，产率83％。
[0092] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.3Hz, 2H),7.18(d,J＝6.7Hz,2H),7.16-7.11(m,5H),3.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.87(dd, J＝10.7,3.5Hz,2H),3.22(t,J＝11.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.97-1.90(m,2H), 1.59(d,J＝11.2Hz,2H),1.37-
1.25(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9, 142.0,135.9,128.6,128.4,127.8,127.1,
126.3,68.0,47.1,43.0,33.3 and 33.2, 32.5,16.1。
1.25(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9, 142.0,135.9,128.6,128.4,127.8,127.1,
126.3,68.0,47.1,43.0,33.3 and 33.2, 32.5,16.1。
[0093] 实施例19
[0094] 本实施例是制备实施例4提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0095] 取四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯55.0mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1-苯基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙烯105.7mg(0.4mmol)，1,3,5- 三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三 氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压 回收溶剂，经柱层析分离得实施例4化合物54.5mg，产率78％。
[0096] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.23(m,2H), 7.23-7.13(m,5H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,1H),3.90-3.83(m, 2H),3.26-3.20(m,2H),
1.99-1.88(m,2H),1.59(t,J＝12.3Hz,2H),1.33-1.22(m, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
147.6,144.3,143.8,129.1,128.8,127.9, 126.6,121.1,120.6(d,JC-F＝256.8Hz),67.9,
47.1,43.1,33.3 and 33.2,32.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.85。
1.99-1.88(m,2H),1.59(t,J＝12.3Hz,2H),1.33-1.22(m, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
147.6,144.3,143.8,129.1,128.8,127.9, 126.6,121.1,120.6(d,JC-F＝256.8Hz),67.9,
47.1,43.1,33.3 and 33.2,32.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.85。
[0097] 实施例20
[0098] 本实施例是制备实施例5提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0099] 取四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯55.0mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1-苯基-1-(2-吡啶基)-乙烯72.5mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲基 -1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基 苯1.0mL，氮气保护下，密封，
120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶 剂，经柱层析分离得实施例5化合物45.0mg，产率
84％。
120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶 剂，经柱层析分离得实施例5化合物45.0mg，产率
84％。
[0100] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.2Hz, 1H),7.62-7.58(m,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J ＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.28(t,J＝ 7.9Hz,1H),3.95(d,J＝
11.4Hz,2H),3.34-3.27(m,2H),2.29-2.22(m,1H), 2.14-2.07(m,1H),1.73-1.65(m,2H),
1.45-1.36(m,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ163.9,149.3,143.7,136.6,128.6,128.1,
126.5,122.7,121.4,68.0,50.2, 42.2,33.3 and 33.1,32.6。
11.4Hz,2H),3.34-3.27(m,2H),2.29-2.22(m,1H), 2.14-2.07(m,1H),1.73-1.65(m,2H),
1.45-1.36(m,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ163.9,149.3,143.7,136.6,128.6,128.1,
126.5,122.7,121.4,68.0,50.2, 42.2,33.3 and 33.1,32.6。
[0101] 实施例21
[0102] 本实施例是制备实施例6提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0103] 取油酸NHPI酯85.5mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2 mmol)，1-苯基-1-(2-吡啶基)-乙烯72.5mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己 二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL， 氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析 分离得实施例6化合物60.5mg，产率72％。
[0104] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.54(m,1H), 7.58-7.50(m,1H),7.34(d,J＝7.2,2H),7.31-7.25(m,2H),7.22-7.13(m,2H), 7.10-7.02(m,1H),5.43-
5.31(m,2H),4.05(t,J＝7.8Hz,1H),2.28-2.18(m,1H), 2.12-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,
4H),1.34-1.20(m,24H),0.93-0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,149.3,144.1,
136.4,130.0,129.9,128.5,128.1, 126.4,122.7,121.3,53.9,35.2,32.0,29.9,29.8,
29.7,29.7,29.6,29.6,29.5,29.4, 29.3,29.1,28.0,27.3,22.8,14.2。
5.31(m,2H),4.05(t,J＝7.8Hz,1H),2.28-2.18(m,1H), 2.12-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,
4H),1.34-1.20(m,24H),0.93-0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,149.3,144.1,
136.4,130.0,129.9,128.5,128.1, 126.4,122.7,121.3,53.9,35.2,32.0,29.9,29.8,
29.7,29.7,29.6,29.6,29.5,29.4, 29.3,29.1,28.0,27.3,22.8,14.2。
[0105] 实施例22
[0106] 本实施例是制备实施例7提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0107] 取1-Boc-4-哌啶甲酸NHPI酯74.8mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯 45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气 保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离 得实施例7化合物44.5mg，产率61％。
[0108] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.26(m,8H), 7.25-7.16(m,2H),4.15-4.07(m,3H),2.62(d,J＝13.3Hz,2H),2.03-2.00(m,2H), 1.73(d,J＝12.0Hz,
2H),1.48(s,9H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,
144.9,128.6,127.9,126.3,79.3,47.9,43.7, 42.7,33.5,32.3,28.6。
2H),1.48(s,9H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,
144.9,128.6,127.9,126.3,79.3,47.9,43.7, 42.7,33.5,32.3,28.6。
[0109] 实施例23
[0110] 本实施例是制备实施例8提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0111] 取新戊酸NHPI酯55.1mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2 mmol)，1-苯基-1-(2-吡啶基)-乙烯72.5mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己 二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL， 氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析 分离得实施例8化合物43.5mg，产率91％。
[0112] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.0Hz, 1H),7.41-7.36(m,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.15-7.08(m,3H),7.06-6.97(m, 1H),6.92-6.88(m,
1H),4.11-4.08(m,1H),2.32(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),1.89 (dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),0.7(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,149.2, 145.8,136.5,128.5,128.0,126.2,122.9,
121.2,50.8,48.7,31.5,30.2。
1H),4.11-4.08(m,1H),2.32(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),1.89 (dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),0.7(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,149.2, 145.8,136.5,128.5,128.0,126.2,122.9,
121.2,50.8,48.7,31.5,30.2。
[0113] 实施例24
[0114] 本实施例是制备实施例9提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0115] 取1-金刚烷甲酸NHPI酯65.1mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8mg (0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯45.0 μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气保护 下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实 施例9化合物51.2mg，产率81％。
[0116] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.26(m,8H), 7.18-7.12(m,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,1H),2.01(d,J＝6.6Hz,2H),1.93-1.89(m, 3H),1.72-1.56(m,6H),
1.47(d,J＝2.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 147.1,128.5,127.9,125.9,50.7,46.5,
43.2,37.2,33.7,28.9。
1.47(d,J＝2.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 147.1,128.5,127.9,125.9,50.7,46.5,
43.2,37.2,33.7,28.9。
[0117] 实施例25
[0118] 本实施例是制备实施例10提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0119] 取6-氯-吡啶-2-甲酸NHPI酯63.3mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8 mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯 45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气 保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离 得实施例10化合物38.4mg，产率62％。
[0120] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.4Hz, 1H),7.39(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.30-7.26(m,4H),7.25-7.14(m,7H),3.86(t,J ＝7.8Hz,1H),2.54(dd,J＝9.0,6.5Hz,2H),2.35(q,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ149.7,149.2,144.2,138.9,136.3,128.8,127.9,126.6,124.0, 50.6,36.8,30.6。
[0121] 实施例26
[0122] 本实施例是制备实施例11提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0123] 取6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸NHPI酯67.2mg(0.2mmol)，联硼酸频哪醇 酯50.8mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4- 环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0 mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经 柱层析分离得实施例11化合物47.2mg，产率72％。
[0124] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(t,J＝7.8Hz, 1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,8H),7.22-7.14(m,2H),7.01(d,J＝ 7.8Hz,1H),4.65(t,J＝13
8.0Hz,1H),3.63(d,J＝8.0Hz,2H)；C NMR(100MHz, CDCl3)δ161.1,147.8(q,JC-F＝
34.3Hz),144.0,137.2,128.5,128.1,126.5,126.4, 121.7(q,JC-F＝274.2Hz),117.8(q,JC-F＝3.0Hz),50.8,44.0；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-68.04。
8.0Hz,1H),3.63(d,J＝8.0Hz,2H)；C NMR(100MHz, CDCl3)δ161.1,147.8(q,JC-F＝
34.3Hz),144.0,137.2,128.5,128.1,126.5,126.4, 121.7(q,JC-F＝274.2Hz),117.8(q,JC-F＝3.0Hz),50.8,44.0；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-68.04。
[0125] 实施例27
[0126] 本实施例是制备实施例12提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0127] 取2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸NHPI酯104.0mg (0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4 mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04 mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过 滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例12化合物80.2mg，产率81％。
[0128] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.2Hz, 2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.30(m,8H),7.25-7.18(m,2H),6.94(d,J＝ 8.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.81(s, 3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ168.4,155.9,144.8,139.0,
134.4,134.0,131.2,131.1,131.0, 129.1,128.7,127.9,126.4,119.7,115.1,111.3,
101.2,55.8,51.2,35.6,22.5,13.4。
134.4,134.0,131.2,131.1,131.0, 129.1,128.7,127.9,126.4,119.7,115.1,111.3,
101.2,55.8,51.2,35.6,22.5,13.4。
[0129] 实施例28
[0130] 本实施例是制备实施例13提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0131] 取2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸NHPI酯104.0mg (0.2mmol)，联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2mmol)，1-苯基-1-(2-吡啶基)-乙 烯72.5mg(0.4mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸 乙酯6.0μL(0.04mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反 应18h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例13化合物82.0 mg，产率84％。
[0132] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.59(m,1H), 7.67-7.61(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.42-7.38(m,2H), 7.34-7.30(m,2H),7.25-
7.17(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H), 6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.67-6.64(m,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,1H),3.81(s,3H), 2.70-2.60(m,3H),2.45-2.34(m,1H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 168.3,163.6,155.9,149.3,143.7,138.9,136.5,134.4,
133.9,131.3,131.1,131.0, 129.1,128.7,128.1,126.7,123.0,121.5,119.8,115.0,
111.2,101.4,55.7,53.4, 34.8,22.4,13.3。
7.17(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H), 6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.67-6.64(m,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,1H),3.81(s,3H), 2.70-2.60(m,3H),2.45-2.34(m,1H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 168.3,163.6,155.9,149.3,143.7,138.9,136.5,134.4,
133.9,131.3,131.1,131.0, 129.1,128.7,128.1,126.7,123.0,121.5,119.8,115.0,
111.2,101.4,55.7,53.4, 34.8,22.4,13.3。
[0133] 实施例29
[0134] 本实施例是制备实施例14提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0135] 取2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)-苯氧基]丙酸NHPI酯92.8mg(0.2mmol)， 联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2mmol)，1,1-二苯乙烯70.2μL(0.4mmol)，1,3,5- 三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04mmol)，三 氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过滤，减压 回收溶剂，经柱层析分离得实施例14化合物46.4mg，产率
51％。
51％。
[0136] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(t,J＝7.4Hz, 4H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,4H),7.26(t,J＝7.9Hz,4H), 7.15(t,J＝7.1Hz,2H),6.9113
(d,J＝8.4Hz,2H),4.35(t,J＝6.7Hz,1H),2.63(d,J ＝6.4Hz,2H),1.28(s,6H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6,160.2,145.9, 138.5,136.5,131.8,131.3,131.2,128.7,128.6,
127.9,126.3,121.9,82.0,48.0, 47.5,27.6。
(d,J＝8.4Hz,2H),4.35(t,J＝6.7Hz,1H),2.63(d,J ＝6.4Hz,2H),1.28(s,6H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6,160.2,145.9, 138.5,136.5,131.8,131.3,131.2,128.7,128.6,
127.9,126.3,121.9,82.0,48.0, 47.5,27.6。
[0137] 实施例30
[0138] 本实施例是制备实施例15提供的化合物的实施例，其合成方法为：
[0139] 取2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸NHPI酯79.1mg(0.2mmol)， 联硼酸频哪醇酯50.8mg(0.2mmol)，1-苯基-1-(2-吡啶基)-乙烯72.5mg(0.4 mmol)，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯45.0μL(0.3mmol)，异烟酸乙酯6.0μL(0.04 mmol)，三氟甲基苯1.0mL，氮气保护下，密封，120℃反应18h。冷却，过 滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例15化合物
64.4mg，产率83％。
64.4mg，产率83％。
[0140] 其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz, 1H),7.52-7.44(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J ＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝6.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.4Hz, 1H),6.57(s,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,1H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.56-2.45(m, 1H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),2.07-
13
2.00(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.40-1.30(m, 2H),0.81(s,6H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
164.9,157.2,149.2,145.8,136.5, 130.3,128.5,128.1,128.0,126.2,123.6,123.0,
121.2,120.7,112.1,68.6,50.3, 46.4,38.7,33.8,27.9,24.4,21.5,16.0。
13
2.00(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.40-1.30(m, 2H),0.81(s,6H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
164.9,157.2,149.2,145.8,136.5, 130.3,128.5,128.1,128.0,126.2,123.6,123.0,
121.2,120.7,112.1,68.6,50.3, 46.4,38.7,33.8,27.9,24.4,21.5,16.0。
[0141] 以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领 域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则 之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之 内。
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