[0234] 用于选择采集参数的一种有用的方法是参照待组合的一组值中所需的相关程度。重复结构(纹理)的波长被定义为与该纹理相关的k值的倒数,λ纹理=1/k纹理。为了能够组合一组数值[测量值]以产生SNR的改进,基础纹理信号不得相对于彼此以λ纹理的显著百分比相移。在示例性实施例中,跨越待组合的样本组的相移应不大于2π的80%。
[0235] MR成像中的分辨率受
图像采集期间受试者运动的限制。对于不配合的患者,此限制可能非常严重。除了患者运动/顺应性之外,在与本发明相当的示例性技术的MR成像中可实现的分辨率取决于若干因素,例如组织对比度、器官、线圈类型、与线圈的接近度。就面积而言,低于约5mm的结构的稳健成像是有问题的,并且低于约1mm的任何情况都超出了常规临床成像领域。这是一个明显的缺点,因为许多组织纹理在约5mm下至10μm的范围内会随病理发展而发展和变化,因此测量这些纹理可以提供许多诊断信息,这些组织变化最通常是疾病的首要预兆。这种从约5mm下至10μm的纹理波长范围是用目前披露的方法所靶向的。
[0236] 为了测量组织纹理,可以解析的实际空间中的波长范围(即与具体病理学有关的纹理的波长范围)在若干毫米下至若干微米的范围内。这是由于患者运动导致成像不可及(模糊)的范围。当k被定义为1/波长时,在示例性实施例中采用约0.2mm-1至100mm-1的k值范围以定义感兴趣的纹理。这包含感兴趣的k空间的区域,并且定义编码梯度脉冲的梯度高度和持续时间以诱导相位卷绕以产生针对指定k值和取向连同施加来测量最初选定的k值附近的邻域的非零梯度的空间编码。在此用于样本采集和后处理的实施例的方法可全部在k空间中进行。实际空间中唯一的定位是VOI的定位。对实际空间中一点附近的足够的邻域进行采样以测量纹理,即以确定在实际空间中的选定点周围的k空间中的邻域内的功率分布。
[0237] 所需的确切范围因目标病理而异。例如:
[0238] 骨微构筑中的骨质疏松症发展。作为实例,从健康的到骨质疏松的骨
支架的平均小梁间距(TbSp)的变化波长范围为约0.3mm到3mm;k值的等效范围是0.34mm-1至3.4mm-1。在纤维化肝脏疾病监测中,肝脏组织纹理从健康的胶原突出的血管到血管的间距变成患病状态(其中小叶到小叶间距变成显著的组织纹理)的变化。血管到血管的范围为0.4mm到
1.5mm,转化为k值从0.67mm-1到2.5mm-1,而小叶到小叶间距约为1mm到4mm,转化为k值从
0.25mm-1到1mm-1。肿瘤部位周围的血管生成的脉管系统发展通常从以下来改变:约100μm的健康血管纹理间距;k=10mm-1。由于其混乱的性质,血管生成脉管系统的间距范围很广,从约10μm到1mm,或1mm-1到100mm-1。与皮质神经元间距有关的痴呆相关变化的诊断评估涉及测量高k值,健康结构为约100μm间距或k=10mm-1。该值的约10%-20%的变化(随着结构的随机性增加)标志着疾病。
[0239] 因此,可以选择采集参数,使得(1)梯度高度/持续时间产生跨越k空间的邻域的一系列k编码,期望在其上检查存在于目标组织纹理中的功率密度,(2)待组合的样本必须在时间上足够接近,以避免由于在一批待组合的样本的采集时间内的受试者运动造成的明显模糊,以及(3)运动的可容许的量取决于正在研究的k空间的邻域(即波长)。
[0240] 从具有非零梯度的目标VOI内采集纹理数据使得能够确定k空间中初始k值的邻域内的k值的局部功率密度变化。在每个梯度脉冲处采样的k空间的范围由梯度高度和脉冲宽度确定。k空间中样本之间的间距由梯度高度和采样率确定。
[0241] 选择这些参数:(1)以允许采集足够的数据,用来在相对于待测量纹理的受试者运动模糊数据之前组合以显著改进SNR,(2)以确保来自待组合的采集中的k值的块之间有足够的相关性,从而保持SNR≥0.5dB,以及(3)以设置k空间的范围,在该范围内期望在纹理中存在k值的功率密度。
[0242] 用于SNR改进的要重新组合的顺序信号样本块可以是不重叠的、或者通过选定数量的点重叠、或者是用来组合例如测量1-4、2-5、3-6等的滑动块,如随后将要描述的那样。另外,每个块中的样本数量可以跨越采集的k空间范围而在块之间变化,待组合的样本数量的这种变化由对足够相关性的要求来确定,以保持SNR足以提供一个稳健的测量。近似噪声水平可以通过业界熟知的若干种方法(包括在没有信号输入的情况下测量噪声)独立地确定。
[0243] 在一个回波、TR或扫描内采集具有不同幅度梯度的数据可以通过选择连续梯度高度来实现,以能够达到在k空间的各个目标区域处的组合信号的最佳SNR。为了能够组合来自ADC的连续样本以改进SNR,可以通过适当选择曲线空间中的窗口,增加连续样本之间的相关性,更短的窗口驱动k空间中的连续值之间的更大相关距离以及更长的窗口导致样本间相关性更低。所选定的窗口宽度由对k空间中许多样本之间的相关性的要求(其确定了更短的窗口)以及对在实际空间中对足够范围的纹理进行采样以提供稳健的测量(特别是在测量高度无定形纹理时)的需要二者来限定。
[0244] 以块为单位在k空间中采集的信号的采集后组合,待组合的样本的数量由待组合的单个信号之间的相关性足以实现SNR≥0dB的要求确定(相关性水平是由受试者运动、梯度高度、采样率、窗口形状以及基本纹理确定)。
[0245] 为了平滑信号散斑(其将在数据采集期间表现为时变信号),可以采用非零梯度采集的应用来在数据采集期间有意改变k矢量在范围上的方向和幅度,这是由单个自旋信号的变化的相位和幅度的干扰引起的。选择在数据采集期间所选定的k值方向和幅度变化以提供足够的组合测量来获得k空间的邻域内的代表性功率的估计,其中SNR为0dB,其中邻域在邻域质心的3D取向和幅度的20%内。
[0246] 对施加非零梯度而产生的集合邻域中的k的变化的校正可以通过采用针对指定的一组k个测量值的规定的k个编码来完成。另外,可以通过选择时间段来诱导在一个时间段内从所选定的VOI内采集的一组k个测量值内的相关性,使得生物运动足够小以致由患者运动诱导的数据中的相移小于对应于目标纹理k值范围的波长的50%。可替代地,可以选择窗口函数,使得单个测量与所设置的估计值之间存在足够的相关性,以实现期望的SNR。
[0247] 在甚至在进一步扩展的比例下的非常低的SNR采集模式的细节在图13中示出。在该序列的该部分中,k值在初始值1114a、由k值选择梯度脉冲1100a诱导的第二值1114b、由k值选择梯度脉冲1100b诱导的第三值1114c和由k值选择梯度脉冲1100c诱导的第四值1114d(在区域1116中,其中样品门打开从而产生样品1118)处恒定。这是先前描述的脉冲序列,其中在相同k值处的信号的多次重复被快速采样,然后将所有这些重复信号组合为一个估计值。
[0248] 在进一步扩展规模下的低SNR采集的细节在图14中示出。在该序列的该部分中,注意到k值确实如轨迹段1120所示那样改变,尽管缓慢,这是由于当样本门打开时,在记录区域1122期间存在非零时间依赖性相位编码梯度1106。然而,跨越k空间的样本1124的范围是相对紧凑的邻域,其中这些值由于窗口函数而高度相关。
[0249] 在进一步扩展规模下的高SNR采集的细节在图15中示出。在该序列的这部分中,由于在区域1128中打开样本门期间存在非零时间依赖性相位编码梯度1112,因此k值再次如轨迹段1126所示那样变化。跨越K空间的样本1130的范围仍然是相对紧凑的邻域,但是在由窗口函数施加的样本间相关性之外。
[0250] 具有非零梯度的低SNR和高SNR采集模式不同于标准频率编码的MRI序列,因为所施加的梯度不用于建立位置,即频率编码,而是作为时间依赖性的相位编码以快速采集跨越相对更宽的k空间的邻域的多个单个样本。
[0251] 如前所述,梯度采集可以在一个回波中而不是在多个回波中采集,如图16所示。再次,所示出的用于选择k的期望的VOI和初始相位卷绕的脉冲序列如图3所述,并且与在图16中一致地编号。
[0252] 如图16并在图17中以更大的比例所示,k值在初始值1614a、由k值选择梯度脉冲1600a诱导的第二值1614b和由k值选择梯度脉冲1600b诱导的第三值1614c处恒定。注意,k值是递减的,与在图12的实例中递增相反。这也是先前描述的脉冲序列,其中在相同的K值处的信号的多次重复被快速采样1622a、1622b和1622c,然后所有这些被组合成一个估计值。
[0253] 在该序列的第二部分中,在相同的回波内,k值确实如轨迹段1620所示那样改变,尽管缓慢,这是由于采样期间存在非零时间依赖性相位编码梯度1606。然而,跨越k空间的样本1624的范围是一个相对紧密的邻域,其值之间高度相关。
[0254] 在该序列的第三部分中,仍然再次在相同的回波内进行高SNR采集。由于在样本门打开期间存在非零时间依赖性相位编码梯度1608,因此k值再次如轨迹段1626所示那样变化。跨越k空间的1628的范围仍然是一个相对紧凑的邻域,但在由窗口函数施加的样本间相关性之外。
[0255] 如图18(并在图19中以更大的比例)所示,其中用于选择k的期望的VOI和初始相位卷绕的所示脉冲序列如图3中所述并且与在图18中一致地编号,施加充当时间依赖性相位编码的低非零幅度gradienvast 1802,并且如先前所述,对于具有高度相关性的缓慢时变k值(在轨迹段1808中看到),从初始k值1806提取数据样本1804。可以选择初始相位卷绕以提供具有对应于低SNR区域的幅度的初始k值。
[0256] 类似地,如图20(并且在图21中以更大比例)所示,用于选择期望的VOI和初始相位卷积以设置k值区域的脉冲序列被示出,并且如图3中所述并与在图20中一致地编号。施加充当时间依赖性的相位编码的更高的非零梯度2002,并从初始k值2006提取数据样本2004,以获得更快速的时变k值,见于轨迹段2008。可以选择初始相位卷绕以提供具有对应于更高的SNR区域的幅度的初始k值。可以采用编码梯度326来饱和到目标纹理中的最低或最高k值,并且在必要方向上施加非零幅度梯度脉冲(增大或减小k)以达到k空间中的另一个极限来限定纹理。
[0257] 采集的样本可能在窗口函数施加的样本间相关性之外。然而,k值的信号水平相对较大并且具有较高的SNR。另外,如先前所述,子集2010a、2010b、2010c和2010d中的样本的快速采集作为示例,可以按子集内的样本可以保持充分相关联并且可以在具有预定或预期纹理的结构中提供期望数据的方式来完成。可以进行组合,然而很多顺序值足够相关联以经由组合(平均,一种组合的简单形式)产生SNR的改进。然后,将组合数据点的集合用于表征整个采集中的功率分布,以更好地测量VOI内的基础纹理。
[0258] 如前所述,基于第二次90-180-180激发(TR)中的低相位改变来改述分开的低和高k值。通过再配准连续采集信号的连续k值样本的智能组合,SNR在梯度开启(gradient ON)采集时最大化。数据是在k空间范围上采集的,其中波长足够长,因此可以通过再配准轻松校正受试者运动,即在这个k范围内测量中诱导的相移远小于纹理波长。低k值信号在交替重聚焦序列或顺序激发(TR)中采样,其中从感兴趣的更高k值范围采集信号。TE长波长测量用于确定测量中的运动诱导的相移。然后在再配准之前将相移施加于更高的k数据。
[0259] 空间窗口暗示多个的相关性。
[0260] 如果g(x)对应于1D(实值的)信号,则K空间中的对应函数由傅里叶变换给出如下:
[0261]
[0262] 其经常表示为傅立叶对:
[0263]
[0264] 开窗是将g(x)的范围限制为紧凑支集的有限区域的过程,但是这样做是为了最小化由截断导致的不连续性(人为)引起的频谱假象。
[0265] 尽管窗口函数中使用了指定形状,但窗口的宽度与其频谱之间存在相反关系。这是由于傅立叶关系
[0266]
[0267] 使两个函数相乘具有卷积它们各自的频谱的效果,即
[0268]
[0269] 卷积可以被认为是频谱的线性滤波,就好像频谱是
输入信号一样
[0270] 术语 像G(2πk)频谱的
低通滤波器(其趋向于使信号平滑)一样起作用:α的值越大,低通滤波器越窄。这会在F(2πk)的相邻的值之间产生显著的相关性。
[0271] 观察过滤输入的噪声样本的估算器已经过充分研究并且可用于生成最佳估计值;维纳滤波器、卡尔曼滤波器等。
[0272] 可以采用动态采集模式,其中:
[0273] X对应于图像空间中的3D矢量,
[0274] g(x)对应于给定3D空间位置处的图像的值,
[0275] K对应于3D矢量,
[0276] G(K)对应于图像g的k空间中的值。
[0277] 为了最初简单起见,忽略该信号的时间依赖性,其进而取决于T1、T2、T2*连同由于不同等色线(体内不同化学物质)等引起的信号贡献。在下文中,这些的作用都被考虑在内。
[0278] 基本原则依赖于:
[0279] 通常,G(K)的SNR在|k|=0时最高,然后随着|k|的增加而减小。
[0280] SNR减小的速率通常表示为SNR∝|k|-α,其中α在1-3的范围内。
[0281] 采样率与梯度的幅度组合将设定给定VOI的k空间中的样本间距(Δk)密度。
[0282] 随着梯度幅度减小,样本密度增加(即,Δk减小)。
[0283] 取决于图像空间中窗口的大小,存在暗示的相应的相关性。
[0284] 对于一般情况下,空间坐标与K空间之间的简化MRI关系由以下给出:
[0285]
[0286] 其中
[0287] r表示以米(m)为单位的实值三维空间坐标。
[0288] I(r)表示是空间坐标r的非负实数函数的图像。
[0289] k表示以周期/米(m-1)为单位的实值三维k空间坐标。
[0290] S(k)表示I(r)的傅立叶变换,并且通常是k的复值函数。
[0291] 并且积分遍及整个三维空间平面。
[0292] 换言之,S(k)表示图像函数I(r)的三维k空间中的对应值。
[0293] k空间坐标进而又是时间的函数,并具有一般形式
[0294]
[0295] 其中
[0296] 是具有值42.576MHz/T的质子旋磁比
[0297] g(t)是时间的实值三维函数,代表以T/m为单位的梯度强度。该函数是作为脉冲序列的一部分的设计输入,其目的是以某种期望的方式操纵质子自旋。方程(7)中的积分表示对于给定值t的k(t)的值被计算为梯度函数的所有先前历史的积分。尽管在技术上是正确的,但将其表达为以下通常更方便:
[0298]
[0299] 现在t0代表一个方便的起始时间,k(t0)是t0时的相应k值,并且积分的下限从t0开始。
[0300] 为了使得对时间的依赖性更加明确,方程(6)可以表示为
[0301]
[0302] S(t)表示在与g(t)中编码的梯度序列结合进行的MRI回波实验期间可能获得的复值基带信号。
[0303] 在不损失普遍性的情况下,k、g和r可以分解为笛卡尔分量,如以下:
[0304]
[0305]
[0306]
[0307] 并表示(9)为
[0308]
[0309] 通常,k(t)表示作为时间函数的K空间内的曲线路径。
[0310] 最初,为了便于解释初始概念,通过假设k(t)=[kx(t)0 0]T,评估被限制在一个维度上。然后方程(11)简化为
[0311]
[0312] 其中
[0313]
[0314] 并且方程(8)简化为
[0315]
[0316] 限定
[0317]
[0318] 其偶尔表达为
[0319]
[0320] 简明地指出R(k)和ρ(x)是傅立叶变换对。通过比较(12)到(15),可以看出,S(t)仅仅是跨越由以下表示的各种傅里叶系数的时间依赖性进展
[0321] S(t)=R(k(t)) (17)
[0322] 其中时间值t与相应的K空间坐标之间的映射由方程(14)给出。
[0323] 通常将接收信号建模。在实际的MRI机器中,通过天线接收的期望信号和噪声的组合。然后对该信号进行滤波、放大、下变频、采样、和量化。
[0324] 具体细节依赖于机器,但可以开发一个简单的模型来表示机器的输出,如下:
[0325] 设想Y(t)表示感兴趣的信号和噪声信号的组合,如:
[0326] Y(t)=S(t)+W(t) (18)
[0327] 其中
[0328] S(t)在方程(17)中给出,并且
[0329] W(t)是复值零均值,具有方差σw2的加性白高斯噪声,即E{W(t)}=0和E{W(t)W*(t+τ)}=σw2δ(τ)。
[0330] 然后对接收到的信号Y(t)进行均匀采样
[0331] Yn=Y(t)|t=n·Δt=R(k(t))|t=n·Δt+W(t)|t=n·Δt (19)
[0332] 其可以更简单地表达为
[0333] Yn=R(kn)+Wn (20)
[0334] 其中序列kn由以下给出:
[0335] k0=k(t)|t=0
[0336]
[0337] 限定
[0338]
[0339] 则(21)可以简单地表示为
[0340] k0=k(t)|t=0
[0341] kn+1=kn+Δkn+1 (23)
[0342] 换言之,则序列kn由梯度函数的样本之间的积分所确定的一系列增量限定。
[0343] 可以采用方程(20)、(22)和(23)来描述在此披露的不同梯度条件下的信号。通过一些梯度活动预先收集已经“预先阶段化”的回波的样本,但是现在梯度不再保持为零,如上面关于图12、14和15所述,可以分析如下。
[0344] 然后由方程(20)给出信号,如
[0345] Yn=R(kn)+Wn (24)
[0346] 并且kn由方程(21)给出,如
[0347] k0=k(t)|t=0
[0348]
[0349] 因为测量是在非零梯度范围内发生的,所以
积分项不再是零,这暗示该序列kn不再是恒定的,并且进而该序列R(kn)又不再是恒定的。
[0350] 由于没有对I(r)的基础结构作出假设,因此不能暗示R(kn)的值之间有任何具体的结构或关系。当想要在非常低的SNR环境中估计有用的信号时,这使我们处于明显的劣势。
[0351] 可以通过在图像域中施加乘法窗口函数来对R(kn)的值施加结构。这是通过利用两个傅立叶变换身份来实现的:
[0352] 一个域中的乘法对应于互逆域(reciprocal domain)中的卷积。
[0353] 定义以下傅立叶对:
[0354]
[0355]
[0356]
[0357] 然后,一个域中的乘积对应于互逆域(reciprocal domain)中的卷积:
[0358]
[0359] 一个域中的缩放对应于互逆域(reciprocal domain)中的逆缩放。
[0360] 如果 则
[0361]
[0362] 窗口函数通常用于将图像空间限制为感兴趣的有限的紧凑区域,同时将由于窗口本身而导致的对相应图像频谱的不利影响最小化。本领域技术人员将认识到,已经开发了各种各样的窗口函数,其中的每一个都具有它们自己的具体的一组特征。
[0363] 为了便于说明,考虑最基本的窗口函数:
[0364]
[0365] 相应的傅立叶变换由以下给出
[0366]
[0367] 其经常表示为傅里叶对
[0368]
[0369] 使用方程(28),稍微广义版本(slightly generalized version))和它的傅立叶对是
[0370]
[0371] 使用方程(27),窗口曲线和傅立叶对是
[0372]
[0373] 使用方程(24)作为参考,采样的MRI信号可以表示为
[0374] Yn=N(kn)+Wn (34)
[0375] 其中使用(33)可以扩展为
[0376]
[0377] 其中卷积积分已被特别扩展。
[0378] kn处提取的卷积积分的值不再仅仅是R(kn)的一个点的函数。对于每个点kn,卷积积分计算以kn为中心的R(k)的值的加权和。在k空间中的邻域的范围与参数X成反比:X的更小的值会增加k空间中邻域的宽度。
[0379] 对于在此的实施例,感兴趣的值域的范围对应于k空间值k0,k1,k2,…kN-1的集合。限定
[0380]
[0381] 其进而是时间间距Δt和函数g(τ)的函数。
[0382] 例如,做一个简化的假设,g(τ)=G,其中G是正常数,则kn只是对一部分k空间的一个均匀采样,并且由以下给出
[0383] kn=k0+nGΔt (37)
[0384] 然后,k最小和k最大由以下给出
[0385]
[0386] 虽然可以选择k空间的简单采样,但并不是特别需要。事实上,其中非均匀和/或甚至非单调采样策略的应用可能有用的。
[0387] 理想情况下,选择参数X(和窗口函数)使得kn的整个邻域的所得加权总和“足够宽”,以使得N(kn)≈C,其中C是一个复值常数,但不是很宽从而失去显著的频谱分辨率。
[0388] 为了在此披露的实施例的目的,可以基于期望窗口的选择来确定“小的”非零梯度。从方程(10)
[0389]
[0390] 假设曲线的标称中心点已经转移到以点x0为中心。这导致
[0391]
[0392] 其表明k空间中的每个点在与偏移x0成比例的复杂空间中旋转。
[0393] 可以假设梯度是一个正常数,那么,通过方程(39)
[0394] kn=k0+nGΔt (43)
[0395] 代入(42)产生
[0396]
[0397] 其中初始相位偏移θ0和相位增量Δθ由以下给出
[0398] θ0:=-2πk0x0
[0399] Δθ:=-2πGΔtx0 (45)
[0400] 如果由于施加适当指定的窗口函数R(kn)≈C而在邻域内存在复常数的情况下,则在组合并产生最终估计值之前,采集后估算器首先将偏移相位增量ejnΔθ乘以 的每个采集的样本。
[0401] 可以从更低k值(其中SNR更高)处的窗口曲线获取的一系列k空间样本获得Δθ的估计值。
[0402] 如前所述,通过开窗作为一个参数可能会诱导相关性。曲线ρ(x)乘以实值窗口函数ζ(x)对应于傅立叶关系对K空间的卷积
[0403]
[0404] Z(k)被视为
线性滤波器的脉冲响应,其被施加于k空间中的复值信号R(k)以产生复值的
输出信号N(k)。
[0405] 输出信号RNN(κ1,κ2)的自相关函数可以表示为输入信号RRR(κ1,κ2)的自相关函数,并且脉冲响应Z(k)为
[0406]
[0407] 方程(47)是不方便的,因为基础信号RRR(κ1,κ2)的自相关函数通常是未知的。一个简化的假设是使得R(k)为白噪声、广义静止过程,并将自相关表示为
[0408] RRR(κ1,κ2)=σR2δ(κ1-κ2) (48)
[0409] 根据这个假设,将(47)简化为
[0410] RNN(κ1,κ2)=σR2RZZ(κ2-κ1) (49)
[0411] 其中RZZ(κ)是脉冲响应Z(k)的自相关函数,并且由以下给出
[0412]
[0413] k与时间的映射如下映射。
[0414] kn=k0+nGΔt (51)
[0415] 归一化相关性
[0416]
[0417] 测量基础样本点相关联的程度。在低SNR范围下,期望所有样本都具有高度相关性,并且因此建立一个下限:
[0418]
[0419] 方程(50)和(53)提供窗口函数脉冲响应Z(k)、梯度强度G、样本间距Δt、样本数量N和相关下限η最小之间的限定关系。
[0420] 例如,假设窗口函数被定义为
[0421]
[0422] 其中Π(x)是下面定义的标准所谓的矩形函数,并且X是一个常数。
[0423]
[0424] 脉冲函数Z(k)由以下傅立叶变换给出
[0425]
[0426] 相应的归一化相关性函数η(κ)由以下给出
[0427] η(κ)=sinc(Xκ) (57)
[0428] 限制相关性下限为η最小=0.95然后是(53),该条件引起
[0429] η最小≤sinc(X·N·G·Δt) (58)
[0430] 这可以使用以下泰勒级数的前两项来近似
[0431]
[0432] 其可以反向并施加于(58)以产生
[0433]
[0434] 其中现在明确地表达了梯度强度G、样本间距Δt和样本数量N的乘积的上限。
[0435] 通常样本间距Δt和样本数量N由其他考虑因素确定。考虑到这些,则最大梯度水平由以下给出
[0436]
[0437] 对于在这种情况下的非零梯度数据采集,只要梯度G低于计算的上限,则采集的样本将具有定义的相关性水平。这个条件为了在此的目的被定义为“小梯度”水平。
[0438] 采样超过此限制将导致更低的样品相关性,并且因此具有更少的潜在采集后SNR增益。“更高”的梯度可以被定义为在这种条件下操作。梯度确定受多个参数影响,包括(1)选择影响脉冲响应中的“主瓣”形状(以及某种程度上,宽度)的窗口函数(例如矩形、图基(Tukey)、汉明(Hamming)等),(2)选择窗口范围(曲线域的范围越大,脉冲响应中的“主瓣”越窄),(3)可能产生自相关函数的脉冲响应,(4)确定k空间中的有效宽度(在这个宽度内样品必须被包含在内)的期望的相关性水平,以及(5)采样率*样本数量*确定实际采样邻域大小的梯度大小(注意,只要该数字由元素(4)中包含的数字限定,则梯度仍处于“较低梯度水平”范围)。
[0439] 示例性实施例保持纹理波长与VOI采集轴的长度的恒定比率。当目标k值变化时,VOI采集轴的长度变化,使得对应纹理波长与采集长度的比率保持恒定。这里的目的是保持采样的纹理“单元”的数量不变。以这种方式,在k空间中的指定点处观察到的差异扩宽Δk预计将来自除实际空间中的采样长度之外的源,例如RF脉冲的有限宽度或梯度脉冲的边缘。
[0440] 基于MR的诊断技术可以组合。设计用于观察非常精细的组织结构的某些基于MR的技术提供的数据可能难以在某些病理学中解释,因为它们仅提供对基础结构的间接测量。扩散加权成像和磁共振弹性成像(MRE)是两种这样的技术。这个临时文件的方法是一个直接的措施,并且因此在许多情况下将提供更好的精细纹理的测量,并且在一些情况下提供补充数据以增加诊断能力。组合采集技术可以提供纹理的更稳健的测量,并且因此可以提供病理学的更稳健的测量。
[0441] 所披露的实施例可以与磁共振弹性成像(MRE)组合使用。当前,MRE的主要应用是诊断肝脏疾病以确定治疗反应、进展、活检需求等。虽然目标病理是纤维化发展,但该技术通过测量组织硬度来对此间接测量。在许多情况下,难以将纤维化发展与其他硬度诱导条件(如门静脉高压和
炎症)区分开来。此外,通常由肝脏受损导致的肝脏
铁超负荷将导致低信号,因此导致诱导
机械波的可视化不足。
[0442] 在此披露的方法可以提供肝脏中纤维化发展的直接测量,并且因此将提供关于疾病进展或对于纤维化肝脏疾病的各种触发情况下的治疗的反应的另外数据。它在目标解剖结构内提供局部测量,用于校准其他间接测量,如MRE、DTI、DWI等。
[0443] 所披露的实施例可以与肿瘤中的扩散加权成像组合使用或者替代它们。以高准确度检测肿瘤边缘的能力将有助于精确的手术
切除。可以沿着通过寻找血管生成脉管系统区域的边缘的肿瘤区域的方向使用在此披露的方法在VOI中采集数据。
[0444] 测量肿瘤内部以测量治疗反应的能力将有助于靶向干预。作为后者的一个实例,黑素瘤肿瘤的免疫疗法治疗诱导了由于T细胞浸润导致的肿瘤肿胀,这在结构MR扫描上看起来与
恶性肿瘤生长相似。因此,很难决定是否继续治疗。观察肿瘤内脉管系统状态的能力将能够判断生长是癌变还是由于免疫系统反应。在此披露的方法还将提供当前使用的DTI测量的局部校准,其通常难以解释。
[0445] 所披露的实施例可以用作肿瘤学中的骨退化措施。熟知的是放疗和/或化疗通常会损害骨健康。由癌症治疗引起的骨骼变化的测量值将有助于调
整治疗并确定是否需要干预以保护骨健康。
[0446] 当前,作为乳腺癌手术和治疗的后续,患者通常被放入MR
扫描仪中以对乳房组织进行成像。胸骨位于这类检查的
视野范围内,这使得可以轻松应用此方法的短附加事件来测量小梁骨的变化,从而获得骨健康的测量。
[0447] 作为在此披露的肿瘤学方法的潜在用途的另外实例,所披露的实施例可用于测量和量化响应于肿瘤形成和发展的乳腺导管生长的增生发展,或用于测量和量化肿瘤周围的脉管系统的血管生成生长至阶段发展、类型和治疗反应。乳房手术后的进行中的治疗通常涉及减少雌
激素水平,进一步损害骨健康,并且因此,参考MR扫描进行骨骼监测是常见的;使用在此披露的方法将能够通过直接测量小梁骨结构来对骨健康进行稳健且详细的评估。
[0448] 所披露的实施例也与大数据和
机器学习方案互补。所披露的方法也补充了使用大量医学数据集合之间的比较以更多地了解疾病的趋势、增加个体患者和特定疾病的预测能力、以及注意各种群体的趋势。使用此文件与大数据/机器学习结合的方法的益处包括:
[0449] 代替在此披露的方法的输出的20个实例而在未知病理的群体上进行比较,例如可以评估k值分布对比股骨中的骨折,或者可以测量皮质神经元束中的变化的k值,并且将其与在阿尔茨海默病的简易精神状态检查或其他AD评估方面的表现、或肝脏疾病在巨大人群中的其他推论相比的肝脏中的局部k值相关联;
[0450] 在大量人群中使用机器学习能够确定病理学中的指定生物标志物;
[0451] 在例如由所披露的实施例的方法提供的高SNR测量输入的情况下,在大数据中进行有用的相关的能力变得远远更好;
[0452] 例如,这种机器学习可以指示疾病是否由在患病组织中的指定k值的出现而限定。
[0453] 在伴随着疾病发展的宏观病理之前,病理变化在受影响组织的细胞水平附近发生。例如,在骨疾病中,骨折通常是进行中的小梁单元逐渐变薄的下游效应。在软组织疾病,例如肝脏疾病中,纤维化结构在受影响的器官中长时间发展,最终导致肝硬化。而在神经学中,大脑中的组织纹理(在白质和灰质两者中)都会响应疾病发作和进展而发生变化。测量疾病早期阶段变化的能力(影响精细组织纹理的能力)将使得早期阶段诊断成为可能,从而使得早期治疗、靶向试验纳入的受试者以及治疗反应的灵敏监测成为可能。
[0454] 在此介绍的方法通过其提供伴随疾病发作和早期发展的组织纹理中的病理变化的临床稳健测量,实现了组织纹理的这种直接和敏感测量,提供了所需的诊断能力。
[0455] 所披露的方法的最有价值的特征之一是它可以与MRI中应用的大多数对比度方法结合使用。由于该方法导致与图像相反的纹理测量,所以它只需要在组织纹理元素之间具有对比度。这种对比度可以以许多方式产生,选择用于优化指定病理学中的组织对比度。由于其对受试者运动的相对免疫性,组织纹理测量产生高空间分辨率。由于在此先前披露的方法的采集时间短,所以可以按各种顺序穿插图像采集来采集数据。
[0456] 例如,在骨中(其实际上没有来自小梁骨元件本身的信号),标准的T1脉冲序列(其产生来自脂肪的高信号)提供骨与骨髓之间所需的高对比度。因此,当应用T1对比度时,采用在此方法的纹理测量可以在骨中产生高度灵敏度。T2对比度可用于突出
流体以确定骨病变是否为裂解性或硬化性,因为可能在
钙化骨周围残留少量脂肪以提供信号。T2加权成像具有许多应用,包括腹部病变成像、脑中铁沉积成像和心脏成像,因此与在此先前披露的方法结合使用能够突出显示这些器官/病理中的组织纹理。
[0457] 随着时间的推移,MRI
造影剂的生成日益复杂。除了外源性造影剂(如钆),以及标准T1、T2、T2*,质子密度反差,脂肪抑制,反转恢复序列作为实例。许多新的对比技术(通常依赖于功能对比度)已经被开发出来以突出涉及病理学的不同组织。MR
血管造影(一种可视化脉管系统和血流的方法)利用流动血液中的MR信号
饱和度或诱导的相位对比度来评估血管密度和渗透性。BOLD(血氧水平依赖)对比度使用血液中的代谢变化来对活跃的大脑区域进行成像。扩散加权(DWI(扩散加权成像)和DTI(扩散张量成像)两者)用于评估疾病范围增加的病理,提供反映目标组织显微状态的信号。ASL(动脉自旋标记)通过大脑追踪
磁性标记血液(内源性对比度)的扩散以评估病理学。灌注成像用于评估毛细血管中的血液微循环,这是功能性反应的另一种测量。在这两种对比度方案中,随着血流的时间过程,评估肿瘤附近脉管系统的状态,因为这是胶质瘤诊断的关键特征。存在于肿瘤内的血管数量比正常脑组织中的数量更高,并且它们倾向于具有更大的体积。高等级肿瘤还倾向于具有更高的血容量,并且细胞外基质大分子的退化和重塑导致血脑屏障完整性的损失,这被视为造影剂渗漏。这些措施可以捕获肿瘤血管生成的程度,这是肿瘤分级和
预后的重要生物学标志物,特别是在胶质瘤中。在此披露的方法在信号对比度的峰值附近的应用将提供对血管的密度和大小的直接测量,从而提供对精细尺度脉管系统纹理的直接测量作为稳健地测量肿瘤内或其附近的血管生成的程度的相关数据。以这种方式组合起来,可以制定用于分期神经病理学(如中风和肿瘤)的病理性脉管系统发展的稳健测量。
[0458] 作为一个实例,扩散加权以其最简单的形式DWI使用水分子的随机
布朗运动,以在MR成像中产生对比度。病理学(组织学)与扩散之间的相关性很复杂,但一般而言,密集的细胞组织表现出更低的扩散系数。大分子、纤维和膜等障碍物也会影响组织中的水扩散。水分子扩散模式因此可以揭示关于组织状态的微观细节。通过测量穿过组织区域的水扩散速率差异,可以产生反映局部病理的扩散速度图。扩散加权法在肿瘤表征、脉管系统分型、诊断/监测脑缺血等病理中特别有用。脑内缺血性梗塞、脓肿和某些肿瘤导致高度限制性扩散;囊肿和水肿对扩散的限制不大。
[0459] 扩散成像提出了数据解释的若干问题,其中最突出的是:1)长扩散梯度增加了回波时间TE,减少了SNR;2)所需的高扩散梯度导致扫描器中金属表面的
涡流,这引起信号失真;3)低信号幅度需要使用相对大
体素,一侧为2.5mm的量级,因此分辨率低;4)通过设计,序列对运动高度敏感,因此数据记录必须非常快;因此,通过平均来自多个采集的信号来提高SNR的能力是有限的。另外,由于至少需要六个不同的方向来确定分数各向异性(FA),所以运动灵敏度可能导致整个采集过程中的数据解释困难。5)扩散加权信号的解释并不直截了当。测量的扩散系数可能来自许多来源,因为控制组织中(特别是在大脑中)水扩散过程的确切机制尚不清楚。从关于自由扩散的障碍和限制的测量推断出的是基于关于潜在
组织病理学的某些假设。这可以有多种形式,涉及细胞膜、细胞器、细胞间距、轴突密度、胶质密度、髓磷脂状态等。6)每个DWI体素代表平均值,标准体素大小在一侧上处于2至2.5mm的量级。为了解释体素内的平均扩散系数(ADC)的变化,做出某些假设,例如组织均匀性和结构类型引起扩散变化。
[0460] 在此披露的方法需要在单个VOI内或在一个TR内的多个交错VOI内采集。在不使用空间编码梯度的情况下采集数据以形成图像。这显著缩短了采集时间,并组合k空间中的狭窄目标采集,使得足够快地采集必要数据以提供对受试者运动的免疫性。尽管可以在研究中的解剖结构上绘制单个体积采集的多个测量值,但每个测量值都可以在单个体积内快速采集。这种单个体积技术可确保高SNR,因为在设定运动效果之前,有时间重复测量每个目标k值。采集数据的重复次数和k值的数量/范围受限于保持采集足够快以提供必要的运动免疫力的要求。
[0461] 标准DWI的高运动灵敏度(事实上它是一种间接或推断的措施)以及其低SNR使其不像临床设置中希望的那样是稳健测量。当使用扩散对比度时,在此披露的用于数据采集的方法的使用可以缓解运动问题,因为虽然回波时间仍然很长,但是数据采集足够快以至于信号的运动模糊被最小化。此外,依赖于例如T1或T2加权的对比度,在扫描期间可以通过所披露的方法采集另外的数据。标准DWI图像、通过在此披露的方法的扩散加权采集以及通过使用对比度的那些方法采集的数据都可以被输入到机器学习算法中,以确定测量之间的相关性并且将所有三种测量与病理数据和结果相关联。虽然与结果数据的相关性需要花费时间,但它将提供对在此所披露方法的能力的最佳评估。
[0462] 由于回声时间长且对患者运动敏感,大多数扩散加权是使用快速回声平面成像脉冲序列完成的,以提供相对较快的数据采集。然而,化学位移伪影通过单次EPI突出显示(大约10个像素的位移)。
[0463] 此外,由于通过脂肪的水分运动并不多,导致可以隐藏病灶的明亮的信号,脂肪抑制通常被用作DWI数据采集的一部分。
[0464] 在随后更详细描述的在此披露的方法的一个实施例中,在180°梯度的任一侧使用破碎梯度以消除在180°脉冲期间产生的噪声信号的聚焦。用扩散加权梯度代替这些破碎梯度,允许采集扩散加权信号连同随后的受限k值信号二者。如此,扩散加权将是VOI中的一种测量。
[0465] 在高度取向的组织(例如神经和白质束)中的DTI(扩散张量成像),扩散优先沿一个方向发生,与跨越轨迹取向的扩散相比,远远更倾向于沿神经/轴突束的扩散。组织中的方向性或各向异性的程度是病理学的指标,因为许多神经病症会降低神经结构的排序,例如皮质神经元的微柱排列,或者通过形成脑中白质束的轴突的脱髓鞘导致排序退化。在
各向异性扩散中,扩散常数的值随方向而变化。由于这种各向异性是病理学进展的测量值,因此可以使用多方向的扩散常数的测量来产生由组织结构产生的“分数各向异性”,并因此提供病理学进展的测量值。在实践中,至少有六个非共线梯度用于测量分数各向异性,导致对称的9x 9矩阵,即“扩散张量”,其特征值产生3个正交方向上的主要扩散轴。
[0466] 除了使用扩散的各向异性来诊断和监测大脑中的病理学之外,映射在大脑中的扩散张量可以用于描绘白质束的路径。这就是所谓的纤维束成像。在此披露的方法的可能应用是使用标准T1或T2对比度、或使用在此披露的方法结合扩散加权来测量受多发性硬化症(MS)影响的白质束中的纹理,以确定具有DTI采集的机器学习的相关输入的测量的各向异性。
[0467] 在此披露的方法提供了使用可应用于被检查的具体组织纹理的对比度来获得组织纹理的能力。使用任何一种先前描述的机制来应用对比度,该机制增强被测量的多相生物样品中的组分组织类型之间的对比度。如随后更详细描述的,对比度机制及其应用可发生在NMR诱导脉冲序列内的各个位置处。使用例如关于图3和图8描述的脉冲序列,采用多个时变射频信号和所施加的梯度选择性地激发感兴趣体积(VOI)。施加一个编码梯度脉冲(还如先前关于图3和图8所描述)以诱导相位卷绕来产生用于指定k值和取向的一种空间编码,该指定k值基于VOI内组织的预期纹理确定。启动时变系列采集梯度以产生通过k值编码的3D k空间的时变轨迹,如先前关于例如图8、11、16或18所述,其中k值集合是产生VOI图像所需的子集。同时记录用指定k值编码的NMR RF信号的多个连续样本。然后对所记录的NMR信号样本进行后处理以产生由轨迹确定的集合中的k值的信号对比k值的数据集合。
[0468] 用于在此方法的应用的第一组织是骨。尽管对生活质量的影响是巨大的,但对于骨折可能性的敏感性评估还没有准确并且非侵入性的方法。当前的黄金标准测量DEXA(依赖
X射线吸收)测量骨的面积密度。预测骨折的骨强度的主要确定因素是小梁微构筑,其是当前尚未在体内获得的测量。在此披露的方法实现了这种测量。
[0469] 由于若干种因素(包括疾病、癌症治疗、饮食失调和衰老/生活方式),骨退化发生。随着骨中的骨小梁结构的侵蚀,三种主要的形态测量数据(骨小梁单元厚度TbTh、小梁细胞重复间距TbSp和骨小梁数量TbN(这是一个多余的数字,可以从TbSp和TbTh确定))不同。
TbTh随骨退化而不断减少。最终,随着小梁单元或支柱断裂,TbSp的局部值存在不连续。随着时间的推移,骨各向异性地退化,各向异性在很大程度上受到承载
应力的影响。随着骨疾病的进展,TbSp沿着主要承重方向增加的速度比它沿着此方向的垂直方向增加更快,这两种测量之间的差异是骨退化的标志物。除了骨形态测量学的发展中的各向异性之外,由于小梁支柱变薄至它们断裂的点,小梁间距TbSp的测量值的可变性增加,导致TbSp测量值的不连续性。
[0470] 由于测量所需的空间分辨率,骨健康的最确定的测量值是小梁单元的厚度,其当前不可能直接在体内测量。
[0471] 在此披露的方法使得该测量能够降至几十微米(因为该方法提供了测量变薄小梁中的TbTh所需的分辨率),接近然后可以测量TbSp中的突然不连续性的范围,以评估进一步的退化。由于骨小梁单元破裂,当骨小梁薄到断裂点,用来增加TbSp的突然偏移应该在信号分布对比k值中可见。另外,TbSp的各向异性的程度可以用作骨折可能性的相关性测量。可以使用在此披露的方法通过将VOI定位在目标骨区域内来采集数据,采集单一TR内或跨越多个TR内的数据,以在由TbTh和TbSp跨越的k值的相关范围内进行采集。在一个TR内快速采集的数据可以被平均以改进SNR,唯一的要求是数据是从相似的骨组织采集的。
[0472] 必要的对比度是在骨与骨髓之间。T1加权提供骨髓中的高信号,骨提供可忽略的MR信号。可替代地,可以使用导致T1对比度增强的IR序列。已经使用扩散加权来完成一些工作以对骨成像,这在是一种在使用在此披露的方法时可能的对比机制。
[0473] 在健康骨中,TbSp和TbTh在幅度上比它们在患病骨中更接近。这可以通过比较健康骨的图像(图22A)与具有高度骨质疏松骨的图像(图22B),在图22A和22B中看出。这种关系的确切形式有所不同,例如,这两种形态参数在病理学中在脊柱中的差异比在髋中高。这两种形态参数的测量差异越来越大,这为疾病发展提供了标志物。
[0474] 由于这两种测量的分离越来越明显,测量骨质疏松骨中的TbSp和TbTh涉及在k空间的两个空间分离区域采集信号数据。在健康骨中,如果使用梯度来选择k空间中的区域,则有可能在一些骨骼区域中,定义涵盖信号对比k值的分布中的TbTh和TbSp两者的区域。随着骨病的进展,TbSp的测量值的变化变得更宽,同时TbTh的百分比变化也变得更宽;另外,随着疾病进展,TbSp变大(更宽的间距),并且TbTh变窄。因此,这些分布中的每一个的中心随病变的增加而逐渐分离。使用梯度开启或梯度关闭采集、通过梯度高度或VOI窗口、或两者的组合扩展,可以确定这些分布的一般形状。可以实时使用这些扩展的分布来确定k空间的区域以在连续的TR中更精细地采样。
[0475] 根据需要,可以使用每个TR内的多个交错VOI来采集数据。该方法允许确定骨区域内指定k值处信号的可变性。采集自不同VOI的数据可以被映射,值/
颜色/图标值/颜色/图标被分配到分布中的信号或峰值k值,或分配到分别与TbTh的峰位置和TbSp的峰位置相关的k值之间的差值。在示例性应用中,由时变梯度建立的具体k值和k值集合可以涵盖从0.01mm至5mm的TbSp和TbTh的范围。
[0476] 在此披露的方法可以应用在用例如常规的T1、T2或质子密度对比度或流动或扩散对比度MR成像来鉴定的骨病变的位置内部和周围,以评估该区域中的小梁骨的状态。这里感兴趣的是确定病变类型;是指示糜烂型肿瘤的病变,或者是骨折周围的炎症/退化骨的区域中的病变。一些病变是危险且糜烂型的肿瘤,一些病变是良性的。通过在此披露的方法在病变区域中的多个VOI中采集数据将能够确定小梁结构是否在附近退化,以及退化在空间上和时间上如何进展。通过将病变的MR成像输入机器学习算法并将它们与TbTh、TbSp、TbN、各向异性和测量可变性的骨小梁数据相关联,可以得到进一步的生物标志物。通过这种新颖的方法,MR成像的诊断内容可以得到改进,因为图像上病变的外观可以与特定的骨病理程度相关联。
[0477] T2对比度可以与在此披露的方法结合使用以突出肿瘤性骨病变中的流体,以将其分类为裂解性的或硬化性的。在这种病理学中,可能在钙化骨周围残留少量脂肪/骨髓以提供信号。在肿瘤性骨病变中,通常存在流体混合物,并且在各种炎症状态下存在骨髓混合物。为了从硬骨外部产生信号,可以使用质子密度。可替代地,扩散加权将基于水分子在流体浸润的骨髓相中的扩散而返回信号。
[0478] 使用在此披露的方法来采集骨中的信号对比k值数据,应用上文披露的各种方法,产生用于评估骨健康的若干生物标志物。测量骨中不同位置处的多个VOI中的TbSp、TbTh和TbN,并且具有纹理编码梯度的不同取向,得到关于形态测量参数的幅度和变化的信息、它们相对于骨的承载轴的方向的变化、以及局部和整个更大的骨区域的测量的可变性。例如,虽然在局部晚期疾病中一个取向上TbTh的测量将清楚地反映病理学,但通过组合所采集的数据的总和,可以得到更敏感的骨健康标志物。
[0479] 然而,相关数据是特征/生物标志物开发或提取所必需的。骨折可能性的最高含量预测值是骨折历史。骨活检也非常敏感的,但由于它是一种高度侵袭性的生物标志物,所以这种手术很少见。虽然DEXA是当前骨健康的黄金标准,但它测量骨面积密度,并且对小梁构筑不敏感;因此,它至多是骨折可能性的普通预测。但是,对于足够大的样本,此测量标准可以为诊断定义提供增加的相关性。总之,DEXA数据和患者骨折历史提供高水平的学习
框架,用于与通过在此披露的方法得到的整个输出数据进行关联,从而能够根据在此披露的方法定义敏感的诊断工具。
[0480] 机器学习算法不是通过个体比较从采集的数据中推导出生物标志物以寻找特征提取,而是将提供多次测量之间最好的相关性数据。
[0481] 此外,除了TbTh、各向异性数据和TbSp测量及其方差之间的相关性之外,来自受试者的骨折数据也将使用机器学习算法来与这些测量值相关联,从而开发骨折可能性的标志物。通过将信号输入机器学习算法并将其与例如来自相同患者的骨折发生数据、DEXA测量或骨活检报告数据相关联,可从信号对比k值数据直接得到生物标志物。
[0482] 受到纤维化侵袭的肝组织或其他组织提供了使用在此披露的方法的第二个实例。尽管肝脏疾病的潜在原因复杂且多变,但该病的突出特征是肝脏内纤维化沉积的发展。疾病的发作和进展主要表现为
蛋白质沉积(主要是胶原纤维)在肝脏结构上的不断增加的积聚。虽然纤维化发展可以在短期内促进愈合,但如果不治疗该疾病,愈合反应本身就成为一个问题,蛋白质物质的过量会阻碍器官的正常运作。在肝脏疾病的情况下,这个过程(不加控制)会导致肝硬化,并伴随癌症和/或肝功能衰竭。出于这个原因,在一系列管理选项可用时,尽早诊断肝脏疾病是最佳选择。使用在此披露的方法评估对肝组织的疾病诱导的病理变化将提供低成本、非侵入性、快速附加至常规MR检查(其将被要求检查肝脏健康)。虽然这里关注肝纤维化,但在此披露的方法的病理学和应用与一系列以纤维化侵入为特征的疾病类似。这些疾病的部分列表:心脏纤维化、囊性纤维化、特发性肺纤维化、胰腺炎、肾脏疾病。
另外,病理学,如前列腺疾病,会因响应疾病进展而失去蛋白质沉积。虽然机制是相反的,但诊断和监测所需的组织纹理评估是相同的。
[0483] 虽然活检是当前肝脏疾病诊断的黄金标准,但器官内的采样误差、显著的读取误差和不可忽略的发病率、以及甚至死亡率,使得这不是一个最佳诊断。为了充分统计,鉴于肝脏内纤维化发展的高空间可变性,将需要许多样品;然而,由于活检技术的高度侵入性,只能采集少量样品。
[0484] 虽然所需要的是对纤维化进展的准确评估,但除了病理学之外,当前无法直接测量。等到肝脏疾病通过肝功能检查、
超声波或MR成像可诊断时,它已经到非常晚期了。我们需要的是一种诊断方法,可以在早期阶段(当疾病仍然可逆时)追踪疾病的发展。应用在此披露的方法在测量纤维化结构时提供直接并且非侵入性的测量,实现多样本、纵向监测疾病的发作、进展和对治疗的反应。
[0485] 在肝脏中,与其他纤维化疾病一样,
胶原蛋白在器官内以特定模式积聚,“装饰”基础结构元素。肝组织由以下组成:多个相邻的单位、或“小叶”(其结构由中心静脉描绘)和门静脉(在其周围形成六边形图像)(见下图)。因此,在健康的肝脏(没有纤维化发展=F0阶段)中,将出现在组织纹理特征尺寸的信号分布中的突出尺寸由这些元件之间的间距(大约0.5mm至0.7mm的范围)产生。随着疾病发作,纤维化发展从门脉三联管开始、然后进展、最终形成连接门脉三联管至中央静脉的桥(阶段F1至F3)。这些桥扩大并聚结,形成纤维化沉积包围的再生组织岛。在这个过程中,组织纹理中的血管到血管结构间距逐渐被小叶到小叶间距所取代(阶段F3到F4)。因此,疾病进展的明确标志物是纹理波长从更短波长到更长波长(k值减少)的分布变化,该变化从约0.5mm到约2mm,并且通常更长。随着胶原响应正在发生的疾病积累在小叶表面,并且甚至小叶内
肝细胞变得被装饰,小叶本身成为主要纹理特征,并且小叶间重复分隔k空间中的功率分布中的突出重复宽度。这种变化在疾病进展过程中逐渐发生,将纹理波长(反k值)的功率密度从健康范围转移出到大约2-3mm特征尺寸。参与这种纹理波长转换的突出纹理特征在组织学研究中是熟知的。
[0486] 为了在早期阶段诊断肝脏疾病,可以使用在此披露的方法追踪信号,信号为k值的函数(从预期健康肝脏到指示疾病发作和进展的更长波长(更低k值))。在沿疾病进展和对治疗反应的弧的具体时间点的这种测量可以通过以下来做到:在期望范围的纹理波长上采集单个k值处的连续样本,或可替代地,在数据采集期间可以施加梯度以跨越k空间中的期望范围。也可以使这两种采集方法的混合。
[0487] 使用内源性或外源性对比可以实现装饰各种肝脏结构的胶原蛋白与基础组织之间的对比:由于纤维化结构中的大的水含量,在标准T1成像中来自纤维化的信号是黑暗的,并且在T2成像中可以是明亮的。使用Gd造影剂缩短了T1,使得在T1加权时,纤维化对比背景组织显示出明亮。更高的对比度促进更加稳健的测量。然而,尽管这些对比度机制提供了纤维化和基础组织之间的对比度,但是标准MR成像不能够有足够的分辨率来辨别各种肝脏结构上的纤维化发展模式,这是早期疾病的特征。即使在使用屏气成像或呼吸触发时,患者运动也会模糊图像。使用标准的MR成像,肝脏疾病只能在肝脏可能受到不可逆转损伤的更晚期进行评估。虽然晚期疾病是可诊断的,但治疗理由和反应监测需要的是早期诊断。
[0488] 除了常规的T1和T2对比度外,在有或没有造影剂的情况下,不同基于MR成像的技术已被用于评估肝纤维化。MRE(磁共振弹性成像)、扩散加权成像(DWI)和MR灌注成像可以产生一些关于肝脏疾病的信息,尽管它们在疾病的早期阶段都不能进行稳健的诊断。它们的一个主要困难是它们依赖用于纤维化发展的替代标志物。MRE依赖于硬度测量,灌注成像测量血液灌注参数,DWI(扩散加权成像)测量肝脏组织中水的ADC(表观扩散系数)。除了纤维化发展之外,这些参数均响应许多因素而变化,例如炎症、门静脉高压、脂肪变性、水肿、铁超负荷、和肝灌注改变。当前,没有直接的方法来测量早期疾病的纤维化发展。通过使用标准的MR对比度方法提供在与测量纤维化发展相关的k值处实现稳健的分辨率的能力,在此披露的方法能够评估早期肝脏疾病中的疾病状态。
[0489] 使其具有新颖性的在此披露的方法的特征之一是其可以与大多数对比度机制结合使用。该方法的一个应用是将其与扩散加权结合使用,使用扩散加权对比度(参见下图23),但是仅在早期疾病中的纤维化沉积的k值范围内而不是在标准的DWI中采集的整个图像中采集信号。通过使用用于信号采集的在此披露的方法,与用扩散加权MR成像可能实现的相比,用远远更精细的空间分辨率采集数据。被测量的纹理在实际纤维团块之间的纤维装饰结构的尺度上,而不是由部分体积成像所影响的平均测量值。纤维化沉积减少了水的扩散系数,在纤维化区域中更低的ADC(表观扩散系数)使得信号比周围组织明亮。通过结合在此披露的方法使用扩散加权,获得的结构信号将测量高度局部化的水扩散。因此,随着小叶单位从没有描绘边界变换为六边形边界的胶原蛋白装饰,并且然后填充整个小叶,边界处的水扩散将会受到阻碍,从而增加扩散加权信号强度。随着病理学的增加,然后通过使用扩散对比度可以获得纹理标志。定位扩散加权梯度的两种方法在图24和25中示出。所示出的用于选择k的期望的VOI和初始相位卷绕的脉冲序列如图3所述,并且与在图24和25中一致地编号。图24示出了扩散加权梯度2402、2404的定位,在第二180°切片选择脉冲的任一侧上,而在图25中示出了扩散加权梯度2502、2504位于第一180°切片选择脉冲之前并位于第二180°切片选择脉冲之后,以便为相同的TE提供比当将该对放置在最后180°切片选择脉冲的任一侧时可用的更多的扩散时间。
[0490] 还可以使用在此披露的方法结合对比度(例如T1或T2加权),在有或没有外源性
试剂(例如Gd)的情况下评估纤维化纹理发展。通过使用实际空间和k空间两者的局部采样,在此披露的方法使得能够在必要的k值处快速采集信号,使得能够对肝脏中指定位置处的病理组织纹理进行稳健评估,来提供存在于该位置的纹理频率的测量值,免受限制当前MR成像方法的受试者运动诱发的模糊。使用在此披露的方法,呼吸运动的问题通过采集必要数据的速度而避免。为了对肝脏内的病理学可变性进行采样,VOI 2602a-2602d可以定位在肝脏中的各个位置,如图26所表示,在一个TR内使用交错采集,或者在分开的多个TR中进行测量。通过使用在此披露的方法,在指定k值或k值范围内的整个数据采集中,在每个限定的VOI内保持纹理相干性,以便通过信号平均来实现SNR最大化。如果需要,可以在相同位置处的随后TR中进行重复采样,以获得该位置处纤维化侵入程度的平均测量值,用于评估疾病进展阶段。
[0491] 虽然这里已经详细地描述了对肝脏疾病的应用,但是通过在此披露的方法能够评估其他纤维化疾病。纤维化发展是肺部疾病(例如囊性纤维化、特发性肺纤维化)、心肌纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化和肾脏疾病的特点。另外,如前所述,一些疾病如前列腺疾病会诱导蛋白质沉积的减少。
[0492] 许多神经疾病和病症具有血管组分,其可以用作疾病发作和进展的标志物,允许诊断和治疗追踪(其提供了在此披露的方法的第三示例性实施)。敏感地评估微血管变化的能力将能够监测许多疾病的病理学进展,这些疾病在病理学大大发展之前通常不会被诊断出来。
[0493] 血管生成(从预先存在的微血管形成新血管)对于肿瘤生长和转移是必需的。与健康组织中存在的血管的有序形成相比,病理性血管生成倾向于形成混乱的弯曲血管,充满了封闭的死端结构(参见图23)。血管直径和壁厚在血管生成微血管中是高度可变的,并且到处具有明显的血管渗透性。
[0494] 例如,肿瘤侵袭性与新生血管密度密切相关联,因为需要血管生成来为肿瘤提供氧气和营养物质。评估肿瘤部位处的血管生成发展量以及表征血管形态的能力将能够评估肿瘤侵袭性。通过确定肿瘤内部和周围的血管生成脉管系统的范围,可能确定手术切除的必要边界。同样,随着血管恢复更为规范的状态,治疗反应部分通过脉管系统的测量可追踪。血管生成脉管系统发展的程度可以在一定程度上使用血清标志物或活检进行评估。但活检是高度侵入性的,并且容易出现采样误差和读取可变性。
[0495] 作为第二实例,若干种形式的痴呆(最著名的是阿尔茨海默病(AD))现在被认为具有伴随致病性血管发展的大血管组分。还发现其他形式的痴呆(例如亨廷顿舞蹈病(HD)、帕金森病(PD)和额颞痴呆)也有损于脉管系统。在一些情况下,痴呆的突出原因似乎是大脑中的致病脉管系统,例如CVD。
[0496] 慢性炎症是可导致神经血管结构异常,表现出渗透性和出血的另一个重要因素。一些微脉管系统发病机制与血脑屏障的渗透性有关。多发性硬化症(一种具有与炎症和轴索脱髓鞘相关的病理的脑部障碍)表现为微血管破坏。由于身体试图治愈损伤,中风和由此产生的
局部缺血导致血管发生发展,从而改变毛细血管网络。由于血管生成具有增加的血管分布,涉及神经血管系统内的结构和功能改变二者,所以这种密度增加以及血管间距的高度可变性是一种有前途的生物标志物,其可用于表征脑中风后脑缺血状况。对于所有这些病症(肿瘤发展、缺血性中风和痴呆脑病理学),需要一种评估脑组织微脉管系统的手段,可以既用于确定病理学进展,又用于评估治疗反应。
[0497] 当前,MRI评估微脉管系统的健康状况最常使用灌注成像。灌注是通过微血管经由血液传输的组织的
灌溉。由于血管状态改变血流动力学,所以这种测量可用于评估血管健康。对于灌注MR成像,使用内源性或外源性对比度。外源性对比度最常用的是使用基于Gd的造影剂来提供。通过称为ASL(动脉自旋标记)的技术获得内源性对比度,其中流入大脑区域的血液被磁性标记。在这两种情况下,随着对比度进入和退出成像平面,经由快速成像技术制作顺序图像。动态成像(例如灌注成像)的一个关键特征是可以经由将成像平面中不使用造影剂/血液标签获得的图像与当成像平面中对比度最大时获得的图像相减来获得差异对比度。
[0498] 当使用造影剂进行这种测量时,静脉内注射一针药剂,并在造影剂通过微循环时采集连续的图像。(与不使用造影剂时观察到的情况相反,当使用造影剂时使用T2加权导致暗血,T1加权导致亮血。)为了能够在造影剂离开成像组织区域之前实现快速数据采集以允许多图像追踪流量,通常使用称为EPI(回波平面成像)的快速MRI采集序列的变体来采集图像。为了表征血管的状态,测量各种与流量有关的量:通过体素的(MTT)平均通过时间、到达峰值信号的时间、CBF(脑血流量)和CBV(脑血容量)。这些量(随血管状况而变化)均可经由灌注成像测量。除了在血液中存在造影剂的剂量时获得的图像的连续采集,或者当使用ASL时磁标记的血液在成像平面中流动之外,当血液和周围组织之间的对比度最小时,在剂量或标记的自旋(通过微脉管系统)通过之后采集至少一个图像。然后从早期图像中减去该图像以允许校准来自微脉管系统的绝对信号水平。通过采集多幅图像进行时间
跟踪,可以对受损血管区域进行流量表征和确定。
[0499] 与健康血管相比,血管生成血管更密集,血管直径和间距更加多样化。血管厚度和间距的高度空间变化是血管生成脉管系统的特点之一,并且因此随着血管密度的增加,其作为血管生成相关病理学的标志物。然而,灌注成像中的图像分辨率不足以确定详细的血管形态。流动对比度突出了由致病性流动参数引起的局部平均信号变化,提供了血管形态测量学的间接评估。然而,在此披露的方法可用于直接测量血管密度和血管间距可变性,以提供血管生成的血管发展的直接、稳健的评估。使用在此披露的方法来采集披露组织纹理的信号对比k值数据能够得到血管的形态特征的稳健的分辨率。这种采集可以在一个TR中完成,足够快以至于可以将序列注射到多图像采集灌注系列中。为了提供最佳分辨率,这种形态测量学采集将在峰值对比度附近完成,既可以采集一个TR的数据,也可以采集多个TR的数据,这些TR通过灌注图像采集在不同时间点顺序采集或散布。
[0500] 通过在此披露的方法获得脉管系统的差异测量值,获得具有和不具有对比度的信号对比k值数据,提供了从脉管系统产生的纹理信号的起源的验证。尽可能使这两个测量值在时间上接近,允许在两个数据采集之间的最佳空间和相位相关值,以精确地突出来自血管的信号。
[0501] 当使用ASL对比度时,保持两次采集之间的时间短的最佳方式是:1)通过在此披露的方法在具有质子密度对比度的指定成像平面中采集数据;2)紧接着第一次采集之后,在第二平面中、在血流的上游、靠近成像平面处旋转标记;3)通过在此披露的方法在成像平面中采集自旋标记的数据,标记和第二次采集在第一次采集之后在时间上尽可能接近。信号对比k值数据可以使用梯度开启或梯度关闭采集或两者的组合来采集,以提供跨k空间期望跨度的信号测量。
[0502] 由于被测量的形态参数预计会显著变化,因此需要跨越一系列k值采集信号,以确定血管的基本结构标志。信号对比k值分布的宽度以及峰值位于k空间的位置是感兴趣的关键特征。峰值评估平均血管密度,并且宽度评估血管间距的可变性;两种标志物用于血管生成表征。采集可以在采集过程中使用梯度开启或梯度关闭来完成。在VOI的采集轴方向上适当的开窗将允许在k值的目标扩展上进行采样,确切的窗口函数确定k值范围内的相关程度。另外,混合采集是可能的,其中一个TR内的数据采集的一些部分的梯度处于打开状态,并且部分采集的梯度处于关闭状态。这里的目的是在采集一系列k值的同时,确保足够的重复,例如一组高度相关的k值,以通过平均来允许SNR最大化,同时确保足够快速的采集以提供对物体运动的免疫性。
[0503] 可替代地,在此披露的方法不是通过在此披露的方法在时间上散布数据采集到标准灌注成像中,而是可以与任何血液对比度方法结合使用以直接测量显示致病性流量参数的区域中的血管形态。该测量中的血管间距和可变性二者都是已知的血管生成标志物,血管间距随着病理程度变得更随机。相比之下,可以使用结构对比度,例如T2或T1加权,其分别产生亮血或暗血。另外,黑血和亮血流量对比度都可以通过各种标准方法实现,包括动脉自旋标记。根据需要,可以在尽可能多的组织区域中使用尽可能多的采集方向来进行这种血管的结构测量。预计血管生成脉管系统将表现出高度的各向异性,因此在采集之间改变采集轴的取向提供了另一种病理学标志物。通过机器学习可以将来自灌注成像的流量数据与来自在此披露的方法的应用的结构血管数据相关联。
[0504] 为了追踪与缺血性中风相关的血管生成或肿瘤附近的血管生成,可以在病变附近通过在此披露的方法进行采集以评估血管结构。为了实现这一点,限定这些病变的位置的成像扫描的实时响应将被用于通过在此披露的方法靶向随后的血管结构测量的位置。可以完成使用多个VOI/位置和多个采集取向的采集,以与出现在成像序列上的各种病变相关联。
[0505] 为了研究与脑疾病(例如痴呆)相关的血管病理学,VOI可以位于与痴呆相关的一个或多个皮质区域附近的脉管系统中。数据可以在一个TR中的一个或多个VOI中采集。另外,在能够并行成像的扫描仪中,可以定义多个VOI并同时记录数据以对脑脉管系统的扩展区域进行采样。例如,在其中多个皮质区域似乎被损伤的痴呆中,可以将VOI放置在供给这些不同区域的脉管系统中,并同时记录数据。
[0506] 诊断开发的常用途径是从输出数据向生物标志物鉴定的特征提取。虽然特征提取可能会定义一个特定的生物标志物,但通常在诊断开发中需要扩展的临床工作(年数,美元)来强化生物标志物与病理学的相关联。这种对个体检测-得到的生物标志物与结果的统计相关性的依赖性进一步受到小规模的初始测试人群的阻碍。
[0507] 医疗数据分析正在迅速改变。最近开发的分析技术能够高效地确定采集的数据的全部信息内容(使用新诊断方法)。与之前的“看着
键盘打字(hunt andpeck)”方法相比,当前的
模式识别和机器学习技术可以实现与其他诊断内容的快速关联。通过这种方式,特征提取和生物标志物开发可以通过机器学习而不是通过人类观察数据来完成。实际上,不是从整个信号对比k值数据集合中分离出一个特征(生物标志物)与其他患者数据相关联,以产生强烈的病理学相关性。如此,关注在此披露的方法的采集结束使得在输入至用于本工作中使用的机器学习算法达到最高可能的SNR。
[0508]
计算机程序现在擅长确定单个图像中的模式,连同可以将数据与其他病史/诊断信息进行高度有效的关联。当从这里披露的方法的应用输出的数据全部被提供时,提供最高的信息内容。与通过前端特征提取来减少信息内容相比,从每个VOI采集的信号对比k值的整个分布将被输入到机器学习算法,其中具有由当前标准测量取得的相关诊断数据。例如,相关数据可以是肝脏疾病分期(F0-F5),该肝脏疾病分期来源于:来源于组织学图像的医生报告、当前用于肝脏疾病的黄金标准测量、肝功能测试(肝脏血清)、和体检。
[0509] 可替代地,相关数据可以是单独地来自任何这些测试的输出。如果有足够数量的病例,可以在疾病分期中定义更精细的分级,例如,可能使用这种方法定义每个分期之间(F0和F1、F0和F2之间、以及F0和F3之间)的步骤。另外,结果(进展到更高级的病理学或治疗诱导的愈合)可以提供用于机器学习算法的相关数据,以与来自在此披露的方法的应用的纹理评估相关联。
[0510] 通过在此披露的方法获得的评估阶段可以映射到患病肝脏的标准MRI形态图像的顶部。(为了更容易查看,图标可以代替分期数量。)这将有助于将疾病可变性通过器官可视化。另外,这些分期值可以通过机器学习与通过MRE、标准DWI或灌注在相同患者上获得的成像输出相关联,例如用来追踪可能的相关性。
[0511] 采用在此方法的病理学评估的最后一个实例是脑组织。由于器官对干预的敏感性,脑病理学通常难以诊断和治疗。此外,认知和行为的变化可能会在很长的时间跨度内发生,使得潜在的病理学可能多年来不受控制。在AD中存在很长的症状前期,其中在分子和组织水平上具有潜在的进行中的病理学发展,最终导致神经元损伤。虽然有若干个已经在大型临床试验中进行过测试,但对于AD或其他形式的痴呆的新疗法尚未获得批准。随着人口老龄化,患病人群的数量不断增加,情况非常糟糕。若干项这些临床药物试验的阴性结果突出了在病理学发展早期靶向受试者的必要性。然而,这需要能够在症状前阶段靶向受试者的诊断。鉴定这些受试者的测试仍然还不明确。
[0512] 研究表明,在痴呆发作和进展中灰质比白质更早受到影响。发现最早发生退化的皮质结构是海
马体和内嗅皮质(导致记忆损失和定向障碍的病理学)。最近的研究将
图像处理应用于3个T1加权的脑部MR成像,其表明海马体图像的纹理特征和MMSE(简易精神状态检查)评分之间存在统计学显著的对应关系。由于分辨率不足,纹理不能用MR成像直接测量,但
图像分析测量将指定纹理分级与海马体中葡萄糖摄取减少和随后海马体收缩(AD的标志物)相关联,此外还与MMSE分数减少相关联。除了作为图像处理的结果之外,这些纹理特征是不可辨别的,并且它们的来源是未知的。研究表明,这些纹理变化先于认知衰退,并伴随症状发作。因此,海马体是用于应用此处披露的用于病理学评估的纹理测量的方法的良好目标。
[0513] 由于海马体和内嗅皮质内痴呆的确切病因是未知的,在此披露的方法将用于收集足够完整的数据集合以提供器官(海马体或内嗅皮质)内的组织纹理的详细评估。将测量纹理波长含量和可变性、连同取向和位置依赖性。使用多种对比度方法(当纹理的起源未知时),在至少3个(正交)方向上跨越一系列k值的信号采集是良好地表征纹理的必要条件。通过限定VOI尺寸来采集器官数据,以使得能够将VOI拟合进完全位于不同位置处的器官中,这使得可以确定纹理的空间变化。通过采集对应于几十微米至约1-2mm波长的k空间范围内的信号数据,确保大量的纹理信号有助于测量的信息内容。在此披露的方法可以与任何对比度机制结合使用,例如反转恢复、T1权重的增强形式或扩散加权。
[0514] 通过在此披露的方法采集的纹理数据提供的新生物标志物对AD病理学程度的评估的预测价值可以通过与来自同一患者的一系列诊断信息的相关性来限定。主要相关标志物将从患者结果中得出,即AD或其他痴呆的明确诊断,因为这具有最高的诊断信息含量,尽管确切诊断在我们正在评估的病理学的很下游。另外的相关性将从海马体收缩的患者的MRI成像数据中得出,这是晚期AD(连同其他形式的痴呆)的经证实的、并且持续的标志物。如果可能的话,这种相关性将随疾病进展而纵向进行。再次,海马体中的组织纹理的变化预计会明显早于认知衰退,和经由MRI的可测量的体积变化。第三个相关标志物是FDG-PET,因为葡萄糖代谢的下降预计在疾病进展中相对较早地发生。作为第四个相关的生物标志物,MMSE(简易精神状态检查)提供了关于认知功能和衰退的纵向数据。AD的遗传偏好提供了与通过在此披露的方法采集的纹理测量值具有相关性的另外标志物。虽然之前的标志物提供了下游相关值(在结果侧),但遗传标志物在任何病理学发展之前存在。这种不同组的生物标志物与通过在此披露的方法采集的数据在广泛范围的患者中在海马体和内嗅皮质中的相关性将使得能够使用在此披露的方法来明确定义诊断内容,用于AD病理学的早期阶段预测。
[0515] 当前的机器学习算法能够对非指定特征进行病理学水平分类,正如将通过在此披露的方法从MR数据采集中获得的那样。因此,上面披露的相关数据来源将被输入到机器学习算法中以突出与纹理特征和疾病的相关性。
[0516] 虽然研究已经表明海马体可能是AD进展的最早受影响的皮质结构,但由于与MR感测线圈的距离,其在大脑内的深度导致更低的SNR。新皮质内的纹理为评估痴呆和其他脑病理提供了一个目标,由于其靠近颅骨,提供了更高的SNR。在健康大脑中,在新皮质中发现了非常有序的神经元构筑。神经元以约50微米宽和80微米间距的束形式形成,每束中约80至100个有髓神经元聚集在一起。这是在新皮质组织学中可见的微柱组织。在组织学研究发现的大脑特定区域会在AD进展早期受到影响,这种柱状排序在前驱阶段失去了相干性。这些变化发生在总体脑萎缩之前,这是AD进展的常用标志物,使其成为早期诊断的更好靶标。此外,微柱变薄和指定脑区域的相干性损失的时间进展反映了阿尔茨海默病(AD)中混乱病理学的局部选择性进展。因此,使用在此披露的方法在空间上追踪脑中空间皮质微柱中的变化使得能够对痴呆进行分型,因为每种形式的痴呆都遵循通过脑的指定空间进展。
[0517] 这些在健康大脑中的微柱的结构可以在图27中看到,组织学图像
染色揭示髓磷脂2702(保护神经元的涂层)。图29A-29C是一系列三种组织学图像,其被染色以揭示束中的锥体神经元细胞。图29A是健康大脑中的神经元排序,并且图29B和29C示出了AD进展的进行性病理(柱状间距缩小并且有序结构变得越来越随机)。
[0518] 这些皮质区域中微柱的间距和排序的变化是疾病的早期预兆。虽然这一领域的研究处于早期阶段,与其他病理学一样,基本组织变化必须早于症状。问题是当前还没有技术能够达到评估柱状纹理中这些早期阶段变化所需的分辨率。在此披露的方法能够进行这种测量。
[0519] 有若干种方法可以用来实现在此披露的方法以测量新皮质微柱的间距和排序的变化。对于这种测量来反映早期阶段的变化,它将被应用于新皮质的区域,这些区域似乎影响AD发作中最早的行为,例如颞叶皮质。由于这些区域位于大脑外侧的新皮质,因此它们将在脑线圈中产生强大的SNR。图28是示出了VOI 2802a、2802b、2802c和2802d在新皮质2804中的可能定位的表示。
[0520] 由于形成微柱束的神经元的轴突组分被包裹在髓磷脂(一种脂肪物质)中,T1对比度可以用于相对于背景组织突出轴突束,并且因此在评估这些结构时是对比度的良好选择。
[0521] 测量柱状间距的困难源于这些结构的半结晶性。在健康的新皮质中,它们在垂直(平行于柱)方向上高度有序。因此,因为VOI的采集轴必须拦截这些柱中的若干个来进行测量,所以对比神经元束与背景组织的差异信号对采集轴的取向非常敏感。为了测量柱状间距,VOI的采集轴垂直于柱的长度对齐。微小的未对准会减少对比度,因为测量需要精确的取向。为了实现适当的对准,在大约一度或两度的增量角度上摇动采集梯度角将在适当的对准处显示信号共振,即,连续地重复时变的梯度序列,以产生通过3D k空间的轨迹,其中所得k值集合定位在指定k值周围以定位共振。(皮质的轻微
曲率预计会为信号幅度对比角度的这种共振提供有限的宽度。)在示例性实施例中采用通过3D k空间的轨迹和在最初编码的指定k值的10度内取向的所得k值集合。由于柱状结构失去了与病理学进展的相干性,因此该共振的宽度预计会扩大,并且当结构变得高度随机时最终消失,如图29C中的组织学图像所示。
[0522] 使用在此披露的方法,信号的采集可以处于(名义上)单个k值处,或者在一群k值(在t之前定义),该测量是在k空间上采集信号的有限范围。
[0523] 由于健康人脑中微柱的间距约为80微米,所以从约70微米至110微米的采样将涵盖共振。在示例性实施例中,这通过将VOI放置在皮质内并且提供对应于40微米至200微米的空间波长的k值范围内的空间编码来实现。
[0524] 用在此披露的方法在皮质中进行测量涉及这些基本步骤:1)选择对比度机制以突出结构。2)确定待采集信号的单个k值或k值的跨度。3)k值采集的时序,确定每个k值或k值的扩展处有多少次重复。4)选择VOI的大小和新皮质组织中采集轴的一个或多个取向。5)VOI位于皮质高度的中心,使采集轴平行于VOI中点处的顶部和底部表面对齐,尽可能接近。6)然后通过梯度开启或梯度关闭来采集信号对比k值数据以测量微柱间距;在涵盖文献中指出的微柱的平均间距(大约80μm)的一大系列k值内的测量将确保覆盖宽度分布。当采集梯度垂直于柱方向时,应发生信号强度最大值。6)然后将采集梯度以小角度增量摇动以寻找信号共振(信号共振对比角度偏差的清晰度反映了微柱的排序)。清晰的共振表示有序的结构。作为角度偏差的函数的宽共振表明柱状退化已将随机性引入微柱排序。7)将梯度与最大信号返回对齐以扫描k值的范围来寻找纹理波长共振,即,信号的峰值对比k值分布(来自纹理分布)。这种共振也可以用来确定微柱排序。信号对比k值曲线中的清晰度峰值(高q值)表示有序结构,曲线的宽度表示有序度的损失程度。定位信号对比采集角度中以及信号对比k值分布中的共振可以作为一个交互过程来完成。
[0525] 数据可以在皮质的其他位置或原始VOI附近采集,其可以在一个TR或多个TR内进行。用于表征皮质微柱的最佳VOI尺寸由以下确定:1)需要将VOI完全拟合到高度为2-3mm的皮质内,2)需要沿着编码轴对足够的纹理重复进行采样,以准确评估纹理波长,和3)信号要求。另外,VOI沿着柱方向的高度越小,决定了对准的灵敏度。
[0526] 沿着编码轴采样的重复次数越少,通过在此披露的方法采集的信号的k空间扩宽越大。可以通过关闭梯度来采集数据,依靠选择窗口宽度来确定对信号有贡献的k值范围。保持k空间中的扩展足够小,确保信号输出中的相关性。
[0527] 神经元柱间距的变化表明病理进展/衰老;这可以通过纵向监测信号幅度的峰值对比K值分布来确定。
[0528] 随着结构退化,定向共振变得更宽和更扩散,扩展在更大跨度的采集角度内。而且,随着结构退化,信号峰值对比k值分布变得更宽和更扩散,扩展在更大跨度的k值(波长)内。最终,在任何一种情况下,随着微柱排序逐渐退化(痴呆程度不断增加的标志物)都不会出现峰值。此外,随着疾病进展的微柱宽度的变化将反映在列间距中,这是病理学的另一标志物。
[0529] 这种疾病标志物的变化是柱状排序的各向异性的程度。随着柱状排序随病理进展而退化,柱状纹理的各向异性程度也减小,并且整个皮质组织纹理变得更加各向同性。各向异性的程度可以使用在此披露的方法使用T1或其他对比度来测量,其中VOI 3002如上定位,位于两个皮质表面3004之间的中间,如图30所示,并且将其中采集轴垂直于皮质表面(平行于微柱)的信号对比k值分布与其中采集轴与皮质表面3004相切地对齐(垂直于微柱)所获得的信号对比k值分布进行比较,如图30所示。
[0530] 在包括中风和脑肿瘤在内的脑病理学中越来越多的使用扩散加权。扩散加权成像(DWI)提供了通过施加梯度(在目标位置对信号首先进行相移然后进行重新定向),在细胞水平上的间接结构测量。
[0531] 静止的水分子被第二梯度重新定向,但是在两个梯度之间移动的水分子不是这样,因此不产生信号。该技术的难点在于,通过设计,它对运动非常敏感。由于需要长的扩散梯度,导致回波时间晚,因此SNR也低。当使用扩散对比度时,使用在此披露的方法进行数据采集可以弥补运动问题,因为虽然回波时间仍然很长,但是数据采集足够快以致由于运动引起的信号损失和模糊被最小化。在此披露的方法可以与扩散加权对比度一起使用以评估微柱的间距和序列/随机性。这种测量可以通过平行于皮质表面(垂直于微柱),然后垂直于皮质表面(平行于微柱方向)施加的扩散梯度进行。这两项测量能够评估各向异性,这将在健康大脑中最高,病理学然后随着柱退化而诱导各向同性增加。
[0532] 使用扩散加权,参照图30:如果微柱仍然完好,则施加如梯度1 3006所指示的梯度将产生低信号。类似地,如果微柱仍然完好,则施加如通过梯度2 3008所指示的梯度将产生高扩散信号。
[0533] 随着微柱退化,两个不同梯度的信号相互接近,期望扩散加权信号随着微柱高度退化而整体增加。
[0534] 对这一措施的改进是通过在多个方向上施加扩散梯度来进行数据采集和发展扩散张量(类似于扩散张量成像(DTI)),但同时数据采集通过在此披露的方法进行。扩散张量的发展需要使用至少6个非共线方向的不扩散梯度取向来产生足够的数据以产生张量,其特征值确定了皮质中分数各向异性(FA)的水平,反映了微柱的排序。随着柱状组织退化,FA值应该改变,向更多的各向同性组织移动,FA值为1表示最高各向异性,0值表示基本扩散的最大各向同性,从而揭示柱状纹理的排序。
[0535] 与结合在此披露的方法使用的其他类型的对比度机制一样,当它们仍然被充分要求以限定明确的纹理波长标志和预先测量以确定信号对比k值的分布时,目标k值通过来自文献和来自测量的微柱的k空间中的近似位置的知识的组合来选择。实现此目的的一种方法是在保持梯度开启时在数据采集期间在k空间上提供足够的扩展,以实现一个或多个随后采集的更精细的采样,尽管也可以使用梯度关闭采集进行该测量。
[0536] 在皮质中,发现水的平均扩散率(MD)随着痴呆的增加而减少。使用在此披露的方法,可以通过如上所述测量微柱的间距、排序和各向异性来确定这是否是由于微柱混乱造成的。使用在此披露的方法获得的信号对比k值数据可以被输入到机器学习算法中,其中具有来自认知评估测试(例如MMSE检查、下游神经病理学结果以及血清和成像数据)的相关数据。
[0537] 除了阿尔茨海默病痴呆之外,微柱结构中的变化或形态异常与帕金森氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、自闭症(孤独症频谱系障碍反映更宽、因此更紧密排列的微柱)和精神分裂症(对于这种情况,柱随年龄的正常细化似乎并未出现,导致间距更宽的微柱)、诵读困难和ADHD一起发生。因此,在此披露的方法可用于评估任何这些病症中的病理学程度。通过皮质萎缩分割、MMSE、医生对观察数据病理程度的评估等可以获得机器学习相关性,以确定测量数据与病理之间的关联。
[0538] 另外,在此披露的方法可以与静止的对比度机制一起使用以突出显示组织纹理变化和流量对比度,以突出显示在MR成像上显示的病变附近的脉管系统变化,其可以指示中风或肿瘤相关病理学。
[0539] 研究表明,在痴呆发作和进展中灰质比白质更早受到影响。发现最早发生退化的皮质结构是海马体和内嗅皮质(导致记忆损失和定向障碍的病理学)。最近的研究将图像处理应用于T1加权的脑部MR成像,其表明海马体图像的纹理特征和MMSE(简易精神状态检查)评分之间存在统计学显著的对应关系。由于分辨率不足,纹理不能用MR成像直接测量,但图像分析测量将指定纹理分级与海马体中葡萄糖摄取减少和随后海马体收缩(AD的标志物)相关联,此外还与MMSE分数减少相关联。除了作为图像处理的结果之外,这些纹理特征是不可辨别的,并且它们的来源是未知的。研究表明,这些纹理变化先于认知衰退,并伴随症状发作。因此,海马体是用于应用此处披露的用于病理学评估的纹理测量的方法的良好目标。
[0540] 由于海马体和内嗅皮质内痴呆的确切病因是未知的,在此披露的方法将用于收集足够完整的数据集合以提供器官(海马体或内嗅皮质)内的组织纹理的详细评估。将测量纹理波长含量和可变性、连同取向和位置依赖性。使用多种对比度方法(当纹理的起源未知时),在至少3个(正交)方向上跨越一系列k值的信号采集是良好地表征纹理的必要条件。通过限定VOI尺寸来采集器官数据,以使得能够将VOI拟合进完全位于不同位置处的器官中,这使得可以确定纹理的空间变化。通过采集对应于十微米至约1-2mm的波长的k空间范围内的信号数据,确保大量的纹理信号有助于测量的信息内容。在此披露的方法可以与任何对比度机制结合使用,例如反转恢复、T1权重的增强形式或扩散加权。
[0541] 通过在此披露的方法采集的纹理数据提供的新生物标志物对AD病理学程度的评估的预测价值可以通过与来自同一患者的一系列诊断信息的相关性来限定。主要相关标志物将从患者结果中得出,即AD或其他痴呆的明确诊断,因为这具有最高的诊断信息含量,尽管确切诊断在我们正在评估的病理学的很下游。另外的相关性将从海马体收缩的患者的MRI成像数据中得出,这是晚期AD(连同其他形式的痴呆)的经证实的、并且持续的标志物。如果可能的话,这种相关性将随疾病进展而纵向进行。再次,海马体中的组织纹理的变化预计会明显早于认知衰退,和经由MRI的可测量的体积变化。第三个相关标志物是FDG-PET,因为葡萄糖代谢的下降预计在疾病进展中相对较早地发生。作为第四个相关的生物标志物,MMSE(简易精神状态检查)提供了关于认知功能和衰退的纵向数据。AD的遗传偏好提供了与通过在此披露的方法采集的纹理测量值具有相关性的另外标志物。虽然之前的标志物提供了下游相关值(在结果侧),但遗传标志物在任何病理学发展之前存在。这种不同组的生物标志物与通过在此披露的方法采集的数据在广泛范围的患者中在海马体和内嗅皮质中的相关性将使得能够使用在此披露的方法来明确定义诊断内容,用于AD病理学的早期阶段预测。
[0542] 当前的机器学习算法能够对非指定特征进行病理学水平分类,正如将通过在此披露的方法从MR数据采集中获得的那样。因此,上面披露的相关数据来源将被输入到机器学习算法中以突出与纹理特征和疾病的相关性。
[0543] 如专利法规所要求的现已对本发明的不同实施例进行了详细说明,本领域技术人员将认识到在此披露的具体实施例的改变和替代。这类改变是处于如以下
权利要求所述的本发明的范围和意图内。