(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及药物合成领域，具体涉及(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法。
背景技术
[0002]
肺动脉高压是一种身体机能极度衰竭的恶性
疾病。安立生坦(Ambrisentan)化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(其结构式如式I所示)，是一种内皮素-1(endothelin-1,ET-1)受体拮抗剂，临床用于
治疗肺动脉高压，由美国Myogen
生物制药公司开发，2007年6月获得美国FDA批准上市(商品名为Letairis)，并于2011年在中国上市(商品名∶凡瑞克)。安立生坦目前已经被WHO推荐为治疗肺动脉高压心功能分级II级和III级肺动脉
高血压患者的一线临床用药，市场发展潜
力巨大。
[0003]
[0004] 目前合成该药多数经过2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物中间体，该中间体经拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
单体，而后将该单体与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。中间体拆分是合成安立生坦的关键步骤。
[0005] 中国
专利CN95195655.8描述了安立生坦的合成，其中包括(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成。该专利描述的方法是3,3-二苯基-2,3-环氧基丙酸酯在开环、
水解后，调节反应混合物pH值至酸性，经
有机溶剂提取得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，重结晶提高纯度后使用甲醇钠作为缚酸剂，以L-脯
氨酸甲酯
盐酸盐进行拆分，得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。
[0006] 该拆分路线方法是目前医药行业公开使用的方法，但是其存在以下
缺陷∶[0007] (1)由于拆分过程中不需要的R构型的盐以固体形式析出，而目标的S构型盐溶解在滤液中，进行调节pH和萃取操作会在产品中引入较多的杂质。
[0008] (2)为了使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸达到
质量标准，必须对原料2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行多次重结晶纯化，直至符合要求才能使用，导致工期长、收率低；
[0009] (3)拆分反应中需要加入缚酸剂(如甲醇钠)，用以中和L-脯氨酸甲酯盐酸盐中的盐酸，增加生产成本的同时也造成废盐难以除去，易形成杂质同产品一同析出，降低产品纯度。
[0010] 针对
手性拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，技术人员也致力于研究了许多化学拆分
试剂。但是这些拆分试剂仍然存在不可忽视的问题∶L-脯氨酸甲酯没有紫外线吸收，难以检测，不利于产品质量控制和拆分试剂回收再利用；(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺或其盐酸盐性质不稳定，且价格昂贵，增加了生产成本和质量控制的难度；(S)-1-(4-氯苯基)乙胺在国内资源有限且价格昂贵，需要大批量进口，不利于工业化生产；L-苯甘氨酰胺同样成本较高。此外，据美国专利US6559338报道，(S)-2-羟基丙酸衍生物与拆分试剂L-脯氨酸甲酯或者(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺在工艺放大至100kg很难析晶，需要复杂的工艺才能达到很高的手性纯度。因此，目前手性拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸只是实验室小试，能否进一步工业化生产应用还需进一步研究。
发明内容
[0011] 为解决上述技术问题，克服放大生产时所存在的缺陷，本发明提供一种以(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇作为拆分试剂制备单一构型(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法，该方法操作简单、安全，获得产品的纯度非常高，同时也兼顾低成本和高收率。
[0012] 本发明通过如下技术方案实现∶
[0013] (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
[0014] (1)将原料(RS)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸与拆分试剂(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇在溶剂中进行拆分反应，得到两种非对映异构体的复合盐；
[0015] (2)分离两种非对映异构体的复合盐获得S构型非对映异构体的盐；
[0016] (3)将S构型非对映异构体的盐中的拆分试剂脱去，获得高光学纯的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。
[0017] 进一步地，所述步骤(1)中原料和拆分试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选摩尔比为1∶1.1。
[0018] 进一步地，所述步骤(1)中原料和溶剂的质量体积比为1∶60～1∶240g/ml。
[0019] 进一步地，所述步骤(1)中溶剂为乙腈和丙
酮的混合物。
[0020] 优选地，乙腈和丙酮的体积比为5∶1～12∶1，更优选为8∶1。
[0021] 进一步地，所述步骤(1)的具体操作为将原料溶解到溶剂中，然后加入拆分试剂，搅拌条件下进行拆分反应。
[0022] 进一步地，所述拆分反应的
温度控制在20℃～50℃，优选为30℃～40℃。
[0023] 进一步地，所述搅拌时间为2～8小时，优选为3～5小时。
[0024] 进一步地，所述步骤(2)中分离方法为冷却析晶。
[0025] 进一步地，所述冷却析晶的温度为-20℃～-5℃，优选为-10℃。
[0026] 进一步地，所述步骤(3)中脱去拆分试剂的方法是将S构型非对映异构体的盐加水溶解，调节溶液的pH值至酸性，加入
有机溶剂萃取，干燥、浓缩回收溶剂，再重结晶。
[0027] 优选的，步骤(3)中萃取使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、正丁醇、甲基叔丁基醚或二甲基甲酰胺。
[0028] 优选的，调节溶液的pH值至1～5，优选为2～3。
[0029] 本发明制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法为：
[0030] (1)将外消旋原料(2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸)的乙腈/丙酮溶液与(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇混合，获得溶解有(R,S)-非对映异构体复合盐的溶液；
[0031] (2)对溶解有(R,S)-非对映异构体复合盐的溶液降温进行析晶，收集固体，分离得到S构型非对映异构体复合盐；
[0032] (3)S构型非对映异构体复合盐重新溶解，经
酸化，使得S构型非对映异构体游离，萃取得到有机相，经干燥、浓缩后重结晶获得化学纯度和光学纯度分别大于99.9％和99.95％的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。
[0033]
申请人发现，使用(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇作为拆分试剂与外消旋原料形成的两种非对映异构体的盐的
溶解度在特定溶剂中差异非常明显，通过降温一次析晶可直接获得高纯度的S构型非对映异构体的盐，其他溶剂不能实现如此好的分离效果。
[0034] 本发明提供的制备方法具有以下有益效果∶
[0035] 1)本发明使用(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇作为拆分剂有效地拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，得到S构型的光学异构体的纯度达到99.95％，且质量收率为45.3％～48.1％。
[0036] 2)本发明使用的拆分试剂购买方便，价格低廉，解决了现有拆分试剂诸如(S)-1-(4-硝基)苯乙胺、(S)-1-(4-氯苯基)乙胺价格昂贵、货源有限的问题。
[0037] 3)本发明使用的拆分试剂与原料形成的非对映体盐的析晶效果非常好，放大至工业生产规模时收率和纯度基本没有影响，具有非常好的工业化前景。
[0038] 4)本发明使用的拆分试剂安全性良好，反应条件温和，过程安全可控，并且不产生污染环境的
废水，符合绿色环保的理念，同时也避免了后续废
水处理工艺，减少工艺成本的投入。
[0039] 5)本发明拆分过程中两种非对映异构体的盐分离简单，也无需使用缚酸剂，减少原料成本的投入。
[0040] 现有手性胺拆分试剂不仅价格昂贵，货源有限，而且安全性差，不利于大规模工业化生产，如(S)-1-(4-硝基)苯乙胺和(S)-1-苯乙胺具有刺激性，(S)-1-苯乙胺还具有
腐蚀性，(S)-1-(4-氯苯基)乙胺有毒、有害，不能直接排放到环境中。本发明使用的拆分剂安全方面无不良信息，相比现有用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的试剂而言还具有便宜易得、安全性好的优势。
具体实施方式
[0041] 应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种
修改和改进。它们应当都落在本申请的
权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的
实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
[0042] 实施例1：
[0043] (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
[0044] (1)成盐：
[0045] 将50.00g原料(RS)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(0.18mol)中加入3L混合溶剂(乙腈和丙酮的体积比为5∶1)中，然后加入38.20g拆分试剂(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇(0.18mol)进行拆分反应，30℃条件下搅拌4小时；
[0046] (2)分离：
[0047] 待上述反应完成后，降温至-10℃，静置析晶后过滤，收集固体，得到S构型非对映异构体的盐；
[0048] (3)酸化：
[0049] 将S构型非对映异构体的盐加水溶解，用盐酸调节pH＝2，使得S构型非对映异构体游离，经乙酸乙酯萃取，分离有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水
硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂，然后以乙酸乙酯重结晶，获得22.63g光学纯度为99.98ee％的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。
[0050] 参考实施例1设置实施例2至19分别考察拆分溶剂组成和用量以及拆分试剂用量对于产品收率和产品纯度(ee值)的影响，结果见表1。
[0051] 表1
[0052]
[0053]
[0054] 下面给出大规模工业化生产(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的实施例：
[0055] 实施例20：
[0056] (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
[0057] (1)成盐：
[0058] 将100kg原料(RS)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中加入混合溶剂(乙腈和丙酮的体积比为8∶1)中，然后加入77.93kg拆分试剂(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇进行拆分反应，30℃条件下搅拌4小时；
[0059] (2)分离：
[0060] 待上述反应完成后，降温至-10℃，静置析晶后过滤，收集固体，得到S构型非对映异构体的盐；
[0061] (3)酸化：
[0062] 将S构型非对映异构体的盐加水溶解，用盐酸调节pH＝2，使得S构型非对映异构体游离，经乙酸乙酯萃取，分离有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂，然后以乙酸乙酯重结晶，获得46.72kg(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，收率为46.72％，光学纯度为99.98％。
[0063] 实施例21：
[0064] (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
[0065] (1)成盐：
[0066] 将120kg原料(RS)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中加入混合溶剂(乙腈和丙酮的体积比为8∶1)中，然后加入93.5kg拆分试剂(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇进行拆分反应，20℃条件下搅拌6小时；
[0067] (2)分离：
[0068] 待上述反应完成后，降温至-5℃，静置析晶后过滤，收集固体，得到S构型非对映异构体的盐；
[0069] (3)酸化：
[0070] 将S构型非对映异构体的盐加水溶解，用盐酸调节pH＝2，使得S构型非对映异构体游离，经乙酸乙酯萃取，分离有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂，然后以乙酸乙酯重结晶，获得55.13kg(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，收率为45.94％，光学纯度为99.98％。
[0071] 实施例22：
[0072] (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
[0073] (1)成盐：
[0074] 将200kg原料(RS)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中加入混合溶剂(乙腈和丙酮的体积比为8∶1)中，然后加入155.9kg拆分试剂(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇进行拆分反应，40℃条件下搅拌3小时；
[0075] (2)分离：
[0076] 待上述反应完成后，降温至-20℃，静置析晶后过滤，收集固体，得到S构型非对映异构体的盐；
[0077] (3)酸化：
[0078] 将S构型非对映异构体的盐加水溶解，用盐酸调节pH＝2，使得S构型非对映异构体游离，经乙酸乙酯萃取，分离有机层，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂，然后以乙酸乙酯重结晶，获得93..65kg(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，收率为46.83％，光学纯度为99.96％。
[0079] 通过实施例20-23验证了大规模生产的可行性，当生产放大至100kg以上，产品收率和纯度仍然很高。
