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粘附受体拮抗剂

阅读:300发布:2022-09-29

专利汇可以提供粘附受体拮抗剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 所涉及的式I化合物(其中R1和X的定义详见 说明书 )及其可作药用的盐和/或 溶剂 化物能抑制 纤维 蛋白原与相应的受体结合,因而可用于 治疗 血栓形成、骨质疏松症、 肿瘤 疾病 、 血管成形术 后 再狭窄 、心肌梗塞形成、 炎症 、动脉硬化和溶骨性疾病。,下面是粘附受体拮抗剂专利的具体信息内容。

1.式I的噁唑烷酸化合物:

其中
R1为NO2,NR6R7,CN,CONR6R7,CSNR6R7,C(=NH)SA, C(=NH)OA,C(=NH)SAr,C(=NH)NHOH,C(=NH)NR6R7, CH2NR6R7,CH2NHC(=NH)NR6R7,NHC(=NH)NR6R7, CH2NHCO-alk-NR6R7,CH2NHCO-Ph-E,CH2NHCO-Ph-CH2NR6R7,CH2NHCONH-Ph-E或D,
x为OH,OA,AS,AS-AS′, 或

D为

E为-CN,-C(=NH)OA,-CSNH2,-C(=NH)SA或C(=NH)NH2、
Y为CH2,CHOR5或C=O,
R2为H,A,Ar,OH,OA,CF3,CCl3,NR6R7,-alk-NR6R7, -alk(CH2Ar)NR6R7

R3为-(CH2)m-COOR5,
R4为-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5,
As或As’各自独立地为选自下列的基酸残基;Ala,β- Ala,Arg,Asn,Asp,Gln,Glu,Gly,Leu,Lys,Orn,Phe, Pro,Sar,Ser,Thr,Tyr,Tyr(OMe),Val,C-烯丙基-Gly, C-炔丙基-Gly,N-苄基-Gly,N-苯乙基-Gly,N-苄基- β-Ala,N-甲基-β-Ala和N-苯乙基-β-Ala,也可向游离 的氨基或羧基上提供本身已知的常规保护基,
R5、R6和R7各自独立地为H或A,
m为1、2或3,
n为1、2、3或4,
P为0、1或2,
q为0或1,
r为1或2,
A为C1-6烷基,
-alk-为C1-6亚烷基,
Ar为苯基或苄基,且
ph为亚苯基,
及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
2.权利要求1所述式I化合物的对映体或非对映异构体。
3.根据权利要求1所述的式I化合物,其中游离氨基、脒基 或胍基部分或全部地被常规的氨基保护基保护。
4.(a)2-〔1-(3-(4-脒基苯基)-2-代-5-噁唑烷 羰基)哌啶-4-基-氧〕乙酸;
(b)(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基氨基〕琥珀酸
(c)3-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨 基〕丙酸;
(d)1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 哌啶-4-羧酸叔丁酯;
(e)(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基氨基〕琥珀酸二叔丁基酯;
(f)1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-恶唑烷基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯;
(g)3-〔4-(氨基(羟亚氨基)甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁 唑烷羧酸;
(h)(2R)-2-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基氨基〕-3-苯基丙酸;
(i)3-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁唑烷-3-基)苯基) -2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙酸。
5.制备权利要求1所述的式I化合物的方法,其特征在于:
(α)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理,使式I化合物从其一 种功能性衍生物中释放出来,所述衍生物特征在于含有被保护的氨 基和/或羟基代替一或多个自由氨基和/或羟基,且所述保护氨基的基 团选自未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基且所述保 护羟基的基团选自未取代或取代的芳基、芳烷基、酰基或烷基,或,
(b)将下式II化合物与式III化合物反应

其中
R1的定义同上,且
L为Cl、Br、OH或反应性酯化OH基或一易于进行亲核取 代的离去基团,
                H-X’    IH
其中
X’为AS,AS-AS’, 或
其中Y、R3、R4和n的定义同上,或
(c)通过解式I的酯或酯化式I的羧酸,将残基X转化为 不同的残基X,或
(d)通过下式方式使残基R1转化为不同的残基R1:
—催化氢化NO2和/或CN基团,或
—通过与氨反应将腈基转化为C(=NH)—NH2基团,或
—将腈基转化为硫代氨基甲酰基,或
—将硫代氨基甲酰基转化为烷基硫酰亚氨基,或
—将氨基甲酰基转化为烷基亚氨基,或
—将甲基硫酰亚氨基转化为脒基,或
—通过与NH2OH反应将腈基转化为C(=NH)-NHOH基团,或
—将NH2基团转化为胍基,或
—将C(=NH)-NHOH基团转化为脒基,或
—将CH2NH2基团转化为烷酰氨基甲基、CH2NHC(=NH)NR6R7、CH2NHCO-ph-C(=NH)NR6R7、 CH2NHCO-ph-CH2NR6R7或CH2NHCONH-ph-E基团,或
—将1,2,4-噁二唑或1,2,4-噁二唑酮转化为脒基,
(e)将下式IV化合物与反应性酸衍生物反应,

其中
R1和X的定义同前,或
(f)将式V化合物

与2当量反应性碳酸衍生物反应,然后氧化,或
(g)通过用酸或处理使式I化合物转化为其一种盐。
6.一种制备药物制剂的方法,其特征在于将权利要求1的式 I化合物和/或其一种生理上可接受的盐与至少一种固态、液态或 半液态赋形剂或助剂一起制成合适的给药形式。
7.药物制剂,其特征在于它含有至少一种权利要求1的式I 化合物和/或其生理上可接受的盐。

说明书全文

发明涉及式I的噁唑烷酸化合物:

其中

R1为NO2,NR6R7,CN,CONR6R7,CSNR6R7,C(=NH)SA, C(=NH)OA,C(=NH)SAr,C(=NH)NHOH,C(=NH)NR6R7, CH2NR6R7,CH2NHC(=NH)NR6R7,NHC(=NH)NR6R7, CH2NHCO-alk-NR6R7,CH2NHCO-Ph-E,CH2NHCO-Ph-CH2NR6R7,CH2NHCONH-Ph-E或D,

X为OH,OA,AS,AS-AS′, 或

D为

E为-CN,-C(=NH)OA,-CSNH2,-C(=NH)SA或 -C(=NH)NH2,

Y为CH2,CHOR5或C=O,

R2为H,A,Ar,OH,OA,CF3,CCl3,NR6R7,-alk-NR6R7, -alk(CH2Ar)NR6R7

R3为-(CH2)m-COOR5,

R4为-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5,

As或As’各自独立地为选自下列的基酸残基;Ala,β- Ala,Arg,Asn,Asp,Gln,Glu,Gly,Leu,Lys,Orn,Phe, Pro,Sar,Ser,Thr,Tyr,Tyr(OMe),Val,C-烯丙基-Gly,C -炔丙基-Gly,N-苄基-Gly,N-苯乙基-Gly,N-苄基-β -Ala,N-甲基-β-Ala和N-苯乙基-β-Ala,也可向游离的 氨基或羧基上提供本身已知的常规保护基,

R5、R6和R7各自独立地为H或A,

m为1、2或3,

n为1、2、3或4,

P为0、1或2,

q为0或1,

r为1或2,

A为C1-6烷基,

-alk-为C1-6亚烷基,

Ar为苯基或苄基,且

ph为亚苯基,

及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。

具有相似活性的化合物可从EP-A1-0 381 033中知晓。

本发明所基于的目的是要找到具有有用性质的新化合物,尤 其是可用于制备药物的化合物。

这一目的已由本发明达到。已发现式I化合物及其溶剂化物 和盐具有有用的药理性质,且能被很好地耐受。具体地,它们抑制 纤维蛋白原、纤维结合素和冯威尔布兰特因子与血小板纤维蛋白原 受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合,以及抑制这些蛋白及其它粘附蛋白, 如玻璃体结合蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白等与各类细胞表面的相 应受体结合。因此这些化合物影响细胞-细胞和细胞-基质之间 的相互反应,具体地,它们防止了血小板血栓的形成,因而可用于 治疗血栓形成、卒中、心肌梗塞形成、发炎和动脉硬化。另外,这些 化合物通过阻止形成转移瘤而对肿瘤细胞具有作用,因此,它们 可被用作抗肿瘤剂

而且,这些化合物适用于预防或治疗溶骨性疾病,尤其是骨 质疏松症和血管成形术再狭窄。另外,它们还具有抗血管形成性 质。

另外,这些化合物还显示出抗生物作用,因此它们还可用 于治疗或预防所必需防止的微生物感染。

本发明化合物的这些性质可利用EP-A1-0 462 960中所述 的方法加以证实。纤维蛋白原与其受体的结合的抑制作用可按EP -A1-0 381 033中所述的方法加以证实。对血小板凝集的抑制作 用可通过Born的方法(Nature 4832,927-929,1962)在体外证 实。对β3-整合蛋白受体与合适配位体相互作用的抑制可通过J· W·Smith等人的方法(J·Biol·Chem.265,12267-12271 (1990))证实。

本发明涉及式I所述的化合物、其盐和溶剂化物,以及这些化 合物的制备方法,其特征在于:

(a)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理,使式I化合物从其一种 功能性衍生物中释放出来,或,

(b)将下式II化合物与式III化合物反应

其中

R1的定义同上,且

L为Cl、Br、OH或反应性酯化OH基或一易于进行亲核取代 的离去基团,

               H-X’      III

其中

X’为AS,AS-AS’, 或

其中Y、R3、R4和n的定义同上,或

(c)通过解式I的酯或酯化式I的羧酸,将残基X转化为不 同的残基X,或

(d)通过下式方式使残基R1转化为不同的残基R1:

-催化氢化NO2和/或CN基团,或

-通过与氨反应将腈基转化为C(=NH)-NH2基团,或

-将腈基转化为硫代氨基甲酰基,或

-将硫代氨基甲酰基转化为烷基硫酰亚氨基,或

-将氨基甲酰基转化为烷基亚氨基,或

-将甲基硫酰亚氨基转化为脒基,或

-通过与NH2OH反应将腈基转化为C(=NH)-NHOH基 团,或

-将NH2基团转化为胍基,或

-将C(=NH)-NHOH基团转化为脒基,或

-将CH2NH2基团转化为烷酰氨基甲基、CH2NHC(=NH)NR6R7、CH2NHCO-ph-C(=NH)NH2、CH2NHCO-ph-CH2NR6R7或CH2NHCONH-ph-E基团,或

-将1,2,4-噁二唑或1,2,4-噁二唑酮转化为脒基,

(e)将下式IV化合物与反应性酸衍生物反应,

其中

R1和X的定义同前,或

(f)将式V化合物

与2当量反应性碳酸衍生物反应,然后化,或

(g)通过用酸或处理使式I化合物转化为其一种盐。

上文和下文中给定的氨基酸残基的缩写表示下列的氨基酸残 基:

Ala             丙氨酸

β-Ala          β-丙氨酸

Arg             精氨酸

Asn             天冬酰胺

Asp             天冬氨酸

Asp(OBut)       天冬氨酸β-丁基酯

Gln             谷氨酰胺

Glu             谷氨酸

Gly             甘氨酸

Leu             亮氨酸

Lys             赖氨酸

Orn             氨酸

Phe             苯丙氨酸

Pro             腈氨酸

Sar             肌氨酸(N-甲基甘氨酸)

Ser             丝氨酸

Thr             苏氨酸

Tyr             酪氨酸

Tyr(OMe)        2-氨基-3-对甲氧苯基丙酸

Val             缬氨酸

此外,下面所用的缩写的含义如下:

BOC             叔丁氧基羰基

CBZ             苄氧基羰基

DCCI            二环己基碳化二亚胺

DMF             二甲基甲酰胺

EDCI            N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二

                亚胺盐酸

Et              乙基

Me              甲基

OMe             甲基酯

OEt             乙基酯

TFA             三氟乙酸

在上、下文中,残基R1和X的定义同式I中。当式I化合物具 有一手性中心时,它可以多种对映体形式存在。所有这些形式及其 混合物,尤其是其外消旋物,均包括在本发明中。

在上、下文中的通式中,基团A含有1-6个,优选1、2、3或4 个碳原子。具体地,优选A为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、仲丁基或叔丁基,以及戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、 1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、或1-、2-或3- 甲基戊基。

X优选为-OH、-OCH3、-O-CH2-CH3、4-羧基哌啶子 基、4-羧基烷基哌啶子基、4-羧基烷氧基哌啶子基及所述残基的 相应烷基酯基团、4-烷氧羰基哌啶子基、4-羧甲基哌啶子基、4- 羧乙基哌啶子基,尤其优选为氨基酸残基或通过酰胺键与羰基相 连的二肽残基。如果x为氨基酸残基或二肽残基,则尤其优选下列 基团:Ala,β-Ala,Gly,Arg和β-Ala-Asp,Phe,N-苯乙基 甘氨酸,N-苯乙基-β-丙氨酸或Sar。

C-末端氨基酸残基同样可被连接到一常规保护基上。尤其适 合的是酯化反应。

R1基团优选为-NH2、-C(=NH)-NH2、-CH2-NH2、 -CH2-NH-CO-alk-NH2、-CH2-NH-CO-ph-C(=NH)-NH2、-CH2-NH-CO-Alk-C(=NH)-NH2、 -CH2-NH-CO-ph-CH2-NH2、NO2或CN。另外,R1也优选为 -C(=NH)-S-A、-CSNH2、-C(=NH)-NHOH或

残基Ar为未取代苄基或苯基。

参数m和n优选为1,但也优选为2或3。可变的P优选为0 或1,q和r则优选为1。

优选的式I化合物为基中至少一种所述残基、基团和/或参数 为所给出的优选含义之一的化合物。部分优选的化合物为式Ia- If化合物,它们对应于式I,只是:

在Ia中,R1为C(=NH)NH2,且X为OH或OA;

在Ib中,R1为C(=NH)NH2,且X为4-羧基哌啶子基、4 -羧基烷基哌啶子基或4-羧基烷氧基哌啶子基;

在Ic中,R1为C(=NH)NH2,且X为β-Ala、Asp、Tyr、 Tyr(OMe)、N-苯乙基-β-Ala或Phe及其相应的酯化衍生物;

在Id中,R1为(C=NH)NH2,X为4-烷氧羰基哌啶子基、4 -烷氧羰基哌嗪子基、4-烷氧羰基烷基哌啶子基、4-烷氧羰基烷 氧基哌嗪子基或4-烷氧羰基烷氧基哌啶子基;

在Ie中,R1为(C=NH)NH2,且X为4-羧基哌嗪子基或4 -羧基烷基哌嗪子基;

在If中,R1为(C=NH)NHOH,且X为Ia-Ie中所提到的 残基之一。

而且,本发明也包括所有其NH2基团均携带了本身已知的保 护基的化合物。

式I化合物以及制备它们的起始物也可另外采用本身已知的 方法,如文献中所述的方法制得(如见Houben-Weyl, Methoden de organischen Chemic〔Methods for Organic Chemistry〕,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart等经典著作;及 J.March,Adv.Org.Chem.,3rd.Ed.(1985),J.Wiley & Sons),尤其是在已知的适用于所述反应的反应条件下进行。在本 文中,也可使用本身已知的而未详细提到的各种改进方法。

如果需要,起始物料也可就地形成,因此不必从反应混合物 中将它们分离出来而是直接进一步反应产生式I的化合物。

式I化合物能用溶剂解,特别是水解,或是氢解的方法从它们 的功能性衍生物释放出式I化合物来制备。

用于溶剂解或氢解的优选的起始物料是那些在其它方面对应 于式I且含有,(替代一个或多个游离的氨基和/或羟基),相应地 被保护着的氨基和/或羟基的化合物,优选地是那些含有,(替代 连接于一个氮原子上的一个氢原子),一个氨基保护基的化合物, 尤其是那些含有R’-N基团以代替HN基团(其中R’为氨基保 护基)的化合物,和/或携带了羟基保护基以代替羟基中的氢原子 的化合物,如对应于式I但以-COOR”团(其中R”为羟基保护基) 代替了-COOH基团的化合物。

在起始物料的分子中也可能存在着两个或多个相同或不同的 被保护的氨基和/或羧基,如果存在的保护基是彼此不同的,则在 许多情况下它们可以被选择性地除去。

术语“氨基保护基”通常是已知的且涉及那些具有保护(封闭) 一个氨基不参加化学反应的能,但是在分子的其它部分所需要 的化学反应实施完后能够很容易被除去的基团,具体地,这些基 团代表性的例子是未被取代的或已被取代的酰基、芳基(如2,4- 二硝基苯基(DNP))、芳烷氧基甲基(如苄氧甲基(BOM))或芳烷 基(如苄基、4-硝基苄基或三苯甲基)。由于氨基保护基在所需要的 反应(或反应序列)后被除去,它们的性质和尺寸并不太关键;但 是,那些1-20,尤其是1-8个碳原子的保护基是优选的。在本发 明的方法中,术语“酰基”应该被认为是最广泛意义上的,它包括 从脂肪族、芳基脂肪族、芳香族或杂环羧酸或磺酸中衍生来的酰基, 和,尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基和,特别是芳烷氧基羰基。这 样的酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基;芳烷酰基如 苯乙酰基;芳酰基如苯甲酰基或甲苯基;芳氧基烷酰基如POA; 烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰 基、异丙氧基羰基、BOC和2-碘代乙氧基羰基;芳烷氧基羰基如 CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧基羰基和Fmoc。优选的氨基保护 基是BOC、DNP和BOM,还有CBZ、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样是通常已知的且涉及那些具有保护羟 基不参加化学反应能力的基团,但这些基团在分子其它部分的所 需的化学反应实施完后很容易除去。这样的基团代表性的是上述未 取代的或取代的芳基、芳基烷基或酰基,还有烷基。由于这些基团 在所需要的化学反应或反应序列后又被除去,所以羟基保护基的 性质和大小并不是关键;1-20,尤其是1-10个碳原子的羟基保 护基是优选的。羟基保护基的实例包括叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰 基、对甲苯磺酰基和乙酰基,其中苄基和乙酰基是特别优选的。

被用作起始物料的式I化合物的功能性衍生物可以用常规的 方法来制备,如在上述的权威著作和专利申请中所叙述的方法, 例如通过对应于式II和式III但其中至少一种该化合物含有保护 基团以代替氢原子的化合物的反应来制备。

从式I化合物的功能性衍生物中释放出式I的化合物的实施 取决于所用的保护基的性质,例如用强酸,较有利地用TFA或高 氯酸,或用其它的强无机酸如盐酸或硫酸,强的有机羧酸,如三氯 乙酸,或磺酸如苯-或对-甲苯磺酸。额外存在一种惰性溶剂是可 能的但不总是必需的。

适当的惰性溶剂较好是有机酸,例如羧酸如乙酸,醚如四氢 呋喃或二噁烷,酰胺如DMF,卤代如二氯甲烷,和醇如甲醇、乙 醇或异丙醇,还有水。上述溶剂的混合物也是适宜的。较好地是过 量使用TFA而不需要加入其它溶剂,而高氯酸较好地是以乙酸和 70%高氯酸的比率为9∶1的混合物的形式来使用。裂解的反应温 度较有利地是在大约0℃至大约50℃,优选15至30℃(室温)。

例如,基团BOC可较有利地用40%TFA在二氯甲烷中除去 或用3-5NHCl在二噁烷中于15-60℃下除去。实施除去Fmoc 基团,例如,可用大约5-20%浓度的二甲胺、二乙胺或哌啶在 DMF中的溶液于15-50℃来进行。DNP基团的除去可通过用约 3-10%2-巯基乙醇的DMF/水溶液于15-30℃处理来完成。

能够被氢解除去的保护基(例如,BOM、CBZ或苄基)能够 用,例如,氢在催化剂(例如,贵金属催化剂如钯,较有利地是载 于活性炭上)存在下进行处理来除去。在这方面,适当的溶剂是那 些上面所给定的,特别的是醇如甲醇或乙醇,或酰胺如DMF。氢 解通常是在大约0-100℃的温度下和大约1-200巴的压力下,优 选在20-30℃和1-10巴下实施,例如,CBZ基的氨解较有利地 是于20-30℃用5-10%Pd-C在甲醇中完成。

也可通过催化氢化,完成1,2,4-噁二唑啉-5-酮-3-基或 5-烷基-1,2,4-噁二唑-3-基的氢解转化,形成脒基。

优选通过将式II恶唑烷酮与式III化合物反应,也可获得式I 化合物。在这种情况下,较有利的是使用本身已知的亲核取代方 法和/或胺的N-烷基化方法或酰胺形成反应。

式II中的离去基团L优选为Cl、Br或OH,或由它们所衍生 出的基团,如三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。

反应优选在一种附加碱存在下,于惰性溶剂中,及温度为约 -10至200℃,优选0-120℃的条件下进行。所述碱的例子有碱金 属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐,如氢氧化钠、氢氧化或氢氧化 、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。所述惰性溶剂的例子有卤代烃如二 氯甲烷,醚如THF或二噁烷,酰胺如DMF或二甲基乙酰胺,或 腈如乙腈。加入碘化物如碘化钾可有利于反应的进行。

式II起始化合物通常是已知的或者可按与已知化合物类似的 方法制得。它们的制备方法可见例如DE 37 23 797(EP 300 272)。 例如,可按如下方法制得:将适当取代的苯胺与烯丙基氯反应,然 后将双键转化为二醇,将该二醇与碳酸的反应性衍生物如碳酰氯、 N-N-羰基二咪唑、碳酸二烷基酯或双光气反应,将产物氧化为 5-噁唑烷酮羧酸,并根据需要,通过衍生酸基进行进一步的活 化。

在式II化合物中,通过例如将OH基团(Y=OH)与SOCl2、 SOBr2、甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯反应,可使残基L转化为不同 的残基L。

或III化合物一般来说是已知的,且可从市场上买到。

式II恶唑烷酮与式III化合物的反应可按本身已知的方式进 行,优选于20℃至溶剂沸点的温度下在质子传递或非质子传递极 性惰性溶剂中进行。反应时间为10分钟至24小时,优选2小时至 10小时。

合适的溶剂包括:醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁 醇;醚,如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)和二噁烷;二元醇醚, 如乙二醇单甲醚和单乙醚,及乙二醇二甲醚;酮,如丙酮和丁酮; 腈,如乙腈;硝基化合物,如硝基甲烷和硝基苯;酯,如乙酸乙酯 和六甲基磷三酰胺;亚砜,如二甲基亚砜(DMSO);氯代烃,如二 氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1,2-二氯乙烷和四氯化碳;烃,如苯、甲 苯和二甲苯。这些溶剂的相互混合物也是合适的。尤其合适的是N -甲基吡咯烷酮。

具有游离伯或仲氨基的衍生物较有利的是被转化为被保护形 式。合适的保护基如前所述。

也可通过将残基X转化为不同的残基X而获得式I化合物。 例如,游离酸基(X=OH)可被酯化(x=OA)或通过一肽键被连接 至一氨基酸或二肽上。而且,也可将酸转化为酰胺。

另外,也可通过将式I化合物中的残基R1转化为不同的残基 R1而得到式I化合物。

具体地,氰基可被还原为氨基甲基或转化为脒基,苄基可通 过氢解除去,氨基甲基可被转化为胍基甲基,腈基可被转化为硫 代氨基甲酰基。

氰基还原为氰基甲基较有利的是通过催化氢化完成,例如较 有利的是在氨存在下,在阮内镍上,于温度为0-100℃,优选10 -30℃、压力为1-200巴,优选大气压的条件下,在惰性溶剂,如 甲醇或乙醇等低级醇中进行。如果该操作是在例如20℃及1巴条 件下进行,则起始物中存在的苄基酯基或N-苄基被保留。如果需 要通过氢解裂解它们,则较有利的是使用贵金属催化剂,优选Pd/ 炭,在这种情况下,可向溶液中加入酸(如乙酸)和水。

为了制备其中R1为胍基苯基的式I化合物,可用脒化剂处理 相应的氨基苯基化合物。优选的脒化剂是1-脒基-3,5-二甲基 吡唑,该试剂具体地是以其硝酸盐形式使用。该操作较有利的是于 0-120℃,优选60-120℃,在惰性溶剂或溶剂混合物(如水/二噁 烷)中,并在加入一种碱(如三乙胺或乙基二异丙胺)的条件下进 行。

为了制备式I的脒,可向式I的腈中加入氨。该加入过程优选 按本身已知的方式分两步或多步完成:a)用H2S转化腈为硫代酰 胺,用烷化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基-硫代亚 氨酯,再将其与NH3反应而产生脒,b)在HCl存在下用醇如乙醇 将腈转化为相应的亚氨酯并用氨处理后者,或c)将腈与双(三甲基 甲烷基)氨基化锂反应,然后水解产物。

类似地,通过按a)或b)的步骤进行操作,所不同的是用羟胺 代替氨,可由腈获得相应的式I的N-羟基脒。

而且,通过与脂族碳酰氯反应,N-羟基脒可被转化为1,2,4 -噁二唑或1,2,4-噁二唑啉酮,然后再通过催化氢化,例如在阮 内镍、Pd/C或PtO2上,优选在MeOH、二噁烷、醋酸、冰醋酸/乙 酸酐或DMF中,将后者转化为脒。

另外,式I化合物也可通过将式IV化合物与碳酸的反应性衍 生物反应制得。碳酸的反应性衍生物可为例如前面提到的化合物, 尤其优选的是光气和双光气以及N,N-羰基二咪唑。其它合适的 碳酸衍生物具体地有二烷基碳酸酯如碳酸二乙酯,和氯代甲酸烷 基酯如氯代甲酸乙酯。较有利的是过量使用的碳酸衍生物最好也被 用作溶剂或悬浮介质。但是,也可能存在一种前面所述的溶剂,条 件是它在该反应中为惰性。而且,加入一种碱,尤其是碱金属醇盐 如叔丁醇钾,也是可取的。该反应在0-150℃,优选70-120℃进 行较为有利。

式IV起始化合物通常是新的。它们可通过例如将环取代的苯 胺与α-羟基-β-卤代羧酸反应获得。

而且,通过将式V二醇与过量的反应性羧酸衍生物反应也可 获得式I化合物,该反应优选在前面所述的条件下进行。碳酸衍生 物可从市场上买到,式V化合物可通过如下方法获得:将烯丙基 氯与对-氨基苄腈反应,将双键转化为二羟基基团,并将所得化 合物与羟胺反应。

用酸可将式I的碱转化成相应的酸加成盐,特别适用该反应 的酸是那些能产生生理上可接受的盐的那些酸。例如,可被使用的 无机酸的实例是硫酸、硝酸,氢卤酸如盐酸或氢溴酸磷酸如正磷 酸,氨基磺酸,和有机酸,特别是脂族、脂环,芳脂族,芳香族或杂 环的单-或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如,甲酸、乙酸、三氟乙酸、 丙酸,新戊酸,二乙基乙酸、丙二酸琥珀酸、庚二酸、富酸、马来 酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟 酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、-磺酸和萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸 形成的盐,例如苦味酸盐,能被用来分离和/或纯化式I化合物。

根据需要,可通过用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳 酸钾处理使式I的游离碱从其盐中释放出来。

也可通过与相应的碱反应将式I的羧酸转化为其金属盐或铵 盐,如其钠盐、钾盐或钙盐。

式I化合物可能含有一个或多个手性中心,因此它们可能含 以外消旋形式或旋光活性形式存在。所获得的外消旋混合物可通过 本身已知的机械的或化学的方法分离成对映体。

非对映体优选通过将外消旋混合物与旋光活性的拆解试剂反 应形成。合适的拆解试剂的例子包括旋光活性的酸,如D或L形式 的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸, 或各种旋光活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。

较可取的方法也可以是利用旋光活性的拆解试剂(如二硝基 苯甲酰基苯基甘氨酸)进行对映体的拆析。合适的洗脱剂是例如己 烷/异丙醇/乙腈混合物。

当然,也可利用本身已为旋光活性的起始物(如式II化合物), 按照前面所述的方法制备旋光活性的式I化合物。

式I化合物和/或其生理上可接受的盐可用于制备药物,例如控制 疾病的药物。式I的新化合物,和它们的生理上可接受的盐通过将其 与至少一种赋形剂或助剂一起和,如果需要,与一种或几种活性物 质一起投入适宜的药剂形式中用于制备药物组合物。这样制得的组 合物可被用作药物用于人体或兽医中。作为赋形剂的适宜的物质是 那些适于肠道(例如,口服或直肠的),非肠道的或适于吸入剂喷 雾形式服用的并且不与新的化合物反应的有机物或无机物,实例 是水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、甘油三乙酸和其它脂肪酸甘油 酯、明胶、大豆卵磷酯、碳水化合物如乳糖或淀粉硬脂酸镁、滑石 和纤维素。口服形式特别是使用片剂、涂膜片剂、胶囊、糖浆或滴剂; 带有抗胃液涂层或胶囊套的涂膜片剂和胶囊是特别受到注意的。栓 剂能被用于直肠服用,而非肠道服用则使用溶液,优选油性或水 溶液,还有悬浮液,乳状液或移植物。

对于吸入剂喷雾的服用方式来说,可以使用含有溶解于或悬 浮于推进气混合物的活性物质的喷雾。在这种情况下活性物质很方 便地以微粉化的形式被使用,可以存在有一种或多种外加的生理 上可接受的溶剂,例如,乙醇。用通常的吸入器可服入吸入剂溶 液。新的化合物可被冷冻干燥并且产生的冻干物能被用于,例如, 制备注射用组合物。产生的组合物可以被消毒和/或可以含有助 剂,如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂,乳化剂,影响渗透压的盐,缓 冲剂物质、着色剂和/或香味剂。如果需要,它们也可以含有一种 或多种其它活性物质,例如一种或多种维生素。

根据本发明的物料通常按与其它已知的和商业上可得到的药 品相类似的方法服用,特别是用与在EP-A-459 256中所述的 化合物相似的方法服用,优选的剂量是每剂量单位大约5mg- 1g,特别是50-500mg。每天剂量优选大约0.1-20mg/kg体重, 尤其是1-10mg/kg体重。但是,每个特定病人的特定剂量取决于 许多因素,例如,所用的特定化合物的效力,年龄、体重、健康的一 般状态、饮食、给药的时间及途径、排泄速度、药物的组合和各自病 情的严重性。口服是优选的。

上下文中所用温度均为℃,在后面的实施例中“常规操作”是 指:根据需要,加入水,根据终产物的组成,将pH调至2-8。用 乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,相分离,有机相用硫酸钠干燥,蒸发浓 缩和在硅胶上色谱纯化和/或结晶纯化残余物。

当分子质量被示出时,常规的质量光谱质用“M”表示,快速 原子轰击FAB值则用“M+1”表示。

实施例1

于16℃,将1g 4-(2-氧代-5-羟甲基噁唑烷-3-基)苄 腈〔可按EP 300 272获得〕溶于12ml乙腈,并加至3.6g磷酸二氢 钠二水合物、3.9g偏高碘酸钠和36mg RuCl3的23ml水/2.3ml二 氯甲烷溶液中。于室温下搅拌反应混合物12小时,过滤及进行常 规操作。真空蒸发浓缩至干后,得到3-(4-氰基苯基)-2-氧代 -5-噁唑烷羧酸,m.p.204℃。

实施例2

在53.4g碳酸钠存在下,将27.9g 3-(4-氰基苯基)-2-氧 代-5-噁唑烷羧酸〔得自实施例1〕和26.4g氯化羟铵在750ml甲 醇和30ml水的混合物中煮沸5小时。抽滤所形成的沉淀,用甲醇 洗涤并干燥。用盐酸处理后得到3-〔4-(氨基(羟亚氨基)甲基)苯 基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸盐酸盐,m.p.205-208℃。

实施例3

将13.9g 3-〔4-(氨基(羟亚氨基)甲基)苯基〕-2-氧代-5 -噁唑烷羧酸〔可得自实施例2〕溶于210ml冰醋酸,加入11.3g 氯甲酸三氯甲基酯,并将混合物煮沸3h。然后冷却至室温,并进行 常规操作。得到3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基〕-2-氧代-5-噁唑啉羧酸,m.p.250-253℃。

实施例4

将3.03g N-甲基吗啉加至2.91g 3-〔4-(5-氧代-1,2,4 -噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸〔可得自实 施例3〕、2.77g哌啶-4-羧酸叔丁酯、2.02g 1-羟基苯并三唑和 2.86g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐的 20ml DMF溶液中,并将混合物于室温下搅拌5h。然后在密集搅 拌下向其中滴加200ml水,分离出形成的沉淀,并溶入90ml二氯 甲烷,将混合物于Na2SO4上干燥。真空浓缩溶液,用乙醚研磨产 生的油,得到1-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羰基}哌啶-4-羧酸叔丁酯,m.p. 171-175℃。

类似地,通过将3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3- 基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸与下列化合物反应可得到相 应的产物:

与2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯反应,得到:2-{1-〔3-(4 -(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基〕哌啶-4-基}乙酸叔丁酯;

与2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯反应,得到:2-{1-〔3-(4- (5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕哌啶-4-基}乙酸乙酯; 

与2-(哌啶-4-基-氧)乙酸叔丁酯反应,得到:2-{1-〔3 -(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5 -噁唑烷基羰基〕哌啶-4-基-氧}乙酸叔丁酯;m.p.180- 181℃;

与2-(哌啶-3-基-氧)乙酸叔丁酯反应,得到:2-{1-〔3 -(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5 -噁唑烷基羰基〕哌啶-3-基-氧}乙酸叔丁酯;m.p.92-95℃;

与2-(2-氧代-哌嗪基)乙酸叔丁酯反应,得到:2-{4-〔3 -(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5 -噁唑烷基羰基〕2-氧代-哌嗪基}乙酸叔丁酯;m.p.155- 157℃;

与(2R)-2-氨基丙酸叔丁酯(H-Ala-OBut)反应,得到: (2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕 -2-氧代-5-噁唑烷基羰基-氨基}丙酸叔丁酯;m.p.105- 107℃;

与(2R)-2-氨基丙酸甲酯(H-Ala-OMe)反应,得到: (2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕 -2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}-丙酸甲酯;m.p.199- 201℃;

与(2R)-2-氨基琥珀酸二叔丁酯(H-Asp(OBut)-OBut) 反应,得到:(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3 -基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}琥珀酸二-叔丁 酯,m.p.175-176℃;

与3-氨基丙酸叔丁酯(H-βAla-OBut)反应,得到:3-{3 -〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5 -噁唑烷羰基氨基}-丙酸叔丁酯,m.p.143-146℃;

与3-氨基丙酸甲酯(H-βAla-OMe)反应,得到:3-{3- 〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基氨基}丙酸甲酯,m.p.230-232℃;

与(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸叔丁酯(H-Tyr- OBut)反应,得到:(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二 唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羰基氨基}-3-(4-羟 基苯基)丙酸叔丁酯;

与(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧苯基)丙酸叔丁酯(H-Tyr -(OMe)-OBut)反应,得到:(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1, 2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羰基氨基}- 3-(4-甲氧苯基)丙酸叔丁酯;

与3-N-苯乙氨基丙酸叔丁酯反应,得到:3-{3-〔4-(5 -氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷 羰基-(N-苯乙基)氨基}丙酸叔丁酯;

与2-哌嗪基乙酸苄酯反应,得到:2-{1-〔3-(4-(5-氧 代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基〕哌嗪-4-基}乙酸苄基酯,m.p.165-170℃;

与3-哌嗪基丙酸苄酯反应,得到:3-{1-〔3-(4-(5-氧 代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羰基〕 哌嗪-4-基}丙酸苄酯,m.p.150-153℃;

实施例5

将1.37g 1-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-恶唑烷羰基}哌啶-4-羧酸叔丁酯溶于 50ml甲醇中,并在阮内镍上氢化。然后过滤反应混合物,并真空浓 缩滤液。所得产物用20ml乙酸乙酯处理,加热,冷却后抽滤。得到 1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基}哌啶-4- 基-羧酸叔丁酯,m.p.160℃。

类似地,通过对下列化合物的5-氧代-1,2,4-噁二唑啉基 团进行还原性裂解,可得到相应产物:

由2-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-3-基}乙酸叔丁酯,得 到:2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌 啶-4-基}乙酸叔丁酯;

由2-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-4-基}乙酸乙酯,得到: 2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-4-基}乙酸乙酯;m.p.210-211℃;

由2-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-恶二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-4-基-氧}乙酸叔丁 酯,得到2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-4-基-氧}乙酸叔丁酯,m.p.100℃;

由2-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-3-基-氧}乙酸叔丁 酯,得到2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-3-基-氧基}乙酸叔丁酯,m.p.139-144℃;

由2-{4-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-2-氧代-哌嗪基}乙酸叔丁 酯,得到2-{4-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-2-氧代-哌嗪基}乙酸叔丁酯,m.p.165-167℃;

由(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4 -噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}丙酸叔丁酯,得到(2R) -2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙酸 叔丁酯,m.p.173-175℃;

由(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}丙酸甲酯,得到(2R)-2 -〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙酸甲 酯,乙酸盐,m.p.190-192℃;

由(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4 -噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羰基氨基}琥珀酸二叔丁基酯,得到 (2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨 基〕琥珀酸二叔丁基酯,乙酸盐,m.p.242℃;

由3-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕 -2-氧代-5-恶唑烷基羰基氨基}丙酸叔丁酯,得到:3-〔3- (4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙酸叔丁酯, m.p.164-167℃;

由3-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基) -2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}丙酸甲酯,得到:3-〔3-(4 -脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙酸甲酯,乙酸 盐,m.p.207-209℃;

由(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}-3-(4-羟苯基)丙 酸叔丁酯,得到:(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基氨基〕-3-(4-羟苯基)丙酸叔丁酯;

由(2R)-2-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}-3-(4-甲氧苯基) 丙酸叔丁酯,得到(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5 -噁唑烷基羰基氨基〕-3-(4-甲氧苯基)丙酸叔丁酯;

由3-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-恶二唑啉-3-基)苯基) -2-氧代-5-噁唑烷基羰基-(N-苯乙基)氨基}丙酸叔丁酯, 得到3-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基-(N -苯乙基)氨基〕丙酸叔丁酯;

由2-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌嗪-4-基}乙酸苄酯,得到 2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌嗪- 4-基}乙酸苄酯;

由3-{1-〔3-(4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌嗪-4-基}丙酸苄酯,得到 3-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌嗪- 4-基}丙酸苄酯。

实施例6

于室温下将0.41g 1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基}哌啶-4-基-羧酸叔丁酯于40ml乙醚的HCl溶液 中搅拌2小时。抽滤出形成的沉淀,用20ml乙醚洗涤。然后将产物 于60℃下用5ml乙腈处理10分钟,冷却至室温,抽滤出产物,用 少量乙腈洗涤。得到1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕哌啶-4-羧酸盐酸盐,m.p.184℃(分解)。

类似地,通过水解相应的酯可以得到下列产物:

由2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-4-基}乙酸叔丁酯得到:

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 哌啶-4-基}乙酸,盐酸盐;

由2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-4-基-氧}乙酸叔丁酯得到:

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 哌啶-4-基-氧}乙酸,盐酸盐;m.p.170-175℃(分解);

由2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-3-基-氧}乙酸叔丁酯得到:

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 哌啶-3-基-氧}乙酸,盐酸盐;m.p.127-129℃;

由2-{4-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-2-氧代-哌嗪基}乙酸叔丁酯得到:

2-{4-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 -2-氧代-哌嗪基}乙酸,盐酸盐,m.p.68-70℃;

由(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基丙酸叔丁酯得到:

(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基丙酸,盐酸盐,m.p.190-204℃;

由(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基〕琥珀酸二叔丁基酯得到:

(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基 氨基〕琥珀酸,盐酸盐,m.p.308-310℃(分解);

由3-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨 基〕丙酸叔丁酯得到:

3-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕丙 酸,盐酸盐,m.p.243-244℃(分解);

由(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基〕-3-(4-羟苯基)丙酸叔丁酯得到:

(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基 氨基〕-3-(4-羟苯基)丙酸,盐酸盐;

由(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基〕-3-(4-甲氧苯基)丙酸叔丁酯得到:

(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基 氨基〕-3-(4-甲氧苯基)丙酸,盐酸盐;

由(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基-(N-苯乙基)氨基〕丙酸叔丁酯得到:

(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基 -(N-苯乙基)氨基〕丙酸,盐酸盐。

实施例7

将1.0g 2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基〕哌嗪-4-基}乙酸苄基酯在100ml甲醇和50ml DMF的混 合物中于披钯碳上催化氢化,直至氢气完全消耗。随后过滤反应混 合物,并进行常规操作。用乙醚研磨粗产物并干燥,得到2-{1- 〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-哌嗪-4- 基}乙酸,m.p.220-225℃(分解)。

按类似方法可得到下列产物:

由3-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌嗪-4-基}丙酸苄酯,得到:

3-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 哌嗪-4-基}丙酸,m.p.255-258℃(分解)

实施例8

与实施例4类似,将苯丙氨酸叔丁酯与3-(4-氰基苯基)-2 -氧代-5-噁唑烷羧酸(得自实施例1)反应,得到(2R)-2-3- (4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸 叔丁酯,m.p.72℃。

同样地,通过将3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧 酸与哌啶-4-羧酸苄基酯反应,可得到:

1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶 -4-羧酸苄基酯,FAB(M+1):434;

与2-(4-哌啶氧基)乙酸叔丁酯反应,可得到:

2-{1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基- 4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯;m.p.126-127℃。

实施例9

在室温及存在5ml三乙胺条件下,将2.3g 3-(4-氰基苯基) -2-氧代-5-噁唑烷碳酰氯(m.p.148-150℃;可通过酸与草 酰氯反应获得)与1当量1-哌嗪基乙酸苄酯盐酸盐反应。经常规 操作,得到2-{1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯,m.p.131-132℃。

实施例10

将2.6g(2R)-2-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯〔可得自实施例8〕溶于由 30ml吡啶和5ml三乙胺组成的溶剂混合物中,并在冰冷却下搅拌 混合物1.5h,与此同时,连续向其中通入H2S气体。随后将反应混 合物在室温下搅拌24小时。经蒸发浓缩和常规操作后,得到(2R) -2-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯,m.p.185-186℃。

同样地,可得到下列化合物:

由1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-哌啶 -4-羧酸苄酯,得到:

1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基 羰基〕-哌啶-4-羧酸苄酯;

由2-{1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯,得到:

2-{1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯;

由2-{1-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-4-哌嗪基}乙酸苄基酯,得到:

2-{1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄基酯;

实施例11

将0.92g(2R)-2-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧 代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯(得自实施例 10〕溶于15ml丙酮,并加入1.75ml甲基碘。于室温下搅拌溶液 2h,并进行常规操作,得到(2R)-2-〔3-(4-亚氨基(甲硫基) 甲基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁 酯,盐酸盐,m.p.140℃。

类似地,可得到下列产物:

由1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-哌啶-4-羧酸苄酯,得到:

1-〔3-(4-亚氨基-(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕-哌啶-4-羧酸苄酯,氢碘酸盐,m.p.86-91℃;

由2-{1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷 基羰基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯,得到:

2-{1-〔3-(4-亚氨基-(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯,m.p.157℃;

由2-{1-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷 基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯,得到

2-{1-〔3-(4-亚氨基(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯.

实施例12

将0.45g(2R)-2-〔3-(4-亚氨基(甲硫基)甲基苯基)-2 -氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯(可得自 实施例11〕悬浮于5ml甲醇中,并加入0.47g乙酸铵,将混合物在 室温下搅拌24小时。然后向反应混合物中加入10ml乙醚,过滤出 形成的沉淀,蒸发浓缩,按常规操作,并用冰醋酸处理,得到(2R) -2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3 -苯基丙酸叔丁酯,乙酸盐,m.p.191-192℃。

类似地,可得到下列化合物:

由1-〔3-(4-亚氨基-(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基〕哌啶-4-羧酸苄酯,得到:

1-〔3-(4-脒基(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕哌啶-4-羧酸苄酯,乙酸盐,m.p.197-199℃;

由2-{1-〔3-(4-亚氨基-(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基〕-哌啶氧基}乙酸叔丁酯,得到:

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-哌 啶氧基}乙酸叔丁酯,乙酸盐,m.p.127-126℃;

由2-{1-〔3-(4-亚氨基-(甲硫基)甲基苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯,得到:

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-4- 哌嗪基}乙酸苄酯,乙酸盐。

实施例13

于室温下将0.25g(2R)-2-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代 -5-噁唑烷基羰基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯〔得自实施例12〕 在10ml三氟乙酸中搅拌,直至完全水解。然后浓缩反应混合物, 用甲苯反复洗涤残余物。再经乙酸乙酯处理后,得到(2R)-2-〔3 -(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基 丙酸,三氟乙酸盐,FAB(M+1):397。

同样地,通过水解实施例12的相应的酯,可得到下列产物:

1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶 -4-羧酸,三氟乙酸盐;

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 -4-哌啶氧基}乙酸,三氟乙酸盐;

2-{1-〔3-(4-脒基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 -4-哌嗪基}乙酸,三氟乙酸盐。

实施例14

将23.2g 3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸〔可 得自实施例1〕与33.0g二碳酸二叔丁酯一起在1000ml甲醇和 110ml 1N氢氧化钠溶液中在披钯碳上氢化,直至停止消耗氢气。 然后真空浓缩溶液,再经常规操作,得到3-(4-叔丁氧羰基氨基 甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸,m.p.166℃。

实施例15

与实施例4类似,将3-(1-哌嗪基)丙酸苄酯与3-(4-叔 丁氧基氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸反应,得到3-{1- 〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕 -4-哌嗪基}丙酸苄酯,m.p.128-130℃。

类似地,通过将3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代- 5-噁唑烷羧酸与下列化合物反应,可得到相应产物:

与哌啶-4-羧酸苄基酯反应,得到:

1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷 基羰基〕-哌啶-4-羧酸苄酯;

与2-(4-哌啶氧基)乙酸叔丁酯反应,得到:

2-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯,m.p.115-119℃;

与2-(4-哌嗪基)乙酸苄酯反应,得到:

2-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯,m.p.121℃;

与4-哌啶羧酸叔丁酯反应,得到:

1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷 基羰基〕-4-哌啶羧酸叔丁酯,m.p.63.5℃;

与(2R)-2-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯反应,得到:

(2R)-2-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯,m.p.68.69℃;

实施例16

将1.5g 3-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧代 -5-噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}丙酸苄酯在50ml DMF中于 5%Pd/炭上氢化。经常规操作后,将粗产物溶于由二氯甲烷/甲醇 /冰醋酸(70∶30∶2)组成的溶剂混合物中,并在硅胶上层析。用乙醚 研磨产物,得到3-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2- 氧代-5-噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}丙酸,m.p.76-78℃。

实施例17

于室温下将0.53g 2-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基) -2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-4-哌啶氧基}乙酸叔丁酯在 10ml三氟乙酸中搅拌。经常规操作后,用乙醚研制粗产物并干燥, 得到2-{1-〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基〕-4-哌啶氧基}乙酸,三氟乙酸酯,FAB(M+1):378。

同样地,由(2R)-2-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2- 氧代-5-噁唑烷基羰基〕-3-苯基丙酸叔丁酯可制得:(2R)-2 -〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-3-苯基 丙酸,三氟乙酸盐,m.p.178-185℃。

实施例18

于室温下,将0.5g 1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2 -氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯在10ml三氟乙 酸中搅拌。真空浓缩溶液。随后用乙醚的盐酸处理粗产物,抽滤并 干燥,得到1-〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰 基哌啶-4-羧酸,盐酸盐,m.p.256-258℃(分解)。

实施例19

于室温下,将0.43g 3-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}丙酸,乙酸盐在 30ml乙醚的HCl溶液中搅拌。抽滤出形成的沉淀,用少量乙醚洗 涤并干燥,得到3-{1-〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁 唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}丙酸,二盐酸盐,m.p.184-186℃。

实施例20

于室温下,将0.74g 2-{1-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基) -2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯在30ml HCl的乙酸乙酯溶液中搅拌。抽滤出形成的沉淀,用少许乙酸乙酯 洗涤并干燥。得到2-{1-〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5- 噁唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯,二盐酸盐,m.p.224- 226℃。

实施例21

将0.6g 2-{1-〔3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸苄酯二盐酸盐通过Pd/炭在30ml甲 醇、5ml水和5ml冰醋酸的混合物中氢化。过滤反应混合物,并真 空浓缩滤液。用乙酸乙酯研制粗产物,得到2-{1-〔3-(4-氨基 甲苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基羰基〕-4-哌嗪基}乙酸二盐酸 盐,m.p.91℃(分解)。

实施例22

将5.4g 3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸 悬浮于70ml THF。搅拌下向其中滴加1N NaOH,然后滴加6.6g 4-氰基苯甲酰氯的60ml THF溶液。通过加入1N NaOH维持溶 液在pH9-10.5。反应发生后,用2N HCl酸化混合物至pH1。除 去溶剂,抽滤出残余物,用水洗涤。得到3-(4-(4-氰基苯甲酰 氨基甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸,m.p.234℃。

类似地,通过将3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷 羧酸与下列化合物反应,可得到相应产物:

与对-氯羰基氨基苄腈反应,得到3-{4-〔3-(4-氰基苯基)脲 甲基〕苯基}-2-氧代-5-噁唑烷羧酸。

实施例23

与实施例10类似,将3-〔4-(4-氰基苯甲酰氨基甲基)苯 基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羧酸与硫化氢反应,得到3-〔4-(4 -硫基氨基甲酰基苯甲酰氨基甲基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷羧 酸,m.p.105-110℃。

类似地,通过将3-{4-〔3-(4-氰基苯基)脲基甲基〕-苯 基}-2-氧代-5-噁唑烷基羧酸与硫化氢反应,可得到3-{4- 〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)脲基甲基〕苯基}-2-氧代-5-噁 唑烷基羧酸。

实施例24

与实施例11类似,将3-〔4-(4-硫代氨基甲酰基苯甲酰氨 基甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羧酸与甲基碘反应,得到 3-〔4-(4-亚氨基(甲硫基)甲基苯甲酰氨基甲基)苯基〕-2- 氧代-5-噁唑烷羧酸,氢磺酸盐,m.p.209℃。

类似地,通过3-{4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯基)脲基甲 基〕苯基}-2-氧代-5-噁唑烷-羧酸与甲基碘反应,得到3-{4 -〔3-(4-亚氨基(甲硫基)甲苯基)脲甲基〕苯基}-2-氧代-5- 噁唑烷羧酸苄酯。

实施例25

与实例12类似,将3-〔4-(4-亚氨基(甲硫基)甲基苯甲酰 氨基甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羧酸与乙酸铵反应,得 到3-〔4-(4-脒基苯甲酰氨基甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑 烷羧酸,乙酸盐,m.p.294℃。

同样地,通过3-{4-〔3-(4-亚氨基(甲硫基)甲苯基)脲甲 基〕苯基}-2-氧代-5-噁唑烷羧酸苄酯与乙酸铵反应,得到3- {4-〔3-(4-脒基苯基)脲甲基〕苯基}-2-氧代-5-噁唑烷羧 酸,乙酸盐。

实施例26

与实施例21类似,由3-〔4-(4-脒基苯甲酰氨基甲基)苯 基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸苄酯中除去苄酯基,得到3-〔4- (4-脒基苯甲酰氨基甲基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷羧酸。

同样地,由3-{4-〔3-(4-脒基苯基)脲基甲基〕苯基}-2- 氧代-5-噁唑烷基羧酸苄酯除去苄酯基即得到3-{4-〔3-(4- 脒基苯基)脲基甲基〕苯基}-2-氧代-5-噁唑烷基羧酸。

实施例27

于室温下,将3.36g 3-(4-叔丁氧羰基氨基甲苯基)-2-氧 代-5-噁唑烷羧酸〔可得自实施例14;m.p.166℃〕在已被HCl气体饱和的30ml乙醚和30ml二恶烷的混合物中搅拌1小时。抽 滤出沉淀,并用乙醚洗涤。得到3-(4-氨基甲苯基)-2-氧代- 5-噁唑烷羧酸,m.p.211-212℃。

实施例28

于室温下将0.22g(2R)-2-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代 -5-噁唑烷基羰基氨基-3-苯基丙酸叔丁酯〔可得自实施例8〕 在5ml三氟乙酸中搅拌1小时。然后真空浓缩溶液,并用乙醚研制 残余物。得到(2R)-2-〔3-(4-氰基苯基)-2-氧代-5-噁唑 烷基羰基氨基〕-3-苯基丙酸,三氟乙酸盐。

实施例29

将0.26g 3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲苯基〕-2-氧代-5-噁 唑烷羧酸(可得自实施例2)在10ml冰醋酸和10ml乙酸酐的混合 物中煮沸2h。然后真空浓缩反应溶液,并将残余物在乙醚中重结 晶。得到3-〔4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基〕-2- 氧代-5-噁唑烷羧酸,m.p.215-218℃。

实施例30

将1.06g 3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲苯基〕-2-氧代-5-噁 唑烷羧酸〔可得自实施例2〕和1.47g氯代乙酰氯在20ml冰醋酸中 煮沸2小时。真空浓缩反应溶液,并将残余物从乙醚中重结晶,得 到3-〔4-(5-氯甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基〕-2-氧代 -5-噁唑烷羧酸,m.p.178-181℃。

实施例31

将1.32g 3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲苯基)-2-氧代-5- 恶唑烷羧酸〔可得自实施例2〕和4.44g N-(氯代羰甲基)邻苯二 甲酰亚胺在20ml冰醋酸中煮沸2小时。然后冷却反应溶液至室 温,并抽滤出沉淀,用乙醚和冰醋酸洗涤,并用乙醇重结晶。得到 3-〔4-(5-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯 基〕-2-氧代-5-噁唑烷7羧酸,m.p.130-135℃。

实施例32

在加有13ml乙酸酐的370ml冰醋酸中,在披钯碳上氢化15g 3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲苯基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸(可 得自实施例2),直至氢气消耗终止。过滤除去催化剂,并弃去滤 液。然后用100ml 1N HCl溶液和200ml浓HCl溶液处理固体残余 物,并过滤。真空浓缩含盐酸的滤液,并过滤出在此过程中析出的 晶体残余物,用少量水洗涤并干燥,得到30(4-脒基苯基)-2- 氧代-5-恶唑烷羧酸,盐酸盐,m.p.253-254℃。

实施例33

在加有0.5ml水的12.5ml甲醇中,将0.87g 1-〔3-(4-氰 基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基羰基〕哌啶-4-羧酸苄酯〔可 得自实施例8〕、0.43g羟基氯化铵和0.89g碳酸钠煮沸3小时。随 后将反应溶液进行常规操作。得到1-{3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基}哌啶-4-羧酸苄酯,FAB (M+1):467和1-{3-〔4-氨基(羟亚氨基)甲苯基〕-2-氧代 -5-噁唑烷基羰基}哌啶-4-羧酸甲酯,FAB(M+1):391的 混合物。通过柱层析(硅胶:二氧甲烷/甲醇93∶7)分离这两种物 质。

实施例34

于室温下,在加有1.35g碳酸钾的13.5ml水和30ml甲醇 中,将1.12g 3-{3-〔4-(5-氧代-1,2,4-噁二唑啉-3-基) 苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨基}丙酸甲酯〔可得自实施例 4〕搅拌3小时。然后进行常规操作。得到3-{3-〔4-(5-氧代- 1,2,4-噁二唑啉-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基羰基氨 基)丙酸,m.p.221-223℃。

以下实施例涉及药物制剂:

实施例A:注射小瓶

将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠溶于3l双蒸馏水中, 用2N盐酸调节其pH值至6.5,进行无菌过滤后分散至注射小瓶 中,并在无菌条件下冷冻干燥,以无菌方式使注射小瓶封口。每一 注射小瓶含有5mg活性化合物。

实施例B:栓剂

将20g式I活性化合物和100g大豆卵磷脂及1400g可可油的 混合物熔化,倒入模具中并冷却。每一栓剂含有20mg活性化合 物。

实施例C:溶液

将1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g亚苄基麦芹属氯化物溶于940ml双蒸 馏水中制成溶液。调节pH至6.8,并将溶液调节1升,并照射除 菌。该溶液能以眼药水的形式使用。

实施例D:软膏

在无菌条件下将500毫克的式I的活性物质与99.5克凡士林 混合。

实施例E:片剂

将1kg式I的活性物质、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑 石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规的方式压缩形成片剂,每片 含有10毫克活性物质。

实施例F:涂膜片剂

用与实施例E相类似的方法压成片剂,然后以常规的方式用 含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的涂层进行涂膜。

实施例G:胶囊

以常规的方式,用2kg式I的活性物质装填硬的明胶胶囊,使 每个胶囊含有20毫克的活性物质。

实施例H;安瓿

将1kg式I的活性物质在60升二次重蒸水中的溶液无菌过 滤,分散于安瓿中和在无菌条件下冷冻干燥,并且在无菌条件下 将安瓿封口,每个安瓿含有10毫克的活性物质。

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