本发明涉及具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族 化合物，它们的制备方法，含该类化合物的药物组合物，及其生产避 孕药的应用。

具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物是本领域公知的，即 如EP-A-558416中所公开的。这类甾族化合物可具有多种激素 活性，其可以通过它们对不同受体的结合亲合力来测定。已进行对 干EP-A-558416的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的受体结合 的研究，以证明其激素活性。这些甾族化合物显示出惊人的抗糖皮 质激素和抗孕激素活性，且可进一步具有雄激素或抗雄激素，糖皮 质激素和孕激素的特性，已进一步证明，这些甾族化合物对糖皮质 激素受体比对孕甾酮受体具有更高的结合亲合力。由于这种不同， 它们被声称是选择的抗糖皮质激素甾族化合物。

EP-A-558416的甾族化合物具有五元17-螺亚甲基内酯 基，其中的亚甲基与羰基相邻。

但是对于许多治疗应用来说，糖皮质激素活性被认为是不希望 的副作用，因此需要具有弱的或不具有糖皮质激素活性的选择性孕 激素化合物的甾族化合物。

现已发现新的17-螺亚甲基内酯和邻位羟基内醚甾族化合物 具有所需要的受体亲合力，该受体亲合力对孕甾酮受体比对糖皮质 激素受体要相对的高。因此这些新的甾族化合物显示出选择的孕 甾酮受体结合亲合力。而且它们的孕甾酮受体亲合力比已知结构 相关的甾族化合物的高得多。它们从结构上与已知的17-螺亚甲 基内酯甾族化合物的不同在于它们具有六元或七元螺内酯或邻位 羟基内醚基，而亚甲基通过两个或三个亚甲基与羰基(或羟基亚甲 基)分隔开。出人意料地是，这些甾族化合物显示出非常弱的糖皮 质激素或抗糖皮质激素活性。

由于它们的选择性，本发明甾族化合物特别适于治疗的应用， 且相信由(抗)糖皮质激素活性导致的副作用显著地减少。

本发明的甾族化合物是具有17—螺亚甲基内酯或邻位羟基内 醚基的下述式I甾族化合物。 式中，R1是O、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基 和(1-6C)酰基；R2是H、可任意被卤素取代的(1-6C)烷基、可 任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、可任意被卤素取代的(2-6C) 炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2- 6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′一起为 一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；X是可任意被羟基、卤素、 (1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或 (CnH2n-2)，其中所述的苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 羟基或卤素取代，其中n是2或3；R5和R6中之一是氢，且另一个 是氢或(1-6C)烷基；Y是O或(H，OH)，虚线表示可任意存在的 键，键4-5、5-10和9-10中至少一个是双键。

其中R1是O，R4是甲基，Y是氧，且n为2的式I的17-螺亚 甲基内酯甾族化合物是优选的。更优选的是其中R1是O，R2是(1 -6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是 氢；X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，且另一虚线 是一个4-5键的式I甾族化合物。

最优选的17一螺亚甲基内酯甾族化合物是(11β，17α)-11- 乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧 酸δ内酯和(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)- 19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。

术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷 基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选 的烷基具有1-4个碳原子，且最优选的烷基是乙基和甲基。

术语(2-6C)链烯基是指具有至少一个双键和2-6个碳原子 的支链或无支链的链烯基。优选的链烯基具有2-4个碳原子，如 乙烯基或丙烯基。

术语(2-6C)炔基是指具有至少一个三键和2-6个碳原子的 支链或无支链炔基。优选的炔基具有2-4个碳原子，如乙炔基和1 -丙炔基。

术语(1-6C)亚烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链 亚烷基。优选的亚烷基具有1-4个碳原子，且最优选的是亚甲基。

术语(2-6C)亚链烯基是指具有2-6个碳原子的支链或无支 链亚链烯基。优选的亚链烯基具有2-4个碳原子，如亚乙烯基。

术语(1-6C)酰基是指由具有1-6个碳原子脂族羧酸衍生的 酰基，乙酰基是最优选的酰基。

术语卤素是指氟、氯、溴或碘。氯是优选的卤素。

本发明孕激素的甾族化合物可用作哺乳动物的避孕药，特别是 用于人和动物的避孕药。本发明化合物还具有已知孕激素的常见 的活性。例如，它们可被用来治疗月经不调和与激素相关的肿瘤， 且也可用于激素替代治疗。

可根据所叙的和用于制备类似甾族化合物的熟知方法来制备 式I甾族化合物。

一种合适的制备某些本发明甾族化合物的方法的特征在于将 下述式II化合物 〔式中，R1′是O、(H，H)或(H，OR)，R选自H、(1-6C)烷基和(1 -6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是氢、任意被卤素取代的(1- 6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2 一6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基 或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′ 为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，另一 个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7- 9C)苯基烷基，其中的上述苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 羟基或卤素取代，n是2或3；且虚线表示任意存在的键，键4-5、5 -6、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过氧化转化成为具有 17-螺亚甲基内酯基团的甾族化合物并任意还原为其中Y是(H， OH)的化合物，之后去除可任意存在的保护基，接着可任意地将其 中R1是O的式I化合物转化为相应的其中R1是NOR(R具有上 述定义)的化合物。

可从相应的17-酮甾族化合物制备式II化合物。可根据在 DE-2，805，490公开的方法或在Van den Broek等人，Steroids Vol.30，481-510(1977)中描述的方法得到这些17-酮甾族化合 物。当所述17-酮甾族化合物与-2-金属取代-5-(被保护羟 基)-1-戊烯或与2-金属取代-6-(被保护的羟基)-1-己烯， 例如与2-锂代-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯或与2-锂 代-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烯缩合时，然后去除保护基， 得到式II化合物。

合适的保护基是本领域公知的，例如来自T.W.Green： Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。

也可以用合适的被保护的羧酸衍生物，例如原酸酯，或用合适 的被保护的醛如4，5-二氢-2-(3′-锂代丁-3′-烯-1′-基) -1，3-二氧戊环进行加成反应。另一种方法是，也可以使用醇的 金属盐，即不存在保护基而进行加成反应。至于金属取代作用，可 以使用金属有机化学公知的金属(例如锂、锌、镁、铈)或技术，也可 以是芳基阴离子化合物如萘化锂。在链烯烃部分上的活性基可以是 卤素，如溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。

也可以通过用能将羰基转化为亚烷基的试剂，象Wittig、 Horner、Peterson或本领域公知的类似试剂处理合适的17，24- 二羟基-21-降胆甾-20-酮的被保护衍生物，来制备如此得到的 中间体。

作为用于3-酮官能团的保护基而言，环缩醛是特别有用的， 例如1，2-乙二基缩醛，2，2-二甲基丙-1，3-二基缩醛，或无环 缩醛或硫缩醛。也可以使用本领域公知的类似基团，例如烯醇醚。

可以用本领域公知的氧化剂，如氧化铬(VI)和硅藻土上的碳 酸银将17，24-二羟基胆甾烷转化成为本发明的δ内酯或将17，25 -二羟基-26，27-二降胆甾烷转化成为本发明的ε内酯。在很多 情况下，反应进行的顺序可以改变，例如在C-3-位上的羰基去保 护之前可进行17，24-二醇成为内酯的氧化作用。通过用本领域公 知的方法，例如通过Swern氧化作用，部分氧化式II化合物，可以 制备邻羟基内醚(Y是H，OH)。

被保护的羟基是指用通常羟基保护的方法，例如在T.W. Green中被公开的方法保护的羟基。

另外，可由下述式III化合物制备本发明甾族化合物

其中R1′、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、n、Q和虚线具有式II化合物 中给出的定义，且L是一离去基团。通过碱催化闭环作用将式III 化合物转化为具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物，接着可任 意进行烷基化、苯基烷基化、酰化、卤化，接着任意地脱去卤化氢，和 /或被还原成为其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可去除任意存 在的保护基，接着可任意地将如前述定义的其中R1是O的式I化 合物转化成为相应的其中R1是NOR的化合物。

可以通过双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或钾或其它受阻碱，优选 在醚例如四氢呋喃或类似物中进行碱催化闭环反应。

可由相应的17-酮甾族化合物制备式III化合物。这些17- 酮甾族化合物可根据DE-2，805，490中公开的方法，或Van den Broek等人的Steroids Vol.30，481-510(1977)中描述的方法获 得。当所述17-酮甾族化合物与2-金属取代-3，3-二烷氧基- 1-丙烯或2-金属取代-4，4-二烷氧基-1-丁烯，例如与2- 锂代-3，3-二乙氧基-1-丙烯或2-锂代-4，4-二乙氧基-1 -丁烯进行缩合，继之将二烷基缩醛官能基选择性水解并还原所得 的醛，可以制得1 7-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯或17，23 -二羟基-19，24-二降胆甾-20-烯衍生物。将17-羟基进行酯 化成为合适的酯，例如乙酸酯。其它的羟基转化成为离去基团，例 如与甲苯磺酰氯反应得到甲苯磺酸酯。

合适的离去基团是本领域公知的，例如参见A.L.Ternay： Contemporary Organic Chemistry(第2版，W.B.Saunders Company，1979，158页和170-172页)。优选的离去基团是卤素如 氯、溴和碘，特别是甲苯磺酰氧基。

可用本领域公知的方法，例如用二异丙酰胺锂(LDA)或双(三 甲基甲硅烷基)氨化锂等进行烷基化和苯基烷基化。

对于由卤代烯烃制备2-金属化二烷氧基烯烃来说，可使用金 属有机化学中公知的金属或技术，如烷基锂和上述的金属有机化合 物。作为用于醛官能团的保护基而言，可以使用上述的环缩醛和无 环缩醛，例如二甲基缩醛或硫缩醛，或本领域公知的类似基团。此 外，在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，象溴或碘，或被取代的 金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。

通过将合适的被保护的2-金属化-2-丙烯-1-醇加成成 为雌甾烷-17-酮，然后对羟基脱保护，也可以完成17-羟基-20 -(羟甲基)孕甾-20-烯的合成。在原乙酸三烷基酯或原丙酸三 烷基酯中使用酸性催化剂例如磷酰氯或草酸可以完成17-羟基- 20-(羟甲基)孕甾-20-烯到相应的17-单乙酸酯或17-单丙 酸酯的转化。通过17-羟基胆甾-20，22-二烯-24-羧酸δ内酯 的选择性还原也可制备本发明的某些内酯。另-种方法是，它们可 通过21-，22-，或23-溴代的前体内酯衍生物的还原脱卤作用， 或通过除去类似的适合于还原的相似取代基，例如〔(4-甲基苯基) 磺酰氧基〕的方法来制备。通过卤化的和/或不饱和的17-羟基- 胆甾-20-烯-24-羧酸ε内酯的还原，可用相似方法制备ε内 酯。

也可以通过17-羟基胆甾-24-羧酸的内酯化或这类酸的酯 (例如乙酸酯，叔丁基或三烷基甲硅烷基酯)的内酯化来制备本发 明内酯。它们也可以从17-羟基-24-降胆甾-23，23-二羧酸， 或从这类酸的单酯或双酯，或从17-羟基胆甾-24-腈或23-氰 基-17-羟基胆甾-24-羧酸或其酯来制备。也可以通过由17- 羟基胆甾烷-24-羧酸或从这类酸的酯的相似方法制备ε内酯。或 者它们也可以从17-羟基胆甾烷-24，24-二羧酸或从这类酸的 单酯或双酯来制备，或从17-羟基胆甾烷-24-腈或从24-氰基 -17-羟基胆甾烷-24-羧酸或其酯来制备。

也可以通过具有24-氧代基的式II化合物的醛类似物的半缩 醛(本发明的邻羟基内醚)的氧化来制备其中n＝2且Y是O的式I 甾族化合物。

本发明化合物可以经肠或肠胃外给药，对人来说，优选每kg体 重的日剂量为0.0001～10mg。与药物上合适的辅助剂混合，如在 标准参考书Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences (第18版，Mack出版公司，1990，特别参见part8： PnarmaceuticalPreparations and Their Manu.facture)中所描述 的，本发明化合物可以压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或可制 成胶囊或栓剂。用药物上合适的液体，本发明化合物也可以溶液、悬 浮液、乳液形式的注射制剂或作为喷雾剂例如鼻喷雾剂使用。

为制备剂量单位，例如片剂，可以使用常用的添加剂如填充剂、 着色剂、聚合粘合剂等。通常不影响本发明活性化合物功能的任何 药物上可接受的添加剂都可以使用。

可以给药的组合物的合适载体包括以合适量使用的乳糖、淀 粉、纤维素衍生物等，或其混合物。

通过下述实施例可进一步举例说明本发明。

实施例1 (17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧 酸δ内酯由3-乙氧基雌甾-3，5-二烯-17-酮制备如下： i)将16.6g 2-溴-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯的280ml无 水乙醚的溶液冷却至-78℃，并向其中滴加88ml叔丁基锂溶液 (1.7M，在戊烷中)。15分钟后，加入上述的14.9g甾族化合物，使 混合物经2小时升温至0℃，然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水 溶液中，用乙醚萃取三次。合并的萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得23g所需要的(17α)-3-乙氧基 -24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-3，5，20-三烯-17 -醇，该产物不必进一步纯化可用于下步反应。 ii)将23g上述产物的460ml丙酮和23ml 6N盐酸的混合物的溶液 在室温下搅拌1.5小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压 下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取 液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经色谱分离得到9.07g (17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮。 iii)向冷却的2.46g前面步骤所得的二醇的35ml丙酮和14ml水的 混合物的溶液中滴加6.8ml 8N的三氧化铬的硫酸溶液。反应混合 物在室温下搅拌1小时，然后将其倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中， 并将产物萃取入乙酸乙酯，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳 酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥溶液，并减压浓缩。 残留物经柱色谱得0.66g所需的(17α)-17-羟基-3-氧代-19 -降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.207.8℃；〔α〕D20＝- 25.5°(c＝1，氯仿)。

实施例2

用相似于实施例1的方法制备下述化合物： a)由13-乙基甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛) 制备(17α)-13-乙基-17-羟基-3-氧代-18，19-二降胆甾- 4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-15.8°(c ＝1，氯仿)。 b)由11-亚甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩 醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾- 4，20-二烯-24-羧酯δ内酯。M.p.239℃；〔α〕D20＝+81.2°(c＝ 1，氯仿)。 c)由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙 二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19- 降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.219℃；〔α〕D20＝+ 11.9°(c＝1，氯仿)。 d)由11-亚甲基雌甾-5，15-二烯-3，1 7-二酮环3-(1，2-乙 二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降 胆甾-4，15，20-三烯-24-羧酯δ内酯。M.p.168.5℃；〔α〕D20＝ +50.2°(c＝1，氯仿)。 e)由(11β)-11-甲基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-17- 羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。 M.p.184.2℃；〔α〕D20＝＋13.2°(c＝1，氯仿)。 f)由(11β)-11-氯雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二 基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯-17-羟基-3-氧代-19-降胆 甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.192.8℃；〔α〕D20＝+ 61.2°(c＝1，氯仿)。 g)由(11β)-11-乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2- 乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙烯基-17-羟基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.226℃；〔α〕D20 ＝+45.2°(c＝1，氯仿)。 h)由(11β)-11-乙炔基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2- 乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙炔基-17-羟基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.213℃；〔α〕D20 ＝+39.9°(c＝1，二噁烷)。 i)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-5-烯-3，17二酮环3-(1，2 -乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙 炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.147. 7℃；〔α〕D20＝＋71.5°(c＝1，氯仿)。 j)由(11β)-11-(2-丙烯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮环3- (1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11- (2-丙烯基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p. 214℃；〔α〕D20＝+9°(c＝1，氯仿)。 k)由11-亚乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2 -乙二基 缩醛)制备(17α)-11-亚乙烯基-17-羟基-3-氧代-19-降 胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.217℃；〔α〕D20＝+ 181.6°(c＝1，氯仿)。 l)由雌甾-5，11-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制 备(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，11，20-三烯-24 -羧酸δ内酯。M.p.190℃；〔α〕D20＝+0.9°(C＝0.53，氯仿)。 m)由6-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩 醛)制备(6α，17α)-17-羟基-6-甲基-3-氧代-19-降胆甾- 4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.196℃；〔α〕D20＝-61.8°(C＝ 0.5，氯仿)。 n)由(11β)-11-氯甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2- 乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯甲基-17-羟基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.198℃。 o)由(11β)-11-乙基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙 二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19- 降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.224℃；〔α〕D20＝- 2.1°(c＝1，氯仿)。 p)由(11β)-11-乙基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-11 -乙基-17-羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。 M.p.185℃；〔α〕D20＝-2.6°(C＝0.1，氯仿)。

实施例3 通过如下分段氧化的方法，由(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲 基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮也可以制备(17α)-17-羟 基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸 δ内酯(实施例2)。i)-在-60℃将二甲亚砜(0.96ml)加入到0. 761ml草酰氯的30ml无水二氯甲烷溶液中。搅拌15分钟后，滴加 1.11g(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20- 二烯-3-酮的25ml二氯甲烷的溶液，并继续搅拌1小时。加入三 乙胺(6ml)，并使反应混合物经30分钟升温至0℃。再继续搅拌30 分钟并将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将产物萃取入乙酸乙 酯；用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得到0. 50g(17α，24Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾 -4，20-二烯-24-醛环24，17-半缩醛。M.p.95℃。ii)向0.050g 前面步骤得到的甾族化合物的5ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加 入重铬酸吡啶鎓(0.66g)。室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒 入100ml水中。将产物萃取入乙酸乙酯；用水(3次)和盐水洗涤萃 取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.030g(17α)-17-羟 基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸 δ内酯。

实施例4 也可以通过可替换路线，按如下步骤由11-亚甲基雌甾-5-烯- 3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(1 7α)-17-羟基-11 -亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内 酯： i)-将78.38g 2-溴-3，3-二乙氧基丙烯(见Ber.Dtsch.Chem. Ges.1898，31，1015)的750ml无水THF溶液冷却至-60℃并滴加 正丁基锂(1.6N，己烷中)溶液。15分钟后，滴加82.0g上述甾族化 合物的1000mlTHF的溶液。经2小时将温度升至0℃，此后，加入 500ml饱和氯化铵水溶液。产物萃取入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取 液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。如此得到的粗产物第二次进行上述 过程，所得137.6g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基 -11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛 不必进一步纯化可用于下步反应。 ii)将前面步骤得到的130.7g产物溶于1307ml无水THF中。加入 对甲苯磺酸(7.86ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟。 然后将反应混合物滴加到冰冷却的27g氢化铝锂的1000ml THF 的悬浮液中。在0℃下1小时后，用饱和硫酸钠水溶液骤止反应。加 入乙酸乙酯，混合物经硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水 洗涤滤液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。结晶纯化残留物得62.7g所 需的(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾 -5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。 iii)-将38.6g上述二醇的200ml无水乙酸乙酯，200ml原乙酸三 甲酯和1.0ml磷酰氯混合物的溶液在室温下搅拌1小时。然后用 1000ml乙酸乙酯稀释反应混合物，加入1000ml水并再继续搅拌 30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用乙酸乙酯萃 取三次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得 到47.15g(17α)-17-乙酰氧基-20-(羟甲基)-11-亚甲基- 19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该化合物 不必进一步纯化可用于下步反应。 iv)将47.15g前面步骤所得单酯的80ml无水吡啶的溶液在水浴中 冷却。加入对甲苯磺酰氯(40g)，混合物搅拌4小时。然后将混合物 倒入2000ml水中，所得悬浮液搅拌1小时。产物溶解于乙酸乙酯 中，并且用相同溶剂萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤 合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得55.0g(17α)-17-乙酰 氧基-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕- 19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该产物不 必进一步纯化可用于下步反应。 v)将60g双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的1500ml无水THF的溶液 冷却至-30℃。加入55g前面步骤得到的甲苯磺酸酯的400ml THF的溶液，混合物在-30℃搅拌30分钟。加入500ml饱和氯化 铵水溶液骤止反应，室温下将混合物搅拌15分钟。然后将产物萃取 入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱 色谱提纯残留物得24.52g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕- 17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ 内酯。 vi)-按照相似于实施例1步骤ii的方法，将前面步骤得到的5.00g 内酯转化为3.34g所需的(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧 代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。

实施例5 用相似于实施例4的方法制备下述产物： a)由雌甾-4-烯-17-酮制备(17α)-17-羟基-19-降胆甾- 4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.176℃。 b)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17 α)-17-羟基-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯- 24-羧酸δ内酯。M.p.212℃；〔α〕D20＝+13.9°(c＝1，氯仿)。 c)由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮环3-(1，2- 乙二基缩醛)制备(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19- 降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.197℃；〔α〕D20＝0°(c ＝1，氯仿)。

实施例6 (17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4， 20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双 (氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24 -羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下： i)将0.506ml二异丙胺的15ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴 加2.25ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃搅拌10 分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述甾族化合物的15ml THF溶液并继续搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.93ml)，使混合物经 2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙 酯。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得1.22g (17α，23S)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲 基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，其不必进一步纯 化可用于下步反应。 ii)按照相似于实施例1步骤ii的方法，将1.22g前面步骤产物转化 为0.67g(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降 胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.187℃；〔α〕D20＝+92° (c＝1，氯仿)。

实施例7

按照相似于实施例6中描述的方法，由(17α)-3，3-〔1，2- 乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二 烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备(17α，23S)-17-羟基 -11-亚甲基-3-氧代-24-苯基-19-降胆甾-4，20-二烯 -23-羧酸δ内酯。M.p.177℃，〔α〕D20＝+58.8°(c＝1，氯仿)。

实施例8 (17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降 胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二 基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯- 24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下： i)将5.04ml二异丙胺的75ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴加 22.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃下搅拌10 分钟，然后冷却至-78℃。滴加12.3g上述甾族化合物的120ml THF溶液并继续搅拌15分钟。所得溶液在5分钟内转移至预先冷 却至-78℃的46.2g四氯化碳的150ml THF溶液中，继续搅拌1 小时。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗 涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得6.12g(17α，23S)- 23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11 -亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-24-酮，0.24g (17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基 -11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯，0. 43g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基 -11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯和0. 45g(17α，23R)-23-氧-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基 -11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。 ii)将6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二 基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5， 20-二烯-24-酮的90ml甲苯和10ml二异丙基乙胺的溶液回流 加热1小时。冷却后，反应混合物倒入氯化铵的饱和水溶液中。水 层用乙酸乙酯萃取且合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和用 盐水洗涤。经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得4.57g(17α，23S)-23-氯 -3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降 胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯 化。 iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.00g前面步骤的产物 转化成0.67g(17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3- 氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.223℃； 〔α〕D20＝+65.7°(c＝1，氯仿)。

实施例9

(17α，23R)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19 -降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯采用类似于实施例1步 骤ii的方法由(17α，23R)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕 -17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸 δ内酯(实施例8，步骤i)来制备。M.p.219℃；〔α〕D20＝+112°(c＝ 1，氯仿)。

实施例10

(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19 -降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α，23S)-23-氯- 3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆 甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例8，步骤ii)制备如下： i)将1.17ml二异丙胺的70ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴 加5.16ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅 拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加3.06g上述甾族化合物的 25mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。在5分钟内加入四氯化碳 (22.32g)，并让此混合物经15分钟升温至0℃。再继续搅拌15分 钟；加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机 相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留产物的柱色谱给出 1.71g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17- 羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内 酯。 ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.85g前面步骤的产物转 化成0.77g(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧 代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.230℃； 〔α〕D20＝+80°(C＝1，氯仿)。

实施例11

(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾 -4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-20-(羟甲 基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙 二基缩醛(实施例4，步骤ii)制备如下： i)将7.72g上述二醇的20ml无水THF，20ml原丙酸三甲酯和0. 18ml磷酰氯混合物溶液在室温下搅拌1小时，然后反应混合物倒 入200ml水中并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙 酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，并减压浓缩。柱色谱给出6.79g(17α)-20-(羟甲基)-11 -亚甲基-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3 -酮环1，2-乙二基缩醛。 ii)按照类似于实施例4步骤iv)的方法，6.79g前面步骤的甾族化 合物转化成8.90g(17α)-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺 酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20- 二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它用于随后步骤，无需再作纯 化。 iii)将300ml无水二甲氧基乙烷和32ml双(三甲基甲硅烷基)氨基 钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加4.77g前面步 骤中获得的甲苯磺酸酯的20ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅 拌此混合物30分钟。加入100ml氯化铵饱和水溶液骤止反应；在 室温下将混合物搅拌15分钟，并在减压下去除二甲氧基乙烷和 THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 并减压浓缩得3.48g(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17 -羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内 酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。 iv)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.36g前面步骤的产物 转化成0.84g(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19 -降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.198℃；〔α〕D20＝+ 98.5°(c＝1，氯仿)。

实施例12

(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-3-氧代-19- 降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-11-亚甲基- 20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧 基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施 例11，步骤ii)制备如下： i)将110ml无水二甲氧基乙烷和12.8ml双(三甲基甲硅烷基)氨基 钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加1.91g上述甲 苯磺酸酯的18ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅拌此混合物30 分钟。滴加碘甲烷(1.99ml)，并让此反应混合物在2小时内升温至 0℃。加入氯化铵饱和水溶液，并在减压下去除二甲氧基乙烷和 THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 并减压浓缩得1.43g(100％)(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕 -17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯 -23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。 ii)按照类似于实施例1步骤ii中所述的方法，将1.43g上述的甾族 化合物转化成0.95g(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基- 3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p. 235℃；〔α〕D20＝+83.7°(c＝1，氯仿)。

实施例13

(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4， 20，22-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二 基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯- 23-羧酸δ内酯(实施例11，步骤iii)制备如下： i)将0.672ml二异丙胺的20ml无水THF溶液冷却至-30℃，并 滴加3.00ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物 搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.70g上述甾族化合物的 20ml THF溶液，并继续搅拌15分钟。滴加1.59g四溴化碳的8ml THF溶液，并让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水 溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，并减压浓缩得1.93g(17α，23S)-23-溴-3，3-〔1，2-乙 二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二 烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。 ii)将1.90g前述步骤获得的溴代甾族化合物的38ml甲苯和3.8ml 的1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯的混合物的溶液在室温下 搅拌1小时。将此反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，并用乙 酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓 缩得1.38g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11- 亚甲基-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯，它用于 随后步骤无需再作纯化。 iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.35g前面步骤的甾族 化合物转化成0.74g(17α)-1 7-羟基-11-亚甲基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞230℃； 〔α〕D20＝+68.5°(c＝1，氯仿)。

实施例14

(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2 -乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20- 二烯-20-甲醛二乙缩醛(实施例4，步骤i)制备如下： i)将6.88ml上述甾族化合物溶于69ml无水THF中。加入对甲苯 磺酸(0.414ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟，然后将 混合物滴加到40ml乙基镁溴化物溶液(3N，乙醚中)和100ml的 THF的冰冷混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时，加入氯化 铵饱和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯。萃取物用盐水洗涤， 经硫酸干燥，并减压浓缩。柱色谱给出3.31g(17α，22S)-17，22- 二羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2- 乙二基缩醛。 ii)按照类似于实施例4步骤iii)的方法，将4.97g前面步骤的甾族 化合物转化成5.72g(17α，22R)-17-乙酰氧基-22-羟基-11- 亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛， 它用于随后步骤中，无需再作纯化。 iii)将2.28g上述步骤中获得的单酯的16ml无水吡啶溶液在水浴 中冷却，加入对甲苯磺酸酐(3.27g)，并将混合物在室温下搅拌3小 时。然后将反应混合物倒入320ml水中，并将所得悬浮液搅拌1小 时。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机 相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 粗产物(3.13g)(17α，22R)-17-乙酰氧基-11-亚甲基-22- 〔〔(4-甲苯基)磺酰基〕氧基〕-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮 环1，2-乙二基缩醛原样用于下步中。 iv)按照类似于实施例4步骤v的方法，3.13g前面步骤的甲磺酸酯 转化成0.72g(17α，22R)-22-乙基-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕 -17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸 δ内酯。 v)按照类似于实施例1步骤ii)的方法，将0.72g前面步骤的甾族 化合物转化成0.44g(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲 基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M. p.172℃；〔α〕D20＝+186°(c＝1，氯仿)。

实施例15

(3β，17α)-3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20 -二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3- 氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(自实施例2) 制备如下：

将硼氢化钠(0.522g)加入到2.52g后一种甾族化合物的69ml 无水二甘醇二甲醚溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷 却到0℃后，用乙酸(10％)的水溶液骤止反应。将所得混合物倒入 240ml水中，产物用乙醚萃取。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠 水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得还原产物的差向 异构体混合物。3β-羟基异构体用柱色谱分离，得0.40g(3β，17α) -3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24- 羧酸δ内酯。M.p.211℃；〔α〕D20＝+19.8°(c＝1，氯仿)。

实施例16

(3β，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾 -4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(α)和(3α，17α)-17-羟基-3- 甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内 酯(b)由(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降 孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例4，步骤ii) 制备如下： i)将4.59g后一种甾族化合物的90ml甲醇和4.6ml 6N盐酸混合 物的溶液在室温下搅拌2小时，加入水(90ml)；将所得悬浮液过 滤，并用水洗涤残留物，干燥残留物得3.86g(17α)-17-羟基-20 -(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-3-酮，它 原样用于随后的步骤。 ii)将3.17g前述步骤获得的产物和0.176g对甲苯磺酸的93ml丙 酮溶液在室温下搅拌48小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应 混合物，并在减压下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得2.51g(17′β)-2，2-二甲 基-5，11′-二亚甲基螺-〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕- 3′-酮，它原样用于随后的步骤。 iii)将2.51g上述步骤获得的甾族化合物的50ml无水THF溶液 滴加到1.25g氢化铝锂的50ml THF的冰冷悬浮液中。于0℃下1 小时后，加入硫酸钠饱和水溶液骤止反应；加入乙酸乙酯，混合物 经硅藻土过滤，滤液减压浓缩给出2.53g(3′β，17′β)-2，2-二甲基 -5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′- 醇和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁 烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇的85∶15的混合物，它原样用于 随后的步骤。 iv)将2.53g上述步骤中的产物在26.4ml吡啶和13.2ml乙酸酐的 混合物中的溶液在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物倒入 300ml水中，并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙酯 中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得2.73g(3′β，17′β)-2，2 -二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕 烯〕-3′-醇乙酸酯和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲 基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯的85∶15 的混合物，它原样用于随后的步骤。 v)按照类似于步骤i的方法，将2.73g前面步骤的产物转化成2。 22g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4- 烯-17，21-二醇和(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基- 19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇的6∶4的混合物，它原样用于 随后的步骤。 vi)按照类似于实施例4步骤iii的方法，将2.22g前面步骤的产物 在17-羟基位进行乙酰化给出1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11， 20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯和 0.75(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4- 烯-17，21-二醇17-乙酸酯。 viia)按照类似于实施4步骤iv的方法，将1.04g(3β，17α)-3-甲 氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17 -乙酸酯转化成1.24g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基 -19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4- 甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。 viiia)按照类似于实施例4步骤v中所述的方法，将1.24g前面步 骤的产物转化成0.66g(3β，17α)-1 7-羟基-3-甲氧基-11-亚 甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.121℃； 〔α〕D20＝+15.3(c＝1，氯仿)。 viib)按照类似于实施4步骤iv的方法，将0.75g(3α，17α)-3-甲 氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17 -乙酸酯转化成0.97g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基 -19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4- 甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。 viiib)按照类似于实施4步骤V的方法，将0.97g前面步骤的产物 转化成0.53g(3α，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19 -降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.1 50℃；〔α〕D20＝+ 76°(c＝1，氯仿)。 实施例17

(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾- 4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯由雌甾-5(10)，9(11)-二烯- 3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备如下： i)按照类似于实施例4步骤i的方法，将29.7g后一种甾族化合物 转化成42.07g的起始原料和(17α)-17-羟基-24-三甲基甲硅 烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2- 乙二基缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。 ii)将110g二氧化硅，9.8ml草酸饱和水溶液和310ml二氯甲烷的 混合物搅拌10分钟。加入42.07g前面步骤的产物的130ml二氯甲 烷的溶液，并继续搅拌另外的20分钟。加入碳酸氢钠(5g)，并将混 合物用硅藻土过滤，残留物用乙酸乙酯洗涤，且滤液减压浓缩，给 出8.22g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20 -三烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。 iii)向8.22g前面步骤的产物的113ml二氯甲烷溶液中加入0. 51ml吡啶，1.92ml2，2，2-三氟苯乙酮和27.7ml过氧化氢的水溶 液(30％)。在室温下搅拌70小时后，将反应混合物倒入300ml水 中，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和的硫代硫酸钠水溶 液和盐水反复洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得3.26g (5α，10α，17α)-5，10-环氧-17，24-二羟基-19-降胆甾-9 (11)，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。 iv)向冷却至-20℃的3.26g前述甾族化合物和0.47g溴化铜(I) -二甲硫的配合物的78ml无水THF的混合物中滴加16ml乙基 镁溴化物溶液(3N，乙醚中)。在-20℃搅拌1小时后，用氯化铵饱 和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯；萃取液用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，并减压浓缩得3.05g(5α，11β，17α)-11-乙基-5，17， 24-三羟基-19-降胆甾-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩 醛，它原样用于随后和步骤。 v)按照类似于实施例4步骤ii的方法，将3.05g前述步骤的甾族化 合物转化成1.38g(11β，17α)-11-乙基-17，24-二羟基-19- 降胆甾-4，9，20-三烯-3-酮。 vi)向23.1g重铬酸吡啶鎓的84ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入 1.38g前面步骤产物的35ml同样溶剂的溶液。该反应混合物在室 温下搅拌45分钟，然后倒入1200ml水中。产物萃取入乙酸乙酯； 合并的萃取液用水(3次)和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓 缩。柱色谱给出0.78g(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代 -19-降胆甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯。M.p.207℃； 〔α〕D20＝-185°(c＝1，氯仿)。

实施例18

(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯- 24-羧酸6内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟 基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛，后者由雌甾 -5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)通过类似于实施 例4步骤i的方法依次制备如下：i)将16.30g(17α)-3，3-〔(1，2 -乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20- 甲醛二乙基缩醛溶于180ml无水THF中，加入对甲苯磺酸(1. 10ml 1N水溶液)，并将混合物在室温下搅拌4小时。加入碳酸氢钠 饱和水溶液，并将产物萃取入酸乙酯，合并的有机相用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出12.53g(17α)-3，3-〔(1，2-乙 二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛， 原样用于随后的步骤。 ii)将氯代三甲基硅烷(3.4ml)加入到2.0g前述步骤产物的30ml 二氯甲烷和4.4ml吡啶混合物的冰冷的溶液中，反应混合物在室 温下搅拌20小时，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，将产物萃取 入二氯甲烷；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出 2.59g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-三甲基甲硅烷 基氧基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛。它原样用于随后 的步骤。 iii)将1.32ml二异丙胺的45ml无水THF溶液冷却至-30℃，并 滴加6.10ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合 物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加乙酸正丁酯(1.28ml)并 继续搅拌30分钟。滴加2.07g前面步骤产物的8ml THF溶液，并 反应混合物再搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃 取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压 浓缩。柱色谱得0.52g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕- 22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯 -20-酸1，1-二甲基乙酯和2.02g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙 二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾 -5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯。 iv)将粉状的氢氧化钾(0.546g)加入到2.02g前述步骤的主产物的 1.4ml无水甲醇和12.3ml无水THF的溶液中。在室温下搅拌3 小时后，反应混合物用乙酸(50％)水溶液中和，倒入150ml水中， 并用二氯甲烷萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减 压浓缩。柱色谱得0.503g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕- 17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯和0. 255g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基 -19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。 v)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.453g前面步骤的主产 物转化成0.402g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4， 20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-29.6°(c＝ 0.5，氯仿)。

实施例19

按照类似于实施例1步骤ii的方法，(17α，22R)-1 7，22-二 羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由 (1 7α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19 -降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例18，步骤iv)制备。 M.p.235℃。

实施例20

(17α，22S)-17，22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20 -二烯-24-酸δ内酯由(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双 (氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5， 20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙基酯(实施例8，步骤iii)制备如 下： i)将粉状的氢氧化钾(0.580g)加入到2.15g后一种甾族化合物的 1.5ml无水甲醇和13ml无水THF的溶液中，在室温下搅拌75分 钟后，将反应混合物倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取。弃去有 机相；水相用乙酸(50％)水溶液酸化(至pH3)，然后用二氯甲烷萃 取；合并的二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得1.20g (17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19 -降胆甾-5，20-二烯-24-酸，它原样用于随后的步骤。 ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，采用THF作溶剂，将1.20g 前面步骤的产物转化成0.455g(17α，22S)-17.22-二羟基-3- 氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.229℃； 〔α〕D20＝+58.4°(c＝0.5，氯仿)。

实施例21

(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20， 22-三烯-24-酸δ内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕 -17-羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸δ内酯(用类似 于实施例4中描述的方法制备)制备如下： i)按照类似于实施例13步骤i的方法，将10.05g上述内酯转化成 4.17g(17α)-23，23-二溴-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17- 羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。 ii)按照类似于实施例13步骤ii的方法，将4.17g前面步骤的甾族 化合物转化成1.30g(17α)-23-溴-3，3-〔(1，2-乙二基双 (氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯。 iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.38g前面步骤的产物 转化成1.17g(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾 -4，20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.209℃；〔α〕D20＝-71.4°(c ＝0.5，氯仿)。

实施例22 (17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，6，20-三烯-24- 酸δ内酯由(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19- 降胆甾-3，5，20-三烯-17-醇(实施例1，步骤i)制备如下： i)将11.4g上述甾族化合物的20ml二氯甲烷的溶液在剧烈搅拌下 加入到8.2g四氯-1，4-苯醌，18ml甲醇，43ml二氯甲烷，1.0ml 水，1.7ml乙酸，和0.18ml吡啶的混合物中，搅拌75分钟后，加入 3.25g氢氧化钠和3.25g亚硫酸氢钠的50ml水的溶液，并继续搅 拌30分钟。将产物萃取入二氯甲烷中；合并的有机相用氢氧化钠 水溶液(2N)，水，和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱 得2.39g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，6，20-三烯-3 -酮。 ii)按照类似于实施例17步骤vi的方法，将2.39g前面步骤的甾族 化合物转化成1.70g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾- 4，6，20-三烯-24-酸δ内酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝-94.8°(c＝ 1，氯仿)。

实施例23

(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-5 (10)，20-二烯-24-酸δ内酯由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)- 烯-3，17-二酮3-(二甲基缩醛)制备如下： i)按照类似于实施例1步骤i的方法，将30.0g后一种甾族化合物 转化成45.1g的原料和(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-24-三 甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基 缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。 ii)将256ml氟化四丁基铵(1N，THF中)溶液加入到45.10g前述 步骤的甾族化合物的128ml无水THF的冰冷的溶液中，反应混合 物在0℃搅拌45分钟，然后倒入2L水中，将产物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。经硫酸钠干 燥，减压下浓缩，柱色谱得15.55g(7α，17α)-17，24-二羟基-7- 甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基缩醛。 iii)将200ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物在水浴中冷却，小心 加入氧化铬(VI)(24.8g)，并将混合物搅拌10分钟，加入7.0g前述 步骤产物的1ml吡啶和250ml二氯甲烷的混合物的溶液并将此反 应混合物在室温下搅拌1小时。然后倒入亚硫酸氢钠(10％)水溶液 中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得5.47g(7α，17α)-17 -羟基-3，3-二甲氧基-7-甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二 烯-24-酸δ内酯。 iv)将0.070g草酸二水合物的7.0ml水的溶液加入到1.36g前述 步骤的产物的27ml乙醇的溶液中，将此反应混合物在30℃下搅拌 30分钟。加入三乙胺(1mL)并将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液 中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，减压下浓缩，柱色谱得1.03g(7α，17α)-1 7-羟基-7-甲基- 3-氧代-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p. 77℃；〔α〕D20＝+53°(c＝1，氯仿)。

实施例24

(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚氨基)-11-(1-丙炔基) -19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(11β，17α)-17- 羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯- 24-酸δ内酯(见实施例2)制备如下：

向1.95g的上述内酯的8.5ml吡啶溶液中加入3.80g羟基胺 盐酸盐。将此反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入150ml水 中，产物萃取入二氯甲烷；合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥， 并减压浓缩，柱色谱得1.94g(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚 氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ 内酯的45∶55的E/Z差向异构体混合物。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝ +173.6°(c＝0.5，氯仿)。

实施例25

(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲 基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(α)和(3Z，11β， 17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆 甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(b)由(11β，17α)-17-羟基-11 -甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(见 实施例2)制备如下：

向2.4g的上述内酯的12ml吡啶溶液中加入5.04g羟基胺盐 酸盐。将此反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却后，将此混合 物倒入150ml冰水中，并搅拌30分钟，将所得悬浮液过滤；残留物 用水彻底洗涤，并在50℃下减压干燥。产物溶解于24ml吡啶和 12ml乙酸酐的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后倒 入800ml冰水中，收集所得沉淀物，并减压干燥，由如此获得的固 体的柱色谱得0.85g(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17- 羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯，M. p.194℃；〔α〕D20＝+63.6°(c＝1，氯仿)，和0.29g(3Z，11β，17α)-3 -(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20 -二烯-24-酸δ内酯，M.p.＝182℃；〔α〕D20＝+122.3°(c＝1，氯 仿)。

实施例26

(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代-19- 降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2- 乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-1 9-降胆甾-5，20- 二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下： i)将1.68ml二异丙胺的24ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴 加7.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅 拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.64g上述甾族化合物的 20mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。加入甲酸乙酯(2.24ml)，让 此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃 取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓 缩，得到2.09g(17α，23Z)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17，24- 二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20，23-三烯-23-羧酸δ 内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。 ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.09g前面步骤的产物转 化成0.39g(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代- 19-降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞105℃，分 解。

实施例27 (17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代-19，26，27 -三降胆甾-4，20-二烯-23-羟酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2 -乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20- 二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下： i)将1.26ml二异丙胺的18ml无水THF溶液冷却至-30℃，并 滴加5.63ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物 搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述的甾族化合物的 16mlTHF的溶液，并继续搅拌15分钟。加入乙酰氯(0.852ml)，让 此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃 取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓 缩，得到2.10g(17α，23Xi)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟 基-11-亚甲基-24-氧代-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯 -23-羧酸δ内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。 ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.10g前面步骤的产物转 化成0.33g(17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代 -19，26，27-三降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p. 190℃。

实施例28

(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾- 4，20-二烯-24-羧酸ε内酯由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯- 3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)和2-溴-6-三甲基甲硅烷 基氧基-1-己烷如实施例1中概述的来制备。M.p.230.1℃。

实施例29

本发明化合物的受体结合亲合力

测定对于存在于人乳瘤细胞的细胞质孕甾酮受体(MCF-7细 胞，培养时间16小时，温度4℃)的本发明化合物的孕甾酮亲合力， 并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕甾-4-烯-3，20- 二酮(根据E.W.Bergink et al.，J.Steroid Biochem.，Vol.19， 1563-1570(1983)所描述的方法)的亲合力比较。 测定对于存在于完整的人多发性骨髓瘤细胞的糖皮质激素受体 (IM-9细胞，培养时间1小时，温度37℃)的本发明化合物的糖 皮质激素亲合力，并与地塞米松(根据H.J.Kloosterboer et al.J. Steroid Biochem.，Vol.31，567-571(1988)所描述的方法)的亲合 力比较。

表1中给出本发明化合物对孕甾酮受体(PR)，对糖皮质激素 受体(GR)的受体结合亲合力，和其比率(PR/GR)。 表I(续)

实施例产物     PR     GR     PR/GR     19     20     21     22     23     24     25(a)     25(b)     26     27     28     26     4     16     111     11     225     203     170     8     17     32     1     ＜1     4     2     1     113     200     18     2     5     7     26.0     ＞4     4.0     55.5     11.0     2.0     1.0     9.4     4.0     3.4     4.6 本发明化合物与EP-A-558，416(第15页)的现有技术化合物比较： 表II EP-A-558，416化合物的受体结合亲合力

实施例产物     PR*     GR*     PR/GR     1     21     94     0.22     2     36     59     0.61 *来自EP-A-558，416第15页在0℃培养24小时的PR和GR数据。 结论：本发明化合物具有比现有技术化合物高得多的PR/GR比 率，前者的比率通常＞1，而后者的PR/GR比率＜1。这意味着现有 技术化合物显示出对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体相对高的受 体结合亲合力，而本发明化合物具有对孕甾酮受体相对有益的亲合 力和对不益的糖皮质激素受体具有相对低的亲合力。对孕甾酮受 体具有相对低的亲合力可以是适合的前药。