噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途
阅读：828发布：2021-04-13
专利汇可以提供噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有BACE抑制活性的游离形式或盐形式的式(I)的嗪衍 生物 、其制备方法、其医药用途及含有它们的药物，其中所有的变量如 说明书 中所定义。，下面是噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途专利的具体信息内容。
噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途
[0001] 阿尔茨海默氏病是一种破坏性的神经变性病症。其散发形式影响老年群体(在年龄大于75岁时发病率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在四十或五十岁时发病。病理学上，该病症的特征是在患者脑部存在细胞外老年斑以及细胞内的神经原纤维缠结。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大的跨膜蛋白、即淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解作用产生。APP被β-分泌酶(BACE-1)裂解释放出可溶性APP-β片段，而长度为99个氨基酸的C-末端仍系留在细胞膜上。随后该C-末端片段经γ-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42个氨基酸长(Hardy J，Selkoe DJ(2002)Science；297(5580)：353-356)。
[0002] 在病态情况下，如果此类多肽的产生速率增加，或者它们从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度将导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(Farris W，等(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已经证实，脑部淀粉样肽及斑块的沉积是阿尔茨海默氏病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器(Grimmer T，等(2009)Neurobiology of Aging；30(12)：1902-1909)。大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A，等(2009)Neurology；73(10)：754-760)。
[0003] BACE-1，也被称为Asp2或Memapsin 2，是一种在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP一起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(Ohno M，等(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。在APP过量表达的小鼠中BACE-1的基因切除证实斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M，等(2004)Neuron；41(1)：27-33)。散发阿尔茨海默氏病患者脑中BACE-1水平升高(Hampel H，Shen Y(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。
[0004] 总之，这些发现表明，BACE-1的抑制可能是阿尔茨海默氏病治疗的有利策略。
[0005] 本发明涉及新的具有BACE抑制活性的 嗪衍生物、其制备方法、其医药用途以及包含它们的药物。
[0006] 更具体地讲，在第一个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] X是O或S；
[0010] R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0011] R2是芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0012] R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0013] 或者
[0014] R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
[0015] R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0016] 或者
[0017] R4和R5合在一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
[0018] R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0019] E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
[0020] E2是-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
[0021] 或者
[0022] R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0023] 或者
[0024] R7和R8合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0025] 或者
[0026] R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0027] 或者
[0028] R9和R10合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0029] 或者
[0030] R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0031] 或者
[0032] R11和R12合在一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
[0033] 或者
[0034] R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0035] 或者
[0036] R13和R14合在一起是氧代或-CH2-CH2-。
[0037] 在第二个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0041] R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0042] R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0043] 或者
[0044] R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
[0045] R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0046] 或者
[0047] R4和R5合在一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
[0048] R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0049] E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
[0050] E2是-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
[0051] 或者
[0052] R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0053] 或者
[0054] R7和R8合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0055] 或者
[0056] R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0057] 或者
[0058] R9和R10合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0059] 或者
[0060] R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0061] 或者
[0062] R11和R12合在一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
[0063] 或者
[0064] R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0065] 或者
[0066] R13和R14合在一起是氧代或-CH2-CH2-。
[0067] 在第三个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0068]
[0069] 其中：
[0070] R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0071] R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0072] R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0073] 或者
[0074] R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
[0075] R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0076] 或者
[0077] R4和R5合在一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
[0078] R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0079] E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
[0080] E2是-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
[0081] 或者
[0082] R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0083] 或者
[0084] R7和R8合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0085] 或者
[0086] R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0087] 或者
[0088] R9和R10合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0089] 或者
[0090] R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0091] 或者
[0092] R11和R12合在一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
[0093] 或者
[0094] R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0095] 或者
[0096] R13和R14合在一起是氧代或-CH2-CH2-。
[0097] 卤素表示氟、氯、溴或碘。
[0098] 卤化的基团或部分，如卤代烷基，可以是单卤代、多卤代或全卤代的。
[0099] 芳基基团、环或部分为萘基或优选为苯基基团、环或部分。
[0100] 杂芳基基团、环或部分为单环芳族的5-或6-元结构，其中结构中的1、2、3或4个环成员为独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基；或者为双环芳族的9-或10-元结构，其中结构中的1、2、3、4或5环成员为独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员。构成双环基团的稠环可以仅包含碳原子且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。双环的杂芳基基团包含至少一个全芳族环，但其它稠合的环可以为芳族或非芳族的。双环杂芳基基团的例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、吡唑并吡啶基和喹啉基。杂芳基可以通过碳原子或杂原子连接。
[0101] 在一个实施方案中，杂芳基基团为芳族的5-或6-元结构，其中结构中的1、2、3或4个环成员为独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员。
[0102] 非芳族杂环基基团、环或部分为非芳族的4-、5-、6-或7-元环结构，其中环结构中的1、2或3个环成员为独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，如氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂 基。
[0103] 具有多于1个碳原子的任何非环含碳基团或部分均为直链或支链的。
[0104] 除非另有说明，含碳基团、部分或分子包含1-8个、1-6个、1-4个或1或2个碳原子。
[0105] 术语“烷氧基”、“链烯氧基”和“炔氧基”分别表示通过氧连接的烷基、链烯基和炔基。
[0106] 由于在式I化合物中可能存在一个或多个不对称碳原子，所以式I的相应化合物可以以旋光活性形式或光学异构体混合物的形式(例如外消旋混合物的形式)存在。所有此类纯光学异构体和所有其混合物、包括外消旋混合物，均为本发明的一部分。
[0107] 因此，在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0108]
[0109] 其中：
[0110] X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面关于式I部分所定义。
[0111] 因此，在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0112]
[0113] 其中：
[0114] X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面关于式I部分所定义。
[0115] 本文中所用的术语“异构体”指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指给定的本发明化合物可能存在的各种立体异构构型中的任意一种，并且包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳原子手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋的”混合物。适当时该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为至少含有两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以表示为R或S。绝对构型未知的拆分化合物可根据其在钠D线波长处使平面偏振光旋转的方向用(+)或(-)表示。本文所述的某些化合物包含一或多个不对称中心或轴，并且可能因此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，可将其根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明意在包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式及介于中间的混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，那么取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，那么该环烷基取代基可能具有顺式(cis)或反式(trans)构型。
[0116] 式I化合物可以以互变异构形式存在。所有此类互变异构体均为本发明的一部分。
[0118] 在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的实施例中的任一化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的实施例中的任一化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的实施例中的任一化合物。
[0119] 在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5- 氨 基 -3，6- 二 甲 基 -6- 三 氟 甲 基 -3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
[0120] 在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。在另一个实
施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。在另一个实
施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
[0121] 在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰
胺。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐水合物。
胺。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐水合物。
[0122] 本文使用的术语“盐”指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”尤其包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留了本发明化合物的生物效能及性质并且通常不在生物学或其它方面不合要求的盐。在许多情况下，本发明化合物可以凭借氨基和/或羧基或其它类似基团的存在形成酸和/或碱盐。
[0123] 可药用酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸。可药用碱加成盐可以通过无机和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如，铵盐和元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐由钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜衍生；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
[0124] 可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、cholinate、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0125] 本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性基团通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过将游离酸形式的化合物与化学计量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制备，或者通过将游离碱形式的化合物与化学计量的适宜的酸反应制备。此类反应通常在水或有机溶剂或这两种溶剂的混合物中进行。如果可行的话，通常需要采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他适宜的盐的列表可参见如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；Stahl和Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts：
Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
[0126] 当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐如两性离子分子。
[0127] 本发明还提供可在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药为活性化合物或无活性的化合物，在给予患者该前药后，其可以通过体内生理作用(如水解、代谢等)化学修饰为本发明的化合物。关于前药制备和使用的适宜性以及技术是本领域技术人员已知的。从概念上，前药可以分为非排他性的两类——生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry，31-32章(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为无活性的化合物或者具有比相应的活性药物化合物低的活性，这些前药含有一个或多个保护基团且可以通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式及释放的任何代谢产物均具有可接受的低毒性。
[0128] 载体前药为含有转运部分、例如改善吸收和/或向作用部位局部递送的转运部分的药物化合物。此类载体前药的条件是需要药物部分和转运部分之间的连接为共价键、前药为无活性的或者比药物化合物的活性低，并且释放的任何转运部分均为可接受的无毒性的。对于前药，当转运部分旨在促进吸收时，通常转运部分的释放应该是快速的。在其它情况下，则需要采用提供缓慢释放的部分(如，某些聚合物或其它部分，如环糊精)。载体前药可以用于改善一种或多种下列性质，例如：提高亲脂性、增加药理学效用的持续时间、提高位置专一性、减少毒性和副反应，和/或改善药物制剂(如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，亲脂性可以通过如下方法提高：(a)用亲脂性羧酸(如，具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基基团，或(b)用亲脂性醇类(如，具有至少一个亲脂性基团的醇，例如脂肪醇)酯化羧酸基团。
[0129] 示例性的前药为例如游离羧酸的酯类和硫醇的S-酰基衍生物及醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基的含义如本文所定义。适宜的前药通常为可以在生理环境下通过溶剂分解反应转化为母体羧酸的可药用酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯以及本领域常规采用的那些。此外，将胺掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内经酯酶裂解释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，将含有一个酸性NH基团的药物(如咪唑、酰亚胺、吲哚等)用N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。将羟基基团掩蔽为酯类或醚类。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备方法及用途。
[0130] 此外，本发明化合物(包括其盐)还可以以其水合物形式获得，或者包含用于结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或经设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”指一个或多个溶剂分子与本发明化合物(包括其可药用盐)的分子复合物。此类溶剂分子为药学领域中常用的已知对接受者无害的那些，例如，水、乙醇等。术语“水合物”指溶剂分子为水的复合物。
[0131] 本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或经设计形成多晶型物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及晶体形式的如本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、或Ie化合物或其可药用盐。
[0132] 本发明包括所有可药用同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被一个或多个与自然界中常见的原子具有相同原子序数但不同原子质量的原子代替。此类同位素的11 13 14 36 18
实例为：碳的同位素，如 C、C或 C，氯的同位素，如 Cl，氟的同位素，如 F，溴的同位素，
76 2 3 123 124 125 131 13
如 Br，氢的同位素，如 H或 H，碘的同位素，如 I、 I、I或 I，氮的同位素，如 N或
15 15 17 18 32 35
N，氧的同位素，如 O、O或 O，磷的同位素，如 P，或硫的同位素，如 S。同位素标记的式I化合物可以通过如实施例中所述的类似方法或通过本领域技术人员已知的常规技术，
2
采用适当的同位素标记的试剂或原料制备。掺入较重同位素(如 H(D))可以使式I化合物具有更高的代谢稳定性，其可以使例如化合物的体内半衰期延长或者降低给药剂量。某些
3 14
同位素标记的式I化合物(例如掺入放射性同位素如 H或 C)可以用于药物或底物-组
11 18 13 15
织分布研究。含有正电子发射同位素(如 C、F、N或 O)的式I化合物可以用于正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究，例如检验底物-受体占据情况。
实例为：碳的同位素，如 C、C或 C，氯的同位素，如 Cl，氟的同位素，如 F，溴的同位素，
76 2 3 123 124 125 131 13
如 Br，氢的同位素，如 H或 H，碘的同位素，如 I、 I、I或 I，氮的同位素，如 N或
15 15 17 18 32 35
N，氧的同位素，如 O、O或 O，磷的同位素，如 P，或硫的同位素，如 S。同位素标记的式I化合物可以通过如实施例中所述的类似方法或通过本领域技术人员已知的常规技术，
2
采用适当的同位素标记的试剂或原料制备。掺入较重同位素(如 H(D))可以使式I化合物具有更高的代谢稳定性，其可以使例如化合物的体内半衰期延长或者降低给药剂量。某些
3 14
同位素标记的式I化合物(例如掺入放射性同位素如 H或 C)可以用于药物或底物-组
11 18 13 15
织分布研究。含有正电子发射同位素(如 C、F、N或 O)的式I化合物可以用于正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究，例如检验底物-受体占据情况。
[0133] 根据本发明的可药用溶剂化物包括结晶溶剂可能被同位素取代的那些，如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
[0134] 本发明化合物，即含有可以充当氢键供体和/或受体的基团的式I化合物，能够与适当的共晶形成剂形成共晶。此类共晶可以通过已知的共晶形成方法由式I化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或在结晶条件下使式I化合物溶液与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适宜的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了含有式I化合物的共晶。
[0135] 在某些实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物，其中：
[0136] (1)R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0137] (2)R1是氢；
[0138] (3)R2是芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0139] (4)R2是芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0140] (5)R2是芳基或杂芳基基团G1，其中基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0141] (6)R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0142] (7)R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0143] (8)R2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G1，其中基团G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0144] (9)R2是杂芳基基团G1，其中基团G1任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2任选地被1-4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0145] (10)R2是杂芳基基团G1，其中基团G1任选地被1或2个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2为未取代的；
[0146] (11)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基或芳基基团：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0147] (12)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0148] (13)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘化(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0149] (14)R2是含有1、2或3个氮原子环成员并任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘化(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0150] (15)R2是含有1、2或3个氮原子环成员并任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的单环6-元杂芳基基团：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0151] (16)R2是含有1、2或3个氮原子环成员并任选地被1、2、3或4个取代基取代的6-元杂芳基基团，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于杂芳基基团的对位且所述取代基独立地选自：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0152] (17)R2是含有1、2或3个氮原子环成员并任选地被1、2、3或4个取代基取代的6-元杂芳基基团，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于杂芳基基团的对位且所述取代基独立地选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0153] (18)R2是含有1、2或3个氮原子环成员并任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的6-元杂芳基基团：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0154] (19)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
[0155] (20)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2为未取代的；
[0156] (21)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0157] (22)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0158] (23)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0159] (24)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0160] (25)R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡嗪基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
[0161] (26)R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立地选自：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0162] (27)R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立地选自：氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
[0163] (28)R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立地选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
[0164] (29)R2是被2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立地选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
[0165] (30)R2是被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立地选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
[0166] (31)R2是被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立地选自：氘、氰基、氯代、溴代、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
[0167] (32)R2是被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立地选自：氰基、氯代、溴代、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
[0168] (33)R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0169] (34)R3是氢；
[0170] (35)或者
[0171] R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
[0172] R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0173] 或者
[0174] R4和R5合在一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
[0175] (36)R4是氢或卤素；且
[0176] R5是氢或卤素；
[0177] (37)R4是氢；且
[0178] R5是卤素；
[0179] (38)R4是卤素；且
[0180] R5是氢；
[0181] (39)R4和R5均是氢；
[0182] (40)R4是氢；且
[0183] R5是氟或氯；
[0184] (41)R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
[0185] (42)R6是(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；
[0186] (43)R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基；
[0187] (44)R6是(C1-8)烷基或氟-取代的(C1-8)烷基；
[0188] (45)R6是(C1-3)烷基或氟-取代的(C1-3)烷基；
[0189] (46)R6是甲基、氟甲基或二-氟甲基；
[0190] (47)R6是二-氟甲基；
[0191] (48)E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
[0192] (49)E1是-C(R7)(R8)-；
[0193] (50)E2是-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
[0194] (51)E2是-C(R11)(R12)-；
[0195] (52)或者
[0196] R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0197] 或者
[0198] R7和R8合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0199] (53)R7和R8独立地选自氢和氟；
[0200] (54)R7和R8均是氢；
[0201] (55)或者
[0202] R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0203] 或者
[0204] R9和R10合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0205] (56)R9和R10均是氢；
[0206] (57)或者
[0207] R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0208] 或者
[0209] R11和R12合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
[0210] (58)R11和R12各自独立地选自氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
[0211] (59)R11和R12各自独立地选自氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
[0212] (60)R11是(C1-8)烷基，且R12是卤素-(C1-8)烷基；
[0213] (61)R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
[0214] (62)R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
[0215] (63)R11和R12各自独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
[0216] (64)R11和R12均是氢；
[0217] (65)或者
[0218] R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
[0219] 或者
[0220] R13和R14合在一起是氧代或-CH2-CH2-。
[0221] (66)X是O；
[0222] (67)X是S。
[0223] 技术人员应当理解的是，就如上文所述的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物而言，在本发明的范围内，实施方案(1)-(67)可以独立地、共同地或以任意组合或亚组合的方式使用。
[0224] 在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0225]
[0226] 其中：
[0227] R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0228] R4是氢或卤素；
[0229] R5是氢或卤素；
[0230] R6是(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；且
[0231] R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0232] 在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
[0233]
[0234] 其中：
[0235] R2是任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
[0236] R4是氢或卤素；
[0237] R5是氢或卤素；
[0238] R6是(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；且
[0239] R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0240] 在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式Id化合物，其中：
[0241] R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位，且所述取代基独立地选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
[0242] R4是氢或卤素；
[0243] R5是氢或卤素；
[0244] R6是甲基、氟甲基或二-氟甲基；且
[0245] R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0246] 在特定的实施方案中，本发明涉及一种或多种(例如所有)下文实施例中提到的游离形式或盐形式的式I化合物。在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的下文实施例中提到的式I化合物之一。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的下文实施例中提到的式I化合物之一。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的下文实施例中提到的式I化合物之一。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的下文实施例中提到的式I化合物之一。
[0247] 在另一个实施方案中，本发明涉及选自下列的本发明化合物或其可药用盐：
[0248] 呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0249] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0250] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0251] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0252] 2-甲 基- 唑-4-甲 酸[3-(5-氨 基-3- 甲基 -3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0253] 5-甲 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0254] 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0255] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0256] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0257] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0258] 2-甲 基-噻 唑 -4-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0259] 6-羟 基-哒 嗪 -3-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0260] 吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0261] 5-氰 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0262] 5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0263] 5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0264] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0265] 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0266] 5-羟 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0267] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0268] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0269] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0270] 5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0271] N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
[0272] 5-甲 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0273] N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
[0274] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0275] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0276] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0277] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
[0278] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0279] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0280] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0281] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0282] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0283] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0284] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0285] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0286] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0287] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0288] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0289] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0290] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0291] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0292] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0293] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0294] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0295] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0296] 5-溴 - 嘧 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0297] 5-溴 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0298] 5-氰 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0299] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0300] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0301] 5-氯 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0302] 5-甲 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0303] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0304] 2-甲 基- 唑-4-甲 酸[3-(5-氨 基-3-甲 基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0305] 5-溴 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0306] 5-甲 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0307] 5-氰 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0308] 5-氯 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0309] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0310] 吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
[0311] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0312] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0313] 5-溴 -吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5-氨 基 -3，6-二 -甲 基 -6-三 氟 甲 基 -3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0314] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟-甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0315] 5-氰基-嘧 啶-2-甲 酸[3-(5-氨基-3，6-二- 甲基-6-三 氟甲基 -3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0316] 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0317] 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0318] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0319] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0320] 氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0321] 氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0322] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0323] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0324] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0325] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0326] 5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0327] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0328] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0329] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0330] 5-氯-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0331] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0332] 5-氯-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0333] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0334] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0335] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0336] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0337] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0338] 5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0339] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0340] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0341] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0342] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0343] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0344] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0345] N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂 -5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺；
[0346] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0347] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0348] 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0349] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0350] 2-乙基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0351] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0352] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0353] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0354] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0355] 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0356] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0357] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0358] 3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0359] 5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0360] 5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0361] 5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0362] 5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0363] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0364] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0365] 5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0366] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0367] 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0368] 5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0369] 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0370] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0371] 吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0372] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0373] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0374] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0375] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0376] 2-乙基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0377] 5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0378] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0379] 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0380] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0381] 5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0382] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0383] 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0384] 5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0385] 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0386] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0387] 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0388] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0389] 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0390] 5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0391] 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0392] 5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0393] 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0394] 5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0395] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0396] 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0397] 3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0398] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0399] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0400] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0401] 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0402] 3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0403] (5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
[0404] 3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0405] 3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0406] 6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0407] 吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0408] 5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0409] 3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0410] 1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0411] 5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0412] 5-氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0413] 5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪--3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0414] 5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0415] 5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0416] 5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0417] 1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0418] 5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0419] 3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0420] 5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0421] 5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0422] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0423] 3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0424] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0425] 3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0426] 5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0427] 3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0428] 3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
[0429] 3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
[0430] 在另一个实施方案中，本发明涉及选自下列的本发明化合物或其可药用盐：
[0431] 呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0432] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0433] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0434] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0435] 2-甲 基- 唑-4-甲 酸[3-(5-氨 基-3- 甲基 -3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0436] 5-甲 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0437] 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0438] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0439] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0440] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0441] 2-甲 基-噻 唑 -4-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0442] 6-羟 基-哒 嗪 -3-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0443] 吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0444] 5-氰 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0445] 5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0446] 5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0447] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0448] 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0449] 5-羟 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0450] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0451] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0452] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0453] 5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0454] N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
[0455] 5-甲 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0456] N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
[0457] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0458] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0459] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0460] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
[0461] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0462] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0463] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0464] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0465] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0466] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0467] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0468] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0469] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0470] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0471] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0472] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0473] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0474] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0475] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0476] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0477] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0478] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0479] 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0480] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0481] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0482] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0483] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0484] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0485] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0486] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0487] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
[0488] 5-溴 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0489] 5-甲 基-吡 嗪 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0490] 5-氰 基-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0491] 5-氯 - 吡 啶 -2-甲 酸 [3-(5- 氨 基 -3- 甲 基-3，6- 二 氢 -2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0492] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0493] 吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
[0494] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0495] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0496] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0497] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0498] 5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0499] 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0500] 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0501] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0502] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0503] 氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0504] 氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0505] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0506] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0507] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0508] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0509] 5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0510] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0511] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0512] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
[0513] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0514] 5-溴-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0515] 5-氯-吡 啶 -2-甲 酸[3-(5-氨 基 -3-氟 甲 基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0516] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0517] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0518] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0519] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0520] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0521] 5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0522] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0523] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0524] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0525] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0526] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0527] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0528] N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂 -5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺；
[0529] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0530] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0531] 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0532] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0533] 2-乙基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0534] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0535] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0536] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0537] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0538] 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
[0539] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0540] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0541] 3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0542] 5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0543] 5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0544] 5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0545] 5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0546] 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0547] 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0548] 5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0549] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0550] 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0551] 5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0552] 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0553] 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0554] 吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0555] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0556] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0557] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0558] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0559] 2-乙基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0560] 5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0561] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0562] 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0563] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0564] 5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0565] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0566] 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0567] 5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0568] 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0569] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0570] 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0571] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0572] 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0573] 5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0574] 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0575] 5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0576] 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0577] 5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0578] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0579] 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0580] 3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0581] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0582] 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0583] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0584] 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0585] 3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0586] ((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
[0587] 3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0588] 3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0589] 6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0590] 吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0591] 5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0592] 3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0593] 1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0594] 5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0595] 5-氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0596] 5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0597] 5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0598] 5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0599] 5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0600] 1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0601] 5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0602] 3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0603] 5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0604] 5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0605] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0606] 3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0607] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0608] 3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0609] 5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0610] 3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
[0611] 3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
[0612] 3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
[0613] 在一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。
[0614] 在一个更令人关注的方面，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐的晶体形式。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图具有至少1、2或3个选自下列2(θ)折射角处的峰：8.3、10.8、16.6、18.9、21.5、22.2、23.3、25.4和28.5，更具体为所述的值可以加或减0.2°2θ。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图与图1显示的X-射线粉末衍射图基本相同。
详情参见实施例152。
详情参见实施例152。
[0615] 在一个更令人关注的方面，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯
基]-酰胺的晶体形式。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡
啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图具有至少1、2或3个选自下列2(θ)折射角处的峰：8.3、9.0、10.9、12.9、13.9、15.4、
16.2、17.1、18.2和24.5°，其中所述的值加或减0.2°2θ。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，
6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图与图2显示的X-射线粉末衍射图基本相同。详情参见实施例72b。
在另一个实施方案中，本发明涉及与至少一种可药用载体或稀释剂混合的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，
4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式。
基]-酰胺的晶体形式。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡
啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图具有至少1、2或3个选自下列2(θ)折射角处的峰：8.3、9.0、10.9、12.9、13.9、15.4、
16.2、17.1、18.2和24.5°，其中所述的值加或减0.2°2θ。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，
6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图与图2显示的X-射线粉末衍射图基本相同。详情参见实施例72b。
在另一个实施方案中，本发明涉及与至少一种可药用载体或稀释剂混合的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，
4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式。
[0616] 在一个更令人关注的方面，本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰
胺的晶体形式。在一个实施方案中，本发明涉及与至少一种可药用载体或稀释剂混合的
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式。
胺的晶体形式。在一个实施方案中，本发明涉及与至少一种可药用载体或稀释剂混合的
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式。
[0617] 在另一方面，本发明涉及制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括：
[0618] a)使游离形式或盐形式的式(II)化合物：
[0619]
[0620] 其中R1、R3、R4、R5、R6、E1和E2如式I所定义，与游离形式或盐形式的式(III)化合物反应：
[0621]
[0622] 其中R2如式I所定义且L为离去基团，
[0623] b)使游离形式或盐形式的式(IIa)化合物：
[0624]
[0625] 其中R1、R3、R4、R5、R6、E1和E2如式I所定义，与游离形式或盐形式的式(IIIa)化合物反应：
[0626]
[0627] 其中R2如式I所定义，
[0628] c)任选地将得到的化合物还原、氧化或进行其它功能化反应，
[0629] d)裂解任选存在的任何保护基团，和
[0630] e)回收游离形式或盐形式的可由此获得的式(I)化合物。
[0631] 该反应可以根据常规方法进行，例如按照实施例中的描述进行。
[0632] 可以按照已知方法进行反应混合物的后处理以及可由此获得的化合物的纯化。
[0633] 盐类可以通过已知方式由游离化合物制备，反之亦然。
[0634] 式I化合物可以通过另外的常规方法制备，该方法为本发明的另外的方面，例如，如实施例中所述。
[0635] 式II和III的原料是已知的，可以根据常规方法由已知化合物制备、可以如实施例中所述由已知化合物制备，或者可以采用与实施例中所述相似的方法制备。
[0636] 在下文中通常被称为“本发明活性剂”的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在体外或体内测定中显示出有价值的药理学性质，因此可用在药物中。
[0637] 例如，本发明活性剂为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可以用于治疗或预防该酶在其中起作用的病症、疾病或障碍。具体地讲，本发明活性剂能够抑制β-分泌酶，因此可以抑制β-淀粉样蛋白的产生及随后聚集形成低聚物和原纤维。
[0638] 本发明活性剂对于蛋白酶的抑制性能可以根据下文所述的实验评价。
[0639] 实验1：对人类BACE-1的抑制作用
[0640] 将浓度为0.1至10nM的重组BACE-1(采用标准方法在杆状病毒中表达并纯化的细胞外域)与不同浓度的实验化合物一起在室温下在10-100mM、pH 4.5、含有0.1％CHAPS的乙酸盐缓冲液中温育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物(衍生自APP序列并含有一个适宜的荧光团-淬灭剂对)直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板荧光分光光度计在适当的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度的函数的BACE-1活性抑制百分比计算IC50值。
[0641] 实验2：对人类BACE-2的抑制作用
[0642] 将浓度为0.1至10nM的重组BACE-2(采用标准方法在杆状病毒中表达并纯化的细胞外域)与不同浓度的实验化合物一起在室温下在10-100mM、pH 4.5、含有0.1％CHAPS的乙酸盐缓冲液中温育1小时。加入合成的肽底物(衍生自APP序列并含有一个适宜的荧光团-淬灭剂对)直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板荧光分光光度计在适当的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度的函数的BACE-2活性抑制百分比计算IC50值。
[0643] 实验3：对人类组织蛋白酶D的抑制作用
[0644] 在室温下，于适宜pH(pH 3.0-5.0)的甲酸钠或乙酸钠缓冲液中，将重组组织蛋白酶D(以组织蛋白酶D酶原的形式在杆状病毒中表达，采用标准方法纯化并通过在pH 3.7的甲酸钠缓冲液中温育激活)与不同浓度的实验化合物一起温育1小时。加入合成的肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板荧光分光光度计在325nm激发和400nm发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度的函数的组织蛋白酶D活性抑制百分比计算IC50值。
[0645] 实验4：对淀粉样肽1-40的细胞释放的抑制作用
[0646] 用编码淀粉样前体蛋白的基因对中华仓鼠卵巢细胞进行转染。将细胞以8000细胞/孔的密度置于96孔微量滴定板中，在含有10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。将不同浓度的实验化合物加至细胞中，在实验化合物存在下培养细胞24小时。收集上清液，采用现有技术中的免疫检测技术(例如夹心ELISA、均相时间分辨荧光(HTRF)免疫测定或电化学发光免疫测定)测定淀粉样肽1-40的浓度。由作为实验化合物浓度的函数的淀粉样肽释放的抑制百分比计算化合物的效能。
[0647] 本发明活性剂通过至少一种以上所述的实验进行了测定。本发明活性剂的具体活性如实施例187中所述。
[0648] 本文所用的术语“可药用载体”包括本领域技术人员已知的任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及其组合(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除了那些与活性成分不相容的常规载体以外，其它常规载体均可用于治疗组合物或药物组合物中。
[0649] 术语本发明化合物的“治疗有效量”指可引起个体的生物学或医学反应的本发明化合物的量，所述反应例如为降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、减轻病症、减缓或者延缓疾病的进展，或者预防疾病等。在一个非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给药于个体时能够有效产生如下作用的本发明化合物的量：(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善(i)BACE-1介导的或(ii)与BACE-1活性有关的或(iii)特征在于(正常或异常的)BACE-1活性的病症、障碍或疾病；或者(2)减少或抑制BACE-1活性。在另一个非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施药于细胞、组织或非细胞生物材料或介质时能有效地至少部分降低或抑制BACE-1活性的本发明化合物的量。上文关于BACE-1的实施方案中所述的术语“治疗有效量”的含义同样也适用于任何其它相关蛋白/肽/酶，如BACE-2或组织蛋白酶D。
[0650] 本文使用的术语“个体”指动物。该动物典型地为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(如，人类，包括雄性和雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体为灵长类动物。在另一个实施方案中，个体为人类。
[0651] 本文使用的术语“抑制”指减轻或抑制指定的病症、症状或障碍或疾病，或者显著降低生物活性或过程的基线活性。
[0652] 在一个实施方案中，本文使用的术语“治疗”任何疾病或障碍指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减轻疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指减轻或改善至少一种包括那些患者可能无法辨别参数在内的物理参数。在另一个实施方案中，“治疗”指物理地(如可辨别症状的稳定)、生理地(物理参数的稳定)或两者皆有地调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”指预防或延缓疾病或障碍的发病、发展或恶化。
[0653] 本文中，如果个体将从此类治疗中在生物学、医学或生活质量方面获益，那么该个体就是“需要”治疗的个体。
[0654] 本文使用的术语本发明“活性剂”与术语本发明“化合物”可以交换使用并且在含义上没有差别。
[0655] 本文中，在本发明上下文中(特别是在权利要求中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及相似的术语，除在本文中另外说明或在上下文中明显相悖外，应当既包括其单数也包括复数形式。本文提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“如”)只是用于更好地说明本发明，并且除另外说明外不对本发明的范围构成限制。
[0656] 鉴于其对于蛋白酶的抑制特性，本发明活性剂可以用于治疗或预防各种使人丧失能力的精神病学状况、精神病状况、神经病状况或血管状况，例如其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的血管系统的或神经系统的病症、疾病或障碍，或者，基于对BACE-2(β-位APP裂解酶2)或组织蛋白酶D(它们是胃蛋白酶型天冬胺酰蛋白酶和β-分泌酶的近同源物)的抑制作用以及BACE-2或组织蛋白酶D的表达与更具致癌性或转移潜力的肿瘤细胞的关联性，本发明活性剂可以作为抗癌药物，如抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。所述血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍的实例包括但不限于焦虑症，如伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症史的广场恐怖症、动物或其它特定的恐惧症，包括社交恐惧症、社交焦虑症、焦虑症、强迫症、应激障碍，包括创伤后或急性应激障碍，或者广泛性或物质诱发的焦虑症；神经症；痉挛；癫痫，特别是癫痫部分发作、发展为继发性广泛性痉挛或广泛性痉挛的简单、复杂或部分发作[失神性(典型或非典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直阵挛性或无张力性痉挛]；抽搐；偏头痛；情感障碍，包括抑郁或双相障碍，例如单次性或复发性重郁症、重郁症、轻郁症、心境恶劣、忧郁症NOS、双相I或双相II躁狂症或循环性情感障碍；精神障碍，包括精神分裂或抑郁；神经变性，例如脑缺血引起的神经变性；急性、创伤或慢性的神经系统退化，如帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆(例如老年性痴呆、路易体痴呆或额颞痴呆)、认知障碍、认知损伤(例如轻度认知损伤、记忆损伤)、淀粉样变性神经病、周围神经病、阿尔茨海默氏病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、Niemann-Pick病(例如Niemann-Pick C型疾病)、脑部炎症、脑部、脊髓或神经损伤(例如创伤性脑损伤(TBI)、神经创伤或脑部创伤)、血管淀粉样变性、伴有淀粉样变性的脑部出血、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化或脆性X综合征；痒病；脑淀粉样血管病；脑病变，例如传染性海绵状脑病；中风；注意力障碍，例如注意力缺陷多动症；妥瑞氏综合征；语言障碍，包括口吃；昼夜节律障碍，例如受时差或轮班困扰的个体；疼痛；伤害感受；瘙痒；呕吐，包括急性、延迟的或提早的呕吐，如化疗或辐射导致的呕吐、晕动病或术后的恶心或呕吐；饮食失调症，包括神经性厌食或神经性贪食；经前期综合征；肌肉痉挛或强直，例如在半身麻痹患者中的；听力障碍，例如耳鸣或年龄相关的听力损害；尿失禁；青光眼；包涵体肌炎；或者物质相关性障碍，包括物质滥用或依赖，包括如酒精的物质戒断障碍。本发明活性剂也可用于增强认知能力，例如在患有痴呆疾病(如阿尔茨海默氏病)的个体中；作为麻醉或小型医疗介入术(如内窥镜检查，包括胃镜检查)前给药的药物；或者作为配体，例如放射性配体或正电子成像术(PET)配体。
[0657] 对于上述适应症，适当的剂量取决于例如用作药用活性成分的化合物、宿主、给药方式、病症、疾病或障碍的性质和严重程度或者所需的效果。但是，通常而言，约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量可以在动物中获得令人满意的结果。对于大型哺乳动物例如人类而言，推荐的本发明活性剂的日剂量范围为约0.5至约2000、优选约
10至约370、或约2至约200mg，可以方便地例如每天以至多四次的分剂量或以缓释形式给药。对于化合物5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺而言，优选的日剂量在10至370mg的范围内(对于70kg患者的每日总剂量)。
10至约370、或约2至约200mg，可以方便地例如每天以至多四次的分剂量或以缓释形式给药。对于化合物5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺而言，优选的日剂量在10至370mg的范围内(对于70kg患者的每日总剂量)。
[0658] 本发明活性剂可以通过任何常规途径给药，尤其是肠内给药，优选口服给药(例如以片剂或胶囊形式)或胃肠外给药(例如以可注射溶液或悬浮液的形式)。
[0659] 在另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物含有作为活性药物成分的本发明活性剂和至少一种可药用载体或稀释剂，以及任选的其它辅助物质，例如细胞色素P450酶的抑制剂、阻止细胞色素P450降解活性药物成分的活性剂、改善或增强活性药物成分的药代动力学的活性剂、改善或增强活性药物成分的生物利用度的活性剂等，例如葡萄柚汁、酮康唑或优选的利托那韦。所述组合物可以采用常规方式、例如通过混合各组分进行生产。单位剂量形式含有例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg的本发明活性剂。
[0660] 例如，对于临床前动物研究，本发明化合物如5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
可以制备为在含有0.1％吐温80的0.5％甲基纤维素溶液中的混悬剂。
可以制备为在含有0.1％吐温80的0.5％甲基纤维素溶液中的混悬剂。
[0661] 另外，本发明的药物组合物可以制备为固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。该药物组合物可以进行常规的制药操作(如消毒)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0662] 通常，药物组合物为含有活性成分以及下列成分的片剂或明胶胶囊：
[0663] a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
[0666] d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
[0668] 可以根据本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0669] 口服给药的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，该组合物可以为片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物通过药物组合物制备领域任何已知的方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药用美观可口的制剂产品。片剂可以含有活性成分和适合制备片剂的无毒的可药用赋形剂。所述赋形剂为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂为不包衣的或者通过已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的延缓作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0670] 某些可注射的组合物为等渗水溶液或混悬液，栓剂最好由脂肪乳剂或混悬液制备。所述组合物可以进行灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别通过常规的混合、粒化或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或约
1-50％的活性成分。
1-50％的活性成分。
[0671] 经皮施用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和载体。适合经皮递送的载体包括可吸收的可药用溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，经皮装置为绷带形式，其包括背衬、包含化合物和任选的载体的储药层、任选的用于在延长的时间内以控制的预定速率向宿主皮肤递送化合物的速率控制屏障，以及将所述装置固定在皮肤上的工具。
[0672] 适用于局部(例如皮肤和眼)应用的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、乳膏、凝胶或喷雾制剂，例如通过喷雾等递送。此类局部递送系统尤其适用于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗，如在防晒霜、洗剂、喷剂等中的预防性应用。因此，这些组合物尤其适用于本领域已知的局部用制剂，包括美容用制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0673] 本文使用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。其可以方便地通过干粉吸入器以干粉形式(单独地、作为混合物(例如与乳糖的干混料)或混合组分颗粒(如与磷脂一起))递送，或者通过使用或不使用适当的抛射剂的压力容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器以气雾喷雾剂的形式递送。
[0674] 由于水可能促进某些化合物的降解，所以，本发明还提供了含有作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型。
[0675] 本发明的无水药物组合物和剂型可以采用无水或含低湿度的成分在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可以在维持无水性质的条件下制备和保存。因此，无水组合物采用已知可以阻止与水接触的材料进行包装，从而使其可以包含入适当的制剂套盒中。适当包装的实例包括但不限于密封箔、塑料包装、单位剂量容器(例如小玻璃瓶)、泡罩包装和条形包装。
[0676] 本发明还提供含有一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂的药物组合物和剂型。此类试剂(在本文中被称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0677] 根据上述，在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明活性剂，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管病症、疾病或障碍，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍的本发明活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的本发明活性剂。
[0678] 在另一方面，本发明涉及本发明活性剂在药物中作为药用活性成分的用途，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管病症、疾病或障碍，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明活性剂在用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍的药物中作为药用活性成分的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明活性剂在用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中作为药用活性成分的用途。
[0679] 在另一方面，本发明涉及本发明活性剂用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管病症、疾病或障碍，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明活性剂用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明涉及本发明活性剂用于制备治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物的用途。
[0680] 在另一方面，本发明涉及在需要此类治疗、预防或抑制的个体中治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管病症、疾病或障碍，或者抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的方法，该方法包括给予该个体有效量的本发明活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及调节个体的BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性的方法，该方法包括给予该个体治疗有效量的本发明活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病的方法，该方法包括给予该个体有效量的本发明活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予该个体有效量的本发明活性剂。
[0681] 本发明活性剂可以作为单一活性药物成分给药，或者以与至少一种其它例如可有效治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管病症、疾病或障碍，或者可有效抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的活性药物成分的组合产品的形式给药。此类药物组合产品可以为单位剂量形式，该单位剂量形式含有预定量的至少两种活性成分的每一种以及至少一种可药用载体或稀释剂。或者，药物组合产品可以为独立地包含至少两种活性成分的包装产品形式，例如适用于共同或分别给予至少两种活性成分的包装或分配装置，其中这些活性成分是分别放置的。在另一方面，本发明涉及此类药物组合产品。
[0682] 因此，在另一方面，本发明涉及含有治疗有效量的用于同时或相继给药的本发明活性剂和第二种药物的药物组合产品。
[0683] 在一个实施方案中，本发明提供含有本发明活性剂和至少一种其它治疗活性剂的联合制剂形式的产品，其用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，治疗为治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。
[0684] 在一个实施方案中，本发明提供含有本发明活性剂和另一种治疗活性剂的药物组合物。任选地，该药物组合物可以包含如上所述的可药用的赋形剂。
[0685] 在一个实施方案中，本发明提供含有两种或多种单独的药物组合物的套盒，其中至少一种药物组合物含有本发明活性剂。在一个实施方案中，该套盒含有用于分别保存所述组合物的装置，如容器、分开的瓶或分开的铝箔包装。所述套盒的实例为泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊等。本发明的套盒可以用于给予不同的剂量形式(例如经口和肠胃外)、用于以不同的剂量间隔给予所述单独的组合物，或用于单独的组合物的相互滴定。本发明的套盒通常含有给药说明以提高依从性。
[0686] 在本发明的联合治疗中，本发明活性剂和其它治疗活性剂可以通过相同或不同的生产方法制备和/或配制。此外，还可将本发明化合物和其它治疗剂按照如下方式一起用于组合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的套盒的情况下)；(ii)在给药之前不久由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂的相继给药的过程中。因此，本发明提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的本发明活性剂，其中该药物被制备为与另一种治疗活性剂一起给药。本发明还提供另一种治疗活性剂用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中该药物与本发明活性剂一起给药。
[0687] 本发明还提供了用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的本发明活性剂，其中本发明活性剂被制备为与另一种治疗活性剂一起给药。本发明还提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的其它治疗活性剂，其中该其它治疗活性剂被制备为与本发明活性剂一起给药。本发明还提供了用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的本发明活性剂，其中本发明活性剂与其它治疗活性剂一起给药。本发明还提供了用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的其它治疗活性剂，其中该其它治疗活性剂与本发明活性剂一起给药。
[0688] 本发明该提供本发明活性剂用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中患者预先(例如24小时内)用另一种治疗活性剂进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗活性剂用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中患者预先(例如24小时内)用本发明活性剂进行了治疗。
[0689] 在一个实施方案中，本发明涉及与另一种治疗活性剂联合的本发明化合物，其中所述另一种治疗活性剂选自：
[0690] (a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)和加兰他TM敏(Razadyne )；
[0691] (b)谷氨酸拮抗剂，如美金刚(NamendaTM)；
[0692] (c)用于治疗情绪低落和易怒的抗抑郁药物，如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀TM TM TM TM(Prozac )、帕罗西汀(Paxil )、舍曲林(Zoloft )和曲唑酮(Desyrel )；
[0693] (d)用于治疗焦虑、坐立不安、口头破坏性行为和反抗的抗焦虑药，如劳拉西泮TM TM(Ativan )和奥沙西泮(Serax )；
[0694] (e)用于治疗幻觉、妄想、攻击性、烦乱、敌意和不合作的安定药，如阿立哌唑TM TM TM TM(Abilify )、氯氮平(Clozaril )、氟哌啶醇(Haldol )、奥氮平(Zyprexa )、喹硫平TM TM TM
(Seroquel )、利培酮(Risperdal )和齐拉西酮(Geodon )；
(Seroquel )、利培酮(Risperdal )和齐拉西酮(Geodon )；
[0695] (f)情绪稳定剂，如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸(DepakoteTM)；
[0696] (g)烟碱α-7激动剂；
[0697] (h)mGluR5拮抗剂；
[0698] (i)H3激动剂；和
[0699] (j)淀粉样蛋白治疗疫苗。
[0700] 以下实施例用于说明但不限制本发明。实施例
[0701] 缩写
[0702] ACN 乙腈
[0703] AcOH 乙酸
[0704] Boc 叔丁氧基羰基
[0705] Boc2O 二碳酸叔丁酯
[0706] t-Bu 叔丁基
[0707] nBuLi 正丁基锂
[0708] t-BuOH 叔丁醇
[0709] DAST 二乙氨基三氟化硫(Et2N)2SF3
[0710] DCM 二氯甲烷
[0711] DlAD 偶氮二甲酸二异丙酯
[0712] DIPEA 二异丙基乙胺
[0713] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0714] DMF 二甲基甲酰胺
[0715] DMSO 二甲基亚砜
[0716] DPPF 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
[0717] ee 对映体过量
[0718] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0719] eq 当量
[0720] Et3N 三乙胺
[0721] Et2O 乙醚
[0722] EtOAc 乙酸乙酯
[0723] EtOH 乙醇
[0724] h 小时
[0725] Hex 己烷
[0726] HOAt 1-羟基-7-氮杂-苯基三唑
[0727] HOBT 羟基-苯基三唑
[0728] HPLC 高效液相色谱
[0729] IPAc 乙酸异丙酯
[0730] LCMS 液相色谱与质谱联用
[0731] LDA 二异丙基氨化锂
[0732] MeOH 甲醇
[0733] min 分钟
[0734] MS 质谱
[0735] NMR 核磁共振色谱
[0736] NP 正相
[0737] PE 石油醚
[0738] PPh3 三苯基膦
[0739] Rf 保留因子(TLC)
[0740] RP 反相
[0741] Rt 保留时间
[0742] rt 室温
[0743] SMB 模拟移动床
[0744] TBME 叔丁基甲基醚
[0745] TFA 三氟乙酸
[0746] THF 四氢呋喃
[0747] TLC 薄层色谱
[0748] UPLC 超高效液相色谱
[0749] 通用色谱信息
[0750] HPLC方法H1(RtH1)：
[0751] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0752] HPLC-柱型： Zorbax SB-C18，1.8μm
[0753] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0754] HPLC-梯度： 3.25分钟内30-100％B，流速＝0.7ml/min
[0755] HPLC方法H2(RtH2)：
[0756] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0757] HPLC-柱型： Zorbax SB-C18，1.8μm
[0758] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0759] HPLC-梯度： 3.25分钟内0-100％B，流速＝0.7ml/min
[0760] LCMS方法H3(RtH3)：
[0761] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0762] HPLC-柱型： Zorbax SB-C18，1.8μm
[0763] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0764] HPLC-梯度： 3.25分钟内10-100％B，流速＝0.7ml/min
[0765] LCMS方法H4(RtH4)：
[0766] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0767] HPLC-柱型： Zorbax SB-C8，1.8μm
[0768] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0769] HPLC-梯度： 2.00分钟内10-95％B，95％B 2.00min，
[0770] 流速＝0.7ml/min
[0771] UPLC方法H5(RtH5)：
[0772] HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
[0773] HPLC-柱型： Acquity UPLC HSS T3 C18，1.7μm
[0774] HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％TFA，B)ACN+0.1Vol.-％TFA
[0775] HPLC-梯度： 1.5分钟内5-100％B，流速＝1.0ml/min
[0776] LCMS方法H6(RtH6)：
[0777] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0778] HPLC-柱型： Zorbax SB-C18，1.8μm
[0779] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0780] HPLC-梯度： 3.25分钟内40-100％B，流速＝0.7ml/min
[0781] LCMS方法H7(RtH7)：
[0782] HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
[0783] HPLC-柱型： Zorbax SB-C18，1.8μm
[0784] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
[0785] HPLC-梯度： 3.25分钟内50-100％B，流速＝0.7ml/min
[0786] LCMS方法H8(RtH8)：
[0787] HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
[0788] HPLC-柱型： 汞MS Synergi，2μm
[0789] HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
[0790] HPLC-梯度： 0.5min 30％B，1min内30-95％B，0.9min 95％B，
[0791] 流速＝2.0ml/min
[0792] HPLC-柱温度：30℃
[0793] LCMS方法H9(RtH9)：
[0794] HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
[0795] HPLC-柱型： 汞MS Synergi，2μm
[0796] HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
[0797] HPLC-梯度： 0.5min 70％B，1min内70-100％B，0.6min 70％B，
[0798] 流速＝2.0ml/min
[0799] HPLC-柱温度：30℃
[0800] UPLC方法H10(RtH10)：
[0801] HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
[0802] HPLC-柱型： Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
[0803] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸，+3.75mM乙酸铵B)ACN+
[0804] 0.04Vol.-％甲酸
[0805] HPLC-梯度： 1.7min内2-98％B，0.45min 98％B，流速＝1.2ml/
[0806] min
[0807] LCMS方法H11(RtH11)：
[0808] HPLC-柱尺寸：2.1×30mm
[0809] HPLC-柱型： Ascentis Express C18，2.8μm
[0810] HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸，+3.75mM乙酸铵，B)ACN+
[0811] 0.04Vol.-％甲酸
[0812] HPLC-梯度： 1.4min内2-98％B，0.75min 98％B，流速＝1.2ml/
[0813] min
[0814] HPLC-柱温度：50℃
[0815] 实施例1：呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0816]
[0817] a)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈
[0818] 将1-(3-溴-苯基)-乙酮(10g，50mmol)、NH4Cl(6.4g，100mmol)和KCN(6.5g，100mmol)的混合物溶于氨水(200ml)中。将溶液在室温下搅拌3天。将混合物用乙醚(3×300ml)萃取。有机相用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩得到标题化合物(还
1
含有一些未反应的原料)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，
7.28(m，1H)，1.75(s，3H)。
1
含有一些未反应的原料)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，
7.28(m，1H)，1.75(s，3H)。
[0819] b)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐
[0820] 于室温下将2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈(10g，44mmol)加入浓盐酸(100ml)中。将混合物回流过夜然后真空浓缩得到粗产物，其经EtOAc洗涤得到纯的标题化合物。1
H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，1.82(s，3H)。
H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，1.82(s，3H)。
[0821] c)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
[0822] 于室温下将NaBH4(38g，1.125mol)加入2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐(105g，375mmol)的干燥THF浆液中。于0℃逐滴加入BF3-O(C2H5)2(158g，1.125mol)。将混合物温热至室温，搅拌三天，经1M NaOH水溶液终止反应，真空浓缩以除去THF并用EtOAc萃取(3×300ml)。有机相用1M NaOH水溶液洗涤、经硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，1
其不经纯化直接用于下一反应步骤中。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(s，1H)，7.35(m，2H)，
7.21(m，1H)，3.58(q，2H)，1.42(s，3H)。
其不经纯化直接用于下一反应步骤中。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(s，1H)，7.35(m，2H)，
7.21(m，1H)，3.58(q，2H)，1.42(s，3H)。
[0823] d)N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[0824] 于0℃将2-氯乙酰氯(2.24g，19.8mmol)逐滴加入2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(3.8g，16.5mmol)、K2CO3(4.55g，33mmol)和二氯甲烷(40ml)的悬浮液中。
在约3小时内将混合物温热至室温，混合物用1N盐酸和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空蒸
1
发得到粗品标题化合物。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，4.10-4.03(m，
4H)，1.71(s，3H)。
在约3小时内将混合物温热至室温，混合物用1N盐酸和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空蒸
1
发得到粗品标题化合物。H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，4.10-4.03(m，
4H)，1.71(s，3H)。
[0825] e)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
[0826] 将粗产物N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(70g，230mmol)溶于叔丁醇(1l)。将溶液用叔丁醇钾(52g，460mmol)分份处理。在用水冷却终止反应并蒸发后，回流混合物30分钟。将残余物溶于EtOAc(500ml)并用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品标题化合物。将该粗产物经硅胶色谱(PE/EtOAc＝
1
20∶1-1∶1)纯化得到标题化合物，为灰色固体形式。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(s，
1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(t，1H)，4.02(s，2H)，3.92(d，1H)，3.68(d，
1H)，1.38(s，3H)。
1
20∶1-1∶1)纯化得到标题化合物，为灰色固体形式。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(s，
1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(t，1H)，4.02(s，2H)，3.92(d，1H)，3.68(d，
1H)，1.38(s，3H)。
[0827] f)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
[0828] 室温下，将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(18g，67mmol)的干燥THF溶液一次性地用Lawesson’s试剂(27g，67mmol)进行处理。回流混合物2小时。通过硅胶1
色谱(PE/EtOAc＝30∶1-10∶1)获得标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.08(s，
1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，1.51(s，3H)。
色谱(PE/EtOAc＝30∶1-10∶1)获得标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.08(s，
1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，1.51(s，3H)。
[0829] g)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[0830] 于室温下向5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(5g，17.5mmol)的MeOH/NH3(110ml)溶液中加入t-BuOOH(28ml，65％)和NH4OH(47ml，25％)。搅拌混合物过夜，用Na2S2O3水溶液终止反应并真空浓缩以除去甲醇溶液，用EtOAc萃取(3×30ml)。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产物，其经制备型HPLC[柱：Venusil XBP-C18，250×21.2mm，10μm；注射体积：10ml/注射；流动相：CH3CN/H2O＝10-35％(0.1％甲酸)梯度15min，用95％CH3CN洗涤4min，回至10％平衡4min]纯化得到标题化合物，为甲酸盐形式。
1
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，
7.39(t，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H)，3.85(d，1H)，1.55(s，3H)。
1
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，
7.39(t，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H)，3.85(d，1H)，1.55(s，3H)。
[0831] h)[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0832] 将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(4.73g，15mmol)和二氯甲烷的混合物冷却至0℃，用(Boc)2O(4.26g，19.5mmol)和DIPEA(2.91g，22.5mmol)处理并于室温下搅拌17小时。逐滴加入300ml水，分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用1M HCl水溶液和水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下蒸发得到标题化合物。1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.58(br，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，+
3.75-3.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)；MS：369，371[(M+H)]。
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.58(br，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，+
3.75-3.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)；MS：369，371[(M+H)]。
[0833] i)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0834] 将[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.03g，12.67mmol)、叠氮化钠(1.647g，25.3mmol)、抗坏血酸钠(0.125g，0.63mmol)、碘化铜(0.241g，1.27mmol)和(1R，2R)-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.270g，1.90mmol)溶于乙醇(17.7ml)和水(7.6ml)中。于N2环境中在90℃搅拌混合物4小时，然后倒入1M KHCO3水溶液中。将混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。残余物经硅胶色谱(环己烷/EtOAc＝7∶3)纯化得到标题化合物。
1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，7.38(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(br，1H)，7.0(br，+
1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)；MS：332[(M+H)]。
1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，7.38(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(br，1H)，7.0(br，+
1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)；MS：332[(M+H)]。
[0835] j)[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0836] 用Lindlar催化剂(10小时，室温)氢化[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(497mg，1.50mmol)的EtOAc(37ml)溶液。将混合物经Celite过滤，将滤液在减压下蒸发得到标题化合物，为无色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，6.97(br，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，1H)，6.45(br，1H)，5.08(br，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.45(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(s，9H)；MS：306[(M+H)+]。
[0837] k)(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0838] 在N2环境下于0℃将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、呋喃-2-甲酸(107mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，
0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用
1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)得到标题化合物，为无色固体。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.86(br，1H)，9.27(br，1H)，7.83(d，1H)，7.69(m，2H)，7.30(m，
2H)，7.15(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.52(s，3H)，1.44(s，+
9H)；MS：400[(M+H)]。
0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用
1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)得到标题化合物，为无色固体。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.86(br，1H)，9.27(br，1H)，7.83(d，1H)，7.69(m，2H)，7.30(m，
2H)，7.15(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.52(s，3H)，1.44(s，+
9H)；MS：400[(M+H)]。
[0839] l)呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0840] 将(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(39.9mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用4M HCl的二氧六环溶液(40eq)处理。将混合物温热至40℃10小时，然后减压蒸发得到标题化合物(盐酸盐)，为
1 +
无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.65(1H，NH)，10.31(s，1H)，9.14(br，1H)，8.52(br，
1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(d，1H)，6.72(m，1H)，4.59(s，+
2H)，3.87(dd，2H)，1.64(s，3H)；MS：300[(M+H)]。
1 +
无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.65(1H，NH)，10.31(s，1H)，9.14(br，1H)，8.52(br，
1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(d，1H)，6.72(m，1H)，4.59(s，+
2H)，3.87(dd，2H)，1.64(s，3H)；MS：300[(M+H)]。
[0841] 实施例2：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0842]
[0843] a)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0844] 在N2环境下于0℃将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸(192mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，
0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用
1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)得到标题化合物，为无色固体。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6，81℃)：10.32(1H，NH)，9.30(br，1H)，8.81(s，1H)，8.29(dd，1H)，
8.08(d，1H)，7.81(m，2H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，+
1.53(s，3H)，1.45(s，9H)；MS：489[(M+H)]。
0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用
1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)得到标题化合物，为无色固体。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6，81℃)：10.32(1H，NH)，9.30(br，1H)，8.81(s，1H)，8.29(dd，1H)，
8.08(d，1H)，7.81(m，2H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，+
1.53(s，3H)，1.45(s，9H)；MS：489[(M+H)]。
[0845] b)5-溴- 吡 啶 -2-甲 酸[3-(5- 氨 基 -3-甲 基 -3，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0846] 将(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.4mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用4M HCl的二氧六环溶液(40eq)处理。将混合物温热至40℃10小时，然后在减压下蒸发得到标题化合物(盐
1
酸盐)，为无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.70(s，1H)，10.62(s，1H)，9.14(s，1H)，
8.87(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.96(m，2H)，7.43(t，1H)，7.21(d，+
1H)，4.59(s，2H)，3.88(m，2H)，1.65(s，3H)；MS：389[(M+H)]。
1
酸盐)，为无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.70(s，1H)，10.62(s，1H)，9.14(s，1H)，
8.87(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.96(m，2H)，7.43(t，1H)，7.21(d，+
1H)，4.59(s，2H)，3.88(m，2H)，1.65(s，3H)；MS：389[(M+H)]。
[0847] 实施例3-30：表1所列化合物通过实施例1和2中所用的类似步骤制备。
[0848] 表1
[0849]
[0850]
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855]
[0856]
[0857]
[0858] 外消旋(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯经制备型手性HPLC(柱：CHIRACELOD-PREP；溶剂：庚烷/乙醇/甲醇＝90∶5∶5；流速：1ml/min；在210nm检测)分离为纯对映体。将这些对映体用4M HCl的二氧六环溶液处理得到对映体纯的化合物3和4。实施例3：[α]D＝-50.0°，c＝0.519％(MeOH)。实施例4：[α]D＝+58.1°，c＝0.498％(MeOH)。实施例29和30可以通过类似方法获得。
[0859] 实施例31：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
[0860]
[0861] a)2-(3-溴-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
[0862] 将1-溴-3-硝基甲基-苯(6.82g，31.6mmol)、福尔马林(35％，5.22ml，66.3mmol)和Et3N(2.2ml，15.78mmol)的混合物加热至50℃1小时，用水稀释并用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。将残余物用TBME/己烷结晶得到标题化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝2∶1)：Rf＝0.2；HPLC：RtH2＝3.117min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.61-7.54(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，4.40(d，2H)，4.35(d，2H)；MS：298，300[(M+Na)+]。
[0863] b)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1，3-二醇
[0864] 将2-(3-溴-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(6.79g，24.59mmol)的100mlEtOH溶液在5g阮内镍的存在下氢化。当氢气的吸收停止后，将混合物经硅藻土过滤并将滤液经硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH/25％NH3水溶液，5％)得到标题化合物，为无色固体。TLC(EtOAc/MeOH/25％NH3水溶液，5％)：Rf＝0.24；HPLC：RtH2＝2.354min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.73(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(t，1H)，3.79(d，2H)，3.72(d，2H)；MS：246，
248[(M+H)+]。
248[(M+H)+]。
[0865] c)N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[0866] 于0℃下，用10分钟的时间向搅拌着的2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1，3-二醇(3.5g，14.22mmol)、30ml THF和30ml 10％Na2CO3水溶液的悬浮液中逐滴加入氯乙酰氯(1.472ml，18.5mmol)。搅拌混合物1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用1N NaOH水溶液、10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷50-30％)得到标题化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝1∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH2＝2.926min；1
H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.58(s，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(t，1H)，4.91(s，2H)，+
4.07(d，2H)，4.00(d，2H)；MS：322，324，326[(M+H)]。
H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.58(s，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(t，1H)，4.91(s，2H)，+
4.07(d，2H)，4.00(d，2H)；MS：322，324，326[(M+H)]。
[0867] d)5-(3-溴-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
[0868] 将N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(3.24g，10.04mmol)和35mlt-BuOH的悬浮液用叔丁醇钾(1.127g，10.04mmol)处理。在回流下加热混合物1小时并用10ml 1N HCl中和。加入水和TBME并滤出沉淀物。分离滤液的有机相，经硫酸钠干燥并经硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH 1-2％)得到标题化合物，为无色固体。
1
TLC(EtOAc/MeOH1％)：Rf＝0.23；HPLC：RtH2＝2.839min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(s，
1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(t，1H)，4.17(s，2H)，4.08(d，1H)，3.98(d，1H)，3.91(d，1H)，+
3.87(d，1H)；MS：287，289[(M+H)]。
1
TLC(EtOAc/MeOH1％)：Rf＝0.23；HPLC：RtH2＝2.839min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(s，
1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(t，1H)，4.17(s，2H)，4.08(d，1H)，3.98(d，1H)，3.91(d，1H)，+
3.87(d，1H)；MS：287，289[(M+H)]。
[0869] e)5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
[0870] 将5-(3-溴-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(2.6g，9.09mmol)和120ml二氯甲烷的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入DAST(1.26ml)。将混合物搅拌过夜，将其倒入50ml10％Na2CO3水溶液和冰中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷＝1∶1)得到标题化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝1∶1)：
1
Rf ＝ 0.31；HPLC：RtH2 ＝ 3.13min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，
7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，4.77(d，2H)，4.20(s，2H)，4.11(d，1H)，3.95(d，1H)；MS：289，+
291[(M+H)]。
1
Rf ＝ 0.31；HPLC：RtH2 ＝ 3.13min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，
7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，4.77(d，2H)，4.20(s，2H)，4.11(d，1H)，3.95(d，1H)；MS：289，+
291[(M+H)]。
[0871] f)5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮
[0872] 将5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(1.52g，5.28mmol)和Lawesson′s试剂(2.14g，5.28mmol)在21ml THF中的混合物加热至50℃1小时然后蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝15∶1)得到标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷1
/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH2＝3.49min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(s，1H)，
7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.87(s，2H)，4.63(d，1H)，4.50(s，2H)，4.02(d，1H)；
+
MS：304，306[(M+H)]。
/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH2＝3.49min；H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(s，1H)，
7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.87(s，2H)，4.63(d，1H)，4.50(s，2H)，4.02(d，1H)；
+
MS：304，306[(M+H)]。
[0873] g)[5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0874] 向5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮(200mg，0.658mmol)的5ml7MNH3/MeOH溶液中加入叔丁基氢过氧化物(80％，0.818ml，6.58mmol)，接着加入1.7ml 25％NH4OH水溶液。2小时后，将混合物用饱和Na2S2O3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-5，
6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(189mg，0.658mmol)溶于4ml二氯甲烷。将溶液用
DIPEA(0.172ml，0.987mmol)和Boc2O(187mg，0.855mmol)处理。14小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水、1N HCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝6∶1)得到标题化合物。TLC(己烷/EtOAc＝6∶1)：Rf＝0.20；
1
HPLC：RtH1＝2.380min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-6.98(m，4H；旋转异构体导致的宽峰+
信号)，4.80-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：387，389[(M+H)]。
6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(189mg，0.658mmol)溶于4ml二氯甲烷。将溶液用
DIPEA(0.172ml，0.987mmol)和Boc2O(187mg，0.855mmol)处理。14小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水、1N HCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝6∶1)得到标题化合物。TLC(己烷/EtOAc＝6∶1)：Rf＝0.20；
1
HPLC：RtH1＝2.380min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-6.98(m，4H；旋转异构体导致的宽峰+
信号)，4.80-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：387，389[(M+H)]。
[0875] h)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0876] 在N2环 境 下，将[5-(3-溴 -苯基)-5- 氟甲 基-5，6-二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.295mmol)、NaN3(77mg，1.18mmol)、CuI(11mg，0.059mmol)、抗坏血酸钠(12mg，0.059mmol)、N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(13mg，
0.089mmol)、1.5ml EtOH和0.6ml水的悬浮液于90℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝6∶1)得到标题化合物，为无色泡沫状物。
1
TLC(己烷/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.33；HPLC：RtH1＝2.258min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：
7.40-6.88(m，4H；由于旋转异构体导致的宽峰信号)，4.75-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：
+
350[(M+H)]。
0.089mmol)、1.5ml EtOH和0.6ml水的悬浮液于90℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝6∶1)得到标题化合物，为无色泡沫状物。
1
TLC(己烷/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.33；HPLC：RtH1＝2.258min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：
7.40-6.88(m，4H；由于旋转异构体导致的宽峰信号)，4.75-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：
+
350[(M+H)]。
[0877] i)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0878] 将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.161mmol)的2ml EtOAc溶液在Lindlar催化剂(11mg)的存在下氢化3小时。将混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液。将粗产物[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.155mmol)溶于2ml二氯甲烷。加入5-溴-吡啶-2-甲酸(34.4mg，0.170mmol)、HOBT(30.9mg，0.17mmol)和EDC(32.6mg，0.17mmol)的2ml二氯甲烷混合物，接着加入三乙胺(0.054ml)。将混合物搅拌4小时，然后用5％NaHCO3水溶液处理并用二氯甲烷萃取两次。将有机相用MgSO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(EtOAc/环己烷＝1∶4)得到标题化合物。TLC(己烷/
1
EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.16；HPLC：RtH1＝2.763min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.80(br，1H)，
8.60(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(br，1H)，7.73(d，1H)，7.33(br，1H)，7.15(d，
1H)，4.75-3.65(m，6H)，1.60(br；次要的旋转异构体tBu)，1.42(br；主要的旋转异构体+
tBu)；MS：507，509[(M+H)]。
1
EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.16；HPLC：RtH1＝2.763min；H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.80(br，1H)，
8.60(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(br，1H)，7.73(d，1H)，7.33(br，1H)，7.15(d，
1H)，4.75-3.65(m，6H)，1.60(br；次要的旋转异构体tBu)，1.42(br；主要的旋转异构体+
tBu)；MS：507，509[(M+H)]。
[0879] j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
[0880] 将(5-{3-[(5-溴-吡 啶-2-羰 基)- 氨基]- 苯基 }-5-氟甲 基-5，6- 二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.095mmol)在2ml 3N HCl的MeOH溶液中的溶液于40℃搅拌2小时。蒸发混合物并将残余物经梯度为二氯甲烷和2-10％MeOH/NH4OH(0.5％)的硅胶色谱纯化得到标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(二氯甲烷/MeOH/25％NH4OH水溶液＝90∶9∶1)：Rf＝0.28；HPLC：RtH1＝2.755min；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，8.10(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，1H)，7.31(t，1H)，7.21(d，1H)，4.55-4.33(m，2H)，4.13-3.95(m，3H)，3.65(d，1H)，4.0-3.3(br，NH2)；MS：407，
409[(M+H)+]。
409[(M+H)+]。
[0881] 实施例32：表2中所列化合物通过实施例31中所用的类似方法由1-溴-3-氯-5-硝基甲基-苯制备。
[0882] 表2
[0883]
[0884] 实施例33：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺
[0885]
[0886] a)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0887] 将740mg(2.118mmol)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例31h)的5ml THF和5mlEtOH溶液在35mg 10％Pd-C的存在下于氢气环境中搅拌。3小时后将混合物用硅藻土过滤、浓缩并用EtOAc/己烷结晶，得到米色固体。将外消旋产物在Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm柱上进行制备型HPLC分离，用庚烷/EtOH 1∶1作为洗脱剂。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。TLC：Rf(己烷/+ 1EtOAc 2∶1)＝0.15。HPLC：RtH4＝1.764min；ESIMS[M+H] ＝324。H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转受阻导致的宽峰信号)：10.5(br，1H)，7.12(br，1H)，6.69(d，1H)，6.59(br d，1H)，
4.8-4.0(m，8H)，1.48(br s，9H)。
4.8-4.0(m，8H)，1.48(br s，9H)。
[0888] b)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0889] 向搅拌着的105mg(0.325mmol)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、72mg(0.357mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、57mg(0.422mmol)HOAt和 82mg(0.812mmol)Et3N 的3mlDCM 溶 液 中 于 0 ℃ 加 入
81mg(0.422mmol)EDC.HCl。18小时后将混合物用EtOAc稀释并用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1)得到所需产物，为无色固体。
81mg(0.422mmol)EDC.HCl。18小时后将混合物用EtOAc稀释并用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1)得到所需产物，为无色固体。
[0890] TLC：Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.31。
[0891] HPLC：RtH4＝2.481min；ESIMS[M+H]+＝507/509(1Br)；
[0892] 1H-NMR(360MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)：9.80(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.13(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.77(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.35(br，1H)，7.15(t，1H)，4.90-4.20(m，
5H)，4.15(d，1H)，3.75(br，1H)，1.45(br s，9H)。
5H)，4.15(d，1H)，3.75(br，1H)，1.45(br s，9H)。
[0893] c)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
[0894] 将117mg(0.231mmol)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在2ml 4N HCl的二氧六环溶液中的溶液于45℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并用EtOAc/己烷结晶，得到无色晶体状的标题化合物。
[0895] Rf(DCM/[MeOH/NH3水溶液，25％；9∶1∶0.1)＝0.15+
[0896] HPLC：RtH3＝2.786min；ESIMS[M+H] ＝407/409(1Br)；1
[0897] H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.81(s，1H)，10.78(s，1H)，8.88(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，1H)，8.10(d，1H)，8.00(d，1H)，7.48(t，1H)，7.28(d，1H)，4.89(d，2H，CH2F)，
4.62(s，2H)，4.10(d，1H)，4.01(d，1H)。
4.62(s，2H)，4.10(d，1H)，4.01(d，1H)。
[0898] 实施例34：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0899]
[0900] a)1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-乙酮
[0901] 将1-溴-3-碘-苯(22.5g，90mmol，Aldrich)溶于THF并冷却至-78℃。于-78℃下在15分钟内加入nBuLi(69.8ml，90mmol)并搅拌反应物30分钟。逐滴加入二氟乙酸乙酯(16.59ml，153mmol，Aldrich)并继续搅拌3小时。此后加入329ml 2M HCl溶液终止反应并将反应物温热至室温。分离各相，用Et2O萃取水相。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过自动柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题1
化合物，为黄色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.02(m，2H)，7.61(t，1H)，+
7.21(t，1H，CHF2)；GC/MS：234[(M+H)]。
化合物，为黄色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.02(m，2H)，7.61(t，1H)，+
7.21(t，1H，CHF2)；GC/MS：234[(M+H)]。
[0902] b)[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[0903] 将1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-乙酮(15.36g，65.4mmol)和N-boc-亚氨基(三苯基)膦(27.1g，71.9mmol)于N2环境下在甲苯中加热75小时。完成后，在减压下除去挥发物并加入457ml己烷。在回流下加热反应物，冷却并滤出形成的沉淀物。蒸发滤液得到粗产1
物，将其经柱色谱(环己烷/TBME)纯化。得到黄色油状的产物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
+
8.02(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.20(t，1H，CHF2)；MS：234[(M+H-Boc)]。
物，将其经柱色谱(环己烷/TBME)纯化。得到黄色油状的产物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
+
8.02(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.20(t，1H，CHF2)；MS：234[(M+H-Boc)]。
[0904] c)[1-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[0905] 将[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.09g，27.2mmol)溶于甲苯并于N2环境下冷却至-20℃。用注射泵加入乙烯基溴化镁(42.5ml，34.0mmol)(每小时1eq.)。1.25小时后无原料剩余，向反应物中加入218ml半饱和NH4Cl溶液。将产物用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物经自动1
柱色谱(环己烷/TBME)纯化得到标题化合物，为微黄色油状物。H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：
7.81(br，1H，NH)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.45(d，1H)，5.15(d，1H)，+
1.32(s，9H)；MS：362[(M+H)]。
柱色谱(环己烷/TBME)纯化得到标题化合物，为微黄色油状物。H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：
7.81(br，1H，NH)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.45(d，1H)，5.15(d，1H)，+
1.32(s，9H)；MS：362[(M+H)]。
[0906] d)[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[0907] 将[1-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.88g，21.76mmol)溶于218ml二氯甲烷和73ml甲醇。加入NaHCO3(2.74g，32.6mmol)并冷却反应混合物至-78℃。将溶液用O3处理30分钟(直到反应混合物变为蓝色)。停止通气并继续搅拌15分钟。向反应物中充入氧气和氮气直至颜色消失。于-78℃分三份加入NaBH4(2.47g，
65.3mmol)并继续搅拌30分钟。温热反应物至0℃并倾入435ml 1M HCl溶液中。将产物用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，
1
为淡绿色油状物。H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.49(m，2H)，7.38(br，1H，NH)，7.32(m，2H)，+
6.37(t，1H，CHF2)，5.20(br，1H)，3.95(m，1H)，3.86(br，1H)，1.32(s，9H)；MS：366[(M+H)]。
65.3mmol)并继续搅拌30分钟。温热反应物至0℃并倾入435ml 1M HCl溶液中。将产物用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，
1
为淡绿色油状物。H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.49(m，2H)，7.38(br，1H，NH)，7.32(m，2H)，+
6.37(t，1H，CHF2)，5.20(br，1H)，3.95(m，1H)，3.86(br，1H)，1.32(s，9H)；MS：366[(M+H)]。
[0908] e)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐
[0909] 将[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.408g，22.96mmol)溶于105ml 4N HCl的二氧六环溶液。搅拌反应物45分钟。完成后减压除去挥发
1 +
物得到白色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.30(br，3H，NH3)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，+
7.60(d，1H)，7.49(t，1H)，6.63(t，1H，CHF2)，6.03(br，1H)，4.05(m，2H)；MS：266[(M+H)]。
1 +
物得到白色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.30(br，3H，NH3)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，+
7.60(d，1H)，7.49(t，1H)，6.63(t，1H，CHF2)，6.03(br，1H)，4.05(m，2H)；MS：266[(M+H)]。
[0910] f)N-[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[0911] 将2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐(6.5g，24.43mmol)加入60ml 2M Na2CO3水溶液和60ml二氯甲烷中并在强烈搅拌下冷却至0℃。然后向两相溶液中逐滴加入在8ml二氯甲烷中稀释的氯乙酰氯(2.94ml，36.6mmol)。滴加完成后，于室温下搅拌反应物30分钟。完成后加入10ml MeOH并继续搅拌10分钟。接着加入TBME和水。分离各相，将水相用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下1
浓缩得到标题化合物，为灰白色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，7.53(m，2H)，+
7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.39(t，1H)，4.18(m，2H)，3.10(s，2H)；MS：342[(M+H)]。
浓缩得到标题化合物，为灰白色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，7.53(m，2H)，+
7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.39(t，1H)，4.18(m，2H)，3.10(s，2H)；MS：342[(M+H)]。
[0912] g)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
[0913] 将N-[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(8.10g，23.65mmol)和叔丁醇钾(5.31g，47.3mmol)在118ml叔丁醇中加热至95℃30分钟。完成后加入水并蒸发反应物。将残余物加入乙酸乙酯和水中。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，为灰白
1
色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.13(s，1H，NH)，7.78(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(t，1H)，+
6.48(t，1H，CHF2)，4.28(d，1H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)；MS：306[(M+H)]。
1
色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.13(s，1H，NH)，7.78(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(t，1H)，+
6.48(t，1H，CHF2)，4.28(d，1H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)；MS：306[(M+H)]。
[0914] h)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
[0915] 将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(6.10g，19.93mmol)溶于63ml干燥吡啶并加入P2S5(5.32g，23.91mmol)。将混合物加热至80℃2小时。完成后，将混合物加入乙酸乙酯和1H HCl溶液中。分离各相并将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，为灰白色固体。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H，NH)，7.80-7.35(m，4H)，6.54(t，1H，CHF2)，4.45(m，+
2H)，4.28(d，1H)，4.12(d，1H)；MS：322[(M+H)]。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H，NH)，7.80-7.35(m，4H)，6.54(t，1H，CHF2)，4.45(m，+
2H)，4.28(d，1H)，4.12(d，1H)；MS：322[(M+H)]。
[0916] i)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[0917] 将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮(7.49g，23.25mmol)溶于36ml7N NH3的甲醇溶液并于室温下搅拌18小时。完成后，在减压下除去挥发物得到标题化合
1
物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.80(s，1H)，7.52(m，2H)，7.33(m，1H)，6.25(br，2H，NH2)，+
6.04(t，1H，CHF2)，4.15-3.90(m，2H)，3.72(d，1H)，3.45(d，1H)；MS：305[(M+H)]。
1
物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.80(s，1H)，7.52(m，2H)，7.33(m，1H)，6.25(br，2H，NH2)，+
6.04(t，1H，CHF2)，4.15-3.90(m，2H)，3.72(d，1H)，3.45(d，1H)；MS：305[(M+H)]。
[0918] j)[5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0919] 将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(6.12g，20.06mmol)于0℃在N2环境下溶于100ml ACN。接着加入Boc2O(5.69g，26.1mmol)、DIPEA(5.25ml，30.1mmol)和DMAP(0.25g，2.01mmol)并移除冰浴。于室温下搅拌反应物90分钟。完成后，将反应物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经自动柱色谱(环己烷/TBME)
1
纯化得到标题化合物，为淡棕色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.97(s，1H，NH)，7.80(s，
1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，6.17(t，1H，CHF2)，4.62(d，1H)，4.41(d，1H)，4.22(d，1H)，+
3.75(d，1H)，1.45(s，9H)；MS：405[(M+H)]。
1
纯化得到标题化合物，为淡棕色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.97(s，1H，NH)，7.80(s，
1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，6.17(t，1H，CHF2)，4.62(d，1H)，4.41(d，1H)，4.22(d，1H)，+
3.75(d，1H)，1.45(s，9H)；MS：405[(M+H)]。
[0920] k)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0921] 将[5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.25，5.55mmol)、叠氮化钠(2.89g，44.4mmol)、抗坏血酸钠(0.440g，2.22mmol)、碘化铜(0.423g，2.22mmol)和rac-反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.790g，5.55mmol)溶于乙醇(76.6ml)和水(33.0ml)。将混合物在N2环境下于70℃搅拌30分钟。
完成后加入己烷/乙酸乙酯1/1并将反应混合物经硅胶过滤。蒸发滤液，残余物经硅胶色谱纯化得到标题化合物(用环己烷/TBME 9/1获得叠氮化物，随后用己烷/乙酸乙酯2/1
1
至1/1获得副产物苯胺)。H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，7.07(m，1H)，
5.97(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.65(d，1H)，4.25(d，1H)，3.80(d，1H)，1.55(s，9H)；MS：
+
368[(M+H)]。
完成后加入己烷/乙酸乙酯1/1并将反应混合物经硅胶过滤。蒸发滤液，残余物经硅胶色谱纯化得到标题化合物(用环己烷/TBME 9/1获得叠氮化物，随后用己烷/乙酸乙酯2/1
1
至1/1获得副产物苯胺)。H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，7.07(m，1H)，
5.97(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.65(d，1H)，4.25(d，1H)，3.80(d，1H)，1.55(s，9H)；MS：
+
368[(M+H)]。
[0922] l)[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0923] 将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.71g，4.65mmol)的22ml乙醇和12ml THF溶液用Pd/C(10％)氢化(3小时，室温)。混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液并将残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物，为无色固体。
[0924] 1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.22(m，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(t，1H，CHF2)，4.92(m，1H)，4.73(m，1H)，4.32(m，1H)，3.95(m，1H)，1.53(s，9H)；MS：
+
342[(M+H)]。
+
342[(M+H)]。
[0925] m)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0926] 将[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-溴-吡啶-2-甲酸根据实施例51m)所述的方法偶联。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：9.92(s，1H，NH)，8.73(s，1H)，8.24(d，1H)，8.10(d，1H)，7.88(m，2H)，7.45(m，1H)，7.31(m，
1H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.84(d，1H)，4.65(d，1H)，4.31(d，1H)，3.96(d，1H)，1.52(s，9H)；
MS：525[(M+H)+]。
1H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.84(d，1H)，4.65(d，1H)，4.31(d，1H)，3.96(d，1H)，1.52(s，9H)；
MS：525[(M+H)+]。
[0927] n)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[0928] 将(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯根据实施例51)所述的方法脱保护。
1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H)，10.25(s，1H)，9.65(br，1H)，8.90(s，1H)，8.67(br，
1H)，8.35(m，1H)，8.09(d，1H)，7.99(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30(d，1H)，6.70(t，1H，CHF2)，+
4.63(m，2H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)；MS：425[(M+H)]。
1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H)，10.25(s，1H)，9.65(br，1H)，8.90(s，1H)，8.67(br，
1H)，8.35(m，1H)，8.09(d，1H)，7.99(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30(d，1H)，6.70(t，1H，CHF2)，+
4.63(m，2H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)；MS：425[(M+H)]。
[0929] 实施例35-41：表3所列化合物通过与实施例34所用类似的方法制备。
[0930] 表3
[0931]
[0932]
[0933]
[0934] 实施例42：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[0935]
[0936] a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮
[0937] 将17.78ml(126mmol)二异丙基胺的375ml THF溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.6M BuLi的己烷溶液(79ml，126mmol)。15分钟后，在保持低于-60℃的温度下逐滴加入
20g 4-溴-1-氟苯(114mmol)。于-70℃搅拌2.5小时后加入13.22ml二氟乙酸乙酯。将混合物温热至-40℃，然后通过将混合物倒入1M HCl中终止反应。混合物经石油醚萃取、用MgSO4.H2O干燥、浓缩并经柱色谱(硅胶；己烷/5-15％TBME)纯化得到目标产物，为黄色液
1
体。H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)[0938] b)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
20g 4-溴-1-氟苯(114mmol)。于-70℃搅拌2.5小时后加入13.22ml二氟乙酸乙酯。将混合物温热至-40℃，然后通过将混合物倒入1M HCl中终止反应。混合物经石油醚萃取、用MgSO4.H2O干燥、浓缩并经柱色谱(硅胶；己烷/5-15％TBME)纯化得到目标产物，为黄色液
1
体。H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)[0938] b)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[0939] 将16g(63.2mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮和26.3g(69.6mmol)N-叔丁氧基羰基-三苯基亚氨基膦的混合物于90℃下在甲苯中加热18小时。用己烷研磨混合物，过滤以除去三苯基氧化膦。滤液经硅胶色谱纯化(己烷/1-5％TBME)得到11.37g(32.3mmol)目标产物，为略微不纯的黄色油状物。TLC：Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.65。
[0940] 将产物溶于100ml THF并冷却至-78℃。逐滴加入乙烯基溴化镁(48ml，1M的THF溶液)，使反应温度不超过-60℃。将混合物于-70℃搅拌1小时后温热至0℃。反应物用10％氯化氨水溶液终止反应并用TBME萃取。有机相用盐水洗涤、用活性炭和MgSO4.H2O处理并经硅藻土过滤。浓缩滤液并用己烷结晶得到目标产物，为无色晶体。
[0941] HPLC：RtH1＝3.575min；ESIMS[M+Na]+＝402/404(1Br)；
[0942] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.57(dd，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.49(t，1H，CHF2)，6.21(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.40(dd，1H)，5.25(br，1H)，1.40(br s，9H)。
[0943] c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[0944] 将10.99g(28.9mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯和3.84g(43.4mmol)碳酸氢钠在200ml DCM和80ml MeOH中的悬浮液冷却至-78℃。充入O3的氧气混合物直至蓝色持续。通过氧气鼓泡10分钟除去过量的臭氧。分三份加入固体NaBH4(2.187g，57.8mmol)。于-78℃搅拌混合物10分钟，然后温热至0℃。30分钟后将混合物倒入冰冷的1N HCl中并用TBME萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发。将粗产物在己烷中结晶得到所需产物，为无色晶体。
[0945] TLC：Rf(己烷/EtOAc 4∶1)＝0.29。
[0946] HPLC：RtH1＝3.000min；ESIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
[0947] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.60-7.49(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.180(dd，1H)，6.49(t，1H，CHF2)，5.27(br s，1H)，3.90(br s，2H)，1.35(br s，9H)。
[0948] d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[0949] 将10.22g(26.6mmol)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在133ml 4N HCl的二氧六环溶液中的悬浮液于室温下搅拌2小时。
蒸发混合物，得到2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇的盐酸盐。
蒸发混合物，得到2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇的盐酸盐。
[0950] HPLC：RtH3＝2.550min；ESIMS[M+H]+＝284，286(1Br)；
[0951] 将粗产物加入63ml DCM和63ml 10％碳酸钠水溶液中并在冰冷却下强烈搅拌。逐滴加入3.34ml(42mmol)氯乙酰氯的10ml DCM溶液。除去冰浴并继续搅拌1小时。将混合物用TBME和水稀释。有机相用MgSO4.H2O干燥并经硅胶色谱纯化(己烷/25-33％EtOAc)得到目标产物，为略微不纯的树脂状物。
[0952] HPLC：RtH3＝3.336min；ESIMS[M+H]+＝360/362/364(1Br，1Cl)；
[0953] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.78(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.53(t，1H，CHF2)，5.43(t，1H)，4.27-4.02(m，4H)。
[0954] e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
[0955] 将9.59g(26.2mmol)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺的134ml叔丁醇溶液用3.58g KOtBu处理。将混合物加热回流3小时。
冷却后将混合物用EtOAc和1N HCl稀释。将有机相用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥、过滤并蒸发。获得产物，为无色晶体(TBME/己烷)。
冷却后将混合物用EtOAc和1N HCl稀释。将有机相用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥、过滤并蒸发。获得产物，为无色晶体(TBME/己烷)。
[0956] TLC：Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.29。
[0957] HPLC：RtH3＝2.950min；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
[0958] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.61-7.55(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.80(br，1H)，6.35(t，1H，CHF2)，4.37-4.17(m，4H)。
[0959] f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
[0960] 将7.34g(22.65mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮和5.19g(12.46mmol)Lawesson’s试剂在73ml THF中的混合物回流1小时。浓缩混合物并在DCM/己烷中结晶，然后在EtOH中重结晶得到所需产物，为无色晶体。
[0961] HPLC：RtH3＝3.370min；ESIMS[M+H]+＝340/342(1Br)；
[0962] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.40(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.35(t，1H，CHF2)，4.50(d，1H)，4.44(d，1H)，4.29(d，1H)，4.10(d，1H)。
[0963] g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[0964] 将6.14g(18.05mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮的77ml7M NH3/MeOH溶液于室温下搅拌6小时。蒸发混合物并经硅胶色谱纯化(DCM/1-5％MeOH，随后是DCM/MeOH/NH3水溶液95∶4.5∶0.5)得到目标产物，为淡黄色树脂状物。
+
+
[0965] HPLC：RtH3＝2.477min；ESIMS[M+H] ＝323/325(1Br)；1
[0966] H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.99(dd，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.22(dd，1H)，6.31(br，2H)，6.12(t，1H，CHF2)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.94(d，1H)，3.75(d，1H)。
[0967] h)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0968] 向冰冷的6.38g(19.75mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基 胺 的100ml THF溶 液 中 加 入5.60g(25.67mmol)Boc2O 和
5.17ml(29.6mmol)DIPEA。于室温下搅拌混合物4小时。然后将混合物用TBME稀释并用
5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷/5-20％EtOAc)得到所需产物，为无色固体。
5.17ml(29.6mmol)DIPEA。于室温下搅拌混合物4小时。然后将混合物用TBME稀释并用
5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷/5-20％EtOAc)得到所需产物，为无色固体。
[0969] TLC：Rf(己烷/EtOAc 9∶1)＝0.27。
[0970] HPLC：RtH1＝3.299min；ESIMS[M+H]+＝423/425(1Br)；
[0971] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.81(dd，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.12(t，1H，CHF2)，4.83(d，1H)，4.60(d，1H)，4.37(dd，1H)，3.94(d，1H)，1.52(s，9H)。
[0972] i)[5-(5-叠 氮基-2- 氟-苯 基)-5-二 氟 甲基-5，6- 二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0973] 向7.27g(17.18mmol)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和2.443g(17.18mmol)反式-N，N’-二甲基环己烷-1，
2-二胺的237ml EtOH溶液中加入8.93g(137mmol)叠氮化钠和1.361g(6.87mmol)抗坏血酸钠的102ml水溶液。将混合物脱气并置于氮气环境中。加入CuI(1.309g，6.87mmol)并将混合物加热至70℃。初始形成的悬浮液转化为均匀的蓝色溶液。将混合物冷却至室温，用水和TBME稀释。将有机相用盐水洗涤并用MgSO4.H2O干燥。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷/5-8％TBME)得到所需产物，为无色固体。
2-二胺的237ml EtOH溶液中加入8.93g(137mmol)叠氮化钠和1.361g(6.87mmol)抗坏血酸钠的102ml水溶液。将混合物脱气并置于氮气环境中。加入CuI(1.309g，6.87mmol)并将混合物加热至70℃。初始形成的悬浮液转化为均匀的蓝色溶液。将混合物冷却至室温，用水和TBME稀释。将有机相用盐水洗涤并用MgSO4.H2O干燥。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷/5-8％TBME)得到所需产物，为无色固体。
[0974] HPLC：RtH1＝3.173min；ESIMS[M+H]+＝386；
[0975] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：7.39-7.44(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.14(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.60(d，1H)，4.39(d，
1H)，3.97(d，1H)，1.52(s，9H)。
1H)，3.97(d，1H)，1.52(s，9H)。
[0976] j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0977] 将4.89g(12.69mmol)[5-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的64ml EtOH和17ml THF溶液用1.1g 10％Pd-C处理并在氢气环境下搅拌直至原料消耗完。将混合物用DCM稀释并经硅藻土过滤。产物经硅胶色谱纯化(己烷/25-50％EtOAc)得到目标产物，为无色泡沫状物。
[0978] HPLC：RtH3＝2.778min；ESIMS[M+H]+＝360；
[0979] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，因旋转异构体而无法解读光谱)：7.1-6.1(m，～4H)，5.0-4.9(m，～4H)，1.52(br s，9H)。
[0980] k)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0981] 向325mg(0.952mmol)[5-(5- 氨 基-2- 氟- 苯 基)-5- 二 氟 甲 基-5，6- 二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、212mg(1.047mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、168mg(1.238mmol)HOAt和0.34ml(2.38mmol)Et3N的5ml DCM溶液中加入237mg(1.24mmol)EDC.HCl。将混合物搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥、过滤并经硅胶色谱纯化(己烷/14-18％EtOAc)得到目标产物，为无色泡沫状物。
[0982] TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.35。
[0983] HPLC：RtH1＝3.127min；ESIMS[M+H]+＝525/527(1Br)；
[0984] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：9.90(br s，1H)，8.72(d，1H)，8.23(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.47(t，1H)，7.38-7.28(m，3H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.87(d，1H)，4.67(d，
1H)，4.6-4.45(br，1H)，4.34(d，1H)，4.00(d，1H)，1.56(br s，9H)。
1H)，4.6-4.45(br，1H)，4.34(d，1H)，4.00(d，1H)，1.56(br s，9H)。
[0985] l)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[0986] 将100mg(0.184mmol)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在1.4ml 4N HCl的二氧六环溶液中溶液于50℃搅拌。15分钟后加入0.3ml 3N HCl的MeOH溶液并将均相溶液搅拌3小时。浓缩混合物并在EtOH/TBME中结晶得到标题化合物。+
[0987] HPLC：RtH3＝2.857min；ESIMS[M+H] ＝443/445；1
[0988] H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，9.78(s，1H)，8.89(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(d，1H)，8.11-8-06(m，3H)，7.39(t，1H)，6.79(t，1H，CHF2)，4.70(d，1H)，4.64(d，
1H)，4.34(d，1H)，4.17(d，1H)。
1H)，4.34(d，1H)，4.17(d，1H)。
[0989] 实施例43-49：表4所列的化合物通过采用实施例42中的类似方法制备。
[0990] 对于对映体纯的化合物，将外消旋的前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过制备型HPLC在Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm柱上用超临界CO2/EtOH 9∶1作为洗脱剂进行分离。所需化合物为洗脱较慢的(R)-对映体。对映体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)
[0991] 表4
[0992]
[0993]
[0994]
[0995] 实施例50：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[0996]
[0997] a)2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯
[0998] 将5.66g(20mmol)1-溴-3-碘-苯的25ml THF溶液于-20℃搅拌。加入1.82M异丙基氯化镁的THF溶液(12.1ml，22.0mmol)并于0℃搅拌混合物1小时。将混合物冷却至-78℃并于2小时内加入5.38g(20mmol)2-[(E)-叔丁氧基羰基亚氨基]-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50ml THF溶液。20分钟后将混合物用5％NH4Cl水溶液终止反应。将混合物用TBME萃取。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。经硅胶色谱纯化(c-己烷/0-14％EtOAc)得到所需产物，为无色树脂状物。
[0999] TLC：Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.37。+
[1000] HPLC：RtH1＝3.704min；ESIMS[M+Na] ＝448/450(1Br)；1
[1001] H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.69(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(d，1H)，7.31(t，1H)，5.70(br s，1H)，4.37(q，2H)，1.42(br s，9H)，1.30(t，3H)。
[1002] b)[1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[1003] 向于-7℃下搅拌的5g(11.73mmol)2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50ml甲苯溶液中加入58.7ml1.7M DibalH的甲苯溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并用酒石酸水溶液终止反应。将混合物用EtOAc萃取并将有机相用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥并蒸发。经硅胶色谱纯化(c-己烷/15-50％TBME)得到所需产物，为无色树脂状物。
[1004] TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.35
[1005] HPLC：RtH1＝3.155min；E SIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
[1006] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.54(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.23(t，1H)，5.38(s，1H)，4.28-4.12(m，3H)，1.38(br s，9H)。
[1007] c)[2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯[1008] 用注射泵于3.5小时内向2.01g(5.23mmol)[1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和46mg(0.105mmol)Rh2(OAc)2的34ml DCM搅拌溶液中加入1.87ml(15.17mmol)重氮乙酸乙酯的8mlDCM溶液。30分钟后蒸发混合物并经硅胶色谱纯化(c-己烷/0-20％TBME)得到掺杂有重氮基酯低聚物的所需产物。
[1009] HPLC：RtH1＝3.752min；ESIMS[M+Na]+＝492/494(1Br)；
[1010] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.67(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46(d，1H)，7.28(t，1H)，6.28(s，杂质)，6.05(br s，1H)，4.35-4.10(m，5H)，3.85(br，1H)，1.40(br s，9H)，1.35(t，
3H)。
3H)。
[1011] d)[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯
[1012] 将1.4g(2.47mmol)[2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5ml DCM溶液用3.74ml 4N HCl/二氧六环处理。放置过夜后蒸发混合物，加入EtOAc并用10％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并经硅胶色谱纯化(c-己烷/10-15％EtOAc)得到目标产物，为无色树脂状物。
[1013] TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.30。
[1014] HPLC：RtH1＝2.316min；ESIMS[M+H]+＝370/372(1Br)；
[1015] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.19(t，1H)，4.16(q，2H)，4.05(s，2H)，3.98(d，1H)，3.79(d，1H)，1.21(t，3H)。
[1016] e)5-(3-溴-苯基)-5-三氟甲基-吗啉-3-酮
[1017] 将598mg(1.616mmol)[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5.4ml甲苯和2.7ml TFA溶液在回流温度下加热5小时。蒸发冷却的混合物，加入EtOAc，用5％NaHCO3水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发得到基本上纯的标题化合物，为无色固体。
[1018] TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.13。
[1019] HPLC：RtH1＝2.099min；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
[1020] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.68(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.39(t，1H)，6.70(br s，1H)，4.41(d，1H)，4.38(d，1H)，4.25(d，1H)，3.95(d，1H)。
[1021] f)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1022] 通过将42e)转化为42j)所述的方法获得标题化合物。
[1023] TLC：Rf(己烷/EtOAc 1∶1)＝0.16。+
[1024] HPLC：RtH4＝2.214min；ESIMS[M+H] ＝360；1
[1025] H-NMR(CD3OD，360MHz)：7.00(t，1H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，6.60(d，1H)，4.52(d，1H)，4.40(d，1H)，4.03(d，1H)，3.88(d，1H)。
[1026] g)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1027] 向56mg(0.156mmol)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、27mg(0.171mmol)5-氯-吡啶-2-甲酸、27.6mg(0.203mmol)HOAt和0.054ml(0.39mmol)Et3N的1ml DCM溶液中加入33mg(0.171mmol)EDC.HCl。18小时后将混合物用EtOAc稀释，用水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥、过滤并经硅胶色谱纯化(己烷/14-18％EtOAc)得到目标产物，为无色泡沫状物。
[1028] TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.34。+
[1029] HPLC：RtH4＝2.871min；ESIMS[M+Na] ＝521/523(1Cl)；1
[1030] H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，4.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.15(d，1H)，4.03(d，1H)，1.50(br s，9H)。
[1031] h)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1032] 将68mg(0.136mmol)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在2ml 4N HCl的二氧六环溶液中的溶液于40℃搅拌过夜。浓缩混合物并在EtOAc/己烷中结晶得到标题化合物，为无色晶体。
[1033] HPLC：RtH3＝2.927min；ESIMS[M+H]+＝399/401(1Cl)；
[1034] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.10(s，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，6.27(br s，1H)，4.12(d，1H)，4.04(d，1H)，
3.94(d，1H)，3.93(d，1H)。
3.94(d，1H)，3.93(d，1H)。
[1035] 实施例51：5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺盐酸盐
[1036]
[1037] a)1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙醇
[1038] 将TiCl4(9.48g，50mmol)和甲基溴化镁(20.80ml，52mmol，2.5M的THF溶液)的THF(400ml)溶液于-30℃下搅拌并向其中加入固体3-溴-5-硝基-苯甲醛(9.20g，40mmol)。将混合物于-30℃搅拌1小时。由于反应不完全，将反应物冷却至-78℃，加入
0.65eq甲基溴化镁和0.625eq TiCl4并于-30℃下继续搅拌。加入0.325eq甲基溴化镁和
0.313eq TiCl4并重复以上步骤。转化完全后，将反应物冷却至-78℃并通过加入500ml冷水终止反应。加入500ml二氯甲烷并将反应物温热至室温。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。减压除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为微黄色油状物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，4.95(q，1H)，1.45(d，3H)。
0.65eq甲基溴化镁和0.625eq TiCl4并于-30℃下继续搅拌。加入0.325eq甲基溴化镁和
0.313eq TiCl4并重复以上步骤。转化完全后，将反应物冷却至-78℃并通过加入500ml冷水终止反应。加入500ml二氯甲烷并将反应物温热至室温。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。减压除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为微黄色油状物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，4.95(q，1H)，1.45(d，3H)。
[1039] b)1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙酮
[1040] 将1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙醇(12.84g，52.2mmol)溶于二氧六环(245ml)并加入二氧化锰(31.8g，365mmol)。将反应物回流17小时。过滤反应物并在减压下除去溶剂1
得到标题化合物，为黄色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.53(s，+
1H)，2.70(s，3H)；GC/MS：243[(M)]。
得到标题化合物，为黄色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.53(s，+
1H)，2.70(s，3H)；GC/MS：243[(M)]。
[1041] c)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-溴-5-硝基-苯基)-亚乙-(E)-基]-酰胺
[1042] 将1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(11.6g，47.5mmol)、(R)-(+)-叔丁亚磺酰胺(6.34g，52.3mmol)和Ti(OEt)4(24.64ml，119mmol)于62ml THF中混合并回流2.5小时。冷却反应物并通过加入冰和水小心地终止反应。滤出白色沉淀物，将含水混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为黄色油状物。1
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，2.79(s，3H)，1.24(s，9H)；
+ D
MS：347[(M+H)]；[α] ＝+54.5°(c＝0.481％的氯仿溶液)。
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，2.79(s，3H)，1.24(s，9H)；
+ D
MS：347[(M+H)]；[α] ＝+54.5°(c＝0.481％的氯仿溶液)。
[1043] d)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-(3-溴-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺
[1044] 将上一步骤中得到的磺酰亚胺(12.48g，35.9mmol)和CsF(6.01g，39.5mmol)溶于己烷(287ml)和THF(72ml)中并冷却至-50℃。逐滴加入TMSCN(3.92g，39.5mmol)并于0℃搅拌反应物4小时。将反应物冷却至-78℃并通过加入720ml饱和的NH4Cl溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为黄褐色固
1
体。H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(s，2H)，8.13(s，1H)，4.19(s，NH，1H)，2.05(s，3H)，1.30(s，+ D
9H)；MS：374[(M+H)]；[α] ＝+3.2°(c＝0.497％的氯仿)
1
体。H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(s，2H)，8.13(s，1H)，4.19(s，NH，1H)，2.05(s，3H)，1.30(s，+ D
9H)；MS：374[(M+H)]；[α] ＝+3.2°(c＝0.497％的氯仿)
[1045] e)(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙酸盐酸盐
[1046] 将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-(3-溴-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺(4.87g，13.0mmol)悬浮于215ml浓HCl(12.1M)中并回流4小时。加入甲苯两
1
次并在减压下除去挥发物，得到灰白色固体。H-NMR(360MHz，MeOD)：8.60(s，1H)，8.44(s，+
1H)，8.18(s，1H)，2.05(s，3H)；MS：289[(M+H)]。
1
次并在减压下除去挥发物，得到灰白色固体。H-NMR(360MHz，MeOD)：8.60(s，1H)，8.44(s，+
1H)，8.18(s，1H)，2.05(s，3H)；MS：289[(M+H)]。
[1047] f)(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙-1-醇
[1048] 将(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙酸(8.41g，25.8mmol)悬浮于无水THF(39ml)中并冷却至0℃。加入BH3的THF溶液(103ml，103mmol，1M的THF溶液)并于室温下搅拌反应物1小时。将反应物倒入NaHCO3(固体，26g，12eq.)、78g冰和155ml乙酸乙酯中并于室温下搅拌20分钟。分离各相。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO41
干燥。在减压下除去挥发物得到标题化合物，为棕色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，4.95(t，1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，1H)，1.33(s，3H)；
+
MS：275[(M+H)]。
干燥。在减压下除去挥发物得到标题化合物，为棕色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，4.95(t，1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，1H)，1.33(s，3H)；
+
MS：275[(M+H)]。
[1049] g)N-[(R)-1-(3-溴-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[1050] 将(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙-1-醇(6.27g，22.79mmol)在N2环境下溶于DMF(230ml)并加入K2CO3(7.87g，57mmol)和DIPEA(3.98ml，22.79mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴加入氯乙酰氯(2.83g，25.07mmol)。于0℃搅拌反应物19小时。完成后，将反应物倒入水(2.3升)和甲苯(2.3l)中。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到1
标题化合物，为无色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.51(1H，NH)，8.28(s，1H)，8.12(s，+
1H)，7.93(s，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，2H)，3.62(m，2H)，1.62(s，3H)；MS：351[(M+H)]。
标题化合物，为无色油状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.51(1H，NH)，8.28(s，1H)，8.12(s，+
1H)，7.93(s，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，2H)，3.62(m，2H)，1.62(s，3H)；MS：351[(M+H)]。
[1051] h)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
[1052] 将N-[(R)-1-(3-溴-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(4.45g，10.76mmol)和KOtBu(2.414g，21.52g)于N2环境下悬浮于55ml叔丁醇中并于
100℃加热30分钟。完成后向反应物中加入水并在减压下除去叔丁醇。用乙酸乙酯从剩余的水相中萃取产物。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为黄褐色固体。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.88(1H，NH)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，4.16(m，+
1H)，4.06(s，2H)，3.74(m，1H)，1.50(s，3H)；MS：316[(M+H)]。
100℃加热30分钟。完成后向反应物中加入水并在减压下除去叔丁醇。用乙酸乙酯从剩余的水相中萃取产物。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为黄褐色固体。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.88(1H，NH)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，4.16(m，+
1H)，4.06(s，2H)，3.74(m，1H)，1.50(s，3H)；MS：316[(M+H)]。
[1053] i)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
[1054] 将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(2.60g，7.84mmol)和Lawesson’s试剂(2.54g，6.27mmol)于80℃搅拌2小时。在减压下除去挥发物并将粗产物混合物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为黄色泡沫状物。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.28(1H，NH)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，4.44(m，+
1H)，4.22(d，1H)，3.81(m，1H)，1.60(s，3H)；MS：331[(M+H)]。
1
H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.28(1H，NH)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，4.44(m，+
1H)，4.22(d，1H)，3.81(m，1H)，1.60(s，3H)；MS：331[(M+H)]。
[1055] j)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺[1056] 将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(2.86g，7.77mmol)溶于7M NH3的甲醇溶液(50ml)。加入叔丁基氢过氧化物(9.41ml，78mmol)和氢氧化铵(25％sol.，21.2ml，136mmol)并于室温下搅拌反应物2小时。完成后，向反应物中加入50ml半饱和的Na2S2O3溶液并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO41
干燥。在减压下除去挥发物得到标题化合物，为淡黄色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，5.85(br，2H)，4.01(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，+
1H)，1.38(s，3H)；MS：314[(M+H)]。
干燥。在减压下除去挥发物得到标题化合物，为淡黄色固体。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：
8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，5.85(br，2H)，4.01(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，+
1H)，1.38(s，3H)；MS：314[(M+H)]。
[1057] k)[(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1058] 将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.74g，5.10mmol)在N2环境下溶于40ml二氯甲烷并冷却至0℃。加入Boc2O(1.45g，
6.63mmol)和DIPEA(1.34ml，7.65mmol)并在室温下搅拌反应物18小时。向反应物中加入
100ml水。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经
1
自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为白色泡沫状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.76(s，1H，NH)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，+
1H)，3.94(d，1H)，3.48(d，1)，1.44(s，9H)，1.38(s，3H)；MS：414[(M+H)]。
6.63mmol)和DIPEA(1.34ml，7.65mmol)并在室温下搅拌反应物18小时。向反应物中加入
100ml水。将有机相用水和盐水洗涤、合并并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗产物经
1
自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为白色泡沫状物。H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.76(s，1H，NH)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，+
1H)，3.94(d，1H)，3.48(d，1)，1.44(s，9H)，1.38(s，3H)；MS：414[(M+H)]。
[1059] l)[(R)-5-(3-氨基-5-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1060] 将[(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.13mmol)溶于5ml甲醇。加入阮内镍，将反应物于室温下氢化1.5小时。将反应物用硅藻土过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤。在减压下除去挥发物得到标题化合物，为白色固体。
[1061] 1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)，6.72(s，1H)，6.64(s，1H)，6.55(s，+ D1H)，5.40(br，2H)，4.38(m，2H)，3.65(m，2H)，1.44(s，12H)；MS：384[(M+H)]；[α]＝-172.9°(c＝0.441％的甲醇溶液)。
[1062] m)((R)-5-{3-溴-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1063] 将[(R)-5-(3-氨基-5-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.082mmol)、5-溴-嘧啶-2-甲酸(18mg，0.090mmol)和HOBT(16mg，0.106mmol)在N2环境下于0℃溶于二氯甲烷。加入DIPEA(10.54mg，0.082mmol)和
EDC(17mg，0.090mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为+
黄褐色泡沫状物。MS：569[(M+H)]。
EDC(17mg，0.090mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟，然后温热至室温并于室温下搅拌17小时，用1M KHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，为+
黄褐色泡沫状物。MS：569[(M+H)]。
[1064] n)5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺盐酸盐
[1065] 将((R)-5-{3-溴-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.039mmol)在4M HCl的二氧六环溶液(0.8ml，80eq.)中的溶液在密闭反应瓶中温热至40℃24小时。完成后在减压下除去挥发物1
得到标题化合物(盐酸盐)，为无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.05(s，1H)，10.61(s，+
1H，NH)，9.25(s，2H)，9.19(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，+
4.59(m，2H)，3.91(m，2H)，1.63(s，3H)；MS：470[(M+H)]。
得到标题化合物(盐酸盐)，为无色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.05(s，1H)，10.61(s，+
1H，NH)，9.25(s，2H)，9.19(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，+
4.59(m，2H)，3.91(m，2H)，1.63(s，3H)；MS：470[(M+H)]。
[1066] 实施例52-59：表5中所列的化合物通过采用实施例51中所用的类似方法制备。
[1067] 表5
[1068]
[1069]
[1070]
[1071] 实施例60-65：表6中所列的化合物通过采用实施例51(步骤a)和b))和1(步骤c)-l))中所用的类似方法制备。用5-溴-2-氟-苯甲醛代替3-溴-5-硝基-苯甲醛。
[1072] 表6
[1073]
[1074]
[1075] 实施例66：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[1076]
[1077] a)2-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
[1078] 向3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(22.94g，133mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入三氟乙酸铑(II)二聚物(0.439g，0.667mmol)。冷却至0℃后在2小时内加入溶于CH2Cl2(100ml)的1-(3-溴-苯基)-2-重氮基-乙酮(15.0g，66.7mmol)溶液。浓缩反应混合物并经硅胶快速色谱纯化(甲苯)得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(甲苯/1
EtOAc 10∶1)：Rf＝0.45；HPLCRtH5＝1.352min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，
7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(t，1H)，4.87(s，2H)，3.89(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：386，+
388[(M+NH4)]。
EtOAc 10∶1)：Rf＝0.45；HPLCRtH5＝1.352min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，
7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(t，1H)，4.87(s，2H)，3.89(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：386，+
388[(M+NH4)]。
[1079] b)2-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
[1080] 在氩气环境下于-78℃向2-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(6.6g，17mmol)的甲苯(120ml)溶液中加入AlMe3的庚烷溶液(17ml，34mmol)并于-78℃搅拌0.5小时后，在40分钟内加入1.6M MeLi的Et2O溶液(21.3ml，
34mmol)。于-78℃搅拌0.5小时后，将反应混合物加入冷的NaH2PO4水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(甲苯-甲苯/EtOAc 10∶1)得到标题化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：
1
TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.34和0.37；HPLC RtH5＝1.359min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，7.25(t，1H)，3.86(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43和3.33(s，+
1H)，1.63和1.61(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：402，404[(M+NH4)]。
34mmol)。于-78℃搅拌0.5小时后，将反应混合物加入冷的NaH2PO4水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(甲苯-甲苯/EtOAc 10∶1)得到标题化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：
1
TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.34和0.37；HPLC RtH5＝1.359min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，7.25(t，1H)，3.86(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43和3.33(s，+
1H)，1.63和1.61(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：402，404[(M+NH4)]。
[1081] c)2-[2-叠氮基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯[1082] 向2-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(5.1g，11.92mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.95ml，
29.8mmol)并于0℃加入BF3-Et2O(4.53ml，35.8mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2天并于
40℃再搅拌一天。通过将反应混合物缓慢加入冰冷的NH4OH水溶液中小心地终止反应。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(甲苯-甲苯/EtOAc 10∶1)得到标题化合物的非对映异构体混合物，为浅黄
1
色油状物：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.560min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27(t，1H)，3.87和3.85(s，3H)，3.76(m，+
2H)，1.78和1.75(s，3H)，1.65和1.61(s，3H)；ESIMS：427，429[(M+NH4)]。
29.8mmol)并于0℃加入BF3-Et2O(4.53ml，35.8mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2天并于
40℃再搅拌一天。通过将反应混合物缓慢加入冰冷的NH4OH水溶液中小心地终止反应。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(甲苯-甲苯/EtOAc 10∶1)得到标题化合物的非对映异构体混合物，为浅黄
1
色油状物：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.560min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27(t，1H)，3.87和3.85(s，3H)，3.76(m，+
2H)，1.78和1.75(s，3H)，1.65和1.61(s，3H)；ESIMS：427，429[(M+NH4)]。
[1083] d)2-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
[1084] 向2-[2-叠氮基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(4.2g，9.22mmol)的THF-H2O 3∶1(48ml)溶液中加入铟(2.116g，18.43mmol)，然后在20分钟内加入4N HCl水溶液并于25℃搅拌1小时。将反应混合物加入10％K2CO3水溶液中并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经NEt3去活的硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 2∶1-EtOAc)得到标题化合物的非对映异构1
体混合物，为黄色油状物：TLC(EtOAc)：Rf＝0.46；HPLC RtH5＝0.999min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.24(t，1H)，3.84和3.83(s，3H)，3.59(s，+
2H)，1.61和1.59(s，3H)，1.52和1.51(s，3H)；ESIMS：384，386[(M+H)]。
体混合物，为黄色油状物：TLC(EtOAc)：Rf＝0.46；HPLC RtH5＝0.999min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.24(t，1H)，3.84和3.83(s，3H)，3.59(s，+
2H)，1.61和1.59(s，3H)，1.52和1.51(s，3H)；ESIMS：384，386[(M+H)]。
[1085] e)(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮和(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮
[1086] 在氩气环境下于0-5℃向2-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(2.7g，6.89mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入2MAlMe3的庚烷溶液(10.33ml，20.66mmol)。于25℃搅拌1小时后，将反应混合物通过套管通入冷的1N HCl水溶液中。将产物用CH2Cl2萃取并将合并的有机相用5％NaHCO3水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 4∶1-1∶1)得到白色晶体状(2R＊，5R＊)-非对映异构体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.34；HPLCRtH5＝1.262min；1
H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，2H)，6.61(s，1H)，4.04(s，2H)，+
1.67(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)]和白色晶体状(2S＊，5R＊)-非对映异
1
构体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.16；HPLC RtH5＝1.230min；H NMR(360MHz，CDCl3)：
δ7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，6.45(s，1H)，4.11(dd，1H)，3.83(dd，+
1H)，1.7(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)]。
H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，2H)，6.61(s，1H)，4.04(s，2H)，+
1.67(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)]和白色晶体状(2S＊，5R＊)-非对映异
1
构体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.16；HPLC RtH5＝1.230min；H NMR(360MHz，CDCl3)：
δ7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，6.45(s，1H)，4.11(dd，1H)，3.83(dd，+
1H)，1.7(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)]。
[1087] f)(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮[1088] 向(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮(2.48g，7.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入六甲基二硅氧烷(2.7ml，12.7mmol)和五硫化二磷(1.878g，4.23mmol)并将反应混合物于回流下加热16小时。向冷的反应混合物中加入丙酮(10ml)和20％K2CO3水溶液并将混合物于25℃搅拌1小时。将产物用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物在二异丙基醚中结晶得到纯的标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.55；HPLC RtH5＝
1
1.408min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7..53(d，1H)，7.48(s，1H)，7.34(t，1H)，+
7.28(d，1H)，4.07(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)；ESIMS：368，370[(M+H)]。
1
1.408min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7..53(d，1H)，7.48(s，1H)，7.34(t，1H)，+
7.28(d，1H)，4.07(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)；ESIMS：368，370[(M+H)]。
[1089] g)(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1090] 向(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮(2.5g，6.79mmol)的THF(25ml)溶液中加入浓NH4OH水溶液(10.7ml，170mmol)和80％叔丁基过氧化氢的H2O溶液(4.25ml，33.9mmol)并于25℃搅拌反应混合物3小时。再加入4.25ml 80％叔丁基过氧化氢的H2O溶液后，将反应混合物于25℃搅拌过夜。将反应混合物于0-10℃下缓慢加入浓的焦亚硫酸钠溶液中，在加入20％K2CO3水溶液后，将产物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗品标题产物直接用于下一步转化中。将少量产物通过快速色谱纯化并用1N HCl的Et2O溶液转化为盐酸盐得到标题化合物，为白色固体：TLC(EtOAc/MeOH9∶1)：Rf＝0.60；HPLC RtH5＝
1
1.024min；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.54(d，2H)，7.74(s，1H)，7.60(d，
1H)，7.51(d，1H)，7.42(t，1H)，4.15(d，1H)，4.06(d，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)；ESIMS：
+
351，353[(M+H)]。
1
1.024min；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.54(d，2H)，7.74(s，1H)，7.60(d，
1H)，7.51(d，1H)，7.42(t，1H)，4.15(d，1H)，4.06(d，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)；ESIMS：
+
351，353[(M+H)]。
[1091] h)[(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1092] 向(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.5g，4.27mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入Boc2O(1.86g，8.54mmol)和NEt3(1.79ml，12.8mmol)并于25℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物加入NaH3PO4水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化(己烷-己烷/EtOAc 1∶1)得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷
1
/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.57；HPLC RtH5＝1.549min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.50(m，2H)，+
7.30(m，2H)，4.04(s，2H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：451，453[(M+H)]。
1
/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.57；HPLC RtH5＝1.549min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.50(m，2H)，+
7.30(m，2H)，4.04(s，2H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：451，453[(M+H)]。
[1093] i)[(2R＊，5R＊)-5-(3-叠氮基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1094] 在氩气环境下向[(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二 甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.39mmol)的
EtOH-H2O2∶1(15ml)溶液中加入NaN3(0.62g，9.5mmol)、反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.075ml，0.48mmol)、抗坏血酸钠(0.084g，0.48mmol)和CuI(0.091g，0.48mmol)并将所得反应混合物于70℃下加热45分钟。将反应混合物加入饱和的NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。
获得黄色油状的粗品标题产物，将其直接用于下一步转化中：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：
1
Rf＝ 0.53；HPLC RtH5 ＝ 1.532min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H)，7.15(d，1H)，
7.06(d，1H)，6.98(s，1H)，4.04(m，2H)，1.69(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：412，+
414[(M+H)]。
EtOH-H2O2∶1(15ml)溶液中加入NaN3(0.62g，9.5mmol)、反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.075ml，0.48mmol)、抗坏血酸钠(0.084g，0.48mmol)和CuI(0.091g，0.48mmol)并将所得反应混合物于70℃下加热45分钟。将反应混合物加入饱和的NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。
获得黄色油状的粗品标题产物，将其直接用于下一步转化中：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：
1
Rf＝ 0.53；HPLC RtH5 ＝ 1.532min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H)，7.15(d，1H)，
7.06(d，1H)，6.98(s，1H)，4.04(m，2H)，1.69(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：412，+
414[(M+H)]。
[1095] j)[(2R＊，5R＊)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1096] 将[(2R＊，5R＊)-5-(3-叠氮基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.92mmol)的EtOH(10ml)溶液在氢气环境中、在10％Pd-C(0.1g)存在下于25℃搅拌1.5小时。将催化剂用硅藻土滤出，蒸发并将残留油状物经快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc10∶1-1∶2)得到标题化合物，为无1
色泡沫状物：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.43；HPLC RtH5＝1.082min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.94(s，1H)，7.21(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，6.66(s，1H)，4.01(s，2H)，+
3.78(宽的s，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：386，388[(M+H)]。
色泡沫状物：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.43；HPLC RtH5＝1.082min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.94(s，1H)，7.21(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，6.66(s，1H)，4.01(s，2H)，+
3.78(宽的s，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：386，388[(M+H)]。
[1097] k)((2R＊，5R＊)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1098] 向[(2R＊，5R＊)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.253mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入5-溴-吡啶-2-甲酸(78mg，0.379mmol)、EDC(0.074g，0.379mmol)、HOAt(0.053g，
0.379mmol)和DIPEA(0.083g，0.632mmol)并将反应混合物于25℃搅拌2小时。蒸发DMF后，将残余物溶于NaH2PO4溶液并用EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物在二异丙基醚中结晶得到标题化合物，为白色
1
结晶固体：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.61；HPLC RtH5＝1.565min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.01(s，1H)，9.92(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.87(s，
1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H)，7.18(d，1H)，4.10(m，2H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(s，+
9H)；ESIMS：571，573[(M+H)]。
0.379mmol)和DIPEA(0.083g，0.632mmol)并将反应混合物于25℃搅拌2小时。蒸发DMF后，将残余物溶于NaH2PO4溶液并用EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物在二异丙基醚中结晶得到标题化合物，为白色
1
结晶固体：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.61；HPLC RtH5＝1.565min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.01(s，1H)，9.92(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.87(s，
1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H)，7.18(d，1H)，4.10(m，2H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(s，+
9H)；ESIMS：571，573[(M+H)]。
[1099] l)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
[1100] 将((2R＊，5R＊)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.113g，0.194mmol)溶于THF(1ml)和4N HCl(5ml)中并将反应混合物于25℃搅拌2小时，于40℃搅拌3小时。
在减压下除去溶剂并将所得残余物用Et2O研磨得到标题化合物，为白色无定形固体：
在减压下除去溶剂并将所得残余物用Et2O研磨得到标题化合物，为白色无定形固体：
[1101] TLC(EtOAc/MeOH 9 ∶ 1)：Rf ＝ 0.56；HPLC RtH5 ＝ 1.147min；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，10.81(s，1H)，9.74(d，2H)，8.88(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.46(t，1H)，7.27(d，1H)，4.13(d，1H)，4.05(d，1H)，1.81(s，+
3H)，1.69(s，3H)；ESIMS：471，473[(M+H)]。
3H)，1.69(s，3H)；ESIMS：471，473[(M+H)]。
[1102] 实施例67：表7中所列的化合物可以通过实施例66中所用的类似方法制备。
[1103] 表7
[1104]
[1105] 实施例68-70：表8中所列的化合物可以通过实施例66中所用的类似方法由5-溴-2-氟-苯甲酰氯开始制备。
[1106] 表8
[1107]
[1108] 实施例71：5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1109]
[1110] a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1111] 在氩气环境下、在低于-50℃的温度下向二异丙基胺(57.3ml，402mmol)的THF(500ml)溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(260ml，416mmol)。于-75℃搅拌30分钟后，在将温度保持在低于-70℃的同时加入4-溴-1-氟苯(31.1ml，277mmol)。于-75℃搅拌2小时后，在低于-65℃下加入丙酮(41.2ml，554mmol)并于-75℃搅拌反应混合物1小时，温热至-50℃并将其倒入10％NH4Cl水溶液中。将混合物用TBME萃取，有机相用KHSO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物在己烷中结晶得
1
到标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.045min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
1
到标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.045min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
[1112] b)4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯
[1113] 向2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(119.7g，498mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入对苯二酚(2.74g，24.9mmol)和250ml 85％H3PO4。于50℃搅拌所得反应混合物3.5小时。将混合物倒入冰-水中并用CH2Cl2萃取。将有机相用2N NaOH水溶液和水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶于己烷并经短的硅胶柱过滤，于600mbar浓缩后得到标1
题化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf＝0.52；HPLC RtH5＝1.416min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
题化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf＝0.52；HPLC RtH5＝1.416min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
[1114] c)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇
[1115] 于0℃下向K3Fe(CN)6(186g，561mmol)、K2CO3(78g，561mmol)、(DHQ)2-PHAL(1.311g，1.674mmol)和K2OsO2(OH)4(0.378g，1mmol)的t-BuOH-H2O 1∶1(1600ml)悬浮液中加入
4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并将反应混合物于0℃搅拌14小时。于0-5℃下小心地加入Na2S2O5(100g)后将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46；HPLCRtH5＝0.767min；ESIMS：266，268[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，
2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并将反应混合物于0℃搅拌14小时。于0-5℃下小心地加入Na2S2O5(100g)后将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46；HPLCRtH5＝0.767min；ESIMS：266，268[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，
2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
[1116] d)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-氧杂环丙烷
[1117] 在氩气环境下向(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇(37.35g，150mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入NEt3(41.8ml，300mmol)并于0-5℃下逐滴加入甲磺酰氯(12.8ml，165mmol)。于0-5℃搅拌0.5小时后将反应混合物加入冷的1N HCl中并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物甲磺酸酯溶于TBME(500ml)和200ml 2N NaOH水溶液中并于25℃搅拌2小时。将混合物用TBME萃取。将合并的萃取液用NaH2PO4溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到(S)-对映体，为无色油状物：78％ee(Chiralpak AS-H 1218，己烷-EtOH 97∶3，
1
0.4mL/min)；TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.186min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
1
0.4mL/min)；TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.186min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
[1118] e)(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1119] 向(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-氧杂环丙 烷(51.85g，224mmol)的EtOH(800ml)溶液中加入NaN3(36.8g，531mmol)、NH4Cl(60.6g，1122mmol) 和18-冠醚-6(59.8g，224mmol)并将反应混合物加热回流6小时。过滤反应混合物并将其浓缩至一半体积。将残留油状物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：
1
Rf＝0.70；HPLC RtH3＝1.115min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，
6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
1
Rf＝0.70；HPLC RtH3＝1.115min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，
6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
[1120] f)(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1121] 在氩气环境下、于0-5℃下在30分钟内向LiAlH4(4.65g，122mmol)的THF(250ml)悬浮液中加入溶于THF(150ml)的(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(33.4g，122mmol)溶液。于0-5℃搅拌1小时后，通过小心地加入水(4.7ml)、4N
NaOH(4.7ml)和水(14.1ml)终止反应并于25℃再搅拌3小时。将白色悬浮液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将固化的产物用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为米黄色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH 75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH 10∶1)Rf＝0.10；
+ 1
HPLC RtH5＝0.558min；ESIMS：248，250[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，
7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
NaOH(4.7ml)和水(14.1ml)终止反应并于25℃再搅拌3小时。将白色悬浮液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将固化的产物用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为米黄色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH 75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH 10∶1)Rf＝0.10；
+ 1
HPLC RtH5＝0.558min；ESIMS：248，250[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，
7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
[1122] g)N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
[1123] 于0-5℃下向(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(34.7g，140mmol)的THF(400ml)溶液中加入2-硝基-苯磺酰氯(34.9g，154mmol)，然后在0.5小时内加入1N NaOH水溶液。于20℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用TBME稀释并用水、NaH2PO4溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，在用TBME-己烷结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.51；HPLC RtH5＝1.118min；ESIMS：450，+ 1452[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，7.59(dd，
1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，
2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，
2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
[1124] h)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷
[1125] 于0-5℃下向N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.8g，48mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入PPh3(19.2g，72.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(11.6ml，72.4mmol)。于25℃搅拌反应混合物24小时并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc20∶1-2∶1)纯化后得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；
1
HPLC RtH5 ＝ 1.308min；HNMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，
7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
1
HPLC RtH5 ＝ 1.308min；HNMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，
7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
[1126] i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
[1127] 在氩气环境下向NaH(2.53g 60％的矿物油分散液，63mmol)的DMF(160ml)悬浮液中逐滴加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99g，63mmol)，于20℃搅拌0.5小时后加入(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷(21.85g，52.6mmol)。将反应物于25℃放置16小时。将混合物加入冷的2N HCl水溶液中并将产物用TBME萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留的固体用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为黄色晶体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC RtH5＝1.444min；ESIMS：618，620[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，
6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC RtH5＝1.444min；ESIMS：618，620[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，
6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
[1128] j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
[1129] 将(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6g，44.2mmol)在7N NH3的MeOH溶液(75ml)中的溶液于50℃搅拌16小时。在减压下除去溶剂并将残留固体用Et2O重结晶得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.35；HPLC RtH5＝1.184min；ESIMS：589，+ 1
591[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，
1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，
3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
591[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，
1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，
3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
[1130] k)N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
[1131] 在氩气环境下向(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(20.83g，35.6mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入NEt3(12.5ml，89mmol)并于0-5℃下加入三氟乙酸酐(6.15ml，42.7mmol)。于25℃搅拌4小时后将反应混合物加入冷的NaHCO3溶液中并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用冷的0.1N HCl水溶液、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物，将其直接用于下一步骤：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.73；+ 1
HPLC RtH5 ＝ 1.364min；ESIMS：571，573[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，
1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，
4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
HPLC RtH5 ＝ 1.364min；ESIMS：571，573[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，
1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，
4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
[1132] l)(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1133] 向N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(6.54g，11.8mmol)和N-乙酰基-半胱氨酸(2.4g，26.0mmol)的MeOH(80ml)溶液中加入K2CO3(3.62g，26.0mmol)并将反应混合物加热至80℃16小时。除去溶剂后，将残余物溶于水并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc
10∶1-1∶2，含有0.03％NEt3)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc + 1
1 ∶ 1)：Rf ＝ 0.58；HPLC RtH5 ＝ 0.843min；ESIMS：369，371[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
10∶1-1∶2，含有0.03％NEt3)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc + 1
1 ∶ 1)：Rf ＝ 0.58；HPLC RtH5 ＝ 0.843min；ESIMS：369，371[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1134] m)(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
[1135] 将(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.66g，4.5mmol)和乙酸钠(0.369g，4.5mmol)的MeOH(50ml)溶液用10％Pd-C于50℃下氢化6小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液。将残余物溶于饱和的NaHCO3溶液并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.19；HPLC RtH5＝0.777min；ESIMS：
+ 1
291[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，
1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
+ 1
291[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，
1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1136] n)(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1137] 在冰水冷却下向(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.035g，3.57mmol)的H2SO4(6ml)溶液中分份加入
KNO3(0.379g，3.74mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2小时，用水稀释并在冷却下用K2CO3碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 4∶1-1∶1，含有0.05％NEt3)得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50；HPLC RtH5＝0.749min；
+ 1
ESIMS：336[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，
4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
KNO3(0.379g，3.74mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2小时，用水稀释并在冷却下用K2CO3碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 4∶1-1∶1，含有0.05％NEt3)得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50；HPLC RtH5＝0.749min；
+ 1
ESIMS：336[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，
4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1138] o)[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1139] 向(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.14g，3.4mmol)的ACN(20ml)溶液中加入Boc2O(0.891g，
4.08mmol)和NEt3(0.72ml，5.1mmol)并于25℃搅拌混合物16小时。蒸发反应混合物，残留油状物经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-7∶3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.37；HPLC RtH5＝1.355min；
+ 1
ESIMS：436[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，
1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
4.08mmol)和NEt3(0.72ml，5.1mmol)并于25℃搅拌混合物16小时。蒸发反应混合物，残留油状物经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-7∶3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.37；HPLC RtH5＝1.355min；
+ 1
ESIMS：436[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，
1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
[1140] p)[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1141] 将[(2R，5R)-5-(2-氟-5- 硝 基-苯 基)-2，5-二 甲 基-2- 三氟 甲 基 -5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.25mmol)的异丙醇-THF
2∶1(24ml)溶液用5％Pd-C于50℃氢化4小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液，
在TBME-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝+ 1
0.42；HPLC RtH5 ＝ 0.955min；ESIMS：406[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，
1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.46(s，9H)。
2∶1(24ml)溶液用5％Pd-C于50℃氢化4小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液，
在TBME-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝+ 1
0.42；HPLC RtH5 ＝ 0.955min；ESIMS：406[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，
1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.46(s，9H)。
[1142] q)((2R，5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1143] 向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.187mmol)的DMF(2ml)溶液中加入5-溴吡啶-2-甲酸(47mg，0.225mmol)、EDC.HCl(48mg，0.244mmol)、HOAt(29mg，0.206mmol)和DIPEA(0.08ml，0.469mmol)并将反应混合物于25℃放置16小时。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-1∶1)得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物：HPLC RtH5＝1.297min)；
+ 1
ESIMS：590，592[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.98(br s，1H)，9.71(br s，1H)，
8.94(s，2H)，7.89(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.12(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.04(d，1H)，1.66(s，
3H)，1.56(s，3H)，1.52(s，9H)。
+ 1
ESIMS：590，592[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.98(br s，1H)，9.71(br s，1H)，
8.94(s，2H)，7.89(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.12(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.04(d，1H)，1.66(s，
3H)，1.56(s，3H)，1.52(s，9H)。
[1144] r)5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1145] 将((2R，5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.153mmol)在4N HCl的二氧六环溶液(1ml)中的溶液于40-45℃搅拌6小时。浓缩混合物并将残余物用Et2O结晶得到标题化合物，为米黄色固体：HPLC RtH5＝0.837min)；ESIMS：490，492[(M+H)+]；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.61(br s，1H)，11.14(br s，1H)，9.61(br s，2H)，
9,26(s，2H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.10(d，1H)，1.72(s，
3H)，1.62(s，3H)。
9,26(s，2H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.10(d，1H)，1.72(s，
3H)，1.62(s，3H)。
[1146] 实施例72-74：表9中所列的化合物可以通过实施例71和72中所用的类似方法制备。
[1147] 表9
[1148]
[1149] 实施例72的制备方法详述：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1150]
[1151] a)((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1152] 向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)的DMF(2ml)溶液中加入5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[酸-3](42mg，0.26mmol)、EDC.HCl(51mg，0.26mmol)、HOAt(31mg，0.22mmol)和DIPEA(0.09ml，0.52mmol)并将反应混合物于25℃放置16小时。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-1∶1)得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.81；HPLC RtH5＝1.437min；ESIMS：550[(M+H)+]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.96(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.63(s，2H)，7.88(m，1H)，
7.71(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.08(dd，1H)，4.34(d，1H)，4.02(d，1H)，2.77(s，3H)，1.63(s，
3H)，1.47(m，12H)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.96(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.63(s，2H)，7.88(m，1H)，
7.71(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.08(dd，1H)，4.34(d，1H)，4.02(d，1H)，2.77(s，3H)，1.63(s，
3H)，1.47(m，12H)。
[1153] b)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1154] 向((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(0.3ml)溶液中加入TFA(0.6ml)并将反应混合物于25℃放置2小时。将反应物加入冷的10％K2CO3水溶液中并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，为无色泡沫状物。
标题化合物通过将游离碱溶于CH2Cl2中、加入1eq 2N HCl的Et2O溶液、蒸发至干燥然后在CH2Cl2-Et2O中结晶转化为其盐酸盐，得到白色固体状标题化合物：HPLC RtH5＝0.957min；
+ 1
ESIMS：450[(M+H)]；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.60(d，2H)，9.04(s，1H)，
8.41(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，2.56(s，
3H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)。
标题化合物通过将游离碱溶于CH2Cl2中、加入1eq 2N HCl的Et2O溶液、蒸发至干燥然后在CH2Cl2-Et2O中结晶转化为其盐酸盐，得到白色固体状标题化合物：HPLC RtH5＝0.957min；
+ 1
ESIMS：450[(M+H)]；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.60(d，2H)，9.04(s，1H)，
8.41(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，2.56(s，
3H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)。
[1155] 实施例72a：结晶状5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的制备
[1156]
[1157] a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1158] 在氩气环境下、在低于-50℃的温度下向二异丙基胺(57.3ml，402mmol)的THF(500ml)溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(260ml，416mmol)。于-75℃搅拌30分钟后，在将温度保持在低于-70℃的同时加入4-溴-1-氟苯(31.1ml，277mmol)。于-75℃搅拌2小时后，在低于-65℃下加入丙酮(41.2ml，554mmol)并于-75℃搅拌反应混合物1小时，温热至-50℃并将其倒入10％NH4Cl水溶液中。将混合物用TBME萃取，有机相用KHSO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物在己烷中结晶得
1
到标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.045min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
1
到标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.045min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
[1159] b)4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯
[1160] 向2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(119.7g，498mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入对苯二酚(2.74g，24.9mmol)和250ml 85％H3PO4。于50℃搅拌所得反应混合物3.5小时。将混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取。将有机相用2N NaOH水溶液和水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶于己烷并经短的硅胶柱过滤，于600mbar浓缩后得到标题1
化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf＝0.52；HPLC RtH5＝1.416min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf＝0.52；HPLC RtH5＝1.416min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
[1161] c)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇
[1162] 于0℃下向K3Fe(CN)6(186g，561mmol)、K2CO3(78g，561mmol)、(DHQ)2-PHAL(1.311g，1.674mmol)和K2OsO2(OH)4(0.378g，1mmol)的t-BuOH-H2O 1∶1(1600ml)悬浮液中加入
4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并将反应混合物于0℃搅拌14小时。于0-5℃下小心地加入Na2S2O5(100g)后将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46；HPLCRtH5＝0.767min；ESIMS：266，268[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，
2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并将反应混合物于0℃搅拌14小时。于0-5℃下小心地加入Na2S2O5(100g)后将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46；HPLCRtH5＝0.767min；ESIMS：266，268[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，
2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
[1163] d)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-氧杂环丙烷
[1164] 在氩气环境下向(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇(37.35g，150mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入NEt3(41.8ml，300mmol)并于0-5℃下逐滴加入甲磺酰氯(12.8ml，165mmol)。于0-5℃搅拌0.5小时后将反应混合物加入冷的1N HCl中并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物甲磺酸酯溶于TBME(500ml)和200ml 2N NaOH水溶液中并于25℃搅拌2小时。将混合物用TBME萃取。将合并的萃取液用NaH2PO4溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到(S)-对映体，为无色油状物：78％ee(Chiralpak AS-H 1218，己烷-EtOH 97∶3，
1
0.4mL/min)；TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.186min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
1
0.4mL/min)；TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.186min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
[1165] e)(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1166] 向(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-氧杂环丙 烷(51.85g，224mmol)的EtOH(800ml)溶液中加入NaN3(36.8g，531mmol)、NH4Cl(60.6g，1122mmol) 和18-冠醚-6(59.8g，224mmol)并将反应混合物加热回流6小时。过滤反应混合物并将其浓缩至一半体积。将残留油状物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：
1
Rf＝0.70；HPLC RtH3＝1.115min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，
6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
1
Rf＝0.70；HPLC RtH3＝1.115min；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，
6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
[1167] f)(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
[1168] 在氩气环境下、于0-5℃下在30分钟内向LiAlH4(4.65g，122mmol)的THF(250ml)悬浮液中加入溶于THF(150ml)的(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(33.4g，122mmol)溶液。于0-5℃搅拌1小时后，通过小心地加入水(4.7ml)、4N
NaOH(4.7ml)和水(14.1ml)终止反应。于25℃搅拌3小时后将白色悬浮液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将固化的产物用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为米黄色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH 75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH 10∶1)Rf＝0.10；
+ 1
HPLC RtH5＝0.558min；ESIMS：248，250[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，
7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
NaOH(4.7ml)和水(14.1ml)终止反应。于25℃搅拌3小时后将白色悬浮液用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将固化的产物用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为米黄色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH 75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH 10∶1)Rf＝0.10；
+ 1
HPLC RtH5＝0.558min；ESIMS：248，250[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，
7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
[1169] g)N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
[1170] 于0-5℃下向(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(34.7g，140mmol)的THF(400ml)溶液中加入2-硝基-苯磺酰氯(34.9g，154mmol)，然后在0.5小时内加入1N NaOH水溶液。于20℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用TBME稀释并用水、NaH2PO4溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，在用TBME-己烷结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.51；HPLC RtH5＝1.118min；ESIMS：450，+ 1452[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，7.59(dd，
1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，
2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，
2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
[1171] h)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷
[1172] 于0-5℃下向N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.8g，48mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入PPh3(19.2g，72.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(11.6ml，72.4mmol)。于25℃搅拌反应混合物24小时并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc20∶1-2∶1)纯化后得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；
1
HPLC RtH5 ＝ 1.308min；HNMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，
7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
1
HPLC RtH5 ＝ 1.308min；HNMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，
7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
[1173] i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
[1174] 在氩气环境下向NaH(2.53g 60％的矿物油分散液，63mmol)的DMF(160ml)悬浮液中逐滴加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99g，63mmol)，于20℃搅拌0.5小时后加入(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷(21.85g，52.6mmol)。将反应物于25℃放置16小时。将混合物加入冷的2N HCl水溶液中并将产物用TBME萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留的固体用TBME-己烷重结晶得到标题化合物，为黄色晶体：
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC RtH5＝1.444min；ESIMS：618，620[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，
6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
+ 1
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC RtH5＝1.444min；ESIMS：618，620[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，
6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
[1175] j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
[1176] 将(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6g，44.2mmol)在7N NH3的MeOH溶液(75ml)中的溶液于50℃搅拌16小时。在减压下除去溶剂并将残留固体用Et2O重结晶得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.35；HPLC RtH5＝1.184min；ESIMS：589，+ 1
591[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，
1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，
3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
591[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，
1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，
3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
[1177] k)N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
[1178] 在氩气环境下向(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(20.83g，35.6mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入NEt3(12.5ml，89mmol)并于0-5℃下加入三氟乙酸酐(6.15ml，42.7mmol)。于25℃搅拌4小时后将反应混合物加入冷的NaHCO3溶液中并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用冷的0.1N HCl水溶液、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到黄色油状的标题化合物，将其直接用于下一步骤：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.73；+ 1
HPLC RtH5 ＝ 1.364min；ESIMS：571，573[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，
1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，
4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
HPLC RtH5 ＝ 1.364min；ESIMS：571，573[(M+NH4)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，
1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，
4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
[1179] 1)(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1180] 向N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(6.54g，11.8mmol)和N-乙酰基-半胱氨酸(2.4g，26.0mmol)的MeOH(80ml)溶液中加入K2CO3(3.62g，26.0mmol)并将反应混合物加热至80℃16小时。除去溶剂后，将残余物溶于水并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc
10∶1-1∶2，含有0.03％NEt3)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc + 1
1 ∶ 1)：Rf ＝ 0.58；HPLC RtH5 ＝ 0.843min；ESIMS：369，371[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
10∶1-1∶2，含有0.03％NEt3)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc + 1
1 ∶ 1)：Rf ＝ 0.58；HPLC RtH5 ＝ 0.843min；ESIMS：369，371[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1181] m)(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
[1182] 将(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.66g，4.5mmol)和乙酸钠(0.369g，4.5mmol)的MeOH(50ml)溶液用10％Pd-C于50℃下氢化6小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液。将残余物溶于饱和的NaHCO3溶液并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.19；HPLC RtH5＝0.777min；ESIMS：
+ 1
291[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，
1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
+ 1
291[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，
1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1183] n)(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1184] 在冰水冷却下向(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.035g，3.57mmol)的H2SO4(6ml)溶液中分份加入
KNO3(0.379g，3.74mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2小时，用水稀释并在冷却下用K2CO3碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 4∶1-1∶1，含有0.05％NEt3)得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50；HPLC RtH5＝0.749min；
ESIMS：336[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，
4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
KNO3(0.379g，3.74mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2小时，用水稀释并在冷却下用K2CO3碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 4∶1-1∶1，含有0.05％NEt3)得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50；HPLC RtH5＝0.749min；
ESIMS：336[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，
4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
[1185] o)[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1186] 向(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(1.14g，3.4mmol)的ACN(20ml)溶液中加入Boc2O(0.891g，
4.08mmol)和NEt3(0.72ml，5.1mmol)并于25℃搅拌混合物16小时。蒸发反应混合物，残留油状物经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-7∶3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.37；HPLC RtH5＝1.355min；
+ 1
ESIMS：436[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，
1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
4.08mmol)和NEt3(0.72ml，5.1mmol)并于25℃搅拌混合物16小时。蒸发反应混合物，残留油状物经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-7∶3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.37；HPLC RtH5＝1.355min；
+ 1
ESIMS：436[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，
1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
[1187] p)[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1188] 将[(2R，5R)-5-(2-氟-5- 硝 基-苯 基)-2，5-二 甲 基-2- 三氟 甲 基 -5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.25mmol)的异丙醇-THF
2∶1(24ml)溶液用5％Pd-C于50℃氢化4小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液，
在TBME-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝+ 1
0.42；HPLC RtH5 ＝ 0.955min；ESIMS：406[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，
1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.46(s，9H)。
2∶1(24ml)溶液用5％Pd-C于50℃氢化4小时。经硅藻土滤出催化剂并浓缩滤液，
在TBME-己烷中结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝+ 1
0.42；HPLC RtH5 ＝ 0.955min；ESIMS：406[(M+H)]；H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，
1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，
1.46(s，9H)。
[1189] q)((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1190] 在0-5℃下向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.43mmol)的DMF(20ml)溶液中加入5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(0.968g，5.97mmol)、EDC(1.095g，7.05mmol)、HOAt(1.182g，8.68mmol)并将反应混合物于25℃搅拌16小时。将反应混合物加入冷的饱和NaHCO3溶液中并将产物用TBME萃取。将合并的TBME层用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，在用二异丙基醚结晶后得到标题化合物，为无色晶体：UPLCRtH5＝1.472min；
+ 1
ESIMS：550；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.11(s，1H)，10.11(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.21(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.16(d，1H)，
1.76(s，3H)，1.64(s，3H)，1.62(s，9H)。
+ 1
ESIMS：550；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.11(s，1H)，10.11(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.21(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.16(d，1H)，
1.76(s，3H)，1.64(s，3H)，1.62(s，9H)。
[1191] r)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1192] 向((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.27g，
4.13mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入TFA(41.3mmol，3.18ml)并将反应混合物于25℃搅拌2.5小时。将反应混合物加入到10％NaHCO3水溶液(pH＞8)中并将游离碱用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过如下方法重结晶两次：将产物在50-60℃下溶于EtOH(15ml)中并在用H2O(6-8ml)饱和后，将澄清的溶液冷却至室温过夜，在过滤并干燥后得到纯度＞99％的标题化合物，为白色晶体：UPLC RtH5+ 1
＝ 0.905min；ESIMS：450[(M+H)]；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.97(s，1H)，
8.39(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(m，1H)，7.15(t，1H)，6.08(br s，2H)，3.91(d，1H)，3.78(d，
1H)，2.52(s，3H)，1.46(s，3H)，1.41(s，3H)。
4.13mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入TFA(41.3mmol，3.18ml)并将反应混合物于25℃搅拌2.5小时。将反应混合物加入到10％NaHCO3水溶液(pH＞8)中并将游离碱用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过如下方法重结晶两次：将产物在50-60℃下溶于EtOH(15ml)中并在用H2O(6-8ml)饱和后，将澄清的溶液冷却至室温过夜，在过滤并干燥后得到纯度＞99％的标题化合物，为白色晶体：UPLC RtH5+ 1
＝ 0.905min；ESIMS：450[(M+H)]；H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.97(s，1H)，
8.39(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(m，1H)，7.15(t，1H)，6.08(br s，2H)，3.91(d，1H)，3.78(d，
1H)，2.52(s，3H)，1.46(s，3H)，1.41(s，3H)。
[1193] 实施例72b：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺结晶的XRPD和DSC分析
[1194] 将5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺晶体通过XRPD进行分析，10个最具特征的峰如表9.5所示(亦参见图2)。
[1195] 表9.5
[1196]
[1197] X-射线粉末衍射(XRPD)分析用Brucker D8 Advance X-射线衍射仪进行。在约30kV和40mA下用如下条件进行测量：
[1198] 扫描速率(连续扫描)：0.3s/步(等于107.1s时间步长)
[1199] 步长大小： 0.017°(2θ)
[1200] 邵勒缝隙 2.5°
[1201] 缝隙(从左至右) V12(变量)，6mm反散射狭缝
[1202] 用CuKα射线记录2°和40°(2θ)之间的X-射线衍射图案用于鉴定整个图案。
[1203] 还将5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺晶体通过差示扫描量热法(DSC)用得自TA仪器的Q1000 DSC进行分析，发现其在约94℃(93.6℃)开始熔化。
[1204] 实施例75：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1205]
[1206] a)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺
[1207] 将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例42步骤c)](2.21g，5.75mmol)溶于20mL 4mol/L HCl的二氧六环溶液并于室温下搅拌60分钟。蒸发反应混合物得到白色固体，将其直接溶于15mL二氯甲烷。加入20mL Na2CO3水溶液(10％w/w)，将乳液冷却至0-5℃。逐滴加入外消旋2-氯-丙酰氯(787mg，6.20mmol)并将反应混合物缓慢温热至室温。30分钟后，分离各层并用二氯甲烷洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物经硅胶柱纯化，用庚烷/EtOAc 3/1-＞2/1洗脱得到632mg第一洗脱的非对映异构体和619mg第二洗脱的非对映异构体。
[1208] 第一洗脱的非对映异构体的分析数据：
[1209] HPLC RtH1＝2.403min；ESIMS[M+H]+＝374，376(1Br)；
[1210] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.56-7.46(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.35(t，J＝54Hz，1H)，4.64-4.56(dd，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07-4.00(dd，1H)，1.86(d，3H)。
[1211] 第二洗脱的非对映异构体的分析数据：
[1212] HPLC RtH1＝2.409min；ESIMS[M+H]+＝374，376(1Br)
[1213] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.46-7.38(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.23(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.53-4.44(dd，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，
4.01-3.95(dd，1H)，1.77(d，3H)。
4.01-3.95(dd，1H)，1.77(d，3H)。
[1214] b)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮
[1215] 将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺的第一洗脱的非对映异构体(442mg，1.180mmol)的4.4mL乙腈溶液用氢氧化钾(86mg，
1.298mmol)处理并搅拌过夜。补加氢氧化钾(26mg，0.472mmol)并将反应混合物再搅拌一夜。最后，将反应混合物在1N HCl和EtOAc之间进行分配。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机相用MgSO4.H2O干燥并蒸发。将粗产物在TBME中结晶得到251mg标题化合物，为白色晶体。
1.298mmol)处理并搅拌过夜。补加氢氧化钾(26mg，0.472mmol)并将反应混合物再搅拌一夜。最后，将反应混合物在1N HCl和EtOAc之间进行分配。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机相用MgSO4.H2O干燥并蒸发。将粗产物在TBME中结晶得到251mg标题化合物，为白色晶体。
[1216] HPLC：RtH1＝2.221min；ESIMS[M+H]+＝338，340(1Br)；
[1217] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.96(s，1H)，7.82(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.30(dd，1H)，6.59(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.46(d，1H)，4.23-4.15(dd，1H)，3.89-3.80(m，1H)，1.33(d，
3H)。
3H)。
[1218] c)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮
[1219] 向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮(659mg，1.949mmol)的6.6mL吡啶溶液中加入五硫化二磷(433mg，1.949mmol)并将混合物加热至80℃120分钟。将反应混合物冷却至室温并在0.1N NaOH和EtOAc之间进行分配。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机相用MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到704mg标题化合物，为非对映异构体混合物。
[1220] HPLC：RtH1＝2.961min；ESIMS[M+H]+＝354，356(1Br)，
[1221] RtH1＝3.007min；ESIMS[M+H]+=354，356(1Br)；
[1222] 非对映异构体混合物的1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.32和11.26(s，1H)，7.82-7.71和7.59(m，2H)，7.45-7.33(m，1H)，6.72和6.63(t，J＝54Hz，1H)，4.62-4.41和
4.04-3.95(m，3H)，1.62和1.51(d，3H)。
4.04-3.95(m，3H)，1.62和1.51(d，3H)。
[1223] d)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1224] 该化合物通过实施例42步骤g)-j)所述的相似顺序由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮制得，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
+
+
[1225] HPLC：RtH3＝2.793min；ESIMS[M+H] ＝374；
[1226] Rf(己烷/EtOAc 1/1)：0.40(异构体1，主要斑点)，0.47(异构体2，次要斑点)；1
[1227] 非对映异构体混合物的 H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.00和11.96(s，1H)，7.01-7.89(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，6.32(t，J＝54Hz，1H)，4.66-3.92(m，3H)，3.70(s，2H)，1.59-1.56(s，12H)。
[1228] e)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1229] 将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.375mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(83mg，0.562mmol)和HOAT(92mg，0.675mmol)的2mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(108mg，0.562mmol)，接着加入DIPEA(97mg，0.750mmol)。将反应混合物温热至室温。135分钟后，将混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间进行分配。分离各层，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc
3/1-＞2/1洗脱得到标题化合物，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
3/1-＞2/1洗脱得到标题化合物，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
[1230] Rf(己烷/EtOAc 2/1)：0.36(异构体1)，0.30(异构体2)；
[1231] HPLC：RtH3＝2.870min；ESIMS[M+H]+＝504；
[1232] 非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.14 和11.07(s，1H)，9.93(s，1H)，8.95和8.92(s，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.26 和8.24(d，1H)，8.16-7.97(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.28-7.12(m，1H)，6.36(t，J ＝ 54Hz，
1H)，4.72-3.94(m，3H)，1.67-1.43(m，12H)。
1H)，4.72-3.94(m，3H)，1.67-1.43(m，12H)。
[1233] f)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1234] 向(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。将溶液搅拌45分钟后于室温下蒸发。将残余物溶于EtOAc中并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。
粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH3 9∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体。
粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH3 9∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体。
[1235] 第一洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
[1236] HPLC：RtH3＝2.774min；ESIMS[M+H]+＝404；
[1237] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.06(s，1H)，10.90(s，1H)，9.57(s，1H)，9.22(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(d，1H)，8.30(d，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.41(t，1H)，
6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.46(d，1H)，4.04(d，1H)，1.57(d，3H)。
6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.46(d，1H)，4.04(d，1H)，1.57(d，3H)。
[1238] 实施例76：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1239]
[1240] 向(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例75步骤e)](170mg，
0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。搅拌溶液45分钟后于室温下蒸发。将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。
蒸发合并的有机层。粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。将每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。
蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体。
0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。搅拌溶液45分钟后于室温下蒸发。将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。
蒸发合并的有机层。粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。将每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。
蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体。
[1241] 第二洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
+
+
[1242] HPLC：RtH3＝2.746min；ESIMS[M+H] ＝404；
[1243] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.17(s，1H)，11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.22(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.40(t，1H)，
6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
[1244] 实施例77：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1245]
[1246] a)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1247] 该化合物通过实施例75步骤e)所述的类似方法由5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例
75步骤d)]制备。
75步骤d)]制备。
[1248] Rf(己烷/EtOAc 3/1)：0.26(异构体1)，0.22(异构体2)；+
[1249] HPLC：RtH3＝3.137min；ESIMS[M+H] ＝557/559；1
[1250] 非对映异构体混合物的 H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信 号 )：11.04 和 10.97(s，1H)，9.79(s，1H)，8.63-8.57(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，8.03-7.45(m，3H)，7.16-7.00(m，1H)，6.24(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.62-3.86(m，3H)，
1.56-1.34(m，12H)。
1.56-1.34(m，12H)。
[1251] b)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1252] 将(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(179mg，0.321mmol)溶于4mol/LHCl的二氧六环溶液(2.4mL，9.63mmol)中并加入0.1mL 3mol/L HCl的甲醇溶液作为共溶剂。将密闭的反应容器加热至50℃120分钟。蒸发混合物；将残余物溶于EtOAc中并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH3 9∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。将每个异构体单独溶于THF中并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体。
[1253] 第一洗脱的异构体5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
[1254] HPLC：RtH3＝2.910min；ESIMS[M+H]+＝457/459；
[1255] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.93(s，1H)，10.91(s，1H)，9.63(s，1H)，8.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35(d，1H)，8.15-8.04(m，3H)，7.39(dd，1H)，6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，
1H)，4.48(d，1H)，4.05(d，1H)，1.58(d，3H)。
1H)，4.48(d，1H)，4.05(d，1H)，1.58(d，3H)。
[1256] 实施例78：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1257]
[1258] 将(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例77步骤a)](179mg，
0.321mmol)溶于4mol/L HCl的二氧六环溶液(2.4mL，9.63mmol)中并加入0.1mL 3mol/L HCl的甲醇溶液作为共溶剂。将密闭的反应容器加热至50℃120分钟。蒸发混合物；将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH3 9∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。将每个异构体单独溶于THF中并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体。
0.321mmol)溶于4mol/L HCl的二氧六环溶液(2.4mL，9.63mmol)中并加入0.1mL 3mol/L HCl的甲醇溶液作为共溶剂。将密闭的反应容器加热至50℃120分钟。蒸发混合物；将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗产物经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH3 9∶1洗脱得到第一和第二洗脱的异构体。将每个异构体单独溶于THF中并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到为其相应的盐酸盐形式的37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体。
[1259] 第二洗脱的异构体5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
[1260] HPLC：RtH3＝2.916min；ESIMS[M+H]+＝457/459，
[1261] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.03(s，2H)，9.70(s，1H)，8.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.77(t，J ＝ 54Hz，1H)，
4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
[1262] 实施例79：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1263]
[1264] a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷
[1265] 将2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇(13.04g，45.9mmol)[实施例42步骤d)]溶于261mL乙腈中并加入2-硝基苯磺酰氯(22.38g，101mmol)和碳酸氢钾(13.79g，138mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。完成后，冷却反应混合物并在饱和的NaHCO3水溶液和TBME之间进行分配。分离各层，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱纯化，用己烷/二氯甲烷2/1-＞1/2洗脱得到7.71g标题化合物，为白色晶体。
[1266] HPLC：RtH1＝3.309min；ESIMS[M+Na]+＝473，475(1Br)；
[1267] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.33-8.26(m，1H)，7.87-7.78(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.05(t，1H)，6.22(t，J＝54Hz，1H)，3.42(s，1H)，3.28(s，1H)。
[1268] b)2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯
[1269] 于室温下向α-羟基异丁酸叔丁酯(533mg，3.32mmol)的4.5mL DMF和0.75mL THF溶液中分份加入氢化钠(133mg，3.32mmol)。搅拌反应混合物15分钟后，加入2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷(1g，2.22mmol)溶液。于室温下搅拌反应混合物150分钟并用NH4Cl水溶液终止反应。加入TBME，分离各层，用盐水和TBME洗涤。合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc 6/1-＞5/1洗脱得到1.10g标题化合物，为淡黄色树脂状物。
[1270] HPLC：RtH7＝3.471min；ESIMS[M+Na]+＝633，635(1Br)；
[1271] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.94(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(t，1H)，7.42(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.72(t，J＝54Hz，1H)，4.02(d，
1H)，3.94(d，1H)，1.58(s，9H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)。
1H)，3.94(d，1H)，1.58(s，9H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)。
[1272] c)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮
[1273] 向2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(1.10g，1.80mmol)的8mL二氯甲烷溶液中加入4mL三氟乙酸。
于室温下搅拌反应混合物60分钟后蒸发，得到1.10g的白色固体。直接将该固体溶于10mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(546mg，5.40mmol)混合物中，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(293mg，
2.70mmol)。于室温下搅拌反应混合物150分钟后，将反应混合物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液之间进行分配。分离各层，用1N HCl、盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到822mg标题化合物，为白色晶体。
于室温下搅拌反应混合物60分钟后蒸发，得到1.10g的白色固体。直接将该固体溶于10mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(546mg，5.40mmol)混合物中，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(293mg，
2.70mmol)。于室温下搅拌反应混合物150分钟后，将反应混合物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液之间进行分配。分离各层，用1N HCl、盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到822mg标题化合物，为白色晶体。
[1274] HPLC：RtH6＝3.087min；ESIMS[M+H]+＝537，539(1Br)；
[1275] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.15(d，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.18(t，J＝54Hz，1H)，7.09(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.25(d，1H)，1.56(s，
3H)，1.40(s，3H)。
3H)，1.40(s，3H)。
[1276] d)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
[1277] 向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮(6.29g，11.71mmol)和巯基乙酸(1.83g，19.90mmol)的63mL DMF溶液中加入碳酸钾(6.47g，46.8mmol)。将反应混合物加热至60℃。120分钟后，再加入巯基乙酸(324mg，3.51mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间进行分配。分离各层，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。
将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到3.14g标题化合物，为白色晶体。
将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到3.14g标题化合物，为白色晶体。
[1278] HPLC：RtH1＝2.476min；ESIMS[M+H]+＝352，354(1Br)；
[1279] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.94(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.32(dd，1H)，6.55(t，J＝54Hz，1H)，4.20(d，1H)，4.08(d，1H)，1.37(s，3H)，1.28(s，3H)。
[1280] e)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
[1281] 将5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(3.14g，8.92mmol)和乙酸钠(1.46g，17.83mmol)悬浮于100mL甲醇和10mL THF中。加入10％炭负载的Pd(315mg)并将反应混合物于室温下用氢气(气囊)处理。60分钟后将反应混合物经硅藻土过滤并蒸发。将残余物在Na2CO3水溶液和EtOAc之间进行分配。分离各层，用盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到2.42g标题化合物，为白色固体。
[1282] HPLC：RtH3＝3.008min；ESIMS[M+H]+＝274；
[1283] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.87(s，1H)，7.56(t，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.36-7.24(m，2H)，6.54(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.19(d，1H)，4.09(d，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，
1H)。
1H)。
[1284] f)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮
[1285] 向5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(2.41g，8.82mmol)和六甲基二硅氧烷(2.58g，15.88mmol)的甲苯溶液中加入五硫化二磷(2.35g，10.58mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入23mL丙酮和
33mL K2CO3水溶液(10％w/w)。搅拌混合物90分钟，然后在水和EtOAc之间进行分配。分离各层，用0.1NNaOH、盐水和EtOAc洗涤。合并有机层，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物用TBME/己烷结晶，得到2.28g标题化合物，为白色晶体。
33mL K2CO3水溶液(10％w/w)。搅拌混合物90分钟，然后在水和EtOAc之间进行分配。分离各层，用0.1NNaOH、盐水和EtOAc洗涤。合并有机层，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物用TBME/己烷结晶，得到2.28g标题化合物，为白色晶体。
[1286] HPLC：RtH3＝3.503min；ESIMS[M+H]+＝290；
[1287] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.13(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.61(t，J＝54Hz，1H)，4.19(dd，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H)。
[1288] g)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1289] 将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮(2.50g，8.64mmol)溶于7mol/L NH3的甲醇溶液(40.7mL，285mmol)。将密闭的反应容器加热至80℃7小时，然后将温度降至70℃并搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物并经硅胶柱纯化，用CH2Cl2/1-4％EtOH∶NH39∶1洗脱得到2.09g标题化合物，为灰白色固体。+
[1290] HPLC：RtH3＝2.575min；ESIMS[M+H] ＝273；1
[1291] H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.78(t，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.26-7.11(m，2H)，6.14(s，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.11(dd，1H)，3.87(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
[1292] h)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1293] 该化合物通过实施例98步骤h)至l)所述的相似顺序由5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺制得。不同之处在于，在萃取后不将碱转化为盐酸盐。将游离碱在2-丙醇中结晶得到标题化合物，为白色晶体。
[1294] HPLC：RtH3＝2.818min；ESIMS[M+H]+＝418；
[1295] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.84(s，1H)，9.20(s，1H)8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.18(t，1H)，6.13(s，2H)，6.13(t，J ＝ 54Hz，1H)，
4.04(d，1H)，3.87(d，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)。
4.04(d，1H)，3.87(d，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)。
[1296] 实施例80：表10中所列的化合物可以通过实施例79中所用的类似方法制备，在最后步骤中采用4N HCl的二氧六环溶液。
[1297] 表10
[1298]
[1299] 实施例81-84：表11中所列的化合物可以通过实施例34中所用的类似方法由1，5-二溴-2，4-二氟-苯开始制备。
[1300] 表11
[1301]
[1302]
[1303] 实施例85：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1304]
[1305] a)4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯
[1306] 将4-溴-1-氟-2-溴甲基-苯(5g，18.66mmol)和AgNO2(3.45g，22.39mmol)在62ml TBME中的混合物搅拌7小时。深色混合物经硅藻土过滤、TBME洗涤并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc 20/1)得到标题化合物，为黄色油状物。
[1307] TLC(Hex∶EE/9∶1)Rf0.3
[1308] HPLC：RtH4＝2.449min；
[1309] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.64-7.58(m，2H)，7.12(t，1H)，5.50(s，2H)。
[1310] b)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
[1311] 将4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯(7.75g，33.1mmol)、甲醛(35％，水溶液)(5.47ml，69.5mmol)和Et3N(2.3ml，16.56mmol)的66ml二氧六环溶液搅拌3小时。将溶液用盐水稀释并用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc 3/1)得到标题化合物，为白色固体。
[1312] TLC(Hex∶EE/2∶1)Rf0.24
[1313] HPLC：RtH4＝2.070min；ESIMS[M+Na]+＝316，318(1Br)；
[1314] 1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.65-7.60(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，5.50(s，2H)，4.20(br t，4H)。
[1315] c)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇
[1316] 向2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(7g，23.8mmol)的35mlAcOH溶液中逐滴加入锌(9.34g，143mmol)在35ml AcOH中的混合物并保持温度不超过40℃。将混合物1小时，用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。蒸发滤液，用水稀释并用TBME洗涤。水层用2N NaOH和NH3(25％，水溶液)碱化、用NaCl饱和并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物，为灰白色固体。
[1317] TLC(EE∶MeOH/19∶1+1％NH3(25％，水溶液))Rf 0.38
[1318] HPLC：RtH2＝2.332min；ESIMS[M+H]+＝246，266(1Br)；
[1319] 1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.82(dd，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.09(dd，1H)，4.71(br s，2H)，3.36(dd，4H)，2.20(br s，2H)。
[1320] d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
[1321] 将 氯 乙 酰 氯 (6.39ml，80mmol) 的 10ml ACN 溶 液 逐 滴 加 入 2- 氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇(5.3g，20mmol)和K2CO3(11.1g，80mmol)在90ml ACN中的混合物中并保持温度不高于35℃。将混合物搅拌2小时。加入MeOH(40ml，
99mmol)，搅拌5分钟后将混合物用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。滤液用柠檬酸溶液(10％，水溶液)酸化(pH 4-5)并部分蒸发。将剩余的水层用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3溶液(10％，水溶液)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物，为灰白色固体。
99mmol)，搅拌5分钟后将混合物用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。滤液用柠檬酸溶液(10％，水溶液)酸化(pH 4-5)并部分蒸发。将剩余的水层用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3溶液(10％，水溶液)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物，为灰白色固体。
[1322] TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf0.23
[1323] HPLC：RtH4＝1.966min；ESIMS[M+H]+＝340，342(1Br)；
[1324] 1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.19(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.10(dd，1H)，5.00(t，2H)，4.19(s，2H)，3.98-3.81(m，4H)。
[1325] e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
[1326] 将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(6.34g，18.62mmol)和叔丁醇钾(2.09g，18.62mmol)在62ml t-BuOH中的混合物回流30分钟。加入19ml1N HCl和水，水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物在Hex/EtOAc中重结晶得到标题化合物，为灰白色固体。
[1327] TLC(Hex∶EE/1∶2)Rf0.25
[1328] HPLC：RtH4＝1.885min；ESIMS[M+H]+＝304，306(1Br)；
[1329] 1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.49(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(dd，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.02(s，2H)，3.91(d，1H)，3.79-3.62(m，2H)。
[1330] f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
[1331] 向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(1.6g，5.26mmol)的30mlTHF溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(0.97ml，7.34mmol)并搅拌2小时。将无色溶液缓慢加入冰冷的Na2CO3溶液(10％，水溶液)中并用TBME萃取。有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc 3/1)得到标题化合物，为淡黄色固体。
[1332] TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf0.43
[1333] HPLC：RtH4＝2.136min；ESIMS[M+H]+＝306，308(1Br)；
[1334] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.40(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.86-4.58(m，2H)，4.22-4.11(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)。
[1335] g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1336] 该化合物通过实施例42步骤g)至j)中所述的相似顺序由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮制得。
[1337] TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf 0.38+
[1338] HPLC：RtH2＝2.778min；ESIMS[M+H] ＝342；1
[1339] H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.79(s，1H)，6.82(br t，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.51-6.43(m，1H)，4.92(s，2H)，4.70-4.38(m，4H)，3.95-3.81(m，2H)，1.43(s，9H)。
[1340] h)[(R)-5-(5-氨 基 -2-氟 -苯 基 )-5-氟 甲 基-5，6- 二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1341] 将 外 消 旋 产 物 [5-(5- 氨 基 -2- 氟 - 苯 基 )-5- 氟 甲 基 -5，6- 二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯通过制备型HPLC在Chiralpak AD20μm5×50×100mm(5×SMB柱)(流速：65ml/min；UV检测：220nm)上分离。所需化合物为较慢的洗脱(R)-对映体。
[1342] 纯度：99.0％ee
[1343] [α]D＝-140°(c＝1，CHCl3)。
[1344] i)((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1345] 将[(R)-5-(5-氨 基-2-氟 -苯 基)-5-氟 甲 基-5，6- 二 氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.22mmol)、5-氯-吡啶-2-甲酸(38.1mg，0.242mmol)、HOAt(38.9mg，0.286mmol)、EDC(63.2mg，0.33mmol)和Et3N(77μl，0.549mmol)溶于CH2Cl2中并搅拌14小时。蒸发溶液，粗产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc 6/1)得到标题化合物，为白色固体。
[1346] TLC(Hex∶EE/2∶1)Rf0.46
[1347] HPLC：RtH1＝2.668min；ESIMS[M+H]+＝481，483(1Cl)；
[1348] 1H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.79(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.65-7.55(br m，1H)，
7.10-7.00(m，1H)，4.75-4.45(br m，4H)，4.19(d，1H)，3.91-3.81(1H)，1.46(br s，9H)。
7.10-7.00(m，1H)，4.75-4.45(br m，4H)，4.19(d，1H)，3.91-3.81(1H)，1.46(br s，9H)。
[1349] j)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1350] 将((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.22mmol)、4N HCl/二氧六环(1.1ml，4.41mmol)和3N HCl/MeOH的CH2Cl2溶液于室温下搅拌15小时并于40℃搅拌2小时以完成转化。蒸发黄色溶液并溶于MeOH。加入TBME并滤出白色沉淀物得到标题化合物。
+
+
[1351] HPLC：RtH2＝3.033min；ESIMS[M+H] ＝381，383(1Cl)；1
[1352] H-NMR(DMSO，360MHz)：11.90(s，1H)，11.85(br s，1H)，9.50(br s，1H)，8.83-8.80(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，8.10-8.01(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，5.08-4.97(m，
1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)。
1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)。
[1353] 实施例86-95：表12中所列的化合物可以通过实施例85中所用的类似方法，用外消旋的[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]或[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二
氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]制备。
氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]制备。
[1354] 表12
[1355]
[1356]
[1357]
[1358]
[1359] 实施例96：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1360]
[1361] a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮
[1362] 将二异丙基胺(17.77ml，126mmol)的320ml THF溶液冷却至-75℃并置入N2环境下。加入1.6M BuLi的己烷溶液(79ml，126mmol)。当LDA溶液再次冷却后，加入1-氟-4-溴苯。将反应温度保持在-60℃以下。2.5小时后迅速加入二氟乙酸乙酯(15.60g，126mmol)，15分钟后将反应混合物温热至-40℃。15分钟后将混合物倒入冰冷的1N HCl中终止反应。
将混合物用石油醚(B.p.40-60℃)萃取，萃取液用MgSO4.H2O干燥。用己烷/TBME9/1-＞
6/1进行硅胶色谱，得到22.1g黄色液体。
将混合物用石油醚(B.p.40-60℃)萃取，萃取液用MgSO4.H2O干燥。用己烷/TBME9/1-＞
6/1进行硅胶色谱，得到22.1g黄色液体。
[1363] Rf(己烷s/EtOAc 6/1)＝0.28
[1364] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J ＝45Hz，1H)。
[1365] b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
[1366] 将1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮(16.0g，63.2mmol)和N-(三苯基膦)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 68014-21-1)(26.3g，69.6mmol)的12ml甲苯悬浮液在100℃搅拌2天。悬浮液变澄清。稍微冷却后，加入己烷直至三苯基氧化膦开始结晶。过滤混合物并将滤液用己烷/TBME 1-5％进行硅胶色谱纯化，得到11.37g标题化合物，为黄色液体。
[1367] Rf(己烷/EtOAc 6/1)＝0.65
[1368] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.88(dd，1H)，7.71(br，1H)，7.47(t，1H)，6.88(br t，J＝54Hz，1H)，1.29(br s，9H)。
[1369] c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
[1370] 向[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(9.61g，27.3mmol)的114ml THF溶液中于-75℃下逐滴加入2mol/L烯丙基氯化镁的THF溶液
(15.0ml，30mmol)。反应温度不能超过-60℃。10分钟后用10％NH4Cl水溶液终止反应并用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物用1-5％TBME/己烷进行硅胶色谱，得到10.39g标题化合物。
(15.0ml，30mmol)。反应温度不能超过-60℃。10分钟后用10％NH4Cl水溶液终止反应并用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物用1-5％TBME/己烷进行硅胶色谱，得到10.39g标题化合物。
[1371] HPLC：RtH3＝3.449min；ESIMS[M+Na]+＝416，418(1Br)；
[1372] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.45(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，6.88(dd，1H)，6.28(t，J ＝54Hz)，1H)，5.72-5.60(m，1H)，5.13(d，1H)，5.12(d，1H)，5.00(br s，1H)，3.00-2.80(m，
2H)，1.32(br s，9H)。
2H)，1.32(br s，9H)。
[1373] d)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[1374] 将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(5.11g，12.96mmol)和NaHCO3(1.63g，19.44mmol)在90ml DCM和30ml MeOH中的悬浮液冷却至-75℃。向混合物中充入O3在氧气中的混合物直至蓝色持续。通过鼓入氧气10分钟除去过量的臭氧。分三份加入固体NaBH4(0.981g，25.9mmol)。于-75℃搅拌混合物10分钟，然后温热至0℃。30分钟后将混合物倒入冰冷的1N HCl中并用TBME萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发。经硅胶色谱纯化(己烷/15-35％EtOAc)得到4.75g标题化合物，为无色树脂状物。
[1375] HPLC：RtH6＝2.359min；ESIMS[M+Na]+＝420，422(1Br)；
[1376] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.68(br，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.57(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.77(t，1H)，3.52-3.34(m，2H)，2.29(br s，2H)，
1.36(br，s，9H)。
1.36(br，s，9H)。
[1377] e)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺
[1378] 将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.75g，11.93mmol)溶于89ml 4N HCl的二氧六环溶液。搅拌混合物1小时并蒸发，得到
4.2g白色固体。将固体悬浮于60ml CAN中并加入K2CO3(6.59g，7.7mmol)。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并逐滴加入氯乙酰氯(4.04g，35.8mmol)。于25℃搅拌混合物过夜。将混合物用TBME稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到5.25g粗品二酰化产物。将该粗品中间体溶于60mL MeOH并加入K2CO3(330mg，2.39mmol)。30分钟后，将反应混合物在水和TBME之间进行分配。分离各层并用盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经己烷/EtOAc 4/1-＞3/1-＞2/1洗脱的硅胶柱纯化。合并并蒸发纯的级分，得到3.81g标题化合物，为无色树脂状物。
4.2g白色固体。将固体悬浮于60ml CAN中并加入K2CO3(6.59g，7.7mmol)。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并逐滴加入氯乙酰氯(4.04g，35.8mmol)。于25℃搅拌混合物过夜。将混合物用TBME稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到5.25g粗品二酰化产物。将该粗品中间体溶于60mL MeOH并加入K2CO3(330mg，2.39mmol)。30分钟后，将反应混合物在水和TBME之间进行分配。分离各层并用盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经己烷/EtOAc 4/1-＞3/1-＞2/1洗脱的硅胶柱纯化。合并并蒸发纯的级分，得到3.81g标题化合物，为无色树脂状物。
[1379] HPLC：RtH3＝3.097min；ESIMS[M+Na]+＝374，376(1Br)；
[1380] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.56(br，s，1H)，7.53(dd，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.79(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.88-3.79(m，1H)，2.45(t，2H)，
1.19(d，1H)。
1.19(d，1H)。
[1381] f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
[1382] 向回流的叔丁醇钾(1.63g，14.52mmol)的555ml t-BuOH溶液中在40分钟内逐滴加入N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺(2.72g，7.26mmol)的45ml THF溶液。冷却反应混合物并用1N HCl终止反应。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物用DCM/TBME结晶得到标题化合物，为白色晶体。
[1383] HPLC：RtH3＝2.989min；ESIMS[M+H]+338，340(1Br)；
[1384] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.38(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.20(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.17(d，1H)，4.04(d，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，
2.73-2.56(m，2H)。
2.73-2.56(m，2H)。
[1385] g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1386] 该化合物通过实施例75步骤c)和实施例42步骤g)至j)中所述的相似顺序由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮制得，为无色泡沫状物。
[1387] HPLC：RtH3＝2.410min；ESIMS[MH+H2O]+＝392，
[1388] RtH3＝2.595min；ESIMS[MH]+＝374；
[1389] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.09(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.62(m，2H)，6.11(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.47-4.25(m，2H)，
3.89-3.80(m，1H)，3.74-3.55(m，3H)，2.79-2.69(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.58(s，9H)。
3.89-3.80(m，1H)，3.74-3.55(m，3H)，2.79-2.69(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.58(s，9H)。
[1390] h)[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1391] 通过VWR制备型HPLC系统(Chiralpak AD 20um 4×50×100(4×SMB柱)柱；洗脱剂：庚烷/乙醇70/30；流速＝65ml/min；在220nm UV检测)分离外消旋的[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.62g，4.04mmol)，得到754mg所需标题化合物((S)-异构体)，为第一洗脱的异构体。纯度：＞99.5％ee。
[1392] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.08(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.63(m，2H)，6.11(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.47-4.26(m，2H)，
3.89-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.58(s，9H)。
3.89-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.58(s，9H)。
[1393] αD＝-166.5°(c＝1，溶剂＝CHCl3)
[1394] i)((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1395] 将[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(51.2mg，0.137mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(30.5mg，0.206mmol)和HOAT(33.6mg，0.247mmol)的0.6mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(39.4mg，0.206mmol)和DIPEA(35.4mg，0.274mmol)。将所得溶液温热至室温过夜。将反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间进行分配。分离各层，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物经己烷/EtOAc 3/1-＞1.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到67.7mg标题化合物，为无色树脂状物。
[1396] HPLC：RtH1＝2.492min；ESIMS＝[M+H]+504；
[1397] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.10(s，1H)，9.85(s，1H)，8.86(s，1H)，8.35(d，1H)，8.28-8.19(m，1H)，8.14(dd，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.10(t，
1H)，6.08(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.43-4.15(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，
2.74-2.65(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，1.49(s，9H)。
1H)，6.08(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.43-4.15(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，
2.74-2.65(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，1.49(s，9H)。
[1398] j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1399] 将((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基)-氨基甲酸叔丁酯(67.7mg，0.134mmol)溶于0.75mL二氯甲烷和0.25mL三氟乙酸中。搅拌溶液45分钟，然后在室温下蒸发。将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层用盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物溶于THF，加入0.2mL 1mol/L HCl的乙醚溶液并蒸发混合物。残余物用乙醇和TBME结晶，得到48mg标题化合物，为白色晶体。
[1400] HPLC：RtH3＝2.629min；ESIMS[M+H]+＝404.0；
[1401] 1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.11(s，1H)，10.20(s，1H)9.75(s，1H)，9.22(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(d，1H)，8.30(d，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.35(dd，1H)，
6.55(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.77(d，1H)，4.52(d，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.50-3.39(m，1H)，
2.79-2.68(m，2H)。
6.55(t，J ＝ 54Hz，1H)，4.77(d，1H)，4.52(d，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.50-3.39(m，1H)，
2.79-2.68(m，2H)。
[1402] 实施例97：表13中所列化合物可以通过实施例96中采用的类似方法但是在步骤j)中使用4N HCl的二氧六环溶液来制备。
[1403] 表13
[1404]
[1405] 实施例98：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1406]
[1407] a)[2，2，2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
[1408] 将1-(2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(CAS 124004-75-7)(17.0g，88mmol)和N-(三苯基膦)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 68014-21-1)(36.7g，97mmol)的17ml甲苯悬浮液于120℃搅拌18小时。悬浮液变澄清。冷却后加入己烷直至三苯基氧化膦开始结晶。过滤混合物并将滤液用1-5％TBME/己烷通过硅胶色谱纯化，得到11.37g黄色液体。
[1409] Rf(Hex/TBME 95/5)＝0.18
[1410] HPLC：RtH6＝3.168min；ESIMS[M+Na]+＝314，
[1411] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.59-7.52(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.30-7.18(m，2H)，1.31(s，9H)。
[1412] b)[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
[1413] 向[2，2，2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(16.63g，57.1mmol)的170mL THF溶液中于-75°逐滴加入2mol/L烯丙基氯化镁的THF溶液
(31.4ml，62.8mmol)。反应温度不能超过-60℃。30分钟后，用10％NH4Cl水溶液终止反应并用TBME萃取。有机相用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物用己烷/TBME 95/5进行硅胶色谱，得到18.52g标题化合物。
(31.4ml，62.8mmol)。反应温度不能超过-60℃。30分钟后，用10％NH4Cl水溶液终止反应并用TBME萃取。有机相用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物用己烷/TBME 95/5进行硅胶色谱，得到18.52g标题化合物。
[1414] HPLC：RtH3＝3.296min；ESIMS[M+Na]+＝356；
[1415] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.49(t，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.19(t，1H)，7.14-7.06(dd，1H)，5.92-5.78(m，2H)，5.30-5.19(m，2H)，3.37-3.18(br，m，2H)，1.40(br，s，9H)。
[1416] c)[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[1417] 将[[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(9.27g，27.8mmol)和NaHCO3(3.50g，41.7mmol)在168ml DCM和56ml MeOH中的悬浮液冷却
至-75℃。向混合物中充入O3在氧气中的混合物直至蓝色持续。通过鼓入氧气10分钟除去过量的臭氧。分两份加入固体NaBH4(2.10g，55.6mmol)。于-75℃搅拌混合物10分钟，然后温热至0℃。30分钟后，将混合物倒入冰冷的1N HCl中并用TBME萃取。有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发。在己烷中结晶得到7.83g标题化合物，为白色晶体。
至-75℃。向混合物中充入O3在氧气中的混合物直至蓝色持续。通过鼓入氧气10分钟除去过量的臭氧。分两份加入固体NaBH4(2.10g，55.6mmol)。于-75℃搅拌混合物10分钟，然后温热至0℃。30分钟后，将混合物倒入冰冷的1N HCl中并用TBME萃取。有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并蒸发。在己烷中结晶得到7.83g标题化合物，为白色晶体。
[1418] HPLC：RtH1＝2.738min；ESIMS[M+Na]+＝360；
[1419] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.82(br，s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.79(t，1H)，3.51-3.36(m，2H)，2.48-2.31(m，2H)，1.32(br，s，9H)。
[1420] d)2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺
[1421] 将[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.83g，23.21mmol)溶于116ml 4N HCl的二氧六环溶液。将混合物搅拌1小时并蒸发，得到6.42g白色固体。将固体溶于65ml二氯甲烷和吡啶(11.3mL，139mmol)中。将溶液冷却至-15℃并逐滴加入氯乙酰氯(5.50g，48.7mmol)。将温度保持在低于-5℃下。然后，将混合物温热至室温。40分钟后，将反应混合物在1N HCl和TBME之间进行分配。分离各层，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 3/1-＞
2/1洗脱的硅胶柱纯化，得到5.46g二酰化的和O-酰化的产物的混合物。将混合物溶于
80mL二氯甲烷。加入DIPEA(15.8mL，90.70mmol)，将反应混合物冷却至-75℃并逐滴加入氯乙酰氯(9.89g，87.57mmol)。接着在无冷却浴的条件下搅拌混合物15分钟。将反应混合物在1NHCl和TBME之间进行分配。分离各层，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 3/1洗脱的硅胶柱纯化，得到3.71g二酰化的化合物。
2/1洗脱的硅胶柱纯化，得到5.46g二酰化的和O-酰化的产物的混合物。将混合物溶于
80mL二氯甲烷。加入DIPEA(15.8mL，90.70mmol)，将反应混合物冷却至-75℃并逐滴加入氯乙酰氯(9.89g，87.57mmol)。接着在无冷却浴的条件下搅拌混合物15分钟。将反应混合物在1NHCl和TBME之间进行分配。分离各层，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 3/1洗脱的硅胶柱纯化，得到3.71g二酰化的化合物。
[1422] 为了得到标题化合物，将二酰化的化合物溶于50mL MeOH并加入K2CO3(657mg，4.76mmol)。45分钟后，将反应混合物在水和TBME之间进行分配。分离各层，用盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 3/1-＞2/1-＞
1.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.77g标题化合物，为黄色树脂状物。
1.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.77g标题化合物，为黄色树脂状物。
[1423] HPLC：RtH3＝2.889min；ESIMS[M+H]+＝314；
[1424] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：9.10(br，s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.77(br，t，1H)，4.25(dd，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)[1425] e)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
[1426] 向回流的叔丁醇钾(1.31g，11.29mmol)的43ml t-BuOH溶液中在60分钟内逐滴加入2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺(1.77g，5.64mmol)的35ml THF溶液。冷却反应混合物并用1N HCl终止反应。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 3/1-＞2.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.19g标题化合物，为白色晶体。
[1427] HPLC：RtH3＝2.943min；ESIMS[M+H]+＝278；
[1428] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.58(t，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.47(br，s，1H)，4.16(dd，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.82-3.72(m，1H)，
3.19-3.11(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)。
3.19-3.11(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)。
[1429] f)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
[1430] 向5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(1.19g，4.29mmol)的15mL THF溶液中加入Lawesson’s试剂(955mg，2.36mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后将混合物在Na2CO3水溶液(2mol/L)和TBME之间进行分配。分离各层，用Na2CO3水溶液(2mol/L)、盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 95/5-＞90/10洗脱的硅胶柱纯化，得到1.25g标题化合物，为黄色树脂状物。
[1431] HPLC：RtH3＝2.620min；ESIMS[M+H]+＝294；
[1432] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.42(br，s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.20(dd，1H)，4.54(dd，2H)，4.05-3.97(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，
2.85-2.73(m，1H)。
2.85-2.73(m，1H)。
[1433] g)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基胺[1434] 将5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(1.25g，4.26mmol)溶于7mol/L NH3的甲醇溶液(27mL，128mmol)。于室温下在密闭的反应容器中搅拌过夜。蒸发反应混合物，溶于TBME并用1N HCl萃取。分离各层，用水和TBME洗涤。合并水层，通过加入固体K2CO3碱化并用二氯甲烷萃取四次。合并的CH2Cl2层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到1.12g标题化合物，为白色晶体。
[1435] HPLC：RtH3＝2.475min；ESIMS[M+H]+＝277；
[1436] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50(t，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.09(t，1H)，7.04-6.96(m，1H)，4.62(br，s，2H)，3.95(m，2H)，3.76(d，1H)，3.73-3.63(m，1H)，
2.92-2.84(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
2.92-2.84(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
[1437] h)5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基胺
[1438] 向5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基胺(1.12g，4.05mmol)的12mL浓硫酸(95％)溶液中分两份加入硝酸钾(533mg，5.27mmol)。于室温下搅拌反应混合物30分钟，接着倒入冰冷的水中并加入TBME。分离各层，用水和TBME洗涤。合并的水层用固体Na2CO3碱化并用EtOAc萃取。EtOAc层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到1.29g标题化合物，为白色固体。
[1439] HPLC：RtH3＝2.433min；ESIMS[M+H]+＝322；
[1440] 1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.47(dd，1H)，8.39-8.31(m，1H)，7.58(dd，1H)，6.48(br，s，2H)，4.23(d，1H)，3.96(d，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，
2.85-2.76(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)。
2.85-2.76(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)。
[1441] i)[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1442] 向5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(1.29g，4.02mmol)在10mL二氯甲烷和15mL THF中的悬浮液中加入DIPEA(779mg，
6.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后加热至
40℃24小时。补加DIPEA(104mg，0.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(175mg，0.8mmol)。于40℃再搅拌混合物8小时。然后蒸发反应混合物并通过用己烷/TBME 9/1-＞7/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.69g标题化合物，为白色泡沫状物。
6.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后加热至
40℃24小时。补加DIPEA(104mg，0.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(175mg，0.8mmol)。于40℃再搅拌混合物8小时。然后蒸发反应混合物并通过用己烷/TBME 9/1-＞7/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.69g标题化合物，为白色泡沫状物。
[1443] HPLC：RtH1＝3.445min；ESIMS＝[M-tBu]+366；
[1444] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.41-8.34(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.39(br，s，1H)，7.28(t，1H)，5.12(d，1H)，4.52(d，1H)，3.90-3.78，(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，
2.71-2.59(m，1H)，1.53(s，9H)。
2.71-2.59(m，1H)，1.53(s，9H)。
[1445] j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1446] 将[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.69g，4.01mmol)的10mL乙醇和10mL THF溶液置于氮气环境下并加入500mg 5％炭负载的Pd。接着在氢气环境下(气囊)搅拌反应混合物6小时。然后经硅藻土过滤并蒸发。粗产物用己烷/TBME结晶，得到1.38g标题化合物，为白色晶体。
[1447] HPLC：RtH3＝3.006min；ESIMS＝[M+H]+392；
[1448] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：7.01-6.86(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，4.96(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31-4.18(dd，1H)，4.03-3.73(m，2H)，
3.69(s，1H)，3.57(s，1H)，3.13-2.90(dd，1H)，2.70-2.46(m，1H)，1.58(s，9H)。
3.69(s，1H)，3.57(s，1H)，3.13-2.90(dd，1H)，2.70-2.46(m，1H)，1.58(s，9H)。
[1449] k)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1450] 将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.128mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(28.4mg，0.192mmol)和HOAT(31.3mg，0.230mmmol)的0.5mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(36.7mg，0.192mmol)和DIPEA(33mg，0.256mmol)。所得溶液温热至室温过夜。将反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间进行分配。将各层经饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 4/1-＞3/1洗脱的硅胶柱纯化，得到63.3mg标题化合物，为白色固体。
[1451] HPLC：RtH1＝2.426min；ESIMS＝[M+H2O]+540，
[1452] RtH1＝3.177min；ESIMS＝[M+H]+522；
[1453] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.75(s，1H)，8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.03-7.95(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.06(t，1H)，4.94(d，
1H)，4.46(d，1H)，4.19(s，1H)，3.92-3.63(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.69-2.43(m，1H)，
1.42(s，9H)。
1H)，4.46(d，1H)，4.19(s，1H)，3.92-3.63(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.69-2.43(m，1H)，
1.42(s，9H)。
[1454] l)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1455] 将(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂 -3-基)-氨基甲酸叔丁酯(63.3，0.121mmol)溶于0.68mL二氯甲烷和0.23mL三氟乙酸中。搅拌溶液45分钟，然后于室温下蒸发。将残余物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层用盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物溶于THF，加入0.3mL 1mol/L HCl的乙醚溶液并蒸发混合物。将残余物用含水乙醇和TBME结晶得到52.4mg标题化合物，为白色晶体。
+
+
[1456] HPLC：RtH3＝2.814min；ESIMS[M+H] ＝422；1
[1457] H-NMR(DMSO，600MHz)：11.15(s，1H)，10.73(s，1H)，9.95(s，1H)，9.22(s，1H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.76(d，1H)，
4.49(d，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，2.99-2.92(s，宽峰，2H)。
4.49(d，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，2.99-2.92(s，宽峰，2H)。
[1458] 实施例99：表14中所列化合物可以通过实施例98中所用的类似方法但是在步骤l)中使用4N HCl的二氧六环溶液来制备。
[1459] 表14
[1460]
[1461] 实施例100：N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
[1462]
[1463] a)3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯
[1464] 向冰冷的5-溴-2-氟苯甲醛(10.0g，49.2mmol)的干燥DMF(14mL)溶液中加入铟粉(8.48g，73.7mmol)并搅拌15分钟。向所得的反应混合物中加入溴代二氟乙酸乙酯(9.48ml[14.98g]，73.7mmol)的干燥DMF(10mL)溶液，将反应混合物温度升至室温(30℃)。继续搅拌24小时。反应混合物的TLC分析显示产物形成。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液处理，将粗产物用乙酸乙酯(500mL)萃取、用水、盐水洗涤并将有机层用无水Na2SO4干燥。浓缩有机层并将粗产物通过硅胶色谱纯化，用4％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，为无色粘稠液体。产量＝12.0g(75％)。TLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液：Rf＝0.2)，[1465] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.68(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，6.98(t，1H，J ＝
7Hz)，5.52(dt，1H，J＝10Hz，4Hz)，4.37(q，2H，J＝5Hz)，2.9(d，1H)，1.35(t，3H)。
7Hz)，5.52(dt，1H，J＝10Hz，4Hz)，4.37(q，2H，J＝5Hz)，2.9(d，1H)，1.35(t，3H)。
[1466] b)1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丙-1，3-二醇
[1467] 于0℃下，在30分钟内向3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(20.0g，61.3mmol)的MeOH(160mL)溶液中分份加入NaBH4(7.0g，184.2mmol)。于0℃继续搅拌1小时，通过TLC监测反应。原料消耗完毕后，在减压下浓缩反应物料并用饱和的氯化铵溶液处理。将粗品反应物料溶于乙酸乙酯并将有机层用盐水洗涤(15mL)，接着用无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层，得到足够纯的标题化合物。产量＝17g(97％)。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.32)，
[1468] LCMS：RtH8＝0.665，[M-H]+＝283.0，283.9，
[1469] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.70(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，6.90(t，1H，J ＝8.0Hz)，5.42(dd，1H J＝8.2Hz，4.0Hz)，4.15-3.81(m，2H)，3.0(s，1H)，2.26(s，1H)。
[1470] c)1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇[1471] 于0℃下向冰冷的1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丙-1，3-二醇(17.0g，59.8mmol)的干燥DCM(200mL)溶液中加入咪唑(12.2g，179.2mmol)并搅拌15分钟。向所得的反应混合物中于30分钟内分份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.5g，89.5mmol)并继续搅拌2小时。通过TLC分析监测反应。将反应混合物中形成的固体通过过滤分离并在减压下浓缩滤液得到粗产物，其经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2％乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题化合物，为无色液体。产量＝19g(80％)。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝
0.75)，
0.75)，
[1472] LCMS：RtH8＝2.09，[M+H]+＝399.0，
[1473] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.69(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.96(t，1H，J ＝9Hz)，5.41(dt，1H，J ＝ 14Hz，3.4Hz)，4.1-3.8(m，2H)，3.22(d，1H，J ＝ 5.2Hz)，0.93(s，
9.1H)，0.16(s，6H)。
9.1H)，0.16(s，6H)。
[1474] d)1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇[1475] 在恒定搅拌下将1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇(19.0g，mmol)和重铬酸吡啶(90.0g，239.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物回流16小时。经硅藻土垫过滤催化剂并在减压下浓缩滤液，得到棕色的粘稠物质。粗产物经1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，为无色油状物。产量＝17.0g(90％).TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.56)，
[1476] LCMS：RtH8＝1.917，[M+H]+＝396.7，398.6，
[1477] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.85(m，2H)，7.71-7.62(m，1H)，7.08(t，1H，J ＝8.5Hz)，4.12(t，1H，J＝11.5Hz)，0.83(s，9H)，0.4(6H)。
[1478] e)N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1479] 向1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-酮(16.0g，40.4mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入Ti(OEt)4(16.7mL，80.4mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(5.8g，48.4mmol)并回流16小时。在减压下浓缩反应混合物并将粗品残余物直接经硅胶柱色谱纯化，用3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，为无色液体。产量＝13.1g(65.5％)。TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.2)，
[1480] LCMS RtH8＝2.29[M+H]+＝499.9，501.8，
[1481] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.29(m，2H，6.98(m，1H)，4.10(t，1H)，1.23(d，9H)，0.96(d，9H)，0.5(d，6H)。
[1482] f)N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1483] 于-25℃下向N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟-亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g，24.04mmol)的乙醚(120mL)溶液中加入CH3MgBr(3M的乙醚溶液)(41mL，120mmol)。使反应混合物温热至0℃并保持30分钟。将反应混合物再次冷却至-35℃并逐滴加入饱和的氯化铵溶液终止反应。分离有机层，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，用8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，为无色液体。产量＝8.8g(71％)。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.33)，
[1484] LCMS：RtH8＝2.161[M+H]+＝516.1，519.0，
[1485] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.0-6.84(m，1H)，4.82(d，1H)，4.05-3.9(m，2H)，2.06(s，3H)，1.25(s，9H)，0.9(s，9H)，0.11(s，6H)。
[1486] g)3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇
[1487] 于-22℃下向N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.8g，17.08mmol)的干燥MeOH(60mL)溶液中通入HCl气体30分钟。在减压下浓缩反应混合物并在冷却下用NH4OH溶液碱化。将产物用二氯甲烷萃取、用盐水洗涤、无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，为无色粘稠液体。产量＝4.4g(88％)。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.35)，
[1488] LCMS：RtH8＝0.118[M+H]+＝298.0，299.9，
[1489] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.99(dd，1H，J ＝9Hz，4.5Hz)，4.1-3.69(m，3H)，1.8(s，3H)。
[1490] h)N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯乙酰胺
[1491] 向冰冷的3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇(3.1g，10.4mmol)的DCM(60ml)溶液中加入Na2CO3(2.74g，25.8mmol在7.0mL H2O中的溶液)水溶液并搅拌10分钟。接着向所得的反应混合物中加入氯乙酰氯(0.986ml，11.4mmol)并于0℃继续搅拌30分钟。通过TLC分析证明产生了新产物后，将K2CO3(1.5g，10.4mmol)的MeOH(17mL)溶液加入反应混合物中并于室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM稀释，分离有机层并相继用水和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到标题化合物，为无色胶状物。产量＝3.3g(78.5％)。
[1492] TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.55)，
[1493] LCMS：RtH9＝1.287[M+H]+＝374.0，375.9，
[1494] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.53-7.38(m，2H)，6.92(dd，1H，J＝11Hz，7.5Hz)，4.11-3.78(m，2H)，2.49(t，1H，J＝7.4Hz)，2.08(d，3H)。
[1495] i)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
[1496] 于 室 温 下 向 t-BuOK(0.36g，3.2mmol) 的 t-BuOH(10mL) 溶 液 中 加 入N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯乙酰胺(1.0g，2.6mmol)的t-BuOH(10mL)溶液并加热至回流温度1小时30分钟。将反应混合物经TLC分析监测。在减压下浓缩反应混合物并用2N HCl调节pH至～2。加入乙酸乙酯萃取产物，有机层用水、盐水溶液洗涤，接着用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物(0.9g)不经纯化直接+ +用于下一步骤。LCMS：RtH8＝1.616[M+H] ＝337.8，339.9(56％)；1.482[M+H] ＝675.1，
676.8(34％)。
676.8(34％)。
[1497] j)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
[1498] 于室温下向5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(2.0g，5.93mmol)的THF(25mL)溶液中加入Lawesson’s试剂(2.87g，7.1mmol)并加热至回流温度16小时。在减压下浓缩反应混合物并直接通过硅胶柱色谱纯化，4％乙酸乙酯的己+烷溶液洗脱得到标题化合物，为无色胶状物。产量＝1.0g(50％)。LCMS：RtH8＝1.75[M+H]
1
＝ 354.8，355.7，H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.59-7.41(m，2H)，7.02(m，1H)，
4.81(dt，J＝3Hz，16Hz)，4.55(d，1H)，4.1-3.95(m，2H)，1.92(s，3H)。
1
＝ 354.8，355.7，H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.59-7.41(m，2H)，7.02(m，1H)，
4.81(dt，J＝3Hz，16Hz)，4.55(d，1H)，4.1-3.95(m，2H)，1.92(s，3H)。
[1499] k)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-亚胺
[1500] 将5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(1.0g，2.83mmol)和10％NH3/MeOH(25mL)的混合物于室温下在密封管中搅拌24小时。
[1501] 浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化，用5％MeOH、2％NH3的氯仿溶液洗脱得+到标题化合物，为淡棕色胶状物。产量＝1.1g()。LCMS：RtH8＝0.146[M+H] ＝337.0，339.0，[1502] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，1H，J ＝ 2.5Hz，6.4Hz)，7.53-7.45(m，
1H)，7.09(dd，1H，J ＝ 5.1Hz，9.2Hz)，6.08(s，2H)，4.32-4.11(m，3H)，3.97-3.83(m，1H)，
1.88(d，3H)。
1H)，7.09(dd，1H，J ＝ 5.1Hz，9.2Hz)，6.08(s，2H)，4.32-4.11(m，3H)，3.97-3.83(m，1H)，
1.88(d，3H)。
[1503] l)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-亚基氨基甲酸叔丁酯
[1504] 于0℃下向5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-亚胺(1.1g，3.2mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.84mL，4.8eq)并搅拌15分钟。将焦碳酸二叔丁酯(0.98mL，4.2eq)加入反应混合物中并搅拌2小时。浓缩反应混合物并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。产量＝950mg(67％)。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.75)，
[1505] LCMS：RtH8＝1.781[M+H-Boc]+=337.0，339.0，
[1506] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(s，1H)，7.61-7.39(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，4.42-4.21(m，2H)，4.03-3.81(m，2H)，1.93(s，3H)，1.51(s，9H)。
[1507] m)5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1508] 向5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-亚基氨基甲酸叔丁酯(1.72g，3.94mmol)和反式-N，N’-二甲基环己烷1，2-二胺(0.62mL，3.94mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入NaN3(2.05g，31.5mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.312g，1.57mmol)的水溶液(16mL)。将反应混合物用氩气脱气15分钟。将Cu(I)(0.3g，1.57mmol)加入反应混合物中并加热至70℃5分钟。
[1509] 在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释、用盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品反应物料通过硅胶柱色谱纯化，用8％-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物和相应的胺。产量＝胺(0.62g，36％)；叠氮化物(0.32g，22％)。TLC(对于叠氮化物采用10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.5；(对于胺采用50％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.4)。将叠氮化物(620mg，1.5mmol)在10％Pd/C(50mg)存在下在乙酸乙酯(10mL)中用H2于气囊压力下在室温下氢化1小时。用硅藻土短床过滤催化剂并在减压下浓缩滤液得到胺产物，为无色胶状物。产量＝575mg，(99％)。
[1510] 叠氮化物：LCMS：RtH8＝1.683[M+H]+＝399.9，
[1511] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，7.21-6.95(m，3H)，4.41-4.22(m，2H)，4.05-3.80(m，2H)，1.98(s，3H)，1.25(s，9H)；
[1512] 胺：LCMS：RtH8＝0.38[M+H-Boc]+＝374.2，274.2，
[1513] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.72-6.6.67(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.41-4.4.15(m，2H)，4.03-3.85(m，4H)，1.90(s，3H)，1.49(s，9H)。
[1514] n)5-(5-(5-氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯
[1515] 向5-氯-吡啶-2-甲酸(0.085g，0.54mmol)的干燥DMF(3.0mL)溶液中加入Et3N(0.22mL，1.6mmol)、EDCI(0.128mg，0.81mmol)、HOAt(0.11g，0.81mmol) 和 5-(5- 氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯(0.201g，0.54mmol)并于室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物倒入快速搅拌的冰冷的水中得到沉淀物。产量＝220mg，(80％)。TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝
0.4，
0.4，
[1516] LCMS：RtH8＝1.78[M+H-Boc]+＝413.0，414.8，
[1517] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，9.91(s，1H)，8.6(s，1H)，8.22(d，1H，J ＝9.3Hz)，7.90(dd，2H，J ＝ 10.2Hz，3.1Hz)，7.69(d，1H)，7.11(t，1H)，4.44-4.21(m，2H)，
3.93-4.18(m，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，9H)。
3.93-4.18(m，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，9H)。
[1518] o)N-(3-(3-氨 基-6，6- 二 氟 -5-甲 基-2，5，6，7-四 氢-1，4- 氧 氮 杂-5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺
[1519] 在密封管中，将5-(5-(5-氯吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.41mmol)在10％HCl的二氧六环溶液中的溶液于55℃加热5小时。在减压下浓缩反应混合物，用2％甲醇氨碱化并用硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(3∶97)洗脱得到标题化合物，为灰白色固体。产量＝
0.08g(50％)。TLC(20％甲醇的氯仿溶液)：Rf＝0.35，m.p.＝190-193℃，
0.08g(50％)。TLC(20％甲醇的氯仿溶液)：Rf＝0.35，m.p.＝190-193℃，
[1520] LCMS：RtH8＝0.39[M+H]+＝412.8，415.0，
[1521] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，1H)，8.23-8.12(m，2H)，8.07-8.02(dd，1H，J＝9.6Hz，3.4Hz)，7.85(dt，1H，J＝8.5Hz，2.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝12.2Hz，7.6Hz)，5.98(s，
2H)，4.29-4.08(m，3H)，3.98-3.85(m，1H)，1.76(s，3H)。
2H)，4.29-4.08(m，3H)，3.98-3.85(m，1H)，1.76(s，3H)。
[1522] 实施例101：表15中所列的化合物可以通过实施例100中所用的类似方法制备。
[1523] 表15
[1524]
[1525] 实施例102-110：表16中所列的化合物可以通过实施例34中采用的类似方法制备。
[1526] 表16
[1527]
[1528]
[1529]
[1530] 实施例111-151：表17中所列的化合物可以通过实施例42或112中所用的类似方法制备。
[1531] 对于对映体纯的化合物，将外消旋的前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过制备型HPLC在Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm柱上用超临界CO2/EtOH 9∶1作为洗脱剂进行分离。所需化合物为洗脱较慢的(R)-对映体。对映体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)
[1532] 表17
[1533]
[1534]
[1535]
[1536]
[1537]
[1538]
[1539]
[1540]
[1541]
[1542]
[1543]
[1544]
[1545]
[1546]
[1547]
[1548] 制备实施例112的更详细描述：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
[1549]
[1550] a)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮
[1551] 将5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(190g，586mmol)[实施例42步骤e)]和乙酸钠(57.7g，703mmol)悬浮于1850mL甲醇中。接着加入10％炭负载的Pd(18.7g)，于室温下在氢气环境中在Parr装置上摇动反应混合物。60分钟后，将反应混合物用硅藻土过滤并蒸发。将残余物溶于2LTBME并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到143.2g标题化合物，为白色固体。
[1552] HPLC：RtH1＝0.792min；ESIMS[M+H]+＝246；
[1553] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.62(br，1H)，6.37(t，J＝54Hz，1H)，4.34(d，1H)，4.31(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20(d，1H)。
[1554] b)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮
[1555] 将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮(141g，575mmol)和Lawesson′s试剂(132g，316mmol)在1400ml THF中的混合物加热至68℃1小时，冷却后蒸发。将残余物溶于1L DCM并用10L DCM在2Kg硅胶上过滤，得到161g标题化合物，为缓慢结晶的淡绿色树脂状物。化合物不经进一步纯化直接使用。
[1556] HPLC：RtH1 ＝ 1.799min；ESIMS[M+H]+ ＝ 262；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42-7.35(m，1H)，7.28(t，1H)，7.19(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.29(t，J＝54Hz，1H)，4.57(d，
1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.18(d，1H)。
1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.18(d，1H)。
[1557] c)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1558] 将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮(160g，570mmol)溶于2.4L7mol/L NH3的甲醇溶液6.5小时，接着放置过夜。蒸发反应混合物并将其溶入2L 1N HCl水溶液和2L TBME中。水相经TBME洗涤并通过加入300ml 30％NaOH水溶液和一些冰碱化。将混合物用DCM萃取三次，将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将标题化合物用DCM/庚烷结晶(128.45g)。
[1559] HPLC：RtH3＝2.059min；ESIMS[M+H]+＝245；
[1560] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(t，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.19(t，J＝54Hz，1H)，4.51(br，2H)，4.32，(d，1H)，4.18(d，1H)，4.05(d，1H)，3.96(d，
1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
[1561] d)5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺[1562] 将硝酸钾(60.3g，596mmol)分份加入600ml硫酸(温度＜20℃)中。将该溶液逐滴加入5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(112g，459mmol)的600ml硫酸溶液中，同时用冰浴将反应温度保持在＜22℃下。搅拌1小时后，将混合物倒入10Kg冰中。加入TBME(6L)，通过加入约5L 30％NaOH水溶液将pH调至12-14。分离各相并用TBME萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到130g黄色固体，其不经纯化直接用于下一步骤。+
[1563] HPLC：RtH3＝2.063min；ESIMS[M+H] ＝290；1
[1564] H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.71(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.13(dd，1H)，5.99(t，J ＝54Hz，1H)，4.55(br，2H)，4.33(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.97(d，1H)，3.82(dt，1H)。
[1565] e)[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1566] 将5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(144.5g，500mmol)、Boc酐(142g，650mmol)和DIPEA(131ml，749mmol)的2500ml THF溶液于室温下搅拌3天，此时原料仍有剩余。加入Boc酐(56g，325mmol)，将混合物加热至60℃并搅拌10小时直至反应完成。蒸发混合物，溶于TBME，用冰冷的1N HCl水溶液、水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。产物用DCM/庚烷结晶。产量182.8g白色晶体。
+
+
[1567] HPLC：RtH1＝3.259min；ESIMS[M+Na] ＝412；1
[1568] H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.70(dd，1H)，8.27(dt，1H)，7.34(br，1H)，7.25(dd，1H)，6.09(t，J＝54Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.58(d，1H)，4.49(dd，1H)，3.94(dt，1H)。
[1569] f)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1570] 将[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180g，462mmol)和17.61g Pd-C 10％悬浮于1760mL THF。于室温下在氢气环境中在Parr装置上摇动混合物。6小时后，将反应混合物用硅藻土过滤并蒸发。残余物用DCM/庚烷结晶，得到157.6g标题化合物，为米黄色晶体。
[1571] HPLC：RtH3＝2.748min；ESIMS[M+H]+＝360；
[1572] 1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于存在旋转异构体的复杂混合物而无法解释说明光谱。
[1573] g)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1574] 将外消旋产物((rac)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯)通过制备型HPLC在ChiralpakAD-H
20um(8×100×48mm HPLC柱) 上，在Bayer SMB CC50仪 器 上，用 庚 烷 /EtOH/MeOH
70∶20∶10作为洗脱剂采用SMB技术进行分离。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。得到72.29g标题化合物，为无色泡沫状物。ee＝99.3％；旋光：[α]D-97.5°(c＝1，CHCl3)
+
20um(8×100×48mm HPLC柱) 上，在Bayer SMB CC50仪 器 上，用 庚 烷 /EtOH/MeOH
70∶20∶10作为洗脱剂采用SMB技术进行分离。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。得到72.29g标题化合物，为无色泡沫状物。ee＝99.3％；旋光：[α]D-97.5°(c＝1，CHCl3)
+
[1575] HPLC：RtH3＝2.748min；ESIMS[M+H] ＝360；1
[1576] H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于存在旋转异构体的复杂混合物而无法解释说明光谱。
[1577] h)((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1578] 将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(35g，97.4mmol)、5-氰基-吡啶 -2-甲酸(15.87g，
107.14mmol)和HOBt水合物(22.35g，146.1mmol)溶于185ml DMF并于冰冷却下搅拌。当温度达到0-5℃时逐滴加入EDC(22.33ml，126.62mmol)。搅拌混合物2小时。移除冰浴并继续搅拌2小时。将混合物溶于EtOAc和水。分离各相并将有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4.H2O干燥并蒸发得到米黄色固体。用EtOAc/己烷结晶得到标题化合物，为无色晶体。产量44.47g。
107.14mmol)和HOBt水合物(22.35g，146.1mmol)溶于185ml DMF并于冰冷却下搅拌。当温度达到0-5℃时逐滴加入EDC(22.33ml，126.62mmol)。搅拌混合物2小时。移除冰浴并继续搅拌2小时。将混合物溶于EtOAc和水。分离各相并将有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4.H2O干燥并蒸发得到米黄色固体。用EtOAc/己烷结晶得到标题化合物，为无色晶体。产量44.47g。
[1579] HPLC：RtH1＝2.888min；ESIMS[M+Na]+＝512；
[1580] 1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：8.95(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(d，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.37(s，1H)，7.17(t，1H)，6.18(t，J＝54Hz，1H)，4.83(d，1H)，4.60(d，1H)，4.42(d，1H)，4.4-4.3(br，1H)，3.97(d，1H)，1.53(s，
9H)。
9H)。
[1581] i)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1582] 将((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.47g，91.0mmol)溶于450mlDCM并用室温的水浴温和地冷却。加入TFA(150ml)。反应轻微放热。于室温下搅拌混合物1.5小时。于室温下真空除去挥发物。将残余物溶于DCM并重复该步骤两次。将残余物溶于3L EtOAc并用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并部分蒸发。加入iPrOH并冷却混合物。收集标题化合物，为雪白色晶体。产量30.56g。
[1583] HPLC：RtH3＝2.605min；ESIMS[M+H]+＝390；
[1584] 1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：10.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.58(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.19(t，1H)，6.16(br s，2H)，6.14(t，J＝54Hz，1H)，
4.12(d，1H)，4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.88(d，1H)。
4.12(d，1H)，4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.88(d，1H)。
[1585] j)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，盐酸盐
[1586] 将5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(277mg，0.71mmol)的5ml THF溶液用0.9ml1M HCl
的Et2O溶液研磨。部分蒸发混合物，用TBME稀释并部分蒸发(3×)，最后蒸发至干燥。该盐酸盐含有大量THF。将其溶于EtOH并蒸发至干燥两次。最后用15ml水冻干产物。产量
261mg，为白色冻干粉。
的Et2O溶液研磨。部分蒸发混合物，用TBME稀释并部分蒸发(3×)，最后蒸发至干燥。该盐酸盐含有大量THF。将其溶于EtOH并蒸发至干燥两次。最后用15ml水冻干产物。产量
261mg，为白色冻干粉。
[1587] 1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：11.05(s，1H)，11.01(s，1H)，9.75(s，1H)，9.25(s，1H)，8.73(br s，1H)，8.61(d，1H)，8.10(d，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.41(dd，1H)，6.79(t，J ＝
54Hz，1H)，4.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.18(d，1H)。
54Hz，1H)，4.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.18(d，1H)。
[1588] 制备实施例144：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的第一种方法
[1589]
[1590] a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮
[1591] 于-78℃下向二异丙基胺(343g，3.39mol)的THF(4L)溶液中缓慢加入n-BuLi(1.4L，3.5mol，2.5M的己烷溶液)，同时保持反应温度低于-55℃。加完后，将混合物于-78℃搅拌15分钟。此时，将4-溴-1-氟苯(540g，3.08mol)的THF(1L)溶液
冷却至-60℃，然后将其逐渐加入到反应混合物中并保持反应温度低于-55℃，然后将形成的黄色溶液于-78℃搅拌150分钟。在15分钟内向反应混合物中加入二氟乙酸乙酯(421g，3.39mol)，然后将混合物于-78℃搅拌15分钟。在搅拌下向反应混合物中加入1M HCl(6.0L)。将水层用TBME萃取(3x 4L)。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的残余物真空蒸馏(90～95℃/0.19mbar)并收集54～62℃的级分得到+ 1
标题化合物，为无色液体。ESIMS：253[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(dd，1H)，
7.75(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，6.41(dt，1H).
冷却至-60℃，然后将其逐渐加入到反应混合物中并保持反应温度低于-55℃，然后将形成的黄色溶液于-78℃搅拌150分钟。在15分钟内向反应混合物中加入二氟乙酸乙酯(421g，3.39mol)，然后将混合物于-78℃搅拌15分钟。在搅拌下向反应混合物中加入1M HCl(6.0L)。将水层用TBME萃取(3x 4L)。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的残余物真空蒸馏(90～95℃/0.19mbar)并收集54～62℃的级分得到+ 1
标题化合物，为无色液体。ESIMS：253[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(dd，1H)，
7.75(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，6.41(dt，1H).
[1592] b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-酰胺
[1593] 向1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮(6.0kg，23.7mol)和(S)-(-)-叔丁烷亚磺酰胺(3.3kg，27.2mol)的混合物中在搅拌下于室温下加入甲苯(73L)。5分钟后，加入钛酸乙酯(6.5kg，28.5mol)并将混合物加热至50～55℃。将混合物在50～55℃搅拌3小时，冷却至室温然后真空浓缩。得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步化学转化。+
ESIMS：356[(M+H)]。
ESIMS：356[(M+H)]。
[1594] c)(SS)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-酰胺
[1595] 向乙烯基溴化镁的溶液(400mL，400mmol，1M的THF溶液)中加入甲苯(400mL)并将得到的混合物冷却至-65℃以下。向混合物中于20分钟内加入预先冷却至-60℃以下的粗品2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-酰胺(40.2g，113mmol)的甲苯(200mL)溶液，同时保持反应温度低于-65℃。加完后，将得到的混合物在-65～-72℃搅拌40分钟，然后用H2SO4水溶液(270ml，8.4wt％)终止反应。
将得到的混合物搅拌并缓慢升温至-20℃，通过注射器向混合物中缓慢加入另一份H2SO4水溶液(540ml，8.4wt％)，将得到的混合物升温并在10～20℃下搅拌1小时。将两层分离，将有机层用碳酸氢钠水溶液(540mL，4wt％)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硅藻土垫过滤，真空浓缩得到粗品标题化合物，为非对映异构体的3∶1的混合物，其不经进一步纯+
化直接用于下一步骤。ESIMS：384[(M+H)]。
将得到的混合物搅拌并缓慢升温至-20℃，通过注射器向混合物中缓慢加入另一份H2SO4水溶液(540ml，8.4wt％)，将得到的混合物升温并在10～20℃下搅拌1小时。将两层分离，将有机层用碳酸氢钠水溶液(540mL，4wt％)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硅藻土垫过滤，真空浓缩得到粗品标题化合物，为非对映异构体的3∶1的混合物，其不经进一步纯+
化直接用于下一步骤。ESIMS：384[(M+H)]。
[1596] d)2-甲基丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基乙基]-酰胺
[1597] 向(SS)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-酰胺(20g，52mmol)的CH2Cl2(640mL)和MeOH(160mL)溶液中于室温下加入乙酸钾(1g，10.4mmol)。然后将搅拌的混合物冷却至-70℃。在搅拌下通过加气机以1L/min的流速在反应混合物的表面下方向反应混合物中通入O2气泡15分钟。然后将O2用臭氧代替并在搅拌下于-70℃下鼓泡直至反应混合物变为蓝色。此时，停止鼓泡臭氧并改成向反应混合物中鼓泡O2直至蓝色消退。然后分份加入硼氢化钠(3.9g，104mmol)并将反应混合物保持在＜-60℃。将混合物于搅拌下在1小时内升温至-20℃。用 Peroxide 25试纸(Sigma Aldrich)测定反应混合物中的过氧化物残留。当过氧化物试纸显示在反应混合物中没有过氧化物存在时，在搅拌下向反应混合物中缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液直至停止氢气溢出。将混合物真空浓缩以除去挥发性物质。将含水残余物在乙酸乙酯和H2O之间进行分配。将分离的有机层真空浓缩得到粗品标题化合物，为非对映异构体的3∶1的混合物。将油状的粗品标题化合物溶于TBME并将溶液加热至50～55℃，然后在50～55℃下加入正庚烷。将混合物在20分钟内逐渐冷却至40～45℃。此时，向烧瓶中加入纯的标题化合物晶种并将反应混合物在温和搅拌下在2小时内逐渐冷却至0～5℃，然后在0～5℃继续搅拌8小时。将得到的浆液过滤并将滤饼用冷的混合溶剂(TBME∶正庚烷＝1∶2)洗涤。将滤饼在真空烘箱内于40℃干燥12小时得到纯的标题化合物，为白色结晶状固体。
ESIMS：388[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.21(dd，1H)，
6.51(t，1H)，5.72(s，1H)，5.23(dd，1H)，3.97(d，1H)，1.18(s，9H)。
ESIMS：388[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.21(dd，1H)，
6.51(t，1H)，5.72(s，1H)，5.23(dd，1H)，3.97(d，1H)，1.18(s，9H)。
[1598] e)(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇
[1599] 在 氩 气 环 境 下、在 低 于 25 ℃ 下 向 2- 甲 基 - 丙 烷-2- 亚 磺 酸[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-酰胺(10g，25.76mmol)的DCM(100ml)溶液中加入30％HCl的IPA溶液(10ml，91.6mmol)。于25℃搅拌30分钟后，冷却至-10℃，过滤并干燥得到标题化合物HCl盐，为白色结晶：ESIMS：284，286[(M+H)+]，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(b，3H)，7.84(m，1H)，7.74(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.68(t，
1H)，4.03(m，2H)。
1H)，4.03(m，2H)。
[1600] f)(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮
[1601] 在氩气环境下、在低于25℃下向(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇HCl盐(0.5g，1.56mmol)的IPAc(5ml)悬浮液中加入K2CO3(0.862g，6.24mmol)的5ml水溶液。于25℃搅拌30分钟后得到两相的澄清溶液，冷却至-5℃，缓慢加入2-氯乙酰氯(0.41g，3.59mmol)的IPAc(2mL)溶液，保持温度低于10℃。于20℃搅拌30分钟后，收集有机相直接用于下一步骤。将THF(3ml)加入上述溶液中，将混合物冷却至0℃。在氩气环境下在低于10℃下向溶液中加入KOtBu(0.35g，3.12mmol)。于20℃搅拌3小时后，加入水终止反应。将有机相用1N HCl水溶液(5ml)洗涤。收集有机相直接用于下一步骤。向上述溶液中加入水(5ml)和Pd/C(10％，50mg)，将混合物在H2(1.5巴)下于25℃搅拌3小时。滤出结晶。将滤液用15％NaCl水溶液洗涤。真空除去溶剂得到标题化合物，为黄色+
固体。ESIMS：246[(M+H)].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，
1H)，7.30(m，1H)，7.81(m，1H)，7.30(m，2H)，6.55(t，1H)，4.1(m，4H)。
固体。ESIMS：246[(M+H)].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，
1H)，7.30(m，1H)，7.81(m，1H)，7.30(m，2H)，6.55(t，1H)，4.1(m，4H)。
[1602] g)(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺硫酸盐
[1603] 于室温下向(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮(120g，489.4mmol)的CH2Cl2(1.2L)溶液中加入P2S5(108g，489.4mmol)。将得到的黄色悬浮液加热至回流3.5小时。将反应混合物用硅胶(200～300目)垫过滤，用CH2Cl2洗涤3次得到棕色溶液。除去溶剂得到橙色固体状的粗产物，将其分散在THF(100mL)中，然后于室温下加入25％NH3水溶液(750mL)。27小时后，将反应混合物用IPAC萃取。将合并的有机相用水洗涤，浓缩得到黄色油。将粗产物溶于IPAC(1.2L)和MeOH(60mL)并通过过滤除去少量不溶的固体。然后加入浓H2SO4(57.6g，587.3mmol)得到白色悬浮液。将该悬浮液在室温下搅拌过夜并+ 1
过滤得到标题化合物，为白色固体：ESIMS：245；[(M-H2SO4+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ9.60(bs，1H)，8.82(br s，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.75(t，1H)，4.65(dd，2H)，
4.36(d，1H)，4.14(d，1H)。
过滤得到标题化合物，为白色固体：ESIMS：245；[(M-H2SO4+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ9.60(bs，1H)，8.82(br s，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.75(t，1H)，4.65(dd，2H)，
4.36(d，1H)，4.14(d，1H)。
[1604] h)(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1605] 于5-15℃下向(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺硫酸盐(127.2g，371.6mmol)的浓H2SO4(380mL)溶液中加入HNO3(25.8g，
408.8mmol)。加完后，将反应混合物于10-20℃下缓慢加入到12％NH3水溶液(2.6L)中。
+ 1
将得到的悬浮液(pH～8)过滤得到标题化合物，为黄色固体：ESIMS：290；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(m，1H)，8.14(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.10(t，1H)，5.65(br s，
2H)，4.57(dd，1H)，4.13(dd，2H)，3.88(m，1H)。
408.8mmol)。加完后，将反应混合物于10-20℃下缓慢加入到12％NH3水溶液(2.6L)中。
+ 1
将得到的悬浮液(pH～8)过滤得到标题化合物，为黄色固体：ESIMS：290；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(m，1H)，8.14(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.10(t，1H)，5.65(br s，
2H)，4.57(dd，1H)，4.13(dd，2H)，3.88(m，1H)。
[1606] i)[(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1607] 于室温下向(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺(20g，64.659mmol)的2-Me-THF(20mL)悬浮液中加入DIPEA(9.831g，
76.066mmol)和(Boc)2O(18.111g，82.984mmol)。将得到的混合物加热至60-65℃并在该温度下搅拌17小时。向反应混合物中加入正庚烷(200mL)，然后将混合物冷却至-20℃。将+ 1
悬浮液过滤得到标题化合物，为黄色固体：ESIMS：390；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.67(m，1H)，8.23(m，1H)，7.23(t，1H)，6.06(t，1H)，4.83(d，1H)，4.55(d，1H)，4.46(dd，
1H)，3.91(d，1H)，1.50(s，9H)。
76.066mmol)和(Boc)2O(18.111g，82.984mmol)。将得到的混合物加热至60-65℃并在该温度下搅拌17小时。向反应混合物中加入正庚烷(200mL)，然后将混合物冷却至-20℃。将+ 1
悬浮液过滤得到标题化合物，为黄色固体：ESIMS：390；[(M+H)]；H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.67(m，1H)，8.23(m，1H)，7.23(t，1H)，6.06(t，1H)，4.83(d，1H)，4.55(d，1H)，4.46(dd，
1H)，3.91(d，1H)，1.50(s，9H)。
[1608] j)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[1609] 向[(R)-5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(8g，19.23mmol)的MeOH(56mL)悬浮液中加入Pd(OH)2/
C(20％，含50％水，0.8g)。将反应器中的气氛用氢气(1巴)置换，然后将反应混合物于
20℃搅拌5小时，用微晶纤维素过滤并浓缩。将粗产物用MeOH和水重结晶得到标题化合+ 1
物，为白色固体：ESIMS：360.1521；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，
6.83(dd，1H)，6.74(m，1H)，6.50(m，1H)，6.22(t，1H)，4.95(s，2H)，4.46(dd，2H)，4.03(m，
1H)，3.84(m，1H)，1.42(s，9H)。
C(20％，含50％水，0.8g)。将反应器中的气氛用氢气(1巴)置换，然后将反应混合物于
20℃搅拌5小时，用微晶纤维素过滤并浓缩。将粗产物用MeOH和水重结晶得到标题化合+ 1
物，为白色固体：ESIMS：360.1521；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，
6.83(dd，1H)，6.74(m，1H)，6.50(m，1H)，6.22(t，1H)，4.95(s，2H)，4.46(dd，2H)，4.03(m，
1H)，3.84(m，1H)，1.42(s，9H)。
[1610] k)((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1611] 在氮气环境下于室温下向[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(636g，1.77mol)和5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸(301g，1.86mol)的混合物中加入THF(4.2L)。向搅拌的混合物中加入N-甲基吗啉(428mL，3.89mol)并搅拌混合物以形成均相溶液。将反应溶液冷却至0-5℃，然后通过加液漏斗加入氯甲酸异丁酯(256mL，1.95mol)，同时保持反应温度在10℃以下。加完后，将混合物于0-10℃搅拌1小时，然后过滤。将滤液真空蒸发并将得到的残余物溶于CH2Cl2(3L)和甲醇(1L)的混合物。将混合物于400mbar/35℃真空浓缩直至不再有挥发物蒸出，得到浆状物。将该浆状物过滤并将滤饼用甲醇洗涤至洗涤液变为无色。将湿的滤饼在真空烘箱中+ 1
于45℃干燥24小时得到标题化合物，为白色固体：ESIMS：504；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，10.00(s，1H)，8.98(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，
1H)，7.24(m，1H)，6.30(t，1H)，4.56(d，1H)，4.44(d，1H)，4.12(m，1H)，3.90(m，1H)，2.55(s，
3H)，1.41(s，9H)。
于45℃干燥24小时得到标题化合物，为白色固体：ESIMS：504；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，10.00(s，1H)，8.98(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，
1H)，7.24(m，1H)，6.30(t，1H)，4.56(d，1H)，4.44(d，1H)，4.12(m，1H)，3.90(m，1H)，2.55(s，
3H)，1.41(s，9H)。
[1612] l)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1613] 在氩气环境下于低于25℃的温度下向((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(23g，45.77mmol)的DCM(615ml)溶液中加入TFA(23ml，302.27mmol)。于25℃搅拌18小时后，补加TFA(12ml，151.13mmol)。于25℃继续搅拌6小时后，冷却至-5℃，用12.5％NH3水溶液(110ml)终止反应。收集DCM相并加入水(100ml)。除去两相溶液的DCM得到黄色悬浮液。过滤并干燥得到标题化合物，为淡黄色结晶。ESIMS：404[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.18(d，1H)，6.17(br s，2H)，6.15(t，1H)，3.98(m，4H)，2.53(s，3H)。
[1614] 用于步骤k的5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸按照如下描述制备：
[1615] m)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1616] 于室温下向搅拌着的浅黄色的5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸(20g，92.6mmol)、DMAP(0.57g，4.6mmol)的DMF(120mL)溶液中加入Boc酐(20.2g，92.6mmol)。将反应混合物于35～40℃搅拌2小时，然后加入另一部分Boc酐(20.2g，92.6mmol)。将反应液于35～40℃继续搅拌16小时，从而完全转化为标题混合物，将其不经纯化直接用于随后的步骤。
ESIMS：272[(M+H)+]。
ESIMS：272[(M+H)+]。
[1617] n)5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1618] 在氮气环境下向5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯(48g，176mmol)的DMF(253mL)溶液中依次加入Zn粉(1.15g，17.6mmol)、Pd2(dba)3(4.04g，4.4mmol)、三叔丁基膦(214g，10.6mmol，10wt％的正己烷溶液)。将混合物在搅拌下加热至50～60℃，然后向混合物中一次性加入Zn(CN)2(14.5g，123.5mmol)。然后将反应混合物在搅拌下于69℃加热。1小时后，将反应混合物冷却至30℃以下并过滤。将滤饼用DMF洗涤。于搅拌下向滤液中加入2-甲基四氢呋喃并将混合物冷却至＜20℃，于搅拌下向混合物中缓慢加入3N氨水溶液并将混合物于20～30℃下剧烈搅拌30分钟，然后分层。将有机层用盐水洗涤+ 1
并真空浓缩得到标题化合物，为淡黄色结晶固体：ESIMS：219；[(M+H)]；H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.20(d，1H)，2.49(s，3H)，1.60(s，9H)。
并真空浓缩得到标题化合物，为淡黄色结晶固体：ESIMS：219；[(M+H)]；H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.20(d，1H)，2.49(s，3H)，1.60(s，9H)。
[1619] o)5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸
[1620] 于室温下向搅拌着的5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(20.7g，94.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入H2O(3.4mL)。然后在搅拌下将混合物冷却至0～5℃，然后向混合物中缓慢加入TFA(200mL)，同时将反应温度保持在25～35℃。然后将反应混合物在搅拌下于33℃加热。60分钟后，向反应混合物中加入甲苯并将混合物真空浓缩至初始体积的约1/4以通过与甲苯共沸蒸馏除去TFA。向浓缩的混合物中加入甲苯并将混合物真空蒸发至初始体积的约1/4。将同样的蒸发操作重复一次并通过过滤收集沉淀的产物。将滤饼用甲苯洗涤并在真空烘箱中于50℃干燥8小时得到标题化合物，为浅黄色结晶固体：ESIMS：+ 1
163；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，2.46(s，3H)。
163；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，2.46(s，3H)。
[1621] 制备实施例144：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的第二种方法
[1622]
[1623] a)(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基胺
[1624] 于室温下向(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(10g，30.86mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入P2S5(6.86g，30.86mmol)。将形成的黄色悬浮液加热至回流6.5小时。将反应混合物用硅胶(200～300目)垫过滤，用CH2Cl2洗涤3次得到棕色溶液。除去溶剂得到黄色固体状粗产物，将其分散在THF(10mL)中，然后于室温下加入
25％NH3水溶液(60mL)。20小时后，将反应混合物用IPAC萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色固体。
25％NH3水溶液(60mL)。20小时后，将反应混合物用IPAC萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色固体。
[1625] ESIMS：[(M+H)+]323；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.98(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.17(m，1H)，6.32(br s，2H)，6.10(t，1H)，4.24(dd，1H)，3.98(dd，2H)，3.73(m，1H)。
[1626] b)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1627] 于室温下向搅拌着的浅黄色的5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸(20g，92.6mmol)、DMAP(0.57g，4.6mmol)的DMF(120mL)溶液中加入Boc酐(20.2g，92.6mmol)。将反应混合物于35～40℃搅拌2小时，然后加入另一部分Boc酐(20.2g，92.6mmol)。将反应液于35～40℃继续搅拌16小时，从而完全转化为标题混合物，将其不经纯化直接用于随后的步骤。
ESIMS：272[(M+H)+]。
ESIMS：272[(M+H)+]。
[1628] c)5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1629] 在氮气环境下向5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯(48g，176mmol)的DMF(253mL)溶液中依次加入Zn粉(1.15g，17.6mmol)、Pd2(dba)3(4.04g，4.4mmol)、三叔丁基膦(214g，10.6mmol，10wt％的正己烷溶液)。将混合物在搅拌下加热至50～60℃，然后向混合物中一次性加入Zn(CN)2(14.5g，123.5mmol)。然后将反应混合物在搅拌下于69℃加热。1小时后，将反应混合物冷却至30℃以下并过滤。将滤饼用DMF洗涤。于搅拌下向滤液中加入2-甲基四氢呋喃并将混合物冷却至＜20℃，于搅拌下向混合物中缓慢加入3N氨水溶液并将混合物于20～30℃下剧烈搅拌30分钟，然后分层。将有机层用盐水洗涤+ 1
并真空浓缩得到标题化合物，为淡黄色结晶固体：ESIMS：219；[(M+H)]；H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.20(d，1H)，2.49(s，3H)，1.60(s，9H)。
并真空浓缩得到标题化合物，为淡黄色结晶固体：ESIMS：219；[(M+H)]；H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.20(d，1H)，2.49(s，3H)，1.60(s，9H)。
[1630] d)5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸
[1631] 于室温下向搅拌着的5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(20.7g，94.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入H2O(3.4mL)。然后在搅拌下将混合物冷却至0～5℃，然后向混合物中缓慢加入TFA(200mL)，同时将反应温度保持在25～35℃。然后将反应混合物在搅拌下于33℃加热。60分钟后，向反应混合物中加入甲苯并将混合物真空浓缩至初始体积的约1/4以通过与甲苯共沸蒸馏除去TFA。向浓缩的混合物中加入甲苯并将混合物真空蒸发至初始体积的约1/4。将同样的蒸发操作重复一次并通过过滤收集沉淀的产物。将滤饼用甲苯洗涤并在真空烘箱中于50℃干燥8小时得到标题化合物，为浅黄色结晶固体：ESIMS：+ 1
163；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，2.46(s，3H)。
163；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，2.46(s，3H)。
[1632] e)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[1633] 在回流下向5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸(2g，12.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯。然后将混合物在回流下加热并搅拌。60分钟后，HPLC分析显示反应完成。向反应混合物中加入甲苯并将混合物真空浓缩得到标题化合物，为浅黄色固体：ESIMS：+ 1
177；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.39(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，
3H)。
177；[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.39(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，
3H)。
[1634] f)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸酰胺
[1635] 向5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1g，5.6mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氨(4mL，28mmol，7N的甲醇溶液)。然后将混合物在搅拌下在密封管内于50℃加热。60分钟后，HPLC分析显示反应完成。将混合物真空浓缩得到标题化合物，为浅黄色固体：ESIMS：162；+ 1
[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，1H)，8.30(d，1H)，8.09(br s，1H)，7.74(br s，1H)，2.50(s，3H)。
[(M+H)]；H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，1H)，8.30(d，1H)，8.09(br s，1H)，7.74(br s，1H)，2.50(s，3H)。
[1636] g)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1637] 将50mg(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺、30mg 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸酰胺、3.0mg CuI和65mg K3PO4在氮气环境下加入到反应器中。加入1.0ml二氧六环。然后加入3.0mgN1，N2-二甲基乙烷-1，
2-二胺。将得到的反应混合物加热至回流并保持23小时。冷却至23℃然后用15ml IPAc稀释。将有机相用水洗涤(5ml x 2)，减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(IPAc-庚烷
1
2∶1-3∶1)得到30mg白色固体。ESIMS：[M+H]+＝403.9，H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
10.72(s，1H)，8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.18(d，1H)，6.17(br s，2H)，6.15(t，1H)，3.98(m，4H)，2.53(s，3H)。
2-二胺。将得到的反应混合物加热至回流并保持23小时。冷却至23℃然后用15ml IPAc稀释。将有机相用水洗涤(5ml x 2)，减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化(IPAc-庚烷
1
2∶1-3∶1)得到30mg白色固体。ESIMS：[M+H]+＝403.9，H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
10.72(s，1H)，8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.18(d，1H)，6.17(br s，2H)，6.15(t，1H)，3.98(m，4H)，2.53(s，3H)。
[1638] 实施例144a：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐水合物的制备
[1639]
[1640] 将2.3g 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(5.702mmol)加入4颈烧瓶中。向锥形烧瓶中加入92ml乙腈和4.6ml水。将混合物振摇数秒钟并加入561.6mg37％HCl(5.702mmol)。将溶液再次振摇数秒钟，然后将其分成数份加入4颈烧瓶中。将混合物用桨搅拌并将其在水浴中加热至85℃。在85℃时，所有的固体物质完全溶解，得到淡黄色的澄清溶液。将溶液放置在室温下冷却并搅拌。在40℃时出现沉淀。将悬浮液搅拌过夜并在16小时后用布氏漏斗过滤。将分离出的物质在烘箱中于室温下干燥16小时，得到1854.5mg白色粉末。
[1641] 实施例152：晶体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
[1642] 将5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺溶于EtOAc，加入异丙醇并在减压下浓缩所得溶液。
重复此步骤直至大部分产物结晶。
重复此步骤直至大部分产物结晶。
[1643] 将所得晶体物质通过XRPD进行分析，10个最具特征的峰如表18所示(亦参见图1)。
[1644] 表18
[1645]
[1646] X-射线粉末衍射(XRPD)分析用Brucker D8 Advance X-射线衍射仪进行。在约30kV和40mA下用如下条件进行测量：
[1647] 扫描速率(连续扫描)：0.3s/步(等于107.1s时间步长)
[1648] 步长大小： 0.017°(2θ)
[1649] 邵勒缝隙 2.5°
[1650] 缝隙(从左至右) V12(变量)，6mm反散射狭缝
[1651] 用CuKα射线记录2°和40°(2θ)之间的X-射线衍射图案用于鉴定整个图案。
[1652] 还将晶体物质通过差示扫描量热法用PerkinElmer DSC7进行了分析，发现其在约227℃(227.46℃)开始熔化。
[1653] 实施例153：表19中所列的化合物可以通过实施例71和72中所用的类似方法制备。
[1654] 表19
[1655]
[1656] 实施例154-156：表20中所列的化合物通过实施例100中采用的类似方法制备。
[1657] 表20
[1658]
[1659]
[1660] (注意：对于实施例156，Boc基团的脱保护用TFA/DCM(采用与实施例112类似的方式)代替HCl/二氧六环进行。)
[1661] 实施例157-185：表21中所列的化合物可以通过实施例42或实施例112中所用的类似方法制备。
[1662] 对于对映体纯的化合物，将外消旋的前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过制备型HPLC在Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm柱上用超临界CO2/EtOH 9∶1作为洗脱剂进行分离。所需化合物为洗脱较慢的(R)-对映体。对映体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)
[1663] 表21
[1664]
[1665]
[1666]
[1667]
[1668]
[1669]
[1670]
[1671]
[1672]
[1673]
[1674]
[1675] 中间体的制备
[1676] 取代酸的构建模块为市场上可以购买的或可以通过文献中(例如WO2005063738、WO 2009091016、WO 2010047372、Bioorg.Med.Chem.2001，9，2061-2071)所述的方法或类似的方法制备，或可以通过下文中所述的方法或类似的方法制备。
[1677] 酸-1：5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
[1678] a)5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
[1679] 将2.16g(0.00mmol)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸的36ml D2O(99.96％D)悬浮液用4ml 40％NaOD的D2O溶液处理。将该均相溶液在100mlTeflon容器中在Synthos 30001
微波装置中加热。将混合物于160℃加热5小时并冷却。产物的 H-NMR和MS分析显示氘化进行到了高程度。只存在少量的四氘衍生物。用2N HCl将反应混合物酸化至pH 3并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发得到标题化合物，为白色固体，其纯度足以用于进一步转化。
+
微波装置中加热。将混合物于160℃加热5小时并冷却。产物的 H-NMR和MS分析显示氘化进行到了高程度。只存在少量的四氘衍生物。用2N HCl将反应混合物酸化至pH 3并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发得到标题化合物，为白色固体，其纯度足以用于进一步转化。
+
[1680] HPLC：RtH2＝2.829min；ESIMS[M+H]221，223(1Br，5D)；
[1681] b)5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1682] 将1.65g(7.46mmol)5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸和两滴DMF溶于17ml DCM中。逐滴加入草酰氯(1.3ml，14.9mmol)。立即开始产生气体。于25℃搅拌2小时后蒸发混合物，将其溶于甲苯中并再次蒸发。将残留的淡棕色树脂状物溶于3ml THF并加入到搅拌着的14ml(22.39mmol)BuLi(1.6M的己烷溶液)的24ml t-BuOH溶液中。1小时后将混合物倒入10％NH4Cl水溶液中并用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4.H2O干燥并蒸发。经硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9∶1)得到标题化合物，为无色液体。
[1683] HPLC：RtH1＝3.002min；ESIMS[M+H]+277，279(1Br，5D)；
[1684] 1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.65(s，9H)。
[1685] c)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1686] 在氮气环境下将1.41g(5.09mmol)5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯、0.418g(3.56mmol)Zn(CN)2、0.033g Zn粉(0.509mmol)和0.265g(0.254mmol)Pd2(dba)3.CHCl3混合物悬浮于14ml DMF中。加入0.25M tBu3P的二氧六环溶液(4.0ml，1.02mmol)并于60℃搅拌混合物16小时。冷却后将混合物用TBME稀释、用硅藻土过滤并用盐水洗涤三次。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc 5-15％)纯化得到标题化合物，为灰白色固体。
[1687] HPLC：RtH3＝3.275min；ESIMS[M+Na]+＝246(5D)；
[1688] 1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.68(s，9H)；
[1689] Ft-IR：2231cm-1(CN)。
[1690] d)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
[1691] 向825mg(3.69mmol)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的5.1g(37mmol)1，3-二甲氧基苯溶液中加入8.3ml TFA并搅拌6.5小时。将反应混合物用甲苯稀释并蒸发。将残余物溶于甲苯并蒸发(2x)。产物用TBME/己烷结晶得到标题化合物，为白色粉末状物。
[1692] HPLC：RtH2＝2.397min；ESIMS[M+H]+＝168(5D)；
[1693] 1H-NMR(360MHz，CDCl3)：未氘化的杂质。
[1694] 酸-2：5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
[1695] 标题化合物通过与酸-1步骤a)至b)中类似的方法制备。
[1696] HPLC：RtH2＝2.820min；ESIMS[M+H]+＝177(5D)；
[1697] 1H-NMR(360MHz，D2O)：未氘化的杂质。
[1698] 酸-3：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[1699] 标题化合物通过与酸-1中类似的方法，用5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸代替氘化衍生物[酸-1步骤a)]制备。
[1700] Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.28
[1701] 1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J ＝45Hz，1H)。
[1702] 酸-4：3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸
[1703] 将3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲腈(CAS：36057-45-1，2.71g，16.51mmol)在45ml MeOH和65ml 30％aq NaOH中的悬浮液回流6小时。通过蒸发除去MeOH并将残余物用TBME洗涤。将水相用浓HCl酸化至pH 3。将混合物用EtOAc和THF萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将棕色固体用EtOH结晶得到标题化合物，为淡棕色晶体。
[1704] HPLC：RtH2＝2.183min；ESIMS[M+H]+＝184；
[1705] 1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.61(s，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
[1706] 酸-5：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[1707] a)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
[1708] 将5-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)、氯代二氟乙酸钠(CAS登记号1895-39-2)(518mg，3.40mmol)和K2CO3(705mg，5.10mmol)的DMF(7ml)溶液于100℃搅拌0.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc再萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液。经硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc梯度0-3min 95∶5，3-35min 95∶5-60∶40)得到标题化合物，为无色油状物。
[1709] HPLC RtH10＝0.87min；ESIMS：185[(M+H)+]；
[1710] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(d，1H)，7.45(d，1H)，6.64(t，1H)，2.61(s，3H)。
[1711] b)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[1712] 向5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(145mg，0.787mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(2.5ml)。将反应混合物于70℃搅拌7小时，接着于室温下搅拌9小时。将其用Et2O稀释并用水萃取两次。将合并的水层用Et2O再萃取、用1M HCl水溶液酸化至pH 2并用TBME萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液得到标题化合物，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
[1713] HPLC RtH10＝0.61min；ESIMS：204[(M+H)+]；
[1714] 1H NMR(400MHz，MeOD)：8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，7.06(t，1H)，2.64(s，3H)。
[1715] 酸-6：5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[1716] a)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
[1717] 向5-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)的DMF(10ml)溶液中加入甲苯-4-磺酸氟甲基酯(CAS登记号114435-86-8)(521mg，2.55mmol)和Cs2CO3(1.386g，4.26mmol)的DMF(4ml)溶液。将反应混合物于100℃搅拌1小时，接着于70℃搅拌1小时，用EtOAc稀释并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。水层用EtOAc再萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液。经硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc梯度0-3min 95∶5，3-30min 95∶5-65∶35)得到标题化合物，为白色固体。
[1718] HPLC RtH10＝0.77min；ESIMS：167[(M+H)+]；
[1719] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(d，1H)，7.34(d，1H)，5.79(d，2H)，2.59(s，3H)。
[1720] b)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[1721] 向5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(118mg，0.71mmol)的EtOH(4ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(2ml)。将反应混合物于70℃搅拌7小时，接着于室温下搅拌9小时。将其用TBME稀释并用水洗涤两次。将合并的水层用TBME再萃取、用1M HCl水溶液酸化至pH 2并用TBME萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液得到标题化合物，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
[1722] HPLC RtH10 ＝ 0.50min；ESIMS：186[(M+H)+]1H NMR(400MHz，MeOD)：8.28(d，1H)，7.55(d，1H)，5.88(d，2H)，2.66(s，3H)。
[1723] 酸-7：5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
[1724] a)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[1725] 于0℃下向预先冷却的5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS登记号30766-12-2)(150mg，0.980mmol)和2-甲氧基乙醇(82mg，0.085ml，1.077mmol)的THF(10ml)溶液中加入三苯基膦(397mg，1.469mmol)并于0℃搅拌反应混合物10分钟。加入DIAD(316mg，
1.469mmol)的THF(5ml)溶液并于室温下搅拌混合物19.5小时。用EtOAc稀释后，将粗品混合物用水和盐水萃取，将水层用EtOAc再萃取，将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液，经硅胶快速色谱纯化(DCM/EtOAc梯度0-3min60∶40；3-35min
60∶40-25∶75)后得到标题化合物。
1.469mmol)的THF(5ml)溶液并于室温下搅拌混合物19.5小时。用EtOAc稀释后，将粗品混合物用水和盐水萃取，将水层用EtOAc再萃取，将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液，经硅胶快速色谱纯化(DCM/EtOAc梯度0-3min60∶40；3-35min
60∶40-25∶75)后得到标题化合物。
[1726] HPLC RtH10＝0.63min；ESIMS：212[(M+H)+]；
[1727] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(d，1H)，8.14(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.00(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.47(s，3H)。
[1728] b)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
[1729] 向5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(390mg，0.489mmol)的THF(3ml)溶液中加入1M NaOH(0.538ml)水溶液。于室温下搅拌反应混合物2.5小时，浓缩，将残余物溶于EtOAc并用水洗涤两次。水层用1M HCl水溶液(0.538ml)酸化并将标题化合物通过冷冻干燥分离。
[1730] HPLC RtH10＝0.42min；ESIMS：198[(M+H)+]；
[1731] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，1H)，8.01(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.28-4.24(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.31(s，3H)。
[1732] 酸-8：3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
[1733] a)2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
[1734] 向6-氯-5-氟-吡啶-3-醇(CAS登记号870062-76-3)(800mg，5.42mmol)、2-甲氧基-乙醇(454mg，0.471ml，5.96mmol)和三苯基膦(2.199g，8.13mmol)的THF(40ml)溶液中逐滴加入DIAD(1.731g，8.13mmol)的THF(20ml)溶液并将温度保持在0-5℃下。于室温下搅拌反应混合物20小时，加入水和盐水并将混合物用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤，浓缩滤液，经Et2O研磨并过滤得到标题化合物，为白色固体。通过采用Alltech Grom Saphir 65 Si 10μM250×50mm柱的制备型NP HPLC(庚烷/EtOAc，梯度0-1.7min 15％EtOAc，1.7-17min 15-100％EtOAc，17-24.3min 100％EtOAc，24.3-27.8min 0％EtOAc)纯化后，由滤液又得到另一批产物。
[1735] HPLC RtH10＝0.86min；ESIMS：206[(M+H)+]；
[1736] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.25-4.08(m，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)。
[1737] b)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
[1738] 在N2环境下向2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(806mg，3.92mmol)和Zn(CN)2(486mg，4.12mmol)的溶液中加入Pd(PPh3)4(362mg，0.314mmol)。于120℃在微波炉中搅拌反应混合物20分钟，用水和TBME稀释。过滤不溶物，分离各相并将水层用TBME萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并除去溶剂，通过采用Alltech Grom Saphir65 Si 10μM 250×50mm柱的制备型NP HPLC(庚烷/EtOAc，梯度0-1.7min 25％EtOAc，1.7-17min 25-100％EtOAc，17-24.3min 100％EtOAc，24.3-27.8min 0％EtOAc)纯化得到标题化合物，为淡棕色油状物。
[1739] HPLC RtH10＝0.78min；ESIMS：197[(M+H)+]；
[1740] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(dd，1H)，7.10(dd，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.45(s，3H)。
[1741] c)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
[1742] 于120℃在微波炉中搅拌3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈的5ml2M NaOH水溶液20分钟。将反应混合物用H2O稀释，将pH调至1-1.5。将混合物用DCM萃取三次并将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并除去溶剂，通过采用Waters SunFire C18 OBD5μM 19×150mm柱的制备型RP HPLC(A/B：水/ACN+0.1％TFA，梯度0-1min 5％B，1-7min
5-90％B，7-7.5min 90％B，7.5-8min 90-5％B，8-10min 5％B)纯化得到粗品标题化合物，为其TFA盐。
5-90％B，7-7.5min 90％B，7.5-8min 90-5％B，8-10min 5％B)纯化得到粗品标题化合物，为其TFA盐。
[1743] HPLC RtH10＝0.50min；ESIMS：216[(M+H)+]；
[1744] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(br s，1H)，7.15(dd，1H)，6.29(br s，2H)，4.38-4.19(m，2H)，3.89-3.74(m，2H)，3.47(s，3H)。
[1745] 通过用HCl/二氧六环研磨并随后蒸发将其TFA盐转化为相应的HCl盐。
[1746] 酸-9：5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
[1747] a)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1748] 向2.0g(13.14mmol)3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的40ml CHCl3溶液中加入3.24g(13.14mmol)间氯过氧苯甲酸并将所得混合物加热至回流1.5小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液碱化并用CHCl3萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(DCM-DCM/MeOH 9∶1)纯化得到标题化合物，为无色固体。
[1749] HPLC：RtH11＝0.40min；ESIMS[M+H]+＝169；
[1750] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.56(d，1H)，8.48(d，1H)，3.33(s，3H)。
[1751] b)5-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1752] 向575mg(3.4mmol)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯的6.8ml DMF溶液中加入1.141ml(1.88g，12.24mmol)磷酰氯并将所得混合物加热至120℃15分钟。冷却至室温后加入冰，将混合物用甲苯萃取。合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发得到淡棕色固体状标题化合物，其为与不需要的6-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的约3∶2的混合物的。混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
[1753] HPLC：RtH10＝0.70min；ESIMS[M+H]+＝187.1；
[1754] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6，5-Cl异构体)：8.74(s，1H)，3.90(s，3H)，2.71(s，3H)。
[1755] c)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1756] 于0℃下将58mg(1.458mmol)60％氢化钠的油分散液分份加入7.3mlMeOH中并于室温下搅拌混合物30分钟。再冷却至0℃后，加入上一步骤中的272mg(1.458mmol)粗产物在1.7ml MeOH中的悬浮液并将混合物加热至50℃1小时。于0℃加入半饱和的NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷-环己烷/EtOAc 4∶1)得到标题化合物，为淡棕色固体。
[1757] HPLC：RtH10＝0.69min；ESIMS[M+H]+＝183.1；
[1758] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.21(s，1H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)，2.67(s，3H)。
[1759] d)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
[1760] 将105mg(0.577mmol)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的2.6mlTHF溶液冷却至0℃，逐滴加入0.635ml(0.635mmol)1N氢氧化钠并于室温下搅拌混合物1.5小时。
[1761] 再冷却至0℃后，加入0.635ml(0.635mmol)1N HCl和1.2ml甲苯，蒸发溶剂，得到与氯化钠混合的标题化合物，为淡棕色固体。混合物不经纯化直接用于偶联反应。
[1762] HPLC：RtH10＝0.50min；ESIMS[M+H]+＝169.1；
[1763] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，1H)，8.19(s，1H)，3.96(s，3H)，2.67(s，3H)。
[1764] 酸-10：5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
[1765] 标题化合物通过与酸-9中类似的方法用2-甲氧基-乙醇代替甲醇[酸-9步骤c)]制备。
[1766] HPLC：RtH10＝0.54min；ESIMS[M+H]+＝213.1；
[1767] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.80-3.61(m，2H)，3.30(s，3H)，2.66(s，3H)。
[1768] 酸-11：5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
[1769] 标题化合物通过与酸-9中所用的类似方法用丁-2-炔-1-醇代替甲醇[酸-9步骤c)]制备。
[1770] HPLC：RtH10＝0.78min；ESIMS[M+H]+＝207.0；
[1771] 1H NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.23(s，1H)，5.06(d，2H)，2.68(s，3H)，1.87(t，3H)。
[1772] 酸-12：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
[1773] a)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1774] 于0℃下将75mg(1.866mmol)60％氢化钠的油分散液分份加入5mlMeOH中并于室温下搅拌混合物30分钟。再冷却至0℃后加入350mg(1.866mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB 1248146)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。
[1775] 加入饱和的NH4Cl水溶液并将混合物用DCM和EtOAc萃取，将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷∶EtOAc)得到标题化合物，为无色固体。
[1776] HPLC：RtH10＝0.61min；ESIMS[M+H]+＝184.2；
[1777] 1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.52(s，1H)，7.49(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。
[1778] b)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
[1779] 向200mg(1.092mmol)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯的4ml THF溶液中加入1.20ml(1.20mmol)1N氢氧化钠并于室温下搅拌混合物29小时。向混合物中加入
1.09ml(1.09mmol)1N HCl，搅拌5分钟后，加入甲苯并蒸发溶剂，得到与氯化钠混合的标题化合物，为无色固体。混合物不经纯化直接用于偶联反应。
1.09ml(1.09mmol)1N HCl，搅拌5分钟后，加入甲苯并蒸发溶剂，得到与氯化钠混合的标题化合物，为无色固体。混合物不经纯化直接用于偶联反应。
[1780] HPLC：RtH11＝0.52min；ESIMS[M+H]+＝170.0；
[1781] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.48(br s，1H)，7.57(br s，2H)，7.48(s，1H)，3.88(s，3H)。
[1782] 酸-13：5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸
[1783] a)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸乙酯
[1784] 于0℃下向221mg(1.3mmol)5-氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸乙酯的6.5ml乙腈溶液中加入0.795ml(4.55mmol)DIPEA、31.8mg(0.26mmol)DMAP和709mg(3.25mmol)Boc2O并于45℃搅拌混合物2天。冷却至室温后加入水并将混合物用DCM萃取。合并的有机层用1N HCl和半饱和的NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(环己烷∶环己烷/EtOAc 1∶1)得到标题化合物，为淡粉色固体。
[1785] HPLC：RtH10＝1.21min；ESIMS[M+H]+＝271.1。
[1786] b)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸
[1787] 于0℃下向314mg(1.163mmol)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基- 唑-4-甲酸乙酯的1.16ml THF溶液中加入5.82ml(5.82mmol)1N氢氧化钠，将混合物温热至室温并继续搅拌6天。于0℃下加入5.82ml(5.82mmol)1NHCl并蒸发溶剂。将残余物悬浮于DCM并过滤，蒸发溶剂得到标题化合物，为无色固体。-
[1788] HPLC：RtH10＝0.62min；ESIMS[M-H] ＝241.0；1
[1789] H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.80(br s，1H)，9.56(br s，1H)，2.35(s，3H)，1.42(s，9H)。
[1790] 酸-14：3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
[1791] a)3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈
[1792] 用氩气脱气后向5，6-二氯-吡啶-3-基乙酸酯(CA 110861-18-2，Synthesis，1990，499)(4.88g，23.6mmol)的无水DMF(45ml)溶液中加入Zn屑(70mg，1.07mmol)、Zn(CN)2(1.28g，10.9mmol)和DPPF PdCl2(966mg，1.18mmol)，将反应混合物于130℃加热6小时并于150℃加热18小时。将反应混合物用TBME和H2O稀释、用硅藻土过滤，将产物用TBME萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用EtOAc-己烷结晶后得到标题化合物，为米黄色固体：TLC(CH2Cl2-MeOH19∶1)：Rf＝0.22；
-
-
[1793] HPLC RtH5＝0.677min；ESIMS：153和155[(M-H)]；1
[1794] H NMR(360MHz，CD3OD)：8.19(d，1H)，7.41(d，1H)。
[1795] b)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
[1796] 向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(315mg，2.03mmol)的DMF(16ml)溶液中加入Cs2CO3(1.652g，5.07mmol)和甲苯-4-磺酸氟甲基酯(CAS登记号114435-86-8)(621mg，3.04mmol)并将反应混合物于80℃加热24小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于TBME，用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 10∶1-2∶1)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.62；
-
-
[1797] HPLC RtH5＝0.872min；ESIMS：185和187[(M-H)]；1
[1798] H NMR(360MHz，CDCl3)：8.35(s，1H)，7.47(s，1H)，5.72(d，2H)。
[1799] c)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
[1800] 向3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲腈(76mg，0.4mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入1N NaOH(1.4ml)并于70℃加热反应混合物30小时。将反应混合物用4N HCl酸化至pH 3并蒸发至干燥。将残余物悬浮于CH2Cl2-MeOH(8∶1)中、用硅藻土过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色油状物。-
[1801] HPLC RtH5＝0.549min；ESIMS：204和206[(M-H)]；1
[1802] H NMR(360MHz，CD3OD)：8.39(s，1H)，7.76(s，1H)，5.90(d，2H)。
[1803] 酸-15：3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
[1804] a)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
[1805] 向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(314mg，2.03mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(841mg，6.09mmol)和氯代二氟乙酸钠(1.29g，8.11mmol)并将反应混合物于100℃加热10分钟。将反应混合物用H2O稀释并用TBME萃取。合并的萃取液用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-1∶1)后得到标题化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)：Rf＝0.54；
[1806] HPLC RtH5＝0.968min；ESIMS：203和205[(M-H)-]；
[1807] 1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.41(d，1H)，7.59(d，1H)，6.61(t，1H)。
[1808] b)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
[1809] 向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(90mg，0.44mmol)的二氧六环(2ml)溶液中加入1N NaOH(1.5ml)并于70℃加热反应混合物14小时。反应混合物用EtOAc萃取，水层用4N HCl酸化至pH 3并蒸发至干燥。将残余物悬浮于CH2Cl2-MeOH 10∶1、经硅藻土过滤并浓缩得到标题化合物，为米黄色固体。
[1810] HPLC RtH5＝0.667min；ESIMS：222和224[(M-H)-]；
[1811] 1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.12(t，1H)。
[1812] 酸-16：3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
[1813] a)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈
[1814] 经氩气脱气后向2，3-二氯-5-甲氧基甲基-吡啶(CA注册号202395-72-0)(7.5g，38mmol)的DMF(100ml)溶液中加入Zn屑(126mg，1.91mmol)、Zn(CN)2(2.27g，19.1mmol)和DPPF PdCl2(0.997g，1.15mmol)并于145℃加热反应混合物2小时。浓缩反应混合物，残余物再溶于TBME和5％NaHCO3水溶液并用TBME萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc 20∶1-EtOAc)后得到标题化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.47；HPLC RtH5＝0.854min；ESIMS：183和+
185[(M+H)]；
185[(M+H)]；
[1815] 1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.80(s，1H)，4.49(s，2H)，3.41(s，3H)。
[1816] b)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
[1817] 向3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈(2.75g，15mmol)的二氧六环(30ml)溶液中加入2N NaOH(30ml)并于75℃加热反应混合物8小时。将反应混合物用4N HCl酸化至pH 3并蒸发至干燥。将残余物悬浮于EtOH-THF(1∶1)中、过滤并浓缩。用EtOH-TBME重结晶后得到标题化合物，为米黄色晶体。
[1818] HPLC RtH5＝0.480min；ESIMS：169和170[(M-CH3OH)+]；
[1819] 1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.37(s，1H)，7.81(s，1H)，4.48(s，2H)，3.39(s，3H)。
[1820] 实施例186：式I化合物的生物活性
[1821] 上文实施例中的化合物在上文所述的实验1中显示下列IC50值：
[1822] 表22
[1823]
[1824]
[1825]
[1826]
[1827] 上文实施例中的某些化合物在上文所述的实验4中显示下列IC50值：
[1828] 表23
[1829]实施例 Bace IC50[μM]
1 1.7
3 0.017
4 5.8
16 3.1
38 1.1
54 0.061
64 0.004
71 0.004
72 0.003
99 0.10
104 0.15
112 0.007
116 0.004
129 1.2
144 0.006
147 0.008
164 0.001
175 0.004
附图说明
1 1.7
3 0.017
4 5.8
16 3.1
38 1.1
54 0.061
64 0.004
71 0.004
72 0.003
99 0.10
104 0.15
112 0.007
116 0.004
129 1.2
144 0.006
147 0.008
164 0.001
175 0.004
附图说明
[1830] 图1显示当采用CuKα射线测定时，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式的X射线粉末衍射图。详情参见实施例152。
[1831] 图2显示当采用CuKα射线测定时，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯
基]-酰胺的晶体形式的X射线粉末衍射图。详情参见实施例72b。
基]-酰胺的晶体形式的X射线粉末衍射图。详情参见实施例72b。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种地板说明书自动投放设备 | 2020-05-13 | 345 |
| 一种取说明书装置 | 2020-05-11 | 342 |
| 一种装说明书装置 | 2020-05-11 | 924 |
| 工程机械电子说明书 | 2020-05-11 | 648 |
| 一种3D说明书展示系统 | 2020-05-12 | 156 |
| 使用说明书 | 2020-05-11 | 175 |
| 一种药品说明书的处理系统 | 2020-05-13 | 802 |
| 说明书上料机 | 2020-05-11 | 567 |
| 防伪说明书 | 2020-05-12 | 346 |
| 说明书上料单元 | 2020-05-13 | 97 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈