在现有文献中，大量的咪唑衍生物被认为是抗真菌剂。Annals    of    Internal    Medicine，97，370（1982）上最新报道了能抑制类固醇合成的酮康唑（Ketoconazole），即一种具有抗多种酵母、皮真菌和二态真菌广谱活性的口服有效咪唑衍生物。

美国专利No.4，410，539号介绍了若干（1H-咪唑-基甲基）取代的吲哚衍生物，这类化合物可用作凝血噁烷合成酶抑制剂。

美国专利No.4，335，132号还介绍了若干用作强心剂的吡啶基取代的2-羟基或巯基苯并咪唑衍生物。

本发明化合物的不同之处在于：本发明化合物有苯并咪唑部分，这种苯并咪唑部分总是可以用1H-咪唑-1-基甲基取代;本发明化合物可有效地抑制雄性激素的生物合成。因此，本发明化合物可用于预防或治疗哺乳动物中与雄性激素有关的一类疾病。

本发明涉及下式（Ⅰ）的咪唑衍生物，其药物上可接受的酸加成盐金属盐或胺取代盐，及其立体化学上的异构形式，

式中：R为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，Ar1或Ar1-C1-6烷基;

R1为氢，C3-7环烷基，Ar1，C1-10烷基，用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷 基，羟基，C1-10烷氧基，用C3-7环烷基或Ar1取代的C1-6烷氧基，用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基，用Ar2任意取代的C3-6炔氧基，或Ar1氧基;A为二价基，具有下式：

-CR2＝N- （a）或

-NR3- （b），

式中二价基（a）或（b）中碳原子与-NR1连接;式中：R2为氢，卤，用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基，C3-7环烷基，Ar1，喹啉基，二氢吲哚基，C1-10烷基，用Ar1、C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基，C1-10烷氧基，用C3-7环烷基或Ar1取代的C1-6烷氧基，用Ar1任意取代的C3-6链烯基，Ar2氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，C1-6烷羰基，Ar1羰基或Ar1-（CHOH）-;

X为O或S;

R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;

Ar1为苯基、取代苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基;Ar2为苯基或取代的苯基;Ar1和Ar2中所述的取代苯基为用1、2或3种取代基取代的苯基，这些取代基分别选自：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一（C1-6烷基）氨基和二（C1-6烷基）氨基、硝基、羧基、甲酰和C1-6烷氧羰基。

上述定义中的卤素通指氟、氯、溴、碘、;“C1-4烷基”包括具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如：甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基及其类似物;C1-6烷基和C1-10烷基包括C1-4烷基及其高级同系物，各具有6至10个碳原子;“C3-7环烷基”通指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“C3-6链烯基”包括含一个双键的直链和支链的烃基，具有3至6个碳 原子，例如：3-丙烯基、2-丁烯基等;“C3-6炔基”包括含一个三键的直链和支链烃基，具有3至6个碳原子，例如，3-丙炔基、2-丁炔基等;但是当所述的C3-6链烯基或C3-6炔基在杂原子上被取代时，则同该杂原子连接的C3-6链烯基或C3-6炔基的碳原子是饱和的。

可以理解到，1H-咪唑-1-基甲基部分，可在苯并咪唑杂环的4、5、6位，或7位被取代。另外，式（Ⅰ）化合物的结构中还可含一种互变异构体，因而这类化合物各自可以按其互变异构形存在。在本发明的范围内，式（Ⅰ）化合物可以呈水合物的形式，或可以呈溶剂的加成物形式。

本发明的优择化合物是这样一些式（Ⅰ）的化合物，其中：A为式（a）的二价基;R1为氢，C3-7环烷基，Ar2，C1-10烷基，用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基;R2为氢，卤素，用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基，Ar1，喹啉基，二氢吲哚基，C1-10烷基，用Ar1，喹啉基或二氢吲哚基取的C1-6烷基，C1-6烷氧基，用Ar1取代的C3-6链烯基，或Ar2羰基。

本发明中特别优择的化合物为这样一些优择的化合物，其中：1H-咪唑-1-基甲基部分或在苯并咪唑环的5位或在6位被取代;R为氢，C1-6烷基或Ar1;R1为氢，C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;R2为氢，二卤甲基或三卤甲基，用Ar1、喹啉基或二氢吲哚基取代的C1-6烷基，C1-10烷基，Ar1，C1-6烷氧基或Ar2-羰基。

本发明中尤其优择的化合物是这样一些特别佳的化合物，其中：R为C1-6烷基或Ar2;R1为氢;R2为氢、C1-6烷基或Ar1。

本发明中最优的新颖化合物选自5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑和5-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑及其药物上可接受的酸加成盐和其立体化学异构形式。

一般，可以用式（Ⅱ）的苯并咪唑在式（Ⅲ）的1H-咪唑、其碱金 属盐或其三C1-6烷基甲硅烷基衍生物的氮上进行烷基化，制备式（Ⅰ）化合物。

上述及以下反应图解中的W是某种合适的离去基团，例如，囟素;氯、溴或碘，磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基;当W连接于-C（＝X）-基时，W也可以是C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳氧基或芳硫基。

在合适有机溶剂的存在下，通过搅拌反应物，能方便地进行上述的氮上烷基化。例如，合适的有机溶剂为：芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如1，4-二噁烷、1，1′-氧双乙烷、四氢呋喃等;极性非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、硝基苯、二甲基亚砜（DMSO）、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU）、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMEU）、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷三酰胺（HMPT）、苄腈等;以及这类溶剂的混合物。高温可有助于提高反应速度，并且反应最好在反应混合物的回流温度下进行。为了提高反应速度使用过量的咪唑，或者将合适的碱加到反应混合物中可能是有利的，例如，上述合适的碱为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠，或为有机碱，例如：N，N-二乙基乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺等。

在某些情况下，首先将1H-咪唑（Ⅲ）转化成其碱金属盐形式或转化成其三C烷基甲硅烷基衍生物，其后，将所述的盐型或甲硅烷基衍生物同式（Ⅱ）的苯并咪唑衍生物反应，这样做可能是有益的。将1H-咪唑同诸如碱金属氢氧化物、醇盐或氢化物一类的碱金属碱反应，可方便地 制备成所述的盐型，而将咪唑同（例如）三烷基卤代硅烷反应，则可制备所述的1H-咪唑的三C1-6烷基甲硅烷基衍生物。

还可以将式（Ⅳ）的中间体同1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应，来制备式（Ⅰ）化合物。

在某些情况下，式（Ⅳ）中间体同1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应，首先产生一种式（Ⅴ）的中间体，该中间体可原处转化成所希望的式（Ⅰ）化合物，或者，如果需要，经分离和进一步提纯该中间体后，可将其转化成所希望的式（Ⅰ）化合物。

所述的反应在合适的溶剂中可以方便地进行。这种合适的溶剂例如为：醚，例如1，4-二噁烷、四氢呋喃;卤化烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷;烃，例如苯、甲苯;酮，例如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或这类溶剂的混合物。为了提高反应速度将反应混合物加热，并最好将反应混合物加热至回流温度，是有益的。

另一种方法是采用文献中所介绍的相似条件，由苯二胺或2-硝基苯胺制备出苯并咪唑，由此制备得到式（Ⅰ）化合物。根据所要制备的式 （Ⅰ）化合物中-A-的性质，例如，可采用以下的步骤。

可以通过式（Ⅵ）的1，2-苯二胺与式（Ⅶ）羧酸或其官能的衍生物反应，制备式（Ⅰ）化合物。式（Ⅰ）化合物中，-A-为式（a）的二价基，R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基、或用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基，所述的化合物由式（Ⅰ-a）表示，所述的R1由式R1-a表示。

所述的式（Ⅶ）的官能衍生物包括卤素、酸酐、酰胺，和式（Ⅶ）的酯型，包括其原酸酯型和亚氨基酯型。

所述官能的衍生物可以原处生成，或者，如果需要，可以先分离和进一步提纯这类衍生物，然后将其与式（Ⅵ）的1，2-苯二胺反应。式（Ⅵ）和式（Ⅶ）的环化反应最好在某种无机酸的水溶液中进行。这类无机酸（例如）可以是盐酸、氢溴酸、硫酸等。然而，还可以采用这样一类溶剂，例如，醇：甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇;卤化烃：三氯甲烷、二氯甲烷，以及这类溶剂与水的混合物。在某些情况下，可以将式（Ⅶ）的过量羧酸或相应的烷基酯用作溶剂。高温和搅拌，可以提高反 应速度。

当式（Ⅶ）为某种酸或其相应的烷基酯时，可以在诸如多磷酸、五氧化二磷等的合适脱水剂的存在下，进行（Ⅵ）和（Ⅶ）的环化反应。

在进行上述环化反应的优择方法中，采用式（Ⅶ）的亚氨基酯型。在室温或高温下，在诸如乙酸的酸性介质中，或在已加了适当酸（例如盐酸）的链烷醇中，通过搅拌，便能容易地制备所需的式（Ⅰ-a）化合物。当亚氨基酯呈某种酸加成盐形式时，不必添加酸。当（Ⅶ）为原酸酯时，可以在甲酸、乙酸等羧酸的存在下，如果需要，可以在某种合适溶剂的存在下，进行所述的（Ⅵ）和（Ⅶ）的环化反应。上述合适溶剂（例如）包括：醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇;囟化烃，如三氯甲烷、二氯甲烷等，以及这类溶剂的混合物。

在某些情况下，（Ⅵ）与（Ⅶ）反应先产生式（Ⅷ）的中间体，该中间体可原处环化，或者，如果需要，在分离和提纯了这种中间体之后，在某种酸的存在下，通过对中间体加热和搅拌，将其环化。所述的酸可以是诸如盐酸的无机酸，或诸如甲酸等的羧酸。

（Ⅷ）中，R4或R5基之一表示氢或R2- -基，另一个表示R2- -基。

还可以将式（Ⅵ）的1，2-苯二胺同式（Ⅸ）的醛缩合，或任意地将式（Ⅵ）的加成产物同碱金属亚硫酸氢盐缩合，制备式（Ⅰ-a）化合物。

在某些情况下，（Ⅵ）与（Ⅸ）反应，先产生式（Ⅹ），中间体，该中间体可原处环化成所需的式（Ⅰ-a）化合物，或者，如果需要，对该中间体进行分离和进一步提纯之后，将其环化成所需的式（Ⅰ-a）化合物。

可以在合适的溶剂中，若需要，可以在酸的存在下，进行（Ⅵ）与（Ⅸ）的缩合反应。所述的合适溶剂包括：例如，水;醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇;卤化烃，如三氯甲烷、二氯甲烷;烃，如苯、己烷等，以及这类溶剂的混合物。所述的酸是：例如，盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸等。可以将适宜的氧化剂加入到反应混合物中，例如可加入硝基苯、氧化汞、Cu（Ⅱ）和Pb（Ⅱ）盐，或者可加先有技术中公知的其他适宜的氧化剂，或者，当加入的醛过量时，醛本身可作为一种氧化剂。适当的高温和搅拌，可提高反应速度。

还可以在诸如叔丁苯的合适溶剂中，采用诸如亚磷酸三乙酯的合适还原剂，还原环化式（Ⅺ）的中间体，由此制备式（Ⅰ-a）化合物，该化合物中R1-a为氢，该化合物由式（Ⅰ-a-1）表示，若进一步需要，可以将式（Ⅰ-a-1）同试剂W-RⅠ-a-1、（Ⅻ）反应，由此制备其中R1-a不是氢的式（Ⅰ-a）化合物，该化合物由式（Ⅰ-a-2）表示。

（Ⅻ）中的W具有上述限定的意义，R1-a-1为C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基，或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基。

所述的N-烷基化反应在如下的惰性有机溶剂中方便地进行，这类溶剂是：烃，如甲苯、二甲苯;链烷醇，如甲醇、乙醇;酮，如4-甲基-2-戊酮;醚，如1，4-二噁烷、四氢呋喃;N，N-二甲基甲酰胺（DMF）;N，N-二甲基乙酰胺（DMA）。加入某种碱，可用来吸收反应过程中被释放的酸。这种碱例如可以是碱或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，或可以是有机碱，例如叔胺。一定的高温可提高反应速度。

也可以通过环化式（ⅩⅢ）的中间体来制备式（Ⅰ）化合物，而式（ⅩⅢ）中间体可以通过将式（ⅩⅣ）中间体在原处同式（ⅩⅤ）的甲胺反应来形成，这样制备的式（Ⅰ）化合物中的-A-为式（a）的二价基，R1为羟基，该化合物由（Ⅰ-b-1）表示。

可用试剂W-R1-b-1进一步将由此得到的式（Ⅰ-b-1）化合物在O上烷基化，从而制备式（Ⅰ）化合物，其中-A-为式（a）的二价基，R1为C1-10烷氧基，用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基，用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基，用Ar2任意取代的C3-6炔氧基，或Ar1-氧基，该化合物由式（Ⅰ-b-2）表示，该基团由R1-b-1-O-表示。

（ⅩⅥ）中的W具有前面所限定的意义，R1-b-1为C1-10烷基，用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基，用Ar2任意取代的C3-6链烯基，用Ar2任意取代的C3-6炔基，或Ar1;（ⅩⅣ）中的W1为某种合适的离去基团，例如：卤素，最好为氟、氯或溴;磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基、或C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。

所述的环化反应可以在诸如醇的合适反应惰性溶剂中进行，例如这种醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等，并且若需要，所述的环化反应可以在某种合适碱的存在下进行，例如，这种合适的碱可以是碱或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或醇盐。

所述的O-烷基化可在合适的反应惰性溶剂或这类溶剂的混合物中方便地进行。合适的反应惰性溶剂例如：芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等;低级链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等;极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜;等等。或者，较为理想的是;所述的O-烷基化在诸如碱金属氢化物、醇盐、氢氧化物或碳酸盐的合适碱中进行。按普通的方法，例如把（Ⅰ-b-1）同诸如氢氧化钠等的金属碱反应首先将（Ⅰ-b-1）转化成其金属盐，最 理想的是转化成钠盐，其后，将该金属盐用于同（ⅩⅥ）反应，这样做可能是有益的。

也可以在适宜的还原剂的存在下，通过还原环化式（ⅩⅦ）的咪唑衍生物，制备式（Ⅰ）化合物，其中-A-为式（a）的二价基。根据还原剂和/或反应条件的性质的不同，可能得到式（Ⅰ-a-1）化合物或式（Ⅰ-b-1）化合物。如上所述，这两种化合物可分别被转化成式（Ⅰ-a-2）或式（Ⅰ-b-2）化合物。

适宜的还原剂例如为硼氢化钠、连二亚硫酸钠或氢气、氢气最好在诸如钯-炭、铂-炭、阮内镍等的合适催化剂的存在下使用。

环化反应在诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等反应惰性溶剂中最方便地进行。当希望得到式（Ⅰ-b-1）化合物时，所述的还原反应最好在酸的存在下进行。将噻吩等一类的催化毒物加到反应混合物，有助于防止不希望有的反应物和反应产物中某些官能团的进一步氢化。

将式（ⅩⅧ）的1，2-苯二胺同 基形成剂（ⅩⅨ）缩合，可以形成式（Ⅰ）化合物，其中：-A-为式（b）的二价基，R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基，或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基，该化合物由式（Ⅰ-c）表示，该基团由式R1-c表示。上述形成基为脲、硫脲、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、碳酰卤化烷基酯、二氯化碳、碳酰硫代二氯化物、碳酰卤化三氟甲酯、二硫化碳、氰酸、二氧化碳、二乙基氨基甲酰氯等。

（ⅩⅧ）同 形成剂（ⅩⅨ）的反应可以任意地在合适碱的存在下，在合适的溶剂中进行。例如，这类合适的溶剂为：醚，如1，1′-氧双乙烷、四氢呋喃;卤化烃，如二氯甲烷、三氯甲烷;烃，如苯、甲苯;醇，如甲醇、乙醇;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮;极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，或这类溶剂的混合物。合适的碱例如为N，N-二乙基乙胺、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。为提高反应速度可适当将反应混合物加热。在不存在溶剂的某些情况下，搅拌和加热反应物，可能得到良好的结果。

按普通的方式，例如，在诸如乙醇一类醇的存在下，用阮内镍处理式（ⅩⅩ）的中间体，或者，在水介质中，在硝酸的存在下，用硝酸钠处理起始化合物，对式（ⅩⅩ）的中间体进行脱硫，也可得到式（Ⅰ）化合物。

（ⅩⅩ）中的R6为C1-6烷基。

按照公知的官能团的转换方法还可使式（Ⅰ）的化合物相互转化。下文将更详细地介绍若干这类方法。

按公知的卤化方法，例如将适宜的卤化剂同式（Ⅰ-c）化合物反应，就可将其中R3为氢的式（Ⅰ-c）化合物转化成相应的其中R2为卤的 式（Ⅰ-a）化合物。合适的卤化剂为盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯正膦、亚硫酰溴、溴化磷等。

通过搅拌和加热具有1H-咪唑的起始化合物，如果需要，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等一类的合适溶剂的存在下，可进一步将上面得到的式（Ⅰ-a）化合物的卤取代基转化成咪唑基取代基。

按公知的皂化方法，例如用碱或酸的水溶液处理起始化合物，可将含酯基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的羧酸。反之亦然，按公知的酯化方法，可将羧酸基转化成相应的酯基。例如，可以将羧酸转化成反应衍生物，然后将该衍生物同相应的链烷醇反应;或可以将羧酸和醇同适宜的、能形成酯的试剂反应。例如，二环己基碳二亚胺、2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物等。

在酸的存在下，通过搅拌，并且，如果需要，加热起始化合物，可将其中R2为酯基的式（Ⅰ）化合物转化成其中R2为氢的式（Ⅰ）化合物。

在标准的氧化条件下，通过高锰酸钾、重铬酸钾等一类氧化剂的作用，可以将具有羟甲基取代基的式（Ⅰ）化合物氧化，以产生相应的羧酸。在类似的反应条件下，可将具有Ar2-（CH-OH）取代基的式（Ⅰ）化合物氧化成具有Ar2羰基取代基的相应化合物。

通过用适宜的酸进行处理，可将式（Ⅰ）化合物转化成其治疗有效的无毒酸加成盐形式。这类适宜的酸例如可以是氢卤酸一类的无机酸，如氢氯酸、氢溴酸等，以及硫酸、硝酸、磷酸等;或者是有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁二酸、（E）-2-丁二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，通过用碱处理，可将盐型转化成游离碱的形式。

通过用适宜的有机碱或无机碱处理，也可将含一个或多个酸性质子 的式（Ⅰ）化合物转化成其治疗上有效的活性无毒金属盐或胺取代盐形式。适宜的无机碱例如可以是氨或碱金属或碱土金属的碱，如碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙等;碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等;碱金属碳酸氢盐或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙等。合适的有机碱例如可以是伯、仲和叔-脂族胺和芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、三甲胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉、异喹啉、二乙醇胺和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷;或季铵碱，如氢氧化四甲铵、氢氧化三甲苄铵、氢氧化三乙苄铵、氢氧化四乙铵和氢氧化三甲乙铵。

上述制备过程中使用的中间体和起始材料有些是已知的化合物，有些则是新颖的化合物，这类已知化合物可按照制备所述化合物或类似化合物的公知操作法来制备。下面将更详细地介绍若干这类制备方法。

按公知的标准操作方法，将式（Ⅳ）的中间体转化成活性酯，可以得到其中W表示活性酯基的式（Ⅱ）起始物。

通常将（Ⅳ）同诸如亚硫酰氯、硫酰氯、五氯正膦、五溴正膦、磷酰氯等的适宜卤化剂反应，制备卤化物。当活性酯为碘化物时，则最好用碘置换该卤素，由相应的氯或溴制备得到这种活性酯。将醇同某种适宜的磺酰卤反应，例如将醇分别同甲磺酰氯或4-甲苯磺酰氯反应，可以得到诸如甲磺酸酯和4-甲苯磺酸酯的其他活性酯。

按照由（Ⅵ）和（Ⅶ）制备（Ⅰ-a）的方法，将式（ⅩⅪ）的酮或醛与式（Ⅶ）的羧酸反应;其后，在诸如甲醇的一类适宜溶剂中，用硼氢化钠一类的适宜还原剂将醛或酮部分还原，从而制备式（Ⅳ）的中间体，其中-A-为式（a）的二价基，R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基或用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基，该中间体由式（Ⅳ-a）表示。

另一方面，在诸如阮内镍一类的适宜催化剂的存在下，通过催化氢化，将式（ⅩⅩⅢ）中间体的甲酰和硝基官能团还原，其后按由（Ⅵ）和（Ⅶ）制备（Ⅰ-a）的方法，将由此得到的式（ⅩⅩⅣ）中间体同式（Ⅶ）的羧酸反应，从而制备式（Ⅳ-a）的中间体，其中R为氢，该中间体由式（Ⅳ-a-1）表示。

除上述外，还可按以下的反应顺序，由式（ⅩⅩⅤ）适当取代的苯甲酸制备式（Ⅳ-a-1）的中间体。

按上述将（ⅩⅣ）同（ⅩⅤ）反应的类似方法，将式（ⅩⅩⅤ）的中间体同式（ⅩⅩⅥ）的适宜胺反应，其中R1-a如上述定义。然后，对由此得到的中间体（ⅩⅩⅦ）进行硝基还原成胺的反应，产生式（ⅩⅩⅧ）中间体。如上述制备式（Ⅰ-a）化合物那样，用适宜的环化剂进行环化，从而将式（ⅩⅩⅧ）中间体转化式（ⅩⅩⅨ）的苯并咪唑衍生物。然后，用普通的方法，例如通过与亚硫酰氯反应，将羧酸（ⅩⅩⅨ）转化成相应的碳酰氯（ⅩⅩⅩ），将由此得到的（ⅩⅩⅩ）与适宜的C1-6链烷醇（ⅩⅩⅪ）反应，以得到式（ⅩⅩⅫ）的C1-6烷基酯。用合适的还原剂，如二氢双-（2-甲氧乙氧基）铝酸钠（红色-Al），将式（ⅩⅩⅫ）的C1-6烷基酯还原成相应的醇（Ⅳ-a-1）。另外，在合适的溶剂中，例如在四氢呋喃中，用甲硼烷-二甲硫复合物还原羧酸（Ⅹ ⅩⅨ），也可以制备式（Ⅳ-a-1）的中间体。

上述反应图中的R1-a如前面所定义。

例如，按下面的反应顺序，可得到式（Ⅳ）的中间体，其中-A-为式（a）的二价基，R1为羟基，C1-10烷氧基，用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基，用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基，用Ar2或Ar1氧基任意取代的C3-6炔氧基，该中间体由（Ⅳ-b）表示。按照上述从（ⅩⅦ）制备（Ⅰ-b-1）的环化方法，在适宜还原剂的存在下，环化式（ⅩⅩⅩⅢ）的酮或醛，并且如果需要，根据上述制备（Ⅰ-b-2）的方法，在式（ⅩⅩⅩⅢ）的酮或醛进行氧上烷基化。然后，在合适的溶剂中，例如在甲醇中，用适宜的还原剂，如用硼氢化钠，还原式（ⅩⅩⅩⅤ）的酮或醛，可得到理想的式（Ⅳ-b）的醇。

R1-6的意义与前述R1-b-1的意义相同，并且也可以是氢。

用适宜的氧化剂，如用氧化锰（Ⅳ）将（Ⅳ-c）的羟甲基官能团氧化成相应的甲酰官能团，将由此得到的醛（ⅩⅩⅩⅥ）同诸如甲基锂、丁基锂的烷基金属、诸如苯基锂的芳基金属反应，或同烷基复合金属在合适的溶剂中，例如在四氢呋喃中反应，从而由其中R为氢的相应的式（Ⅳ）中间体（Ⅳ-c）可得到其中R不是氢的中间体（Ⅳ），该中间体由（Ⅳ-d）表示。

这里用作起始物的式（Ⅵ）的苯二胺，一般可通过下面的反应顺序得到。

其后，按先有技术中公知的标准操作法，用适宜的还原剂，例如用硼氢化钠，将式（ⅩⅩⅩⅦ）的中间体还原，并且转化成活性酯，产生式（ⅩⅩⅩⅨ）的中间体。将式（ⅩⅩⅩⅨ）中间体同1H-咪唑（Ⅲ）反应，产生式（ⅩⅣ）中间体。将由此得到的式（ⅩⅣ）中间体同式 （ⅩⅩⅥ）的合适胺反应，其后，经过标准的硝基还原成胺反应，产生理想的式（Ⅵ）起始物。

上述反应式中的R1-a、W和W1如前面所定义。

另外，按下面反应顺序，也可制备式（Ⅵ）的起始物料，其中R1-a为氢，该化合物由式（Ⅵ-a）表示。

将1H-咪唑（Ⅲ）与式（ⅩLⅠ）的中间体反应，产生式（ⅩLⅡ）的中间体。其后，将式（ⅩLⅡ）还原、酰化、硝化、脱酰及还原，得到式（Ⅵ-a）化合物。一般在适宜量的合适催化剂的存在下，在含氢的介质中，通过搅拌起始化合物，进行所述的硝基还原成胺反应。合适的催化剂例如可以是铂-炭、钯-炭、阮内镍等。还可在诸如水、甲醇、乙醇等的合适溶剂中，将起始化合物同硫化钠或连二亚硫酸钠一起搅拌，进行还原。

可按照公知的酰胺化方法，将胺同合适的羧酸或其活性衍生物反应，以引入C1-6烷羰基或芳羰基。

在诸如硫酸、或乙酸和乙酸酐混合物一类酸的存在下，在诸如三氯甲烷等卤化烃的合适溶剂中，能方便地进行硝化反应。

用碱性水溶液或酸性水溶液处理式（ⅩⅦ）中间体化合物，能方便地进行脱酰化反应。

另一方面，按照上述从（Ⅳ）和1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕制备（Ⅰ）的同样方法，将式（ⅩLⅤ）同1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应可得到式（ⅩL）的中间体，而式（ⅩL）中间体可容易地被转化成式（Ⅵ）化合物。

在诸如二氯甲烷的卤化烃的适宜惰性溶剂存在下，将其中R″为C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基的适宜异硫氰酸盐（ⅩLⅥ）同适当取代的胺（ⅩLⅦ）一起搅拌加热;其后，在诸如丙酮的反应惰性溶剂存在下，搅拌反应物，用卤化物（L）将由此得到的硫脲（ⅩLⅧ）转化成相应的氨基甲酸硫代亚胺酯carbamimidothioate（ⅩLⅨ），（L）中R6为C1-6烷基，卤素最好是氯、溴或碘;在酸性含水溶剂中，例如在硫酸水溶液中，搅拌和加热（ⅩLⅨ），将由此得到的（ⅩLⅨ）环化;最后，按上述环化方法，将苯并咪唑部分缩合，可制备得到式（ⅩⅩ）中间体。

前面方法中采用的起始物和中间体（这里未给出其专门的制备方 法）是普遍公知的，或者均可根据文献中所述的制备类似已知化合物的公知方法来制备。

例如，可根据参考文献美国专利第3，657，267号和J.Org.Chem.44，PP.4705（1979）中介绍的类似方法，制备式（ⅩⅪ）和式（ⅩⅩⅢ）的中间体。

本发明式（Ⅰ）化合物和若干中间体结构中可以具有不对称的碳原子～该手性中心可以存在于R-构型和S-构型。该R-和S-符号与J.Org.Chem.35，2849～2867（1970）中所介绍的规则相一致。

本发明化合物的纯立体化学异构形式可通过采用公知的方法得到。可通过诸如分级结晶和色谱技术一类的物理分离法，例如通过逆流分配法，分离非对映异构体;而用旋光酸对对映体的非对映异构盐进行选择结晶，可将对映体相互分离。

倘若反应能立体有择地进行，则也可从适宜起始物的相应纯立体化学异构型得到纯立体化学异构型。

式（Ⅰ）化合物的立体化学异构型显然包含在本发明的范围内。

式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐和其立体异构形式具有非常重要的药理性质。它们能抑制哺乳动物中由于孕甾烯醇酮和prostagens一类的C21类固醇而引起的雄激素的形成，因而可将这类化合物用于治疗有关雄激素疾病。此外，式（Ⅰ）的某些化合物具有提高排泄尿酸的性能，从而可使血浆中尿酸水平降低。在治疗有关高尿酸的疾病（如痛风）方面，这类化合物已显示出效果。除上述外，式（Ⅰ）的某些化合物对凝血噁烷A2的生物合成具有抑制作用。

可以通过体外试验或体内的试验，例如，通过（内外）测定分离睾丸细胞悬浮液、或（体内）测定雄鼠或狗血浆中睾甾酮生物合成的情况，来显示抑制雄激素形成的程度。此外，对细胞色素P-450同功酶所作的研究表明，式（Ⅰ）化合物具有有效的抑制性能。一般认为，细胞 色素P-450同功酶与C21类固醇引起的雄激素的生物合成有关（Journal of Bilolgical Chemistry 256，6134-639（1981）。下述的“仔猪睾丸微粒体”试验和“体内的睾甾酮”试验将说明所述化合物抑制雄激素生物合成的性能。这些试验物均是以上述原理为基础的。

鉴于本发明化合物具有抑制雄激素生物合成的能力，可以将这类化合物用于治疗雄激素疾病，如前列腺癌和多毛症。

Journal    of    Urology    132，61-63（1984）上介绍了雄激素抑制剂在治疗上述疾病，尤其是在治疗前列腺癌方面的有益作用。

鉴于所讨论的化合物在治疗雄激素病方面的有效性，显然，本发明提供了一种治疗哺乳动物患所述雄激素病的方法。具体地说，本发明提供了一种抑制哺乳动物的雄激素合成的方法，尤其提供了抑制哺乳动物中由C21类固醇引起的雄激素形成的方法。该方法包括：将治疗雄激素病的有效量的式（Ⅰ）化合物、其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐或其立体异构型系统地施用于患上述疾病的哺乳动物。

根据下文所给出的试验结果，专业人员可容易地确定治疗雄激素病所需的化合物的有效量。一般认为，有效量在每公斤体重0.05mg至50mg之间，更理想的是，有效量在每公斤体重0.5mg至10mg之间。

特别在治疗前列腺癌时，该有效量为将血清雄激素降至约阉割水平的量。

鉴于上述降低血浆中尿酸水平的性能，本发明提供了一种治疗哺乳动物高尿酸病的方法。该方法包括：将治疗高尿酸病的有效量的式（Ⅰ）化合物，如将5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑、其药物上可接受的酸加成盐，金属盐或胺取代盐或其立体异构型式系统施用于患此类疾病的哺乳动物，以降低尿酸水平。

可有效地降低血浆中尿酸水平的剂量为每公斤体重0.01毫克至20毫克，较理想的是，每公斤体重0.1至2毫克。

根据所讨论的化合物的有效药理性质，可将其配制成供投药使用的各种药剂。

在制备本发明的药物组合物时，将有效量的呈碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性组分同药物上可接受的载体均匀地混合在一起。根据所需的制剂形式，上述载体可取多种形式。理想的是，这些药物组合物呈单元剂量形式，最好能适于口服、直肠、经皮或通过非肠道注射用药。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可采用任何常用的药物介质，如当需要诸如悬浮液糖浆剂、酏剂、和溶液的口服液体制剂时，可采用水、甘醇、油、醇等;而当需要粉剂、丸剂胶囊剂和片剂时，可采用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固态载体。由于片剂和胶囊剂使用方便，因而它们是最有益的口服剂量单位形式。显然，可采用固态药物载体。就非肠道使用的组合物而言，所采用的载体一般至少包含大部分无菌水，虽然例如还包含其他有助于溶解的组分。例如，制备注射溶液，其中的载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。还可制备成注射悬浮液，在这种情况下，可采用适宜的液态载体、悬浮剂等。就适于经皮使用的组合物而言，所采用的载体可任意地含有与少量合适的添加剂任意结合的渗透促进剂和/或适宜的湿润剂，这类合适的添加剂不会对皮肤产生严重的有害作用。所述添加剂可便于皮肤用药，和/或有助于制备成理想的组合物。可按各种方式来施用这些组合物，例如，可按皮斑法、点敷法施用，可配制成软膏外敷施用。

下面实施例将用来说明、而不是限制本发明的范围。除非另外说明，这里所有的份数均以重量计。

中间体的制备

实例1

a-1）将40份4-氯-3-硝基苯甲醛和338份1-丙胺搅拌和回流1.5小时。蒸发该反应混合物，产53.7份2-硝基-N-丙基-4-〔（丙基亚氨基）甲基〕苯胺残留物（中间体1）。

a-2）将53.7份2-硝基-N-丙基-4-〔（丙基亚氨基）甲基〕苯胺、360份浓盐酸和300份水的混合物搅拌和回流30分钟。冷却该反应混合物，用三氯甲烷萃取该产物。对萃取液干燥、过滤及蒸发。经硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷作洗脱液，提纯残留物。收集纯馏分，蒸发洗脱液，产生20.4份3-硝基-4-（丙基氨基）苯甲醛，熔点为73.6℃（中间体2）

a-3）在帕尔装置中，用3份阮内镍催化剂将10.4份3-硝基-4-（丙氨基）苯甲醛和200份甲醇氢化。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，用3份乙酸将滤液酸化。蒸发溶剂，产生12份（100%）3-氨基-4-（丙氨基）苯甲醇乙酸盐的残留物（1∶1）（中间体3）。

a-4）室温时，将8份3-氨基-4-（丙氨基）苯甲醇、14.05份、3-吡啶甲亚胺酸乙酯二盐酸盐、9.8份乙酸钠和96份乙醇的混合物搅拌16小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶解于水，用氨处理。滤出沉淀产物，用水洗涤之，并使其溶解于二氯甲烷。将有机层干燥、过滤和蒸发。用2，2′-氧双丙烷洗涤残留物，产生9.9份（84.1%）1-丙基-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物（中间体4）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

中间体 R1R2熔点

编号    盐/碱    （℃）

5 H CH3HCl 200

6 H C6H5HCl 220

7 H CH3-CH2-CH2碱 -

8 H CH3-CH2碱 -

9 CH3-CH2-CH2H 碱 94.8

10 CH3H 碱 152.3

11 CH3C6H5碱 148

12 CH3CH3-CH2HCl 234.8

13 CH3-CH2-CH2CH3-CH2HCl -

14 CH3CF3碱 -

及1，3-二氢-5-（羟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮，其熔点为238.2℃（中间体15）。

b-1）将2.23份甲磺酰氯加到4.01份1-丙基-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇在65份二氯甲烷和3份N，N-二乙基乙胺中的搅拌溶液。室温时，将全部溶液搅拌45分钟。将该混合物倒入碎冰中，对二氯甲烷层进行分离、干燥、过滤和蒸发。将残留物溶解于甲苯。滤出沉淀物，蒸发滤液，产生2.3份（66%）5（-氯甲基）-1-丙基-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑残留物（中间体16）。

按类似方法，还制备下列化合物：

中间体 R1R2熔点

编号    盐/碱    （℃）

17 H CH3HCl 205

18 H C6H5HCl 228

19 H CH3-CH2-CH2HCl -

20 H CH3-CH2HCl -

21 CH3CH3HCl 204

22 CH3-CH2-CH2H HCl 165.6

23 CH3H HCl.1/2H2O 169.3

24 CH3C6H5HCl 210.7

25 CH3CH3-CH2HCl -

26 CH3-CH2-CH2CH3-CH2HCl -

27 CH3CF3HCl -

及5-（氯甲基）-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（中间体28）。

实例2

a-1）将1.7份4-氟-3-硝基苯甲醛在8份乙醇中的溶液加到1.4份乙基甘氨酸盐酸盐在10份水中的搅拌溶液。然后，加上1.76份碳酸氢钠，在室温下，连续搅拌48小时。滤出沉淀产物，依次用水、乙醇和2，2′-氧双丙烷洗涤之，干燥，产生2份（79%）乙基N-（4-甲酰-2-硝基苯基）-甘氨酸，熔点：90℃（中间体29）。

a-2）按小份将3.8份四氢硼酸钠加到47.8份N-（4-甲酰-2-硝基苯基）甘氨酸乙酯在280份乙醇中的搅拌溶液。室温下，将全部溶液搅拌 30分钟。用12份乙酸在50份水中的溶液分解该反应混合物。浓缩该混合物。用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取物。残留物用2-丙醇结晶，滤出该产物，并干燥，产生34.1份（70.6%）N-〔4-（羟甲基）-2-硝苯基〕甘氨酸乙酯（中间体30）。

a-3）将2.6份乙基N-〔4-（羟甲基）-2-硝苯基〕甘氨酸、8.3份碳酸钾和40份乙醇的混合物搅拌和回流2小时。冷却后，加上7.2份乙酸在8份乙醇中的溶液，连续搅拌1小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。将残留物转化成2-丙醇中的盐酸盐。滤出这种盐，并干燥，产生1.1份（40%）1-羟基-6-（羟甲基）-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯-盐酸盐，熔点178.0℃（中间体31）。

a-4）将5.46份1-（羟基）-6-（羟甲基）-1H-苯并咪唑-2-羧酸酯一盐酸盐加入到0.92份钠在32份乙醇中的搅拌溶液。将全部溶液搅拌10分钟并浓缩。加入18份甲苯，蒸发该混合物。加入13.5份N，N-二甲基甲酰胺和2.84份碘甲烷在4.5份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌30分钟后，蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和乙腈（体积比80∶20）作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分、蒸发洗脱液。从2-丙醇和2，2′-氧双丙烷（体积1∶4）的混合物结晶出残留物。滤出产物并干燥，产生2.5份（50%）6-（羟甲基）-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯，熔点：110.1℃（中间体32）。

a-5）回流温度下，将4.2份6-（羟甲基）-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯和60份浓盐酸的混合物搅拌1小时。浓缩该反应混合物，从2-丙醇结晶残留物。滤出产物并干燥，产生3.1份（79.2%）6-（氯甲基）-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-盐酸盐，熔点为158℃（中间体33）。

实例3

a-1）回流温度下，将20份（3，4-二氨基苯基）（3-氟苯基）甲酮、27 份乙亚氨酸乙酯盐酸盐和80份甲醇的混合物搅拌17小时。过滤该反应混合物，蒸发滤液。将残留物溶解于10%的碳酸钾溶液，用乙酸乙酯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用二氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生15.6份（70.5%）（3-氟苯基）（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）甲酮残留物（中间体34）。

a-2）室温下，分批将5份四氢硼酸钠加入到14份（3-氟苯基）（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）甲酮在80份甲醇中的搅拌溶液。添加完毕，在室温下继续搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。将残留物转化成在80份甲醇和乙醇中的盐酸盐。该混合物浓缩至干燥，产生15.1份（93.7%）α-（3-氟苯基）-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇-盐酸盐残留物（中间体35）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇盐酸盐，熔点＞300℃（分解）（中间体36）;

1-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇，熔点为170.7℃（中间体37）;

1，2-二甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇，熔点为206.6℃（中间体38）;

1-甲基-2，α-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇残留物（中间体39）;

2-苯基-α-（2-噻吩基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇，熔点为243℃（中间体40）;

2-（4-噻唑基）-α-（2-噻吩基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇（中间体41）;

α-（5-溴-2-呋喃基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物（中间体42）;

α-（2-呋喃基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物（中间体43）;和

α-（3-氟苯基）-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物（中间体44）。

b-1）室温下，将13份α-（3-氟苯基）-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇-盐酸盐和81份亚硫酰氯的混合物搅拌过夜。该反应混合物浓缩至干燥，产生12份（86.8%）5-〔氯-（3-氟苯基）甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑-盐酸盐残留物（中间体45）。

按类似的方法，还制备了2-甲基-α-苯基-苯并咪唑-5-甲醇甲磺酸酯残留物（中间体46）和

5-〔氯（3-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑残留物（中间体47）。

实例4

a-1）将7.8份乙酰氯加到16份苯基（3-氨基-4-硝基苯基）甲酮在195份二氯甲烷中的搅拌溶液。室温下，搅拌17小时后，蒸发该反应混合物。残留物从乙酸乙酯和2，2′-氧双丙烷的混合物结晶。滤出残留物并干燥之，产生15份（81%）N-（5-苯甲酰-2-硝基苯基）乙酰胺，熔点为97.8℃（中间体48）。

a-2）在常压和室温下，用1份5%铂-炭催化剂氢化5.6份N-（5-苯甲酰-2-硝基苯基）乙酰胺、2份噻吩在4%甲醇中的溶液、200份甲醇和7份用氯化氢饱和的2-丙醇的混合物。当计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。用2-丙酮洗涤残留物，并且干燥，产生4.2份（73%）（1-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）苯基甲酮-盐酸盐残留物（中间体49）。

a-3）将11.55份（1-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）苯基甲酮-盐酸盐加到1.84份钠在80份甲醇中的搅拌溶液中。室温下，经过15分钟的搅拌之后，蒸发溶剂，并将残留物溶解于甲苯。蒸发之后，将残留物溶解于54份N，N-二甲基甲酰胺中，加入6.24份碘甲烷。室温下，将该反应混合物搅拌2小时。真空蒸发N，N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶解水，用甲苯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。用2，2′-氧双丙烷洗涤 残留物，产生6.4份（60.0%）（1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）苯基甲酮，熔点为67.7℃（中间体50）。

a-4）将0.6份四氢硼酸钠加到3.4份（1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）苯基甲酮在64份甲醇中的搅拌溶液。室温下，搅拌30分钟后，蒸发甲醇层。将水加到残留物，用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。从45份乙酸乙酯结晶残留物。滤出产物，并干燥之，产生2.8份（80%）1-甲氧基-2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇（中间体51）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

1-甲氧基-α，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇（中间体52）;

1-甲氧基-α，2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇，熔点为142.4℃（中间体53）;

1-甲氧基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇（中间体54）;

1-甲氧基-α，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醇（中间体55）;和

1-甲氧基-2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇（中间体56）。

实例5

a-1）室温下，将104份苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐、97.1份3-氨基-4-（丙基氨基）苯甲酸和1200份乙酸的混合物搅拌60分钟，回流20小时。蒸发该反应混合物，将水加入残留物。滤出沉淀产物，用水和乙腈洗涤之，从乙酸结晶，产生58.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，熔点为223.4℃（中间体57）。

a-2）将142份亚硫酰氯加到112.13份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在525份三氯甲烷中的搅拌溶液。回流温度下，继续搅拌30分钟。蒸发该反应混合物，产生134份（100%）2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-碳酰氯-盐酸盐残留物（中间体58）。

a-3）将240份甲醇加到134份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-碳 酰氯-盐酸盐在300份三氯甲烷中的搅拌溶液，在回流温度下，继续搅拌20分钟。蒸发该反应混合物。用4-甲基-2-戊酮洗涤残留物，并将残留物溶解于水。按常规的方法，用氢氧化铵释放游离碱，用甲苯萃取。干燥、过滤和蒸发萃取液。从175份2，2′-氧双丙烷结晶出残留物。滤出产物并干燥，产生91份（77.3%）2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，熔点为79.8℃（中间体59）。

a-4）将88.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在270份甲苯中的溶液滴加入103.9份二氢-双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠在45份甲苯中的搅拌并冷却（冰浴）的溶液。添加完毕，在室温下继续搅拌1小时。通过加入200份7.5N氢氧化钠溶液和200份水，分解该反应混合物。分离甲苯相，并干燥、过滤和蒸发。用210份2，2′-氧双丙烷洗涤残留物。滤出并干燥产物，产生73份（91%）2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醇，熔点：112.9℃（中间体60）。

a-5）用气态氯化氢使70.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醇在300份三氯甲烷中的溶液饱和。然后，滴加入55.9份亚硫酰氯（放热反应）。添加完毕，在回流温度继续搅拌30分钟。蒸发该反应混合物，将残留物溶解于90份甲苯，再次蒸发甲苯中的残留物。残留物从320份4-甲基-2-戊酮结晶，产生80份（96%）5-（氯甲基）-2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-盐酸盐，熔点：138.5℃（中间体61）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

4-（氯甲基）-1H-苯并咪唑-盐酸盐-残留物（中间体62）;

7-（氯甲基）-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑二盐酸盐残留物（中间体63）;和

7-（氯甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑（中间体64）。

实例6

在回流温度下，将17份2，3-二氨基苯甲酸乙酯、14份乙亚氨酸乙酯 盐酸盐和240份乙醇的混合物搅拌19小时。蒸发后，将残留物溶解于10%碳酸钾溶液，用三氯甲烷萃取产物。干燥过滤和蒸发萃取液，产生19份（98.6%）2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯残留物（中间体65）。

a-2）将10份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯在45份四氢呋喃中的冷却（0℃）溶液滴加到4份四氢铝酸锂在45份四氢呋喃的悬浮液。添加完毕，使温度达到室温。加入乙酸乙酯和水之后，用硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液，产生6.3份（79.4%）2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醇残留物（中间体66）。

a-3）将10份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醇、10份氧化锰（Ⅳ）和180份乙酸乙酯的混合物在室温下搅拌19小时。用硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯和甲醇（体积比80∶20）的混合物洗涤。蒸发滤液，残留物从2-丁酮结晶。滤出产物，并干燥，产生3.5份（35.2%）2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛（中间体67）。

a-4）20℃时，将15.3份苯基锂加到3份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛在45份无水四氢呋喃中的搅拌溶液。室温下，将反应混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水中。滤出沉淀产物，并干燥，产生4份（89.7%）2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲醇（中间体68）。

实例7

a-1）在0℃至-5℃的温度下，将30.3份甲磺酰氯在65份二氯甲烷中的溶液滴加到41份4-氟-3-硝基苯-甲醇和39份N，N-二乙基乙胺在325份二氯甲烷中的搅拌溶液。0℃时，将全部溶液搅拌1小时。加入100份冰水。滗析二氯甲烷层，并干燥、过滤和蒸发。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷作洗脱液，提纯残留物。收集纯馏分，蒸发洗脱液。将35份1，1′-氧双乙烷加到残留物中。滤出产物并干燥，产生35.9份（60%）4-氟-3-硝基苯甲醇甲磺酸酯（中间体69）。

a-2）将17.5份4-氟-3-硝基苯甲醇甲磺酸酯立刻加到10.5份1H-咪 唑在80份乙腈中的搅拌溶液。将该混合物搅拌和回流15分钟。冷却后，滤出沉淀物，蒸发滤液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。用2，2′-氧双丙烷洗涤固体残留物，并干燥，产生6.5份（42%）1-〔（4-氟-3-硝基苯基）甲基〕-1H-咪唑（中间体70）。

a-3）在回流温度下，将4.4份1-〔（4-氟-3-硝基苯基）甲基〕-1H-咪唑、4.33份3-吡啶甲胺和80份无水乙醇的混合物搅拌4小时。蒸发该反应混合物。将50份水加到残留物中。用130份三氯甲烷两次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的三氯甲烷层。残留物从48份2-丙醇结晶。滤出产物，并干燥，产生5.1份（82%）N-〔4-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕-3-吡啶甲胺，其熔点为171.0℃（中间体71）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

N-〔4-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕苯甲胺，熔点：110.2℃（中间体72）;

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N-甲基-2-硝基苯胺，熔点：160.3℃（中间体73）;

4-氟-N-〔4-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕苯甲胺，其熔点：116.7℃（中间体74）;

N-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕苯甲胺，熔点：81.8℃（中间体75）;

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-N-甲基-2-硝基苯胺，熔点：124.2℃（中间体76（;

N-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕苯乙胺，熔点：128.5℃〔中间体77）;

N-（环己基甲基）-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯胺，熔点：58.2℃（中间体78）;和

N-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕环庚胺，熔点：129.6℃（中间体79）。

b-1）50℃时，在常压下，用2份5%铂-炭催化剂，将6.2份N-〔4-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基]-3-吡啶甲胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，产生5.6份（100%）4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N′-（3-吡啶基甲基）-1，2-苯二胺残留物（中间体80）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N′-甲基-1，2-苯二胺（中间体81），

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N2-（苯基甲基）-1，2-苯二胺（中间体82）;

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N2-甲基-1，2-苯二胺（中间体83）;

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N2-（2-苯基乙基）-1，2-苯二胺（中间体84）;

N2-（环己基甲基）-4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺（中间体85）;和

N2-环庚基-4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺（中间体86）。

实例8

a-1）将40份甲胺在160份甲醇中的溶液加到50份1-（4-氯-3-硝基苯基）乙酮在240份甲醇中的搅拌冷却溶液。60℃时，将该反应混合物搅拌12小时。将该反应混合物蒸干，产生50份（100%）1-〔4-（甲基氨基）-3-硝基苯基〕乙酮残留物（中间体87）。

a-2）将4份四氢硼酸钠滴加到19.4份1-〔4-（甲基氨基）-3-硝基苯基〕乙酮和160份甲醇的搅拌混合物中。添加完毕后，在室温下，继续搅拌1小时。将反应混合物倒入1000份水中，用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化 部分，蒸发洗脱液，产生17份（89%）α-甲基-4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲醇残留物（中间体88）。

a-3）室温下，将17份α-甲基-4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲醇、28份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和180份四氢呋喃的混合物搅拌24小时。将该反应混合物倒入冰水和30%碳酸钾溶液的混合物，用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液，产生21份（99.1%）4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺残留物（中间体89）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

4-氟-N-〔4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺，熔点：67.7℃（中间体90）;

4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-N-甲基-2-硝基苯胺，熔点：159.5℃（中间体91）;

N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺（中间体92）;

4-氟-N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物（中间体93）;

4-氟-N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物（中间体94）;

N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物（中间体95）;和

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺（中间体96）。

b-1）室温时，在帕尔装置中，于0.5×105Pa下，用20份阮内镍催化剂，氢化21份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺和160份乙醇的混合物。在计算量的氢气被吸收后，将氮气通入该混 合物，用硅藻土滤出催化剂。在小于40℃时，蒸发滤液，产生18.5份（100%）4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-N′-甲基-1，2-苯二胺残留物（中间体97）。

按类似方法，还制备下列化合物：

4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〔-N′-甲基-1，2-苯二胺残留物（中间体98）;

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〔-N′-甲基-1，2-苯二胺残留物（中间体99）;和

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-N′-（苯基甲基）-1，2-苯二胺残留物（中间体100）。

实例9

a-1）在低于30℃时，将50份N-（4-甲酰苯基）乙酰胺滴加到预先制备的110.7份2-溴丙烷、21.75份镁和900份无水的四氢呋喃的搅拌和回流的格利雅（Grignard）复合物中。添加完毕后，在室温下，继续搅拌1小时。用氯化铵和碎冰的混合物对反应混合物进行水解，用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤萃取液，将其干燥、过滤和蒸干，产生63.5份（100%）N-〔4-（1-羟基-2-甲基丙基）苯基〕乙酰胺残留物（中间体101）。

a-2）室温下，将10.4份N-〔4-（1-羟基-2-甲基丙基）苯基〕乙酰胺、16份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和90份四氢呋喃的混合物搅拌12小时。蒸干之后，将残留物溶解于水，用氢氧化铵处理。用三氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生6.8份（53%）N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕苯基〕乙酰胺，熔点：244℃（中间体102）。

a-3）0℃～5℃时，分批地将8.6份硝酸钾加到21.5份N-〔4-〔1- （1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕苯基〕乙酰胺和183份浓硫酸的搅拌和冷却（0℃）混合物中。将反应混合物倒入冰水中，用氢氧化铵处理。用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液，产生20份（80%）N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺残留物（中间体103）。

a-4）将56份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和300份3N盐酸溶液的混合物搅拌回流1小时。冷却后，将该反应混合物倒入1000份冰水中，用氢氧化铵处理。用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液，产生31份（64%）4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺（中间体104）。

a-5）在0.5×105Pa下，于帕尔装置中，用30份阮内镍催化剂，使31份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和240份乙醇的混合物室温氢化。在计算量的氢气被吸收后，用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，产生27.4份（99.9%）4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体105）。

按类似的方法，还制备了：

4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺残留物（中间体106）;

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1，2-苯二胺油状物（中间体107）;

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-3-甲基丁基〕-1，2-苯二胺（中间体108）;

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）丙基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体109）;

4-〔1-（1H-咪唑-1-基）庚基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体110）;和

4-〔1-（1H-咪唑-1-基〕丁基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体111）。

实例10

a-1）在-5℃～0℃时，将37.8份甲磺酰氯在65份无水二氯甲烷中的溶液滴加到50.2份α-甲基-4-硝基苯甲醇和48.6份N，N-二乙基乙胺在390份无水二氯甲烷的搅拌溶液中。0℃时，将全部溶液搅拌1小时。加入75份冷却水，滗析二氯甲烷层，并干燥、过滤和蒸发之。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。将固体残留物同2，2′-氧双丙烷一起振摇。滤出产物，并干燥，产生67.1份（91%）〔1-（4-硝基苯基）乙基〕甲磺酸酯，其熔为70℃（中间体112）。

a-2）将37.5份1H-咪唑、61.3份〔1-（4-硝基苯基）乙基〕甲磺酸酯和200份乙腈的混合物搅拌和回流2.50小时。冷却后，过滤全部混合物，蒸发滤液。加入150份水，用130份二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生34.4份（63.3%）1-〔1-（4-硝基苯基）乙基〕-1H-咪唑固体残留物（中间体113）。

a-3）在室温及常压下，用4份铂-炭催化剂（5%），氢化34.4份1-〔1-（4-硝基苯基）乙基〕-1H-咪唑、2份噻吩在4%甲醇中的溶液、200份甲醇和200份用氨饱和的甲醇的混合物，在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。油状残留物从2-丙醇和2，2′-氧双丙烷（体积2∶1）的混合物结晶。滤出产物，并干燥，产生27份（91.3%）4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕苯胺，熔点为130℃（中间体114）。

a-4）50℃时，将9份乙酸酐在24份甲酸中的溶液滴加到15份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕苯胺和2.7份甲酸钠在60份甲酸中的搅拌溶液。将该反应混合物于100℃搅拌1小时，蒸发溶剂。将残留物溶解于少量冰水，在冷却同时，用氢氧化铵处理溶液。用二氯甲烷两次萃取产物。 干燥、过滤和蒸发所汇合的萃取液。残留物从四氢呋喃结晶两次，产生13.8份（80%）N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕苯基〕甲酰胺，熔点为129.4℃（中间体115）。

a-5）在-5℃至-10℃时，分批将6.1份硝酸钾加到13份N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕苯基〕甲酰胺在92份浓硫酸的冷却搅拌溶液。添加完成后，继续在0℃下搅拌1.50小时。将该反应混合物倒入碎冰。在0℃～-10℃时，用氢氧化铵处理全部混合物。用195份二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。残留物从48份2-丙醇结晶滤出产物，并干燥，产生5.4份（34.6%）N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-硝基苯基〕甲酰胺，熔点为158℃（中间体116）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

N-〔4-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕乙酰胺（中间体117）;

N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺（中间体118）;

N-〔3-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕乙酰胺，熔点：182.1℃（中间体119）;和

N-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-硝基苯基〕乙酰胺，熔点为：136.0℃（中间体120）。

b-1）在常压与50℃下，用2份铂-炭催化剂（5%），使5.4份N-〔4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-硝基苯基〕甲酰胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，产生5份（100%）N-〔2-氨基-4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基）苯基〕甲酰胺（中间体121）。

按类似的方法，还制备了：

N-〔2-氨基-4-（1H-咪唑-1-基甲基）苯基〕乙酰胺固体残留物（中间体122）;和

N-〔2-氨基-4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕苯基〕乙酰胺，熔点：211.7℃（中间体123）。

实例11

a-1）将11.4份四氢硼酸钠分批加到48.5份（4-氨基-3-硝基苯基）苯基甲酮和320份甲醇的搅拌和冷却（水浴）的混合物中。添加完毕，在室温下继续搅拌15分钟。加入100份水，蒸发甲醇。滤出沉淀产物，用水洗涤，干燥、过滤，两次从甲醇和水的混合物结晶，产生19.6份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇，熔点为125℃（中间体124）。

a-2）将6.4份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕加到7.5份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇、0.1份50%氢化钠分散体和90份四氢呋喃的搅拌溶液。将全部混合物搅拌和回流1小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比93∶7）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从180份甲苯结晶，在经过2小时80℃的熔化之后，产生6.33份（71%）4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯胺（中间体125）。

a-3）室温时，在常压下，用2份5%的铂-炭催化剂，氢化3.4份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液、80份甲醇和80份用氨饱和的甲醇的混合物。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，产生2.64份（99%）4-〔（1H-咪唑-1-基）-苯基甲基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体126），或

a-4）室温下，将1.45份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯胺、0.78份乙酰氯和25份乙酸的混合物搅拌过周末。真空脱除甲醇，将残留物溶解于水和二氯甲烷。用氢氧化铵处理之后，干燥、过滤和蒸发二氯甲烷层，产生1.6份（95%）N-〔4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺残留物（中间体127）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编号    R

128    3-吡啶基

129    1H-咪唑-1-基

130    2-噻吩基

131    4-氟苯基

132    2，4-二氯苯基

133    3-氯苯基

134    3，4-二氯苯基

135    3-甲基苯基

136    环丙基

137    4-甲氧苯基

138    n-正丁基

实例12

a-1）将68.4份（-）-〔S（R＊，R＊）〕-2，3-二羟基丁二酸在544份甲醇中的溶液加到110份（±）-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺在880份甲醇中的搅拌溶液。滤出结晶产物，从甲醇和水（体积比85∶15）的混合物两次结晶。滤出产物，用2，3，4，6-四乙酯-α，D-吡喃葡糖基异氰化物衍生。滤出产物，并干燥，产生26份（14.4%）（+）-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺（-）-〔S（R＊，R＊）]-2，3-二羟基丁二酸（中间体139）。

a-2）按常规的方式，用水、氢氧化铵和二氯甲烷处理，使碱从（+）-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺（-）-〔S（R＊，R＊）〕-2，3-二羟丁二酸释放出来。干燥、过滤和蒸发萃取液。在回流温度下，将残留物、8.6份2-异硫氰酸根合-1，1-二甲氧乙烷和80份甲醇的混合物搅拌1.5小时。冷却后，蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲 醇（体积比99∶1）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生22.3份（98.3%）（+）-N-〔（4-氨基-3-硝基苯基）苯基甲基〕-N′-（2，2-二甲氧基乙基）硫脲残留物（中间体140）。

a-3）室温下，将22.3份（-）-N-〔（4-氨基-3-硝基）苯基甲基〕-N′-（2，2-二甲氧基乙基）硫脲、10.2份碘甲烷、11.8份碳酸钾和240份2-丙酮的混合物搅拌过周末。用硅藻土过滤该反应混合物，蒸发滤液。用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱层析，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生23份（100%）（+）-N-〔（4-氨基-3-硝基苯基）苯基甲基〕-N′-（2，2-二甲氧基乙基）硫代氨基甲酸亚氨基酸甲酯残留物（中间体141）。

a-4）在用冰浴冷却的同时，将23份（+）-N-〔（4-氨基-3-硝基苯基）苯基甲基〕-N′-（2，2-二甲氧基乙基）硫代氨基甲酸亚氨基酸甲酯和450份浓硫酸的混合物搅拌1小时。将该反应混合物倒入碎冰中，用氢氧化铵溶液处理。用三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在2-丙醇中将残留物转化成盐酸盐。滤出盐，从甲醇结晶。滤出产物，并干燥，产生5.5份（25.6%）（+）-4-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-2-硝基苯胺-盐酸盐（中间体142）。

a-5）0℃时，在常压下，用2份10%钯-炭催化剂，氢化5.5份（+）-4-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-2-硝基苯胺-盐酸盐、24份浓盐酸、2份噻吩在4%甲醇中的溶液和100份水的混合物。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶解于水，用氢氧化铵溶液处理。用二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液，产生5.6份（100%）（+）-4-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1，2-苯二胺残留物（中间体143）。

a-6）室温下，先将5.6份（+）-4-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1，2-苯二胺、2.8份乙亚氨基乙酯盐酸盐和60份甲醇的混合物搅拌过夜，然后，在回流温度下搅拌2小时。冷却后，蒸发该反应混合物。用碱性水处理残留物，用二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用二氯甲烷和甲醇（体积比96∶4）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生3.2份（79.3%）（+）-2-甲基-5-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑残留物（中间体144）。

按类似的方法，还制备了：

（-）-2-甲基-5-〔〔2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑残留物（中间体145）。

B.最终化合物的制备

实例13

将6.8份1H-咪唑、4.9份5-（氯甲基）-2-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-盐酸盐和80份乙腈的混合物搅拌和回流3小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。从乙酸乙酯结晶出残留物。滤出产物，用2，2′-氧双丙烷洗涤，干燥，产生2.6份（54%）2-乙基-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑，熔点：127.3℃（化合物1）。

按类似的方法，还制备下列化合物

编 R1R2熔点

号    盐/碱    位置    （℃）

2 n-C3H7CH31 1/2（COOH）25 194.6

3 CH3CH3碱 5 185.3

4 H CH3碱 5 158.3

5 n-C3H7H 碱 5 100.9

6 n-C3H7C6H5碱 5 115.5

7 H C2H5碱 5 174.2

8 CH3n-C3H7碱 5 113.2

9 H C6H52 HCl 5 283.8

10 H n-C3H72（COOH）2.1/2H2O 5 132.0

11 CH3C6H52（COOH）25 168.4

12 n-C3H7C2H52 HCl.H2O 5 141.5

13 n-C3H73-吡啶基 3（COOH）2.H2O 5 119.1

14 H C6H5base 5 218.4

15 OCH3H 2 HCl.H2O 6 163.3

16    H    H    2    HCl    4    267.9

17    H    3-吡啶基    3    HCl    4    261.0

18 H C6H5碱 4 229.8

19 CH3H 碱 5 135.2

20 CH3CF3碱 5 124.8

和5-〔（3-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑，熔点为128.8℃（化合物21）;和

5-〔（3-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑，其熔点为85.6℃（化合物22）。

实例14

将7.5份1H-咪唑、12.6份2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇甲磺酸酯和80份乙腈的混合物搅拌和回流18小时。蒸发该反应混合物。加入水，分离含油层，将其溶于三氯甲烷。干燥、过滤和蒸发含油层。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇及用氨饱和的甲醇（体积比90∶5∶5）的混合物作洗脱液，两次提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物通过用含0.8%N-（1-甲基乙基）-2-丙胺的60%的甲醇和含0.5%乙酸铵的40%水的混合物的反相色谱层析（HPLC），进一步提纯。收集纯化部分，蒸发洗脱液，经过12小时95℃的真空干燥后，产生1.8份（15%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑，熔点：118.4℃（化合物23）。

实例15

80℃时，将6.35份5-（氯甲基）-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、11.9份-1H-咪唑和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。蒸发全部混合物。用三氯甲烷和甲醇（体积比80∶20）的混合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱层析，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。室温下静置过周末后，使残留物固化。将产物粉碎，并在乙腈中搅拌。滤出产物，通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比87∶13）的混合物作洗脱液，提纯产物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。130℃时，在干燥手持喷枪中干燥残留物，产生0.75份（10%）1，3-二氢-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点：254.5℃（化合物24）。

实例16

在回流温度下，将2.8份1-甲氧基-2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇、1.95份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和72份四氢呋喃的混合物搅拌17小时。蒸发后，通过硅胶柱色谱层析，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液，两 次通过硅胶柱色谱层析，进一步提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生2份（59.8%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑残留物（化合物25）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2熔点

号    盐/碱    位置    （℃）

26 C6H5OCH3C6H5碱 6 113.4

27 C6H5OCH3C6H5碱 5 164.0

28 C6H5CH3H 碱 5 138.7

29 C6H5CH3CH3碱 6 132.1

30 C6H5CH3C6H5碱 6 162.1

31 2-噻吩基 H C6H5碱 5 183.0

32 C6H5OCH3H 碱 6 -

33 C6H5H CH32（COOH）2.H2O 4 63.5

34    2-噻吩基    H    4-噻唑基    碱    5    188.0

35 H H CH3碱 4 139.9

36 5-溴基 H H 1 1/2（COOH）25 116.3

2-呋喃基

37    2-呋喃基    H    H    碱    5    150.9

实例17

在回流温度下，将3份1-甲氧基- 2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-甲 醇、2.73份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和90份四氢呋喃的混合物搅拌17小时。真空蒸发四氢呋喃层，将残留物溶于90份甲苯。回流温度下，经过3小时的搅拌后，蒸发该混合物，通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物作洗脱液，两次提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。对残留物进行真空干燥，产生1.2份（32.0%）6-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑油状残留物（化合物38）。

实例18

100℃时，将9份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）庚基〕-1，2-苯二胺、5份4-氟苯甲酸和100份多磷酸的混合物搅拌2小时。冷却后，将该反应混合物倒入冰水，用氢氧化铵处理。用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的残留物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。由2-丙酮和1，1′-氧双乙烷的混合物结晶残留物。滤出残留物，并干燥，产生5.8份（47%）2-（4-氟苯基）-5-〔1-（1H-咪唑-1-基）庚基〕-1H-苯并咪唑，熔点为121.9℃（化合物39）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2熔点

号    盐/碱    （℃）

40    H    H    （3-吡啶基甲基）    3    HCl    254.5

41 H H 2-CH3O-C6H4碱 185.3

42 H H 3-CH3O-C6H4碱 169.7

43 H H （2-吡啶基甲基） 3 HCl.1/2H2O 222.2

44 H H n-C6H132（COOH）2.1/2H2O 101.8

45    H    H    （4-吡啶基）CH＝CH    碱.E-form    234.1

46 H H （3-吡啶基）CH＝CH 3 HCl.H2O 270.3

47    H    H    2-噻吩基    碱    196.4

48 H H （1H-咪唑-5-基） 3 HCl.1 1/2H2O 237.0

CH＝CH

49 C6H5H 4-CH3O-C6H4碱 236.5

50 H H 2-CH3-C6H42（COOH）2176.0

51 H H 4-噻唑基 2 HCl.2H2O 147.6

52    H    H    3-喹啉基    碱    ＞300

53 H H 2-NH2-3-吡啶基 碱 267.5

54 C2H5H C6H5碱 203.7

55 C2H5H 4-F-C6H4碱 197.4

56 i-C4H9H 4-F-C6H4碱 187.9

57 n-C4H9H C6H5碱 153.4

58 CH3H 4-F-C6H4碱 191.1

59 i-C4H9H C6H51 1/2（COOH）2105.5

.1/2H2O

60 CH3H C6H5base 196.2

61 n-C4H9H 4-F-C6H4base 163.8

62 CH3CH3C6H52（COOH）2144.6

63 CH3CH34-F-C6H42（COOH）2151.0

实例19

在回流温度下，将3.6份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1，2-苯二胺、5份三氟乙酸和100份4N盐酸溶液的混合物搅拌6小时。将该反应混合物浓缩，使浓缩物溶于50份水。用碳酸氢钠使该混合物呈碱性，用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和浓缩萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积比97.5∶2.5）作洗脱液，提纯浓缩物。收集纯化部分，浓缩洗脱液。浓缩物从20份乙酸乙酯结晶。滤出产物，并干燥，产生3.4份（69.3%）5-〔1-（1H-咪唑-（-基）乙基〕-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：164.6℃（化合物64）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2盐/碱 熔点℃

号

65 H H CH2OH 2 HCl 241.3

66 H H n-C4H92 HCl 237.5

67 H H CF3base 206.0

68 H n-C3H7CH2OH 2（COOH）2134.3

69    H    H    2-噻吩基甲基    碱    174.3

70    H    H    2-噻吩基甲基    碱    145.4

71    H    H    1H-吲哚-3-基甲基    碱    124.5

72    H    H    2-噻吩基-n-丙基    2    HCl    220.1

73    H    H    3-呋喃基    碱    202.8

74 C6H5H C2H5碱 108.1

75 C6H5H CF3碱 194.3

76 C6H5CH3CF3碱 86.3

77 C6H5CH3CH3碱 187.6

78 CH3H CHF2碱 140.5

79 C6H5H CH（OH）-C6H5碱 260.6

80 H CH3CH2-OH 2HCl.1/2H2O 216.3

81 CH3H CH2-OH 碱 152

实例20

在回流温度下，将10份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺、8份1，3-异苯并呋喃二酮和80份3N的盐酸溶液搅拌4小时。冷却后，用3N的氢氧化钠溶液处理该混合物使其PH达5.5。将该反应混合物蒸干。60℃时，将该残留物溶解于乙醇。趁热过滤该混合物，将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比70∶30）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在2-丙醇、水和1，1′-氧双乙烷基中，将残留物转化成盐酸盐。蒸发混合物，在醇和2-丙酮的混合物中刮擦残留物，使其固化。滤出产物，并干燥，产生2.4份（10.5%）2-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物二水合物，熔点：245.0℃（化合物82）。

实例21

80℃时，将6.1份4-〔1H-咪唑-1-基）丙基〕-1，2-苯二胺和90份三氟乙酸的混合物搅拌15分钟。将该反应混合物倒入碎冰，用氢氧化铵处理。用三氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵（体积比90∶10∶1）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从2-丙酮和2，2′-氧双丙烷（4份-17.5份）结晶。滤出产物，并干燥，产生1.8份（22%）5-〔1-（1H-咪唑-1-基）丙基〕-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：173.2℃（化合物83）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑草酸盐（1∶1）半水化合物，熔点：106.2℃（化合物84）;

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）庚基〕-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑草酸盐（2∶3）半水化合物，熔点：96.2℃（化合物85），

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）庚基〕-1H-苯并咪唑草酸盐（1∶1）熔点： 210.7℃（化合物86）;和

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1-甲基-1H-苯并咪唑草酸盐（2∶5），熔点：166.5℃（化合物87）。

实例22

140℃时，将5份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺、5份2-氯苯甲酸乙酯、30份多磷酸的混合物搅拌4小时。将全部混合物倒入200份水和碎冰中，用氢氧化铵处理该混合物。用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析（HPLC）用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵（体积比90∶10∶0.05）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物以2-丙酮和1，1′-氧双乙烷的混合物结晶。滤出产物，100℃时，真空干燥，产生2.1份（26%）2-（2-氯苯基）-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：115.2℃（化合物88）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

2-（4-氯苯基）-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑二盐酸盐半水化合物，熔点：287.1℃（化合物89）;

2-（4-氯苯基）-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点：236℃（化合物90）;

2-（2-氟苯基）-5-〔（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑半水化合物，熔点：156.1℃（化合物91）;和

2-（2-氟苯基）-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H苯并咪唑草酸盐（2∶3），熔点：112.5℃（化合物92）。

实例23

在室温下，将2.99份4-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2-苯二胺、50份三甲氧基甲烷和2.4份甲酸的混合物搅拌16小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶于2N的盐酸溶液。用氨处理该溶液，用二 氯甲烷萃取产物。干燥过滤、蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇以及用氨饱和的甲醇的混合物（90∶5∶5体积比）作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生1.8份（58.2%）5-〔3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点为108.2℃（化合物93）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2熔点

号    盐/碱    位置    （℃）

94    H    H    H    碱    5    198.3

95 4-F-C6H5H H 碱 5 104.3

96    （1H-咪唑-1-基甲基）    H    H    碱    5    74.2

97 2，4-（Cl）2-C6H3H H 碱 5 121.7

98 3，4-（Cl）2-C6H3H H 碱 5 132.6

99 3-CH3-C6H5H H 碱 5 104.8

100 c-C3H5H H 碱 5 73.5

101 4-CH3O-C6H5H H 碱 5 111.4

102 H CH2-C6H5H 碱 6 142.9

103 H CH3H 碱 6 156.1

104 H （CH2）2-C6H5H 2 HCl 6 269.5

105 H CH2-C-C6H11H 碱 6 122.5

106 H c-C7H13H 碱 6 94.6

按类似的方法，还制备下列化合物：

1-环己基-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物107）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-苯基-1H-苯并咪唑（化合物108）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-（2-噻吩基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物109）;和

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-苯基乙基〕-1H-苯并咪唑（化合物110）。

实例24

将2.64份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1，2-苯二胺、50份三甲氧基甲烷和1.2份乙酸的混合物搅拌和回流8小时。真空蒸发该反应混合物。将残留物溶解于稀盐酸。用氨处理溶液，用二氯甲烷萃取产物。萃取物经干燥、过滤和蒸发，残留物通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇（90∶5∶5体积比）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。用2-丙酮洗涤固体残留物，产生1.8份（65%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点：186.2℃（化合物111）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

5-〔（1H-咪唑-1-基）（3-吡啶基）甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点：186.2℃（化合物112）;

5-〔（1H-咪唑-1-基）（2-噻吩基）甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点：101.0℃（化合物113）;和

6-〔（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2，-二甲基-1H-苯并咪唑，熔点：139.6℃（化合物114）。

实例25

室温下，将2.6份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1，2-苯二胺、10份四甲氧基甲烷、0.6份乙酸和6.5份二氯甲烷的混合物搅拌过周末。蒸发后，用氢氧化铵处理残留物。用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和 蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇的混合物（体积比90∶5∶5）作洗脱液，再次提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。真空干燥残留物，产生1份（32.8%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲氧基-1H-苯并咪唑，熔点为109.5℃（化合物115）。

实例26

在回流温度下，将5.6份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N′-（3-吡啶基甲基）-1，2-苯二胺、20份三乙氧基乙烷、2份乙酸和200份甲醇的混合物搅拌2小时。蒸发该反应混合物。加入甲醇和用氨饱和的甲醇。蒸发该混合物。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇及用氨饱和的甲醇的混合物（体积比88∶10∶2）作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。从40份4-甲基-2-戊酮结晶出残留物。滤出产物，并干燥，产生2.5份（41%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1-（3-吡啶基甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：174.0℃（化合物116）。

按相同的方法，采用相等量的适当起始物，还制备了：

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-（3-吡啶基甲基-1H-苯并咪唑，熔点为156.4℃（化合物117）。

实例27

在回流温度下，将4.4份4-〔1-（1H-咪唑-1-基-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺和45份次甲基三（氧）三乙烷的混合物搅拌4小时。将该反应混合物倒入100份水中，并将该混合物蒸干。冷却后，将残留物溶于三氯甲烷。干燥、过滤和蒸发有机层。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积比98∶2）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在16份2-丁醇和2-丙醇中，将残留物转化成乙二醇盐。滤出盐，从甲醇和2-丙醇的混合物结晶。滤出产物，并干燥，产生2.5份 （40%）5-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐熔点：222.0℃（化合物118）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）丙基〕-1H-苯并咪唑二盐酸盐，熔点为225.5℃（化合物119）;和

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）戊基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐（2∶3），熔点为148.8℃（化合物120）。

实例28

在室温下，将5.3份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺、2.2份氟乙酰胺和80份20%盐酸溶液的混合物搅拌12小时。冷却后，将该混合物倒入冰水中，用氢氧化铵处理全部混合物。用75份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在乙醇中，将残留物转化成乙二酸盐。滤出盐，从2-丙酮和乙醇的混合物中结晶。滤出产物，并干燥，产生1.7份（20.3%）2-（氟甲基）-5-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐（1∶1），熔点：191.6℃（化合物121）。

实例29

室温下，将2.99份4-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2-苯二胺、1.85份乙亚氨酸乙酯盐酸盐、和40份甲醇的溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，使残留物溶于稀盐酸溶液。用氨碱化全部溶液，用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇（体积比90∶5∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。对残留物进行真空干燥，产生2.9份（89.8%）5-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑，熔点为117.1℃（化合物122）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2熔点

号    盐/碱    （℃）

123 3-吡啶基 H CH3H2O 131.2

124 1H-咪唑-1基 H CH3碱 105.8

125 2-噻吩基 H CH3碱 108.9

126 4-F-C6H4H CH3碱 110.6

127 2，4-（Cl）2-C6H3H CH3碱 138.4

128 3，4-（Cl）2-C6H3H CH3碱 129.3

129 3-CH3-CH4H CH3碱 111.1

130 C6H5H 4-吡啶基 碱 162.0

131 环丙基 H CH3碱 77.0

132 C6H5H C6H5-CH2碱 189.9

133 H H n-C5H112 HCl 241.8

134 C6H5H n-C7H152 1/2（COOH）2144.8

135 C6H5H n-C8H172 1/2（COOH）2115.4

136 C6H5H n-C5H111/2 H2O 69.9

137 C6H5H 3-F-C6H42（COOH）2184.4

138 H H 3-CH3-C6H4碱 180.4

139 H H 4-CH3-C6H4碱 251.1

140 H H 3-Cl-C6H4碱 225.8

141 H H 3-F-C6H4碱 220.2

142 H H 4-F-C6H4碱 231.5

143    H    H    2-呋喃基    碱    220.9

144 H H C6H5-CH22 HCl.1/2H2O 234.0

145 H H n-C7H152（COOH）2.1/2H2O 111.1

146 H H n-C8H172（COOH）2147.1

147 C6H5H n-C4H92（COOH）2.1/2H2O 98.5

148 H H 4-（C2H5-O-CO）-C6H4碱 213.0

149 H H Cl-CH2碱 -

150 C6H5H 环丙基 碱 112.3

151 n-C4H9H CH3碱 -

152 H H 3-（C2H5-O-CO）-C6H4碱 193.2

153 CH3H 4-（C2H5-O-CO）-C6H4碱 -

154 CH3H n-C3H72（COOH）2164.9

155 n-C3H7H CH31 1/2（COOH）2174.2

156 CH3H C2H52（COOH）2214.7

157 CH3H 4-（C2H5-O-CO）-C6H42（COOH）2.H2O 169.7

158 C2H5H C2H51 1/2（COOH）2125.6

1/2 H2O

159 C6H5H 4-（C2H5-O-CO）-C6H4碱 -

160 i-C3H7CH3CH3碱 232.1

161 CH3CH34-（C2H5-O-CO）-C6H4碱 -

162 CH3CH34-（C2H5-O-CO）-C6H42（COOH）2.H2O -

163 CH3CH2- C6H5碱 115.1

C6H5

按类似的方法，还制备下列化合物：

1-环己基-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1H-苯并咪唑（化合物164）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑（化合物165）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1-（2-噻吩基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物166）;和

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-苯基乙基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑（化合物167）。

实例30

室温下，将3.3份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺、2.88份环丙烷甲亚胺酸乙酯盐酸盐和64份乙醇的混合物搅拌4小时，然后在回流温度下再搅拌1小时。冷却该反应混合物，用氨饱和的甲醇处理，蒸发。残留物通过硅胶柱色谱层析，先用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物作洗脱液，然后用三氯甲烷和甲醇（体积比92∶8）的混合物作洗脱液，两次提纯。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从乙酸乙酯结晶，产生2.57份（61.6%）2-环丙基-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑，熔点为184.3℃（化合物168）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2熔点

号    盐/碱    位置    （℃）

169 H H i-C3H7碱 5 166.6

170 4-CH3O-C6H4H CH3碱 5 121.9

171 H 3-吡啶基甲基 C6H5碱 5 213.2

172 C6H5H C6H5碱 5 134.5

173 C6H5H 4-CH3-C6H42 HCl. 5 205.4

1 1/2 H2O

174 C6H5H 4-F-C6H42 HCl.H2O 5 194.6

175 H H 4-OCH3-C6H42 HCl.H2O 5 270.5

176 C6H5H 2-furanyl 2 HCl.H2O 5 211.1

177    H    H    （1H-咪唑-1-）1-    3    HCl    5    253.5

基甲基

178 C6H5H 3-CF3-C6H5碱 5 181.6

179 C6H5CH3C6H5碱 5 164.4

180 CH3CH3CH3碱 5 163.4

181 C2H5H CH32 HCl 5 235.3

182 i-C3H7H CH32 HCl.H2O 5 214.8

183 H c-C6H11-CH2CH3碱 6 138.8

184 H c-C6H11-CH2C6H5碱 6 141.8

185 H C6H5-CH2C6H5碱 6 130.6

186 H C6H5-CH2CH3碱 6 105.3

187 3-Cl-C6H4H H 2 HNO35 205.9

按类似的方法，还制备了6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑（化合物188）。

实例31

首先，在室温下，将5.05份4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1，2-苯二胺、6.45份3-吡啶甲亚胺酸乙酯二盐酸盐、4.27份乙酸钠和80份无水乙醇的混合物搅拌16小时，然后回流搅拌1小时。蒸发该反应混合物。相继加入50份水和氢氧化铵。滤出产物，用水和2-丙醇洗涤，从乙醇结晶。滤出产物，干燥，产生5.1份（70%）5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为253.7℃（化合物189）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点：133.1℃（化合物190）;

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为212.9℃（化合物191）;

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（3-吡啶基）-1-（3-吡啶基甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：179.7℃（化合物192）;

5-〔（1H-咪唑-1-基）（2-噻吩基）甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为135.4℃（化合物193）;

5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为237.6℃（化合物194）;

5-〔（1H-咪唑-1-基）（3-吡啶基）甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为216.1℃（化合物195）;

5-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为232.0℃（化合物196）;

5-〔双（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点：271.0℃（化合物197）;

5-〔（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-（4-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点为205.6℃（化合物198）;

（E）-2-〔2-（2-呋喃基）乙烯基〕-5-〔-1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑，熔点：134.7℃（化合物199）;

（E）-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-（2-苯基乙烯基）-1H-苯并咪唑，熔点为140.6℃（化合物200）。

实例32

在冷却的同时，将3.3份2-吡啶甲亚胺酸甲酯加到搅拌和冷却的5.3份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1，2-苯二胺在50份乙酸中的溶液。室温下，将全部混合物搅拌8小时，然后使之静置过周末。蒸发该反应混合物。将残留物溶于水，用活性炭处理。过滤全部反应物，用氢氧化铵处理使滤液呈碱性。滤出产物，通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（90∶10体积比）的混合物作洗脱液，提纯产物。收集纯化部分蒸发洗脱液。50℃时，将残留物真空干燥24小时，产生2.8份（40%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-（2-吡啶基）-1H-苯并咪唑，熔点：123.3℃（化合物201）。

实例33

室温下，将2.75份N-（环己基甲基）-4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺、1.85份2，2，2-三氟乙亚氨酸甲酯、40份甲醇和2.3份三氟乙酸的混合物搅拌7小时。用经氨饱和的甲醇处理反应混合物，使其呈碱性。真空蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分真空蒸发洗脱液。将残留物溶解于11份2，2′-氧双丙烷。滤出结晶产物，干燥，产生1.9份（52.4%）1-（环己基甲基）-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：165.4℃（化合物202）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

5-〔（1H-咪唑-1-基）（3-吡啶基）甲基〕-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：124.9℃～131.5℃（化合物203）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-（苯基甲基）-2-（三氟甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：120.7℃（化合物204）。

实例34

在回流温度下，将5份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，2-苯二胺、3份3-噻吩甲醛和50份3N盐酸溶液的混合物搅拌36小时。冷却后，将该混合物倒入100份碎冰和氢氧化铵。用75份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵（体积比90∶10∶0.1）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。0℃时，在8份2-丙酮和乙醇中，将残留物转化成盐酸盐。将盐滤出，从甲醇和2-丙酮的混合物结晶。滤出产物，并干燥，产生0.8份（8.5%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（3-噻吩基）-1H-苯并咪唑二盐酸盐，熔点高于300℃（分解））（化合物205）。

实例35

将7.4份N-〔2-氨基-4-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-苯基〕乙酰胺、10份乙酸和100份4N盐酸溶液的混合物搅拌和回流3.5小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶于20份2-丙醇。室温下，结晶产物。滤出产物，干燥，产生8.1份（90.2%）5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐，熔点：236.2℃（化合物206）。

按类似的方法，还制备了：

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐，熔点：257.4℃（化合物207），和

5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑二盐酸盐物，熔点：224.5℃（化合物208）。

实例36

60℃时，将13.2份1-〔（4-氟-3-硝基苯基）甲基〕-1H-咪唑、13份4-吡啶甲胺和80份乙醇的混合物搅拌6小时。加入14.5份氢氧化钠， 60℃时，将全部混合物搅拌30分钟。蒸发该反应混合物。将残留物溶于100份水。滴加入盐酸，直至pH达6至7。滤出产物，用水和2-丙醇洗涤，从80份2-丙醇结晶。滤出并干燥产物，产生10.7份（61%）6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（4-吡啶基）-1H-苯并咪唑-1-醇，熔点：198.1℃（化合物209）。

实例37

将3.6份氢氧化钠加入到5.1份4-氟-N-〔4-（1H-咪唑-1-基-甲基）-2-硝基苯基〕苯甲胺和80份甲醇的搅拌混合物中，在室温下继续搅拌10分钟，然后在回流温度下搅拌20小时。冷却后，用2N的盐酸溶液中和该反应混合物。滤出-沉淀产物，先后用水、甲苯和2，2′-氧双丙烷洗涤，干燥，产生4.2份（91%）2-（4-氟苯基）-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-1-醇;熔点：82℃（化合物210）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇-水化物，熔点：136.8℃）化合物211）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-（3-吡啶基）-1H-苯并咪唑-1-醇，熔点：207.5℃）化合物212）;

2-（4-氟苯基）-6-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-1-醇;熔点：150℃（化合物213）;

6-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇乙二酸酯（2∶3），熔点：179.6℃（化合物214）;

2-（4-氟苯基）-6-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑-1-醇残留物（化合物215）;

2-（4-氟苯基）-6-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑-1-醇，熔点：271.2℃（化合物216）;

6-〔1-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1- 醇，熔点：208.2℃（化合物217）;和

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇，熔点：203.1℃）化合物218）。

实例38

在室温及常压下，用2份铂-炭催化剂（5%），将4.9份N-〔4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺、12份用盐酸饱和的2-丙醇和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷和水，然后，用氢氧化铵溶液中和该溶液。分离、干燥、过滤和蒸发二氯甲烷层。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比85∶15）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，产生2.2份（40.6%）6-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇残留物（化合物219）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇，熔点：224.9℃（化合物220）;和

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇二盐酸盐（化合物221）。

实例39

室温下，将4.04份4-（1H-咪唑-1-基甲基）-N′-甲基-1，2-苯二胺、3.6份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和80份四氢呋喃的混合物搅拌约100小时。滤出形成的沉淀物，用四氢呋喃洗涤，干燥、通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇（体积比90∶5∶5）的混合物作洗脱液，两次提纯。收集纯化部分，蒸发洗脱液。固体残留物从2-丙醇结晶。滤出产物，用2-丙醇和2，2′-氧双丙烷洗涤，干燥，产生3.5份（77%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇，熔点：207.2℃（化合物222）。

按类似的方法，还制备了：

1，3-二氢-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点：162.1℃（化合物223）;和

5-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点：172.0℃（化合物224）。

实例40

在回流温度下，将5.28份4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1，2-苯二胺、2.3份二硫化碳、80份乙醇、1.68份氢氧化钾和11份水的混合物搅拌3小时。蒸发后，将100份水加入到残留物，用1.8份0.03M乙酸溶液中和该混合物。搅拌之后，滤出沉淀产物，用2-丙酮洗涤，干燥，产生4.3份（70.1%）5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-硫醇，熔点：260.1℃（化合物225）。

实例41

50℃时，将4.5份5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇、0.46份50%氢化钠分散体和56份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌30分钟。加入2.53份（氯甲基）苯后，在50℃时，将溶液搅拌2小时。真空蒸发N，N-二甲基甲酰胺层。用水稀释残留物，用二氯甲烷萃取产物。干燥，过滤和蒸发萃取液。残留物从27份乙酸乙酯和44份2，2′-氧双丙烷的混合物结晶。滤出产物，并干燥，产生5份（78.5%）1，3-二氢-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲基-3-（苯基甲基）-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点：129.4℃（化合物226）。

实例42

将6.16份6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇加入到预先从0.46份钠和32份甲醇制备的搅拌甲醇钠溶液中。经过一段时间的搅拌之后，将全部溶液浓缩，加入2批18份甲基苯。蒸发后，先后加入27份N，N-二甲基甲酰胺以及2.84份碘代甲烷在9份N，N-二甲基甲酰胺 中的溶液。室温下，先将全部反应混合物搅拌10分钟，然后，在60℃时，搅拌30分钟。蒸发该反应混合物，将50份水加入到残留物中。滤出沉淀产物，用水洗涤，用硅胶过滤提纯，用三氯甲烷和甲醇（体积92.5∶7.5）的混合物作洗脱液。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从2，2′-氧双丙烷结晶。滤出产物，干燥，产生5.4份（88.7%）6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑，熔点：142.1℃（化合物227）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

编 R R1R2盐/碱 熔点

号    位置    （℃）

228 H CH3O CH33 H2O 6 84.2

229 H CH3O 3-吡啶基 碱 6 114.2

230 H CH3O 4-吡啶基 碱 6 127.8

231 C6H5CH3O CH3碱 6 117.6

232 C6H5CH3O 4-F-C6H4碱 6 122.9

233 C6H5i-C3H7O 4-F-C6H4碱 6 146.6

234 H C2H5O 4-F-C6H4碱 6 88.4

235 CH3CH3O 4-F-C6H4H2O 6 90.3

236 H CH3O CH3碱 5 92.3

237 H CH3O 4-F-C6H4碱 6 114.5

238 i-C3H7CH3O C6H5碱 6 179.4

239 i-C3H7CH3O 4-F-C6H4碱 6 166.4

240 CH3CH3O C6H5碱 6 79.4

实例43

室温下，将2.7份2-（4-氟苯基）-6-〔（1H-咪唑-1-基）-苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-1-醇、7份1N氢氧化钠水溶液和20份甲醇的混合物搅拌15分钟。蒸发后，将残留物溶解于甲苯，蒸发溶剂（将该过程重复两次）。将残留物溶于22.5份N，N-二甲基甲酰胺，滴加入0.89份（氯甲基）苯在少量N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。添加结束，在室温下继续搅拌1小时。室温下，静置过夜之后，蒸发溶剂。将水加入到残留物，用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和浓缩萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积95∶5）的混合物作洗脱液，提纯浓缩物。收集纯化部分蒸发洗脱液。残留物从17.5份2-丙醇结晶。滤出产物，用2，2′-氧双丙烷和2-丙醇洗涤，干燥，产生2.1份（63.5%）2-（4-氟苯基）-6-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1-（苯基甲氧基）-1H-苯并咪唑，熔点：177.6℃（化合物241）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

2-（4-氟苯基）-6-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1-（2-丙炔氧基）-1H-苯并咪唑，熔点：152.4℃（化合物242）;

2-（4-氟苯基）-6-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1-（2-丙炔氧基）-1H-苯并咪唑，熔点：109.8℃（化合物243）;

2-（4-氟苯基）-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-（苯基甲氧基）-1H-苯并咪唑，熔点：130.9℃（化合物244）;和

2-（4-氟苯基）-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-（2-丙烯氧基）-1H-苯并咪唑，熔点：97.2℃（化合物245）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1-（2-噻吩基甲氧基）-1H-苯并咪唑（化合物246）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1-（3-吡啶基甲氧基）-1H-苯并咪 唑（化合物247）;

1-（环己基甲氧基）-6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑（化合物248）;

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1-（3-苯基-2-丙烯氧基）-1H-苯并咪唑（化合物249）;

6-（1H-咪唑-基甲基）-2-苯基-1-（2-丙炔氧基）-1H-苯并咪唑（化合物250）;和

6-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1-（2-嘧啶氧基）-1H-苯并咪唑（化合物251）。

实例44

60℃时，将2.7份6-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇、0.2份50%氢化钠分散体和56份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌30分钟。加0.5份2-（2-甲氧基乙氧基）-N，N-双〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙基〕乙胺和1.11份（氯甲基）苯后，50℃时，将全部混合物搅拌3小时。蒸发N，N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶于1N盐酸溶液。用甲苯洗涤全部混合物，并用氢氧化铵溶液处理。用甲苯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和用氨饱和的甲醇的混合物（体积比95∶5）作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液，在64份乙酸乙酯中，将残留物转化成硝酸盐。将盐滤出，并真空干燥，产生3.3份（72.0%）6-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-2-苯基-1-（苯基甲氧基）-1H-苯并咪唑二硝酸盐，熔点：180.6℃（化合物252）。

实例45

搅拌3份5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇和47份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，直到获得澄清溶液。分批加入0.5份50%氢化钠分散体，继续搅拌，直至氢气的释放停止。添加完毕，立即 在室温下加入1.2份（氯甲基）苯。反应一结束，便蒸发N，N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶于水，用甲苯和三氯甲烷与甲醇（体积比90∶10）的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析，用三氯甲烷和甲醇（体积95∶5）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从乙酸乙酯结晶。滤出产物，用少量的乙酸乙酯和2，2′-氧双丙烷洗涤，50℃时，真空干燥，产生2.64份（66.7%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1-（苯基甲氧基）-1H-苯并咪唑（化合物253）。

按类似的方法，还制备下列化合物：

1-乙氧基-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-苯基-1H-苯并咪唑，熔点：112.9℃（化合物254）;和

5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑，熔点：106.7℃（化合物255）。

实例46

90℃时，用6天的时间，将气态氯化氢通入14.5份1，3-二氢-5-〔（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2H-苯并咪唑-2-酮和255份磷酰氯的混合物。蒸发所得到的溶液，将300份冰水加到残留物中。滴加氢氧化铵溶液，直至呈碱性，随后使产物沉淀出来。滤出产物（弃去滤液），用水洗涤，真空干燥，产生第一批馏分：14.1份2-氯-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物256）。用碳酸钾盐析出上述含水滤液，用二氯甲烷萃取。干燥、过滤和蒸发有机萃取液。真空干燥残留物，产生第二批馏分1.4份2-氯-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物256）。总收率：15.5份（98.4%）2-氯-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑（化合物256）。

按类似的方法，还制备了2-氯-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑残留物（化合物257）。

实例47

140℃时，将4.4份1H-咪唑和5份2-氯-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑的混合物熔化1小时。将该粘性混合物溶解于乙醇和碳酸钾的混合物。滗析该清液层，并蒸干。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵（体积比90∶10∶0.1）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。将残留物溶于15份水。滤出产物，从甲醇和乙酸乙酯的混合物结晶产生0.95份（17%）2-（1H-咪唑-1-基）-5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑，熔点：226.2℃（化合物258）。

实例48

将3份4-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸乙酯和50份6N盐酸溶液的混合物搅拌和回流12小时。将该反应混合物蒸干。残留物溶于2份水和2-丙酮。滤出产物，干燥产生2份（59%）4-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐-水化物，熔点：288.2℃（化合物259）。

按类似的方法，还制备了3-〔5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐半水化合物，熔点：283.0℃（化合物260）。

实例49

室温下，将2.4份4-〔5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸乙酯和30份3N氢氧化钠溶液的混合物搅拌12小时。将该反应混合物倒入50份冰水中，并用3N的硫酸溶液将全部溶液酸化至PH5.5。用三氯甲烷和甲醇的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇（体积比80∶20）的混合物作洗脱液，提纯残留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在2-丙醇中，将残留物转化成盐酸盐。

将该混合物蒸干，将残留物溶解于2-丙醇、水和2-丙酮的混合物。滤出产物，干燥，产生1.41份（49.1%）4-〔5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基 甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐半水化合物（2∶5），熔点：225.5℃（化合物261）。

按类似的方法，还制备了：4-〔5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐一水合物，熔点：260.8℃（化合物262）;和4-〔5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐二水合物，熔点：182.9℃（化合物263）。

实例50

室温下，将15份5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-α-苯基-1H-苯并咪唑-2-甲醇、1.4份重铬酸钾和25份乙酸的混合物搅拌45分钟。将水加到该混合物中，用浓氢氧化铵处理，使全部溶液呈碱性。用三氯甲烷和甲醇（体积比95∶5）的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇（体积90∶5∶5）的混合物作洗脱液，两次提纯线留物。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残留物从63份乙酸乙酯结晶。滤出产物，在100℃下，真空干燥17小时，产生0.8份（54%）〔5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯基甲酮，熔点为223.3℃（化合物264）。

实例51

将11.1份高锰酸钾分批加到8份5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H苯并咪唑-2-甲醇，4.7份碳酸钾和100份水的搅拌和加热（60℃）的溶液中，添加完毕，在60℃的温度下继续搅拌15分钟。用硅藻土滤出氧化锰（Ⅳ）。冷却后，用冰乙酸处理滤液，使其PH达5.5将全部滤液蒸干。将残留物溶于少量的水。滤出产物，干燥24小时，产生3.1份（31.8%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-羧酸二水合物（化合物265）。

按类似的方法，还制备了5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑-2-羧酸残留物（化合物266）。

实例52

在回流温度下，将2.3份5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑2-羧酸和80份亚硫酰氯的混合物搅拌3小时。将该反应混合物蒸干，产生4.3份3.9-双〔1H-咪唑-1-基甲基）-6H，13H-吡嗪并〔1，2-a∶4.5a′〕双苯并咪唑-6，13-二酮，将其倒入3.8份甲醇钠在40份甲醇中的溶液。室温下，将全部溶液搅拌1小时。用10份乙酸中和全部溶液，并浓缩至干。将浓缩物溶解于10%的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用二氯甲烷甲醇（体积：比90∶10）的混合物作洗脱液，提纯残留物。从2-丙酮结晶出残留物。滤出产物，干燥，产生0.7份（26.9%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯，熔点：228℃（化合物267）。

按类似的方法，还制备5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯，熔点：161.5℃（化合物268）。

实例53

20℃时，将0.7份5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯在2.7份1N氢氧化钠溶液中的溶液搅拌3小时。加入乙醇之后，在小于60℃的温度下，将全部溶液蒸干。将残留物溶于2-丙酮。滤出产物，80℃时干燥1小时，产生0.7份（94.8%）5-（1H-咪唑-1-基甲基）-1H-苯并咪唑-2-甲酸钠半水合物，熔点：253.3℃（化合物269）。

按类似的方法，还制备了：5-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1H-苯并咪唑-2-甲酸钠，熔点：245.6℃（化合物270）。

实例54

在回流温度下，将3.2份（+）-2-甲基-5-〔〔2-甲硫基）-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑、0.1份阮内镍催化剂和200份甲醇的混合物搅拌3小时。趁热用硅藻土过滤该反应混合物，用沸腾的乙醇 洗涤，蒸发滤液，产生1.5份（52.0%）（+）-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑残留物（化合物271）。

按类似的方法，还制备了（-）-5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-2-甲基-1H苯并咪唑残留物（化合物272）。

（药理实例）

用如下的试验方法，说明式（Ⅰ）化合物抑制雄激素生物合成的特性。

实例55：仔猪睾丸微粒体试验

例如，可以分析细胞色素P-450（cyt.P-450）光谱的光谱变化。这种光谱变化是由于式（Ⅰ）化合物与分离亚细胞部分中的Cyt.P-450同功酶的相互作用而引起的，所述的分离亚细胞部分例如包括仔猪睾丸微粒体、肾上腺皮质微粒体和牛肾皮质线粒体。

将阉割获得的仔猪（≤21天）睾丸经被膜剥除术后在0.15MKCl中捣碎、在含有20mM KCl、1mM乙二胺四醋酸和20mM Tris-缓冲液（PH 7.4）的（原始体积）2倍体积的0.25M蔗糖中洗涤和均化。以1500g，将匀浆离心10分钟，以10000g，将无细胞的上层清液离心20分钟。移去小丸线粒体部分，以105000g，离心60分钟，收集微粒体膜。将含有微粒体膜的小丸悬浮于0.1M的磷酸钾缓冲液（PH7.4），贮藏在-80℃。用91Cm-1mM-1作消光系数，测定还原的一氧化碳的差数光谱，进而确定细胞色素P-450（Cyt.P-450）含量。将450nm和490nm间的吸光度增量用于计算Cyt.P-450含量。通过分析由化合物引起的Cyt.P-450的光谱变化，检定式（Ⅰ）化合物与分离膜部分中的Cyt.P-450同功酶的相互作用的情况。用0.1M磷酸钾缓冲液（PH7.4）稀释膜部分，以得到含量为0.1毫摩尔/毫升的Cyt.P-450。将悬浮液分配在对照物小杯和样品小杯之间。规定相等的吸光度基准。将溶于二甲亚砜（DMSO）的不断增加浓度的式（Ⅰ）化合物加到样品小杯中。而将相等量的DMSO加到对照物小杯中。用少许连二亚硫酸钠还原Cyt.P-450同功酶。将CO通入小杯30秒钟，然后封闭小 杯。加入还原剂连二亚硫酸盐及用CO饱和之后，还原的Cyt.P-450-CO复合体显示出典型的光谱，其吸收峰值在450nm处。然而，在用CO还原和饱和之前，将Cyt.P-450同功酶与式（Ⅰ）化合物接触，当通入CO后，在450nm处，仅观察到一小的吸收峰值。加入还原剂之后，记录到由此获得的差数光谱30秒钟。该差数光谱是在加入还原剂后记录30秒钟，用非线性回归法对比，使S形剂量响应模型适合于个别的观察结果，并测定相应的IC50值（还原的CO-复合体索瑞带峰值高度下降50%）。表（Ⅰ）栏（a）给出了若干式（Ⅰ）化合物的IC50值。

实例56：睾甾酮在体内的试验

给雄鼠口服呈水介质溶液或水质悬浮液的试验化合物。在雄鼠服了药物或安慰剂一小时后，肌内注射促黄体生成激素释放类似物，腹膜内注射麻醉剂。在雄鼠口服了试验化合物二小时后，将其断头，利用肝素收集血液。用标准放射免疫法测定血浆睾甾酮浓缩物。把以安慰剂值为基准的50%抑制度看作判别抑制睾甾酮活性的标准。用概率单位分析法，确定ED50值。表（Ⅰ）（b）栏给出了所述的若干式（Ⅰ）化合物ED50值。下面表中的结果不是用来限制本发明，而仅仅为了举例说明式（Ⅰ）范围内所有化合物的有效药理性能。

化合物    cyt.P-450    在体内睾甾酮

编号 IC50-值 （μM） ED50-值 （mg/kg）

227    0.3    2.5

206    0.5    ＜2.5

111    0.3    ＜10

112    0.5    2.5

222    1.1    ＜2.5

113    0.1    ＜10

125    0.2    2.5

95    0.2    -

127    0.1    10

97    0.2    -

93    0.2    2.5

122    0.1    2.5

99    0.1    -

130    0.2    -

101    0.1    -

190    0.1    10

229    0.4    2.5

194    0.4    -

196    0.2    -

133    0.3    ＜2.5

136    0.4    ＜2.5

173    0.2    ＜2.5

189    1    2.5

141    0.9    2.5

142    0.3    2.5

174    0.2    ＜2.5

147    0.2    -

49    0.5    ＜2.5

92    0.3    ＜2.5

51    -    2.5

71    -    2.5

53    0.6    2.5

75    0.2    -

115    0.2    2.5

83    0.3    ＜2.5

231    0.1    2.5

54    0.2    2.5

56    0.11    -

28    0.55    2.5

39    0.11    -

179    0.14    -

55    0.077    -

29    0.19    -

60    0.095    -

84    0.19    ＜2.5

85    0.085    -

119    0.21    2.5

30    0.13    2.5

235    0.073    2.5

182    0.48    2.5

160    0.384    2.5

34    0.17    2.5

78    0.32    ＜2.5

264    0.13    -

155    0.11    -

36    0.15    -

102    0.43    ＜2.5

D）组合物实例

以下配方举例说明了本发明适于系统施用于动物和人体的剂量单位形式的典型药物组合物。实例中“活性组分”（A.I.）涉及式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的酸加成盐。

实例57：口服滴剂

60℃-80℃时，将500g    A.I.溶解于0.51    2-羟基丙酸和1.51聚乙二醇。冷却至30℃-40℃后，加入351聚乙二醇，并充分搅拌该混合物，然后，加入1750g糖精钠在2.51净化水中的溶液，在搅拌的同时，加入2.51可可香料和聚乙二醇适量至体积为501，产生每毫升含10毫克A.I.的口服滴剂溶液。将形成的溶液装入合适的容器。

实例58：口服溶液

将9克-4羟苯甲酸甲酯和1克4-羟苯甲酸丙酯溶解于41沸腾的净化水。先后将10克2，3-二羟基丁二酸和20克A.I.加到3公斤上述溶液。将后者溶液与前者溶液的保留部分混合并加入121    1，2，3-丙三醇和31    70%的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.51水，加入2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。将后者溶液与前者溶液混合加适量水至体积为201，产生每茶匙（5ml）含20mg活性组分的口服溶液。将生成的溶液装入合适的容器。

实例59：胶囊剂

将20克A.I.、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁混合在一起强烈搅拌。然后，将形成的混合物装入1000粒合适的硬性明胶胶囊，每粒含20毫克活性组分。

实例60：涂膜片剂片芯的制备

将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90 ）在200ml水中的溶液湿润。将湿润的粉末混合物过筛、干燥和再过筛。然后加入100克微晶纤维素（Avieel ）和15克氢化植物油（Sterotex ）。 将全部混合物充分混合，压制成片剂，由此得到10000片片剂，每片含10mg活性组分。

包衣

将5克乙基纤维素（Ethocel 22 cps ）在150毫升二氯甲烷中的溶液加到10g甲基纤维素（Methocel 60 HG ）在75毫升变性乙醇中的溶液。然后，加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化，并将其溶于75毫升二氯甲烷。将后者溶液加到前者溶液，然后加入2.5克十八烷酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的显色悬浮液（Opaspray K-1-2109 ），使全部混合物均化。

在包衣装置中，用由此得到的混合物包覆片芯。

实例61：注射溶液

将1.8克4-羟苯甲酸甲酯和0.2克-4-羟苯甲酸丙酯溶于大约0.51注射用的沸水。冷却至大约为50℃后，搅拌加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。将该溶液冷却至室温，用注射用水适量补充溶液至11体积，从而产生每毫升含4毫克A.I.的溶液。通过过滤，对溶液灭菌（美国药典811页ⅩⅦ）装入无菌容器。

实例62：栓剂

将3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液。将12克表面活性剂（SPAN ）和甘油三酯（Witepsol 555 ）适量加至300克放在一起熔化。将后者混合物与前者溶液充分地混合。将由此得到的混合物倒入温度为37℃-38℃的模子，形成100颗栓剂，每颗含30毫克活性组分。