用作JAK抑制剂的吡啶-2(1H)-酮衍生物
阅读：352发布：2021-01-09
专利汇可以提供用作JAK抑制剂的吡啶-2(1H)-酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有式（I）化学结构的新的吡啶-2(1H)- 酮 衍 生物 ；及其制备方法、包含其的药物组合物以及其作为杰纳斯激酶（JAK） 抑制剂 在疗法中的用途。，下面是用作JAK抑制剂的吡啶-2(1H)-酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其N-氧化物，或其立体异构体或其氘代衍生物：
其中，
m为0、1、2或3；
X和Y各自独立地代表氮原子或-CR6基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR6基团；
A和B各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中A和B中的至少一个代表-CR7基团；
D代表氮原子或-CR5基团，其中当A和B中的一个代表氮原子时，D代表-CR5基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基、-(CR9R10)-基、-O-或-S-；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代
的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、
直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷
基磺酰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R2和R7各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、或者为双环基，所述双环基为稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或
5至9元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，以及双环基——其为稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基——是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
R3和R4各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R5和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
14元杂环基，-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
R8、R9和R10各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子；C1-C4卤代烷基；C1-C4羟烷基；含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂环基，所述杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基；或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
其中式（I）的化合物不为：
a)3-[[5-氯-2-[[2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]
吡啶-2(1H)-酮；和
b)2-[7-[[5-氯-4-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-8-甲
氧基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺。
2.权利要求1的化合物，
其中m、X、Y、W、A、B、D和R1至R13如权利要求1所定义；并且其中当D代表氮原子时，A和B代表-CR7基团，m为0，R2不为取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓基团或被哌啶基取代的苯基。
3.权利要求1或权利要求2的式（I’）的化合物：
其中，
m为0或1至3的整数；
X和Y各自独立地代表氮原子或-CR6基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR6基团；
A和B各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中A和B中的至少一个代表-CR7基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基、-(CR9R10)-基、-O-或-S-；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R2和R7各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、或者为双环基，所述双环基为稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或
5至9元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，以及双环基——其为稠合至5至9元环烷基或杂环基上的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基——是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代，
R3和R4各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R5和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
14元杂环基，-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
R8、R9和R10各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中W代表选自-NR8-基或-(CR9R10)-基的连接臂，其中R8、R9和R10如权利要求1所定义；并且其中W优选地代表-NR8-基，其中R8如权利要求1所定义。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
并且
其中R1优选地代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或吡啶基；
并且
其中R1更优选地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基；
并且
其中R1最优选地代表氢原子。
6.权利要求1、2、4和5任一项的化合物，其中R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；且其中R11、R12和R13如权利要求1所定义并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代。
7.权利要求3的化合物，其中R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；且其中R11、R12和R13如权利要求1所定义并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
并且
其中R3和R4优选各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
且
其中R3和R4更优选各自独立地代表氢原子或者甲基。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或
支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
且其中R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
并且
其中R8优选代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
并且
其中R8更优选代表氢原子。
13.权利要求1的化合物，其中：
m为0、1或2；
X为氮原子且Y为-CR6基团；或者Y为氮原子且X为-CR6基团；或者X和Y均为-CR6
基团；
A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
14.权利要求13的化合物，其中：
m为0、1或2；
X和Y均代表-CR6基团；
A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R8代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
15.权利要求14的化合物，其中：
m为0或1；
X和Y均代表-CR6基团；
A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基；
R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；
R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷 基、C3-C7 环 烷 基、-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)nOR11 基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R12 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR12 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R8代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
16.权利要求1的化合物，其中：
m为0或1；
X和Y均代表-CR6基团；
A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
W代表-NH-基或-CH2-基；优选-NH-基；
R1代表氢原子；
R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，
其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或-(CH2)-S(O)2-哌啶基，所述哌啶基是未被取代的或者被一个、两个或三个羟基取代；
R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
R5代表氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、-OCH3基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；并且其中R11和R12独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤素原子或吡唑基；
R7代表氢原子、哌啶基、噻唑基或吗啉基；
其中所述哌啶基、噻唑基和吗啉基是未被取代的或者被一个或两个选自羟基或苯甲酸的取代基取代。
17.权利要求3的化合物，其中：
m为0、1或2；
X为氮原子且Y为-CR6基团；或者Y为氮原子且X为-CR6基团；或者X和Y均为-CR6
基团；
A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7
基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代
R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；且其中各个n为0、1或2；
R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
18.权利要求17的化合物，其中：
m为0或1；
X和Y均代表-CR6基团；
A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7
基团；
W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基；
R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷 基、C3-C7 环 烷 基、-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)nOR11 基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R12 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR12 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
R8代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R9和R10各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
19.权利要求3的化合物，其中：
m为0或1；
X和Y均代表-CR6基团；
A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7
基团；
W代表-NH-基或-CH2-基；
R1代表氢原子；
R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，
其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-C(O)-(CH2)1-3-CN基；
R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为
0或1；并且其中R11和R12独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子或卤素原子；
R7代表氢原子、哌啶基、噻唑基或吗啉基；
其中所述哌啶基、噻唑基和吗啉基是未被取代的或者被一个或两个选自羟基或苯甲酸的取代基取代。
20.权利要求1的化合物，其为以下化合物之一：
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶 -2-基)乙基氨基)-5-甲 基嘧啶-2-基氨 基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(5-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基) 乙基氨基)-5-羟 基嘧啶-2-基氨 基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧
啶-5-甲酰胺；
(S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-5-(1H-吡
唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨
基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)
环己基)乙腈；
3-(4-((1r,4r)-4-((3-羟基哌啶-1-基磺酰基)甲基)环己基氨基)嘧啶-2-基氨
基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-3-氧基-3-(3-(2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌
啶-1-基)丙腈；
(R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌
啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-氟-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌
啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)吡
啶-2(1H)-酮；
(R)-3-(3-(2-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)
哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-氟-6-吗啉基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨
基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基
氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-甲基-4-吗啉基-6-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-2-基
氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(4-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧
啶-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-氯-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌
啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟 吡 啶 -2-基) 乙 基 ]氨 基}嘧 啶-2- 基)甲 基] 吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨
基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、或者其溶剂合物、或者其N-氧化物、或者其立体异构体或者其氘代衍生物。
21.权利要求1至20任一项所定义的化合物，用于通过疗法治疗人体或动物体。
22.权利要求1至20任一项所定义的化合物，用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
23.权利要求22的用于用途的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病。
24.权利要求22或23的用于用途的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
25.药物组合物，其包含权利要求1至20任一项所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
26.权利要求1至20任一项所定义的化合物的用途，其用于制造治疗如权利要求22至
24中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
27.治疗患有如权利要求22至24中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至20中任一项所定义的化合物或如权利要求25所定义的药物组合物给药至所述受试者。
28.结合产品，其包括(i)权利要求1至20任一项所定义的化合物；和(ii)另一种选自以下的化合物：
(a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤或CH-1504；
(b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第WO2008/077639号以及第WO2009/021696号中所述的化合物；
(c)免疫调节剂，例如乙酸格拉替美（克帕松）、拉喹莫德或咪喹莫特；
(d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌或克拉屈滨；
(e)免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤（Imuran,azathioprine）或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或
6-MP)；
(f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗（Tysabri）；
(g)α4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003；
(h)肾上腺皮质激素和糖皮质激素，例如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或贝他每松；
(i)富马酸酯，例如BG-12；
(j)抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)，例如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；
(k)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普；
(l)抗-CD20(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015；
(m)抗-CD52(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如阿来组单抗；
(n)抗-CD25(淋巴细胞蛋白)，例如达利珠单抗；
(o)抗-CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗或培克珠单抗；
(p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗；
(q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗；
(r)钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素A或他克莫司；
(s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯、病毒唑、咪唑立宾或霉酚酸；
(t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克；
(u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；
(v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；
(w)坏死因子-κΒ(NF-κB或NFКB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德或MLN-0415；
(x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松或UK-432,097；
(y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800；
(z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶抑制剂，例如LX2931；
(aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；
(bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；
(cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵或阿地铵；
(dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗、茚达特罗或阿地特罗（LAS100977)；
(ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；
(ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀或依巴斯汀；
(gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、
AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
(hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(达力士)；
(ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞来昔布、西米昔布、地拉考昔布、依托昔布、鲁米昔布、帕瑞昔布钠、罗非昔布、斯诺昔布-1或伐地昔布；
(jj)抗过敏剂；
(kk)抗病毒剂；
(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；
(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特或GRC-4039；
(nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
(oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱或可可豆碱；
(pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；
(qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或
ARRY-438162；
(rr)磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂；
(ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如Biogen Idec的阿福奈、CinnaGen的西努克斯以及EMD Serono的利比，以及干扰素β1b，例如Schering的贝他费隆以及Berlex的倍泰龙；
以及
(tt)干扰素α，例如Sumiferon MP。
29.权利要求28中所定义的结合物，其用于在人体或动物体的治疗中同时、分别或依序使用。
用作JAK抑制剂的吡啶-2(1H)-酮衍生物
[0001] 细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面——从免疫细胞的发育和分化至免疫反应的抑制——中具有关键作用。I型和II型细胞因子受体缺少能够介导信号转导的固有酶活性，并因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其与I型和II型细胞因子受体结合用来控制信号转导（Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signalling pathway:input and outputintegration.J Immunol,178:2623)。JAK激酶各自对于某些细胞因子受体具有选择性。关于这点，JAK缺陷性细胞株以及小鼠已证实JAK蛋白各自在受体信号传导中的重要作用：JAK1在II型细胞因子受体（IFN以及IL-10家族）中，所述受体共有gp130链（IL-6家族）以及常见的γ链（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15以及IL-21）（Rodig et al.(1998).Disruption of the JAK1gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response.Cell,93:373;Guschin et al.(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAK1in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14:1421;Briscoe et al.(1996).Kinase-negative mutants of JAK1can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.EMBO J.15:799）；JAK2在造血因子（Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5）以 及 II型 IFN中（Parganas et al.,(1998).JAK2is essential for signalling through a variety of cytokine receptors.Cell,93:385）；JAK3 在共有常见的γ链的受体（IL-2家族）中（Park et al.,(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3kinase-deficient mice.Immunity,3:771;Thomis et al.,(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270:794;Russell et al.,(1995).Mutation of JAK3in a partient with SCID:Essential role of JAK3in lymphoid development.Science,270:797）;以及Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13和I型IFN的受体中（Karaghiosoff et al.,(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549;Shimoda et al.,(2000).Tyk2plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13:561;Minegishi et al.,(2006).Human Tyrosine kinase2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25:745）。
[0002] 受体刺激依次导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。于是，STAT二聚物起转录因子的作用，从而移位至细胞核并激活多重响应基因的转录。存在七种经识别的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。特定的细胞因子受体各自优先与特定的STAT蛋白结合。某些结合与细胞类型（例如:IFNg-STATl）无关，而其他结合可具有细胞类型依赖性（Muiray PJ，(2007).The JA K-STAT signaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623）。
[0003] 缺陷小鼠的表型提供了对每个JAK以及经由其发信号的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子受体的常见的γ链结合。由于这种专门性结合，JAK3基因敲除小鼠以及常见γ链缺陷小鼠具有相同的表型（Thomis et al.,(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270:794;DiSanto et al.,(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin2receptor gamma chain.PNAS,92:377）。此外，这种表型在很大程度上为在常见的γ链或JAK3基因中持有突变/缺失的SCID患者所共有（O’Shea et al.,(2004).JAK3and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41:727）。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈现异常的淋巴细胞形成，这导致胸腺尺寸减小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T细胞无响应且具有活化/记忆细胞表型（Baird et al.,(1998).T cell development and activation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669）。在这些小鼠中的胸腺缺损与在IL-7以及IL-7受体敲除小鼠中所见的非常类似，这表明IL-7信号传导的缺失与JAK3-/-小鼠中的所述缺陷有关（von Freeden-Jeffry et al.,(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7Gene-deleted Mice Identifies IL-7as a non-redundant Cytokine.J Exp Med,181:1519;Peschon et al,(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin7receptor-deficient mice.J Exp Med,180:1955）。如SCID人一样，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于IL-15信号传导（对这些细胞的存活因子）的缺失。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠表现出缺乏B细胞淋巴细胞形成，而在人患者中，B细胞存在于循环中，但无响应，从而导致低球蛋白血症(O'Shea et al，(2004).JAK3and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41:727)。这可由在小鼠和人的B细胞和T细胞发育中IL-7功能的物种特异性的差异来解释。另一方 面，Grossman et al.（1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lackingJAK3.Blood,94:932:939）已显示在T细胞室中JAK3的损失可促使髓系扩增，从而导致失调型骨髓形成。
[0004] JAK2缺陷小鼠由于定向型红血球生成的缺失而在胚胎时致死。髓样祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF响应，而G-CSF和IL-6信号传导不受影响。JAK2并非淋巴祖细胞的生成、扩增或功能分化所需（Parganas et al.,(1998).JAK2is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell,93:385）。
[0005] JAK1缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期夭折。JAKl专门与IL-6细胞因子家族（即LIF、CNTF、0SM、CT-1）共有的gp130链结合且通过与非共有的受体亚基结合而与JAK3一起为共有常见的γ链的受体的基本组分。关于这点，JAK1缺陷小鼠显示出与JAK3缺陷小鼠相似的血细胞生成缺陷。此外，它们显示出对神经营养因子以及所有的干扰素（II类细胞因子受体）的缺陷响应（Rodig et al，(1998).Disruption of the JAK1gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-1nduced biological response.Cell,93:373）。
[0006] 最后，Tyk2缺陷小鼠显示出对IL-12和IL-23的响应减弱以及对IFN-α的响应仅部分减弱(Karaghiosoff et al，(2000).Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549;Shimoda et al，(2000).Tyk2plays arestricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13:561)。然而，人Tyk2缺陷证明Tyk2参与来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导（Minegishi et al,(2006).Human Tyrosine kinase2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnate and acquired immunity.Immunity,25:745）。
[0007] JAK激酶在转导来自大量细胞因子的信号中的作用使其成为治疗疾病的潜在靶标，在所述疾病中细胞因子发挥病原性作用，所述疾病为例如炎症性疾病，包括但不限于过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、牛皮癣、自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及在实体与血液系统中的恶性疾病（例如骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤）。
[0008] 对JAK激酶（尤其是JAK1和JAK3）的抑制可产生有效的免疫抑制，其可治疗性地用于预防移植排斥反应。关于这点，JAK抑制剂CP-690,550（达沙替尼(tofacitinib，正式名为tasocitinib)）已通过延长移植物的平均存活时间而显示出在几种动物移植模型（小鼠的异体(heretopic)心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉和气管移植）中的药效（West K(2009).CP-690,550,a JAK3inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis,transplant rejection,psoriasis andother immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs10:491）。
[0009] 在类风湿性关节中，促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子活性之间的不平衡有利于诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症和组织破坏。关于这点，IL-6在类风湿性关节炎（RA）中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗（tocilizumab）而在临床上得以证实。IL-6经由使用与gp130受体链结合的JAK1而激活转录因子STAT3（Heinrich et al，(2003).Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374:1）。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长和存活特性（Ivashkiv and Hu(2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenic or protective?Arth&Rheum.48:2092）。与关节炎发病机制有关的其他细胞因子包括IL-12以及IL-23，其分别与Th1和Th17细胞增殖有关；IL-15和GM-CSF（McInnes and Schett,(2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7:429）。这些细胞因子的受体也利用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为这类病理学中的潜在多效性药物。因此，将几种JAK抑制剂在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药显示出可减少炎症以及组织破坏（Milici et al，(2008).Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase3in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10:R14）。
[0010] 炎症性肠病（inflammatory bowel disease;IBD）包括两种主要形式的肠炎：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）以及克罗恩氏病（Crohn's disease）。愈来愈多的证据已表明多种细胞因子（包括白细胞介素和干扰素）与IBD的发病机制有关（Strober et al.，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Immunol.20:495）。固有层（lamina propia）T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的激活显示出可诱导病原性T细胞的长期存活（Atreya et al.,(2000).Blockade of interleukin6trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation:Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo.Nature Med.6:583）。具体而言，STAT3已显示在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性且JAK抑制剂已显示可阻断在这类细胞中的STAT3的组成性活化（Lovato et al，(2003).Constitutive STAT3activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease.J Biol Chem.278:16777）。这些观察表明JAK-STAT路径在IBD中发挥病原性作用且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。
[0011] 多发性硬化症是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征为在白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包括阻断IFN-g、IL-6、IL-12和 IL-23（Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders.J Clin Invest.118:3557），其为经由JAK-STAT路径进行信号传导的细胞因子。使用酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin）（JAK抑制剂）已显示可抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化，以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎（EAE）的发病率和严重程度（Bright et al.,(1999)Tyrphostin B42inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2and prevents experimental allergic encephalomyelitis.J Immunol.162:6255）。另一种多激酶抑制剂CEP701已显示可减少TNF-α、IL-6和IL-23的分泌，以及降低患有EAE的小鼠的外周DC中磷酸化-STAT1、STAT3以及STAT5的水平，从而显著改善小鼠中EAE的临床病程（Skarica et al.，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17and Th1responses in experimental autoimmune encephalomyelitis.J.Immunol.182:4192.）。
[0012] 牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病，其涉及以上皮重塑（epithelial remodeling）告终的免疫细胞浸润和活化过程。目前支持牛皮癣病因的理论声明存在控制免疫细胞与上皮细胞间的相互作用的细胞因子网（Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine codein psoriasis,Nat Med,13:2420）。关于这点，在牛皮癣样皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23连同IL-12一起增加。IL-23诱导Th17细胞的形成，其转而又产生IL-17和IL-22，IL-22负责表皮增厚。IL-23和IL-22诱导STAT-3磷酸化，其大量地可见于牛皮癣样皮肤中。因此，JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂——R348——可减少牛皮癣样皮肤炎症（Chang et al.，(2009).JAK3inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18mutant PL/J mice.J Immunol.183:2183）。
[0013] Th2细胞因子驱使的疾病（例如过敏和哮喘）也可为JAK抑制剂的靶标。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类的转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）生成、诱导IgE受体和MHC II在B细胞上的表达、并且刺激肥大细胞。其他Th2细胞因子（如IL-5和IL-13）也可通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子的产生而有助于在支气管肺泡灌洗术中的嗜伊红血球募集。JAK的药理学抑制已显示可减少由IL-4对B细胞的刺激诱导的IgE受体和MHCII的表达（Kudlacz et al.，(2008).The JAK3inhibitor CP-690,550is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154）。此外，与野生型小鼠相比，JAK3缺陷小鼠在OVA激发后呈现不佳的嗜伊红血球募集和黏液向气管腔分泌（Malaviya et al.，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with4-(3',5'-dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WH1-P97).JPET295:912.）。关于这点，在肺嗜酸性粒细胞增多症的鼠类模型中，JAK抑制剂CP-690,550在小鼠中的全身给药已显示可减少BAL中的嗜伊红血球计数并且降低嗜酸性粒细胞趋化因子和IL13的水平（Kudlacz et al.，(2008).The JAK3inhibitor CP-690,550is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154）。
[0014] 愈来愈多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病（例如葡萄膜炎或干眼综合征）中发挥致病作用。一些与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的细胞因子（例如IL-2、IL-6、IL-12和IFNg）会受到JAK抑制作用的影响（Vallochi et al.，(2007).The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok Growth Factors Rev.18:135）。关于这点，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品（例如环孢霉素（cyclosporine）或抗IL-2受体抗体（达利珠单抗(daclizumab)）已分别在干燥性角结膜炎和难治性葡萄膜炎的治疗中显示出药效（Lim et al.，(2006).Biologic therapies for inflammatory eye disease.Clin Exp Opht34:365)。类似地，过敏性结膜炎（一种常见的过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化和嗜伊红血球浸润）可受益于JAK抑制作用。显示出TH2介导的免疫反应（其通常由IL-4引发）降低的STAT6缺陷小鼠不发生典型的早期响应和晚期响应，这表明经由JAK抑制取消IL-4路径可在这类环境中具有治疗性（Ozaki et al.，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3and SOCS5in a murine model.J Immunol,175:5489）。
[0015] 愈来愈多的证据证明STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程（如细胞周期失调、促进非受控性生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡）中的关键作用（Siddiquee et al.,(2008).STAT3as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors.Cell Res.18:254)。通过显性-负性突变体或反义寡核苷酸的方法来拮抗STAT3已表明可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成并且上调宿主免疫能力。借助于JAK抑制剂来抑制人肿瘤中的组成性活性STAT3可提供对这类疾病的治疗的治疗性选择。关于这点，使用JAK抑制剂——酪氨酸磷酸化抑制剂——已显示可在体外和体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖（Meydan et al.，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2inhibitor.Nature,379:645)。
[0016] JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制作用。最近的研究已暗示在骨髓增生性疾病范围（Ihle和Gililand，2007)——包括真性红细胞增多症（polycythemia vera）、骨髓纤维化症（myelofibrosis）以及原发性血小板增多症（essential thrombocythemia）——中通过在假性激酶结构域内的染色体易位以及突变（例如JAK2V617F突变）使JAK2激酶活性失调。关于这点，已提出几种有效处理JAK2的JAK抑制剂，例如TG-101209（Pardanani et al.，(2007).TG101209,a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21:1658-68）、TG101348(Wernig et al.，(2008).Efficacy of TG101348,a selective
JAK2inhibitor,in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell,13:311)、CEP701（Hexner et al.，(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood,111:5663）、CP-690,550（Manshouri et al.，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690,550suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265）以及CYT387（Pardanani et al.，(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2inhibitor:invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia,23:1441）基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人T细胞白血病病毒（HTLV-1）转型引发的T细胞白血病与JAK3和STAT5的组成性活化相关（Migone et al.，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformedwith HTLV-1.Science,269:79）且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性(Tomita et al.,(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type1-infected T cell lines and primaryadult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3:22)。JAK1活化突变体也已在T细胞来源的成人急性淋巴母细胞白血病中被识别（Flex et al.，(2008).Somatically acquired JAK1mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8），这表明所述激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶标。
JAK2inhibitor,in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell,13:311)、CEP701（Hexner et al.，(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood,111:5663）、CP-690,550（Manshouri et al.，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690,550suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265）以及CYT387（Pardanani et al.，(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2inhibitor:invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia,23:1441）基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人T细胞白血病病毒（HTLV-1）转型引发的T细胞白血病与JAK3和STAT5的组成性活化相关（Migone et al.，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformedwith HTLV-1.Science,269:79）且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性(Tomita et al.,(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type1-infected T cell lines and primaryadult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3:22)。JAK1活化突变体也已在T细胞来源的成人急性淋巴母细胞白血病中被识别（Flex et al.，(2008).Somatically acquired JAK1mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8），这表明所述激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶标。
[0017] 以JAK路径为靶标或调节JAK激酶（尤其是JAK1、JAK2和JAK3激酶）——预期在治疗上可用于治疗或预防下述疾病——的病况包括：肿瘤性疾病（例如白血病、淋巴瘤、实体瘤）；移植排斥反应，骨髓移植应用（例如移植物抗宿主疾病）；自身免疫性疾病（例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病）；呼吸道炎症性疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、炎症相关的眼病或过敏性眼病（例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration)）和皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。
[0018] 鉴于预期将有许多病况受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，直接地显而易见的是，调节JAK路径的新化合物以及这些化合物的用途应当对各种患者提供实质性治疗益处。
[0019] 本文提供用于治疗如下的病况新的吡啶-2(1H)-酮衍生物，在所述病况中靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用。
[0020] 本发明描述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2和JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。该特性使其可用于治疗或预防病理学病况或疾病，例如骨髓增生性疾病（诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症）、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症肠病（例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、炎症相关的眼病或过敏性眼病（诸如干眼症、葡萄膜炎或过敏性结膜炎）、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和皮肤炎症性疾病（例如异位性皮炎或牛皮癣）。
[0021] 目前已经发现，某些吡啶-2(1H)-酮衍生物是新的且有效的JAK抑制剂，因此可用于治疗或预防上述疾病。
[0023]
[0024] 其中，
[0025] m为0、1、2或3；
[0026] A和B各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中A和B中的至少一个代表-CR7基团；
[0027] D代表氮原子或-CR5基团，其中当A和B中的一个代表氮原子时，D代表-CR5基团；
[0028] W代表连接臂（linker），其选自-NR8-基、-(CR9R10)-基、-O-或-S-；
[0029] R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基，
[0030] 其中，所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0031] R2和R7各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、或者为双环基，所述双环基是稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子，
[0032] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，以及双环基——其是稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基——是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中n’和n各自为0、1或2；所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
[0033] R3和R4各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0034] R5和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中n各自为0、1或2；
[0035] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
[0036] R8、R9和R10各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0037] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子；C1-C4卤代烷基；C1-C4羟烷基；含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基；或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0038] 其中式（I）的化合物不为：
[0039] a)3-[[5-氯-2-[[2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]吡啶-2(1H)-酮；和
[0040] b)2-[7-[[5-氯-4-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺。
[0041] 本发明还提供本文所述的合成方法以及中间体，其用于制备所述化合物。
[0042] 本发明还涉及如在本文中描述的本发明的化合物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体。
[0043] 本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
[0044] 本发明还涉及如本文所述的本发明的化合物，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶（JAK）来改善的病理学病况或疾病，其中所述病理学病况或疾病特别选自：骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病；更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0045] 本发明还涉及如本文所述的本发明化合物用于制造治疗易通过抑制杰纳斯激酶（JAK）来改善的病理学病况或疾病的药物的用途，其中所述病理学病况或疾病特别选自：骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病；更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0046] 本发明还提供一种治疗易通过抑制杰纳斯激酶（JAK）来改善的病理学病况或疾病的方法，其中所述病理学病况或疾病特别选自：骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮炎以及牛皮癣；所述方法包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
[0047] 本发明还提供一种组合产品，其包括：(i)如本文所述的本发明的化合物；以及(ii)一或多种其他活性物质，其已知可用于治疗骨髓增生性疾病（例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症）、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病（例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0048] 如本文使用的，术语C1-C6烷基涵盖直链或支链基团，其具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子。实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
[0049] 如本文使用的，术语C1-C4卤代烷基为烷基基团，例如C1-C4或C1-C2烷基基团，其与一个或多个，优选1、2或3个卤素原子连接。所述卤代烷基基团优选选自-CCl3、-CHF2和-CF3。
[0050] 如本文使用的，术语C1-C4羟烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一个碳原子可被一个或多个、优选1或2个、更优选1个羟基基团取代。所述基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
[0051] 如本文使用的，术语C1-C4烷氧基（或烷基氧基）涵盖各自具有1至4个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基的基团。C1-C4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
[0052] 如本文使用的，术语C1-C4烷基磺酰基涵盖包含以下的基团：与二价-SO2-基团连接的任选被取代的1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0053] 如本文使用的，术语C3-C10环烷基涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和的单环或多环碳环基团。任选被取代的C3-C10环烷基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基基团带有2个或以上取代基时，所述取代基可相同或不同。C3-C10环烷基基团上的取代基通常自身未被取代。多环的环烷基基团含有两个或以上的稠合环烷基基团，优选含有两个环烷基基团。多环环烷基基团通常选自十氢萘基（decahydronaphthyl;decalyl）、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、樟脑基或冰片基。
[0054] 单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
[0055] 如本文使用的，术语C3-C10环烯基涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和的碳环基团。C3-C10环烯基基团通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基基团带有2个或以上取代基时，所述取代基可相同或不同。环烯基基团上的取代基通常自身未被取代。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。
[0056] 如本文使用的，术语C6-C14芳基通常涵盖C6-C14、优选C6-C10单环或双环的芳基基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。优选苯基。所述任选被取代的C6-C14芳基基团通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C6-C14芳基基团带有2个或以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则C6-C14芳基基团上的取代基通常自身未被取代。
[0057] 如本文使用的，术语5至14元杂芳基通常涵盖5至14元环系、优选5至10元环系、更优选5至6元环系，其包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。5至14元杂芳基基团可为单环或两个或以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。
[0058] 所述任选被取代的5至14元杂芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当5至14元杂芳基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则5至14元杂芳基基团上的取代基自身通常未被取代。
[0059] 实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呔嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基以及各种吡咯并吡啶基基团。
[0060] 如本文使用的，术语5至14元杂环基通常涵盖非芳族饱和或不饱和的C5-C14碳环系统、优选C5-C10碳环系统、更优选C5-C6碳环系统，其中一个或多个（例如1、2、3或4个碳原子）、优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代。杂环基基团可为单环或两个或以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。当5至14元杂环基基团带有2个或以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
[0061] 所述任选被取代的5至14元杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。5至14元杂环基基团上的取代基通常自身未被取代。
[0062] 5至14元杂环基基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、4,5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4-氮杂噻烷基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiephanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基(1,4-thiezepanyl)、1,4-二氮杂环庚烷基、莨菪烷基(tropanyl)、(1S,5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2,3-氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、异二氢吲哚基及二氢吲哚基。
[0063] 当5至14元杂环基带有2个或以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
[0064] 如本文使用的，术语稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基的双环基通常是指含有在单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基和5至9元环烷基或杂环基基团之间共享的键的部分，其中所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述双环基通常为苯基或稠合至5元或6元、优选6元环烷基或杂环基的5或6元杂芳基。所述杂芳基或杂环基基团通常含有1、2或3个、优选1或2个，例如1个选自O、S和N、优选N的杂原子。实例包括苯并二氢吡喃基或1,2,3,4-四氢萘基。优选1,2,3,4-四氢萘基。
[0065] 如本文使用的，本发明的通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链和环为“任选被取代的”。这意指这些原子、基团、部分、链和环可未被取代或在任何位置被一个或多个（例如1、2、3或4个）取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链和环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。当存在两个或以上取代基时，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未被取代。
[0066] 如本文使用的，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴和碘原子。卤素原子通常为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。术语卤代在用作前缀时具有相同的含义。
[0067] 含有一个或多个手性中心的化合物可以对映异构或非对映异构的纯品形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。如所述及要求保护的本发明的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单个对映异构体、非对映异构体，以及富含立体异构体的混合物。
[0068] 常规用于制备/分离单个对映异构体的技术包括由适合的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法（HPLC）来拆分外消旋体。或者，可将外消旋体（或外消旋前体）与适合的光学活性化合物反应，所述光学活性化合物为例如醇，或者在化合物含有酸性或碱性部分的情况下为酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分步结晶法来分离，且非对映异构体中的一个或两个可通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物（及其手性前体）可使用色谱法（通常为HPLC）在不对称树脂上利用流动相以对映异构性富集的形式获得，所述流动相由含有0%至50%（通常2%至20%）异丙醇和0%至5%烷基胺（通常为0.1%二乙胺）的烃（通常为庚烷或己烷）组成。洗脱液经浓缩得到富集的混合物。立体异构体聚结物可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离。参见，例如“Stereochemistry of OrganicCompounds”，Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994)。
[0070] 药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、乙二酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)（1-羟基-2-萘甲酸）、萘二磺酸(napadisilic)（1,5-萘二磺酸）等。特别优选衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸以及酒石酸的盐。
[0072] 衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺以及叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、葡糖胺（glucosamine）、组胺、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
[0073] 本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中一当量的阴离子(X-)与N原子的正电荷结合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、乙二酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、乙二酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
[0074] 如本文使用的，N-氧化物由分子中存在的碱性叔胺或叔亚胺利用适当的氧化剂形成。
[0075] 本发明化合物可以非溶剂合物和溶剂合物两种形式存在。本文使用的术语溶剂合物用以描述包括本发明的化合物以及一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括（但不限于）与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。本发明特别预期一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如水合物。
[0076] 此外，在本发明中特别预期一个以上的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如二水合物。另外，本发明特别预期小于一个的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如半水合物。此外，还预期本发明的溶剂合物作为保留化合物的非溶剂合物形式的生物有效性的本发明化合物的溶剂合物。
[0077] 本发明还包含同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。适用于2 3 11
包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如 H和 H；碳，例如 C、
13 14 36 18 123 125 13 15 15 17
C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和 N；氧，例如 O、O
18 32 35
和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物（例如，那些纳入放射
3
性同位素的本发明化合物）可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚（H）和
14 2
碳14（ C）鉴于其易于纳入并且检测方法简便因此特别适用于此目的。用例如氘（H）的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量
11 18 15 13
需求降低，因此在一些情况下可为优选的。用正电子发射同位素（例如 C、F、O和 N)取代可用于正电子发射断层扫描（Positron Emission Topography;PET）研究以便检验底物受体占有率。
包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如 H和 H；碳，例如 C、
13 14 36 18 123 125 13 15 15 17
C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和 N；氧，例如 O、O
18 32 35
和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物（例如，那些纳入放射
3
性同位素的本发明化合物）可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚（H）和
14 2
碳14（ C）鉴于其易于纳入并且检测方法简便因此特别适用于此目的。用例如氘（H）的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量
11 18 15 13
需求降低，因此在一些情况下可为优选的。用正电子发射同位素（例如 C、F、O和 N)取代可用于正电子发射断层扫描（Positron Emission Topography;PET）研究以便检验底物受体占有率。
[0078] 同位素标记的本发明的化合物通常可由本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代原本采用的未标记的试剂来制备。
[0079] 优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘代衍生物。如本文使用的，术语2
氘代衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘（D或 H）为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔%的天然丰度存在。
氘代衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘（D或 H）为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔%的天然丰度存在。
[0080] 氢氘交换（氘纳入）为其中共价连接的氢原子被氘原子替代的化学反应。所述交换（纳入）反应可为完全或部分的。
[0081] 通常，本发明的化合物的氘代衍生物对于在化合物上被称作氘代潜在位点的位点处存在的氘各自具有同位素浓缩因子（同位素丰度与所述同位素的天然丰度间的比率，即氘纳入分子的给定位置以替代氢的百分比），所述因子为至少3500（52.5%的氘纳入）。
[0082] 在一个优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少5000（75%氘）。在一个更优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少6333.3（95%氘纳入）。在一个最优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少6633.3（99.5%氘纳入）。应了解在被称作氘代位点的位点处存在的氘各自的同位素浓缩因子与其他氘代位点无关。
[0083] 同位素浓缩因子可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来测定，包括质谱法（MS）以及核磁共振法（NMR）。
[0084] 本文所述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明的化合物的某些衍生物（所述衍生物自身可具有极小或没有药理活性）当给药至体内或体表时可例如通过水解裂解来转化为具有所需活性的本发明的化合物。将这种衍生物称作“前药”。关于前药的应用的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。
[0085] 本发明的前药可例如通过用某些本领域技术人员熟知为“前部分(pro-moiety)”（例如描述于Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)）的某些部分替代本发明化合物中存在的适当的官能团来制备。
[0086] 在化合物为固体的情况下，本领域技术人员应了解本发明的化合物以及盐可以不同的晶体或多晶形式，或以无定形形式存在，其所有均意图包括在本发明的范围内。
[0087] 通常，在式（I）的化合物中，m、X、Y、W、A、B、D和R1至R13为如上文所定义；其中当D代表氮原子时，A和B代表-CR7基团，m为0，R2不为取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓（azepine）基团或被哌啶基取代的苯基。
[0088] 在一个具体的实施方案中，式（I）的化合物为式（I’）的一个化合物
[0089]
[0090] 其中，
[0091] m为0或1至3的整数；
[0092] X和Y各自独立地代表氮原子或-CR6基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR6基团；
[0093] A和B各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中A和B中的至少一个代表-CR7基团；
[0094] W代表连接臂，其选自-NR8-基、-(CR9R10)-基、-O-或-S-；
[0095] R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基，
[0096] 其中，所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0097] R2和R7各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、或者为双环基，所述双环基是稠合至5至9元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子，
[0098] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，以及双环基——其是稠合至5至9元环烷基或杂环基上的单环C6-C9芳基或5至9元杂芳基——是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或进一步被一个或多个羧基取代；
[0099] R3和R4各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0100] R5和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基，-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0101] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
[0102] R8、R9和R10各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0103] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
[0104] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，X和Y各自独立地代表氮原子或-CR6基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR6基团。
[0105] 在一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，X代表氮原子且Y代表-CR6基团。
[0106] 在另一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，Y代表氮原子且X代表-CR6基团。
[0107] 在另一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，X和Y均代表-CR6基团。
[0108] 为避免疑义，当存在两个-CR6基团时，它们可以相同或不同。
[0109] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，X和Y均代表-CR6基团。
[0110] 在一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，A代表氮原子且B代表-CR7基团。
[0111] 在另一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，B代表氮原子且A代表-CR7基团。
[0112] 在另一个实施方案中，在式（I）或式（I’）的化合物中，A和B独立地代表-CR7基团。
[0113] 为避免疑义，当存在两个-CR7基团时，它们可以相同或不同。
[0114] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，A代表氮原子且B代表-CR7基团。
[0115] 通常，在式（I）的化合物中，D代表氮原子或-CR5基，其中当A和B之一代表氮原子时，D代表-CR5基。
[0116] 在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，当A和B独立地代表-CR7基时，D代表氮原子。
[0117] 在另一个实施方案中，在式（I）的化合物中，当A代表氮原子且B代表-CR7基时，D代表-CR5基。
[0118] 在另一个实施方案中，在式（I）的化合物中，当A代表-CR7基且B代表氮原子时，D代表-CR5基。
[0119] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
[0120] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或吡啶基。
[0121] 更优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基。最优选地，R1代表氢原子。
[0122] 通常，在式（I）的化合物中，R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，[0123] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；其中R11、R12和R13如上文所定义并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
[0124] 优选地，在式（I）的化合物中，R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
[0125] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；其中R11、R12和R13如上文所定义。
[0126] 更优选地，在式（I）的化合物中，R2代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或哌啶基，[0127] 其中，所述环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基或-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基；其中各个n’和n为0、1或2；其中R11和R12各自独立地代表氢原子、甲基、或被羟基取代的哌啶基。
[0128] 特别优选地，在式（I）的化合物中，R2可以代表的环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个，优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基；其中n’为0、1或2并且R11代表被羟基取代的哌啶基。
[0129] 更优选地，R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基；其中n’为0、1或2并且R11代表被羟基取代的哌啶基。
[0130] 优选地，在式（I）的化合物中，当R2为C3-C7环烷基时，其为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-(CH2)1-3CN基、羟基或-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基；其中n’为0、1或2并且R11代表被羟基取代的哌啶基。更优选地，当R2为C3-C7环烷基时，其优选为环己基，所述环己基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自直链或支链C1-C3烷基（优选甲基）、-(CH2)1-3CN基、羟基或-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基；其中n’为0、1或2并且R11代表被羟基取代的哌啶基。
[0131] 优选地，在式（I）的化合物中，当R2为C3-C7环烷基时，m为0。换言之，当R2为C3-C7环烷基时，其与-N-R1基团的氮原子直接相连。
[0132] 优选地，在式（I）的化合物中，当R2为吡啶基时，所述基团通过环碳原子与分子的剩余部分相连，换言之，吡啶基通过环碳原子连接至基团-(R3-C-R4)m-，而基团-(R3-C-R4)m-与-N-R1基团的氮原子相连。吡啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基（优选-CHF2基或-CF3基）、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11 基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；并且其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。更优选地，吡啶基被一个或两个卤素原子取代。
[0133] 优选地，在式（I）的化合物中，当R2为哌啶基时，其通过环碳原子连接至分子的剩余部分。在这种情况下，m为0。换言之，当R2为哌啶基时，其与-N-R1基团的氮原子直接相连。
[0134] 优选地，在式（I）的化合物中，当R2为哌啶基时，其是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基（优选-CHF2基或-CF3基）、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；并且其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。优选地，当R2为哌啶基时，其被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或三唑基。
[0135] 通常，在式（I’）的化合物中，R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，[0136] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；其中R11、R12和R13如上文所定义并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代。
[0137] 优选地，在式（I’）的化合物中，R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
[0138] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2并且其中R11、R12和R13如上文所定义。
[0139] 更优选地，在式（I’）的化合物中，R2代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或哌啶基，[0140] 其中，所述环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中各个n为0、1或2；其中R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基。
[0141] 特别优选地，在式（I’）的化合物中，R2可以代表的环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个，优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基以及-C(O)-(CH2)1-3-CN基。
[0142] 更优选地，R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-C(O)-(CH2)1-3-CN基。
[0143] 优选地，当R2为C3-C7环烷基时，其为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-(CH2)1-3CN基或羟基。更优选地，当R2为C3-C7环烷基时，其优选为环己基，所述环己基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自直链或支链C1-C3烷基（优选甲基）、-(CH2)1-3CN基或羟基。
[0144] 优选地，在式（I’）的化合物中，当R2为C3-C7环烷基时，m为0。换言之，当R2为C3-C7环烷基时，其与-N-R1基团的氮原子直接相连。
[0145] 优选地，在式（I’）的化合物中，当R2为吡啶基时，所述基团通过环碳原子与分子的剩余部分相连，换言之，吡啶基通过环碳原子连接至基团-(R3-C-R4)m-，而基团-(R3-C-R4)m-与-N-R1基团的氮原子相连。吡啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基（优选-CHF2基或-CF3基）、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11 基、-NR11R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12 基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；并且其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。更优选地，吡啶基被一个或两个卤素原子取代。
[0146] 优选地，在式（I’）的化合物中，当R2为哌啶基时，其通过环碳原子连接至分子的剩余部分。在这种情况下，m为0。换言之，当R2为哌啶基时，其与-N-R1基团的氮原子直接相连。
[0147] 优选地，在式（I’）的化合物中，当R2为哌啶基时，其是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子（优选氟原子或氯原子）、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基（优选-CHF2基或-CF3基）、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；并且其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。优选地，当R2为哌啶基时，其被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或三唑基。
[0148] 通常，在式（I）和式（I’）的化合物中，R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。优选地，R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。更优选地，R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基。
[0149] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0150] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；且其中R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0151] 更优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R5代表氢原子、卤素原子（优选氟原子或氯原子）、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；且其中R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基。
[0152] 更优选地，R5代表氢原子、卤素原子（优选氟原子或氯原子）、直链或支链C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；且其中R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0153] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0154] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；其中R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0155] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0156] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基。
[0157] 更优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R6代表氢原子、卤素原子（优选氟原子或氯原子）、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吗啉基。
[0158] 更优选地，R6代表氢原子或卤素原子（优选氟原子或氯原子）。
[0159] 优选地，当R6为吡啶基时，其通过环碳原子与分子的剩余部分相连。换言之，当R6为吡啶基时，其通过吡啶基的环碳原子与吡啶-2(1H)-酮环相连。
[0160] 优选地，当R6为嘧啶基或吗啉基时，其通过环氮原子与分子的剩余部分相连。换言之，当R6为嘧啶基或吗啉基时，其通过嘧啶基或吗啉基的环氮原子与吡啶-2(1H)-酮环相连。
[0161] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0162] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0163] 优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0164] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R12基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR12基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0或1；其中R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或甲基。
[0165] 特别优选地，R7可以代表的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个，优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、苯基、被羧基取代的苯基和-(CH2)n-R11基，其中n为0、1或2并且其中R11代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
[0166] 最优选地，R7代表氢原子、哌啶基、噻唑基或吗啉基；其中所述哌啶基、噻唑基和吗啉基是未被取代的或被一个或两个选自羟基或苯甲酸的取代基取代。
[0167] 优选地，当R7为吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基时，其通过环碳原子与分子的剩余部分相连。换言之，当R7为吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基时，其通过吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基的环碳原子与式（I）或式（I’）的化合物的中心环相连。
[0168] 优选地，当R7为嘧啶基或吗啉基时，其通过环氮原子与分子的剩余部分相连。换言之，当R7为嘧啶基或吗啉基时，其通过嘧啶基或吗啉基的环氮原子与式（I）的化合物的中心环相连。
[0169] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，m为0、1或2；优选0或1。
[0170] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，n代表0、1或2。
[0171] 通常，在式（I）的化合物中，n’代表0、1或2。
[0172] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。优选地，R8代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。更优选地，R8代表氢原子。
[0173] 通常，在式（I）或式（I’）的化合物中，R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基。优选地，R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。更优选地，R9和R10各自代表氢原子。
[0174] 通常，在式（I）的化合物中，R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。优选地，在式（I）的化合物中，R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
[0175] 通常，在式（I’）的化合物中，R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
[0176] 通 常， 在 式（I） 或 式（I’） 的 化 合 物 中，W 代 表 选自-NR8-基、-(CR9R10)-基、-O-或-S-的连接臂，其中，R8、R9和R10如上文所定义。优选地，在式（I）或式（I’）的化合物中，W代表选自-NR8-基或-(CR9R10)-基的连接臂，其中，R8、R9和R10如上文所定义。更优选地，W代表-NR8-基，其中R8如上文所定义。甚至更优选地，W代表-NR8-基，其中R8为氢原子或C1-C3烷基。最优选地，W代表-NR8-基，其中R8为氢原子或甲基。甚至更优选地，W代表-NH-基。
[0177] 当R2、R5、R6和R7可以代表的环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基被一个或多个-NR11C(O)-(CH2)n-R12基取代或者被一个或多个-C(O)-(CH2)n-R11基取代，且n为0时，R11或R12优选不代表氢原子。
[0178] 在一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中
[0179] m为0、1或2；
[0180] X为氮原子且Y为-CR6基团；或者Y为氮原子且X为-CR6基团；或者X和Y均为-CR6基团；
[0181] A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
[0182] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
[0183] R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0184] R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0185] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
[0186] R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
[0187] R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0188] R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0189] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
[0190] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0191] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0192] R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
[0193] R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
[0194] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
[0195] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中：
[0196] m为0、1或2；
[0197] X和Y均代表-CR6基团；
[0198] A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
[0199] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
[0200] R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0201] R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0202] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代；
[0203] R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
[0204] R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0205] R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0206] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
[0207] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0208] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0209] R8代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
[0210] R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
[0211] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
[0212] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中：
[0213] m为0或1；
[0214] X和Y均代表-CR6基团；
[0215] A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
[0216] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；优选-NR8-基；
[0217] R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基；
[0218] R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
[0219] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4
[0220] 卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶 基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nR11 基、-(CH2)n’-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n’和n为0、1或2；
[0221] R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0222] R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0223] R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0224] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0225] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R12基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR12基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0226] R8代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0227] R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
[0228] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，所述杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
[0229] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中：
[0230] m为0或1；
[0231] X和Y均代表-CR6基团；
[0232] A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
[0233] W代表-NH-基或-CH2-基；优选-NH-基；
[0234] R1代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基或直链或支链C1-C3烷基；
[0235] R2代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基，
[0236] 其中，所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-2OR11基或-C(O)-(CH2)1-3-CN基；
[0237] R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
[0238] R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；
[0239] R6代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基；
[0240] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-(CH2)0-2OR11基；
[0241] R7代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基；
[0242] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、被羧基取代的苯基、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-(CH2)0-2OR11基；
[0243] R8、R9和R10各自独立地代表氢原子或甲基；
[0244] R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基。
[0245] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中：
[0246] m为0或1；
[0247] X和Y均代表-CR6基；
[0248] A为氮原子，B为-CR7基团且D为-CR5基团；或者B为氮原子，A为-CR7基团且D为-CR5基团；或者A和B均为-CR7基团且D为氮原子或-CR5基团；
[0249] W代表-NH-基或-CH2-基；优选-NH-基；
[0250] R1代表氢原子；
[0251] R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，
[0252] 其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基或-(CH2)-S(O)2-哌啶基；所述哌啶基是未被取代的或者被一个、两个或三个羟基取代；
[0253] R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
[0254] R5代表氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、-OCH3基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；并且其中R11和R12独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
[0255] R6代表氢原子、卤素原子或吡唑基；
[0256] R7代表氢原子、哌啶基、噻唑基或吗啉基；
[0257] 其中所述哌啶基、噻唑基和吗啉基是未被取代的或者被一个或两个选自羟基或苯甲酸的取代基取代。
[0258] 在一个特别优选的实施方案中，在式（I’）的化合物中
[0259] m为0、1或2；
[0260] X为氮原子且Y为-CR6基团；或者Y为氮原子且X为-CR6基团；或者X和Y均为-CR6基团；
[0261] A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7基团；
[0262] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；
[0263] R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；
[0264] R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0265] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2并且所述单环或双环C6-C14芳基是未取代的或被一个或多个羧基进一步取代。
[0266] R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
[0267] R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR11基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0268] R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0269] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0、1或2；
[0270] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C10芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0271] 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0272] R8代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
[0273] R9和R10各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
[0274] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
[0275] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I’）的化合物中：
[0276] m为0或1；
[0277] X和Y各自独立地为-CR6基团；
[0278] A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7基团；
[0279] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；
[0280] R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基；
[0281] R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；
[0282] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基或哌啶基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0283] R3和R4各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0284] R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13 基、-C(O)-(CH2)1-3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12 基、-S(O)2(CH2)nR11 基、-S(O)2(CH2)nNR11R12 基、-NR11S(O)2(CH2)nR12 基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0285] R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0286] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
[0287] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、被羧基取代的苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基、-NR11R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基、-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R12基、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基、-S(O)2(CH2)nR12基、-S(O)2(CH2)nNR11R12基、-NR11S(O)2(CH2)nR12基或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基；其中各个n为0、1或2；
[0288] R8代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0289] R9和R10各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0290] R11、R12和R13各自独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基。
[0291] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I’）的化合物中：
[0292] m为0或1；
[0293] X和Y均代表-CR6基团；
[0294] A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7基团；
[0295] W代表连接臂，其选自-NR8-基或-(CR9R10)-基；
[0296] R1代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基或直链或支链C1-C3烷基；
[0297] R2代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基，
[0298] 其中，所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-2OR11基或-C(O)-(CH2)1-3-CN基；
[0299] R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
[0300] R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；
[0301] R6代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基；
[0302] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-(CH2)0-2OR11基；
[0303] R7代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基；
[0304] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吗啉基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、被羧基取代的苯基、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-(CH2)0-2OR11基；
[0305] R8、R9和R10各自独立地代表氢原子或甲基；
[0306] R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基。
[0307] 在又一个特别优选的实施方案中，在式（I’）的化合物中：
[0308] m为0或1；
[0309] X和Y均代表-CR6基；
[0310] A为氮原子且B为-CR7基团；或者B为氮原子且A为-CR7基团；或者A和B均为-CR7基团；
[0311] W代表-NH-基或-CH2-基；
[0312] R1代表氢原子；
[0313] R2代表环己基、吡啶基或哌啶基，
[0314] 其中所述环己基、吡啶基和哌啶基是未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基或-C(O)-(CH2)1-3-CN基；
[0315] R3和R4各自独立地代表氢原子或者甲基；
[0316] R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基；其中n为0或1；且其中R11和R12独立地代表氢原子或者直链或支链C1-C3烷基；
[0317] R6代表氢原子或卤素原子；
[0318] R7代表氢原子、哌啶基、噻唑基或吗啉基；
[0319] 其中所述哌啶基、噻唑基和吗啉基是未被取代的或者被一个或两个选自羟基或苯甲酸的取代基取代。
[0320] 本发明具体的单个化合物包括：
[0321] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0322] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0323] (S)-3-(5-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0324] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0325] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-羟基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0326] (S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0327] (S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0328] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0329] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0330] (S)-3-(5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0331] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0332] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0333] 2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
[0334] 3-(4-((1r,4r)-4-((3-羟基哌啶-1-基磺酰基)甲基)环己基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0335] (R)-3-氧基-3-(3-(2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
[0336] (R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0337] (R)-3-(3-(5-氟-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0338] (R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0339] (R)-3-(3-(2-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0340] (R)-3-(3-(5-氟-6-吗啉基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0341] (R)-3-(3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0342] (R)-3-(3-(5-甲基-4-吗啉基-6-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0343] (R)-3-(3-(4-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0344] (R)-3-(3-(5-氯-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0345] 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
[0346] (S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；
[0347] 或其药学上可接受的盐、或者其溶剂合物、或者其N-氧化物、或者其立体异构体或者其氘代衍生物。
[0348] 在一个实施方案中，本发明具体的单个化合物包括：
[0349] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0350] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0351] (S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0352] (S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0353] (R)-3-氧基-3-(3-(2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
[0354] (R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0355] (R)-3-(3-(5-氟-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0356] (R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0357] (R)-3-(3-(2-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
[0358] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0359] 2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
[0360] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；
[0361] 3-[(5-氯-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮；
[0362] (S)-3-((4-(1-(5-氟 吡 啶-2-基) 乙 基 氨 基)嘧 啶 -2-基) 甲 基) 吡啶-2(1H)-酮；
[0363] (S)-3-((5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；
[0364] 3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮；
[0365] (S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；
[0366] 或其药学上可接受的盐、或者其溶剂合物、或者其N-氧化物、或者其立体异构体或者其氘代衍生物。
[0367] 根据本发明的一个实施方案，通式（I）的化合物可由式（II）的化合物出发，按照方案1所述制备。
[0368]
[0369] 方案1
[0370] 当所定义的R基团在前文所述的方法的条件下易于发生化学反应或与所述方法不兼容时，可根据标准实践使用常规的保护基，例如参见T.w.Greene
和 P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第 3 版，John Wiley&Sons(1999)。脱保护将可能成为式（I）的化合物合成中的最后步骤。
和 P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第 3 版，John Wiley&Sons(1999)。脱保护将可能成为式（I）的化合物合成中的最后步骤。
[0371] 术语氨基保护基是指适用于防止在氨基的氮上发生不需要的反应的保护基。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧羰基基团，例如叔丁氧羰基（Boc）；芳基甲氧羰基基团，例如苄氧羰基（Cbz）以及9-芴甲氧羰基（Fmoc）；芳基甲基基团，例如苄基（Bn）、三苯甲基（Tr）以及1,1-二(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基（TMS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）；三甲基甲硅氧基乙氧基甲基（SEM）等。
[0372] 术语羟基保护基是指适用于防止在羟基基团上发生不需要的反应的保护基。代表性的羟基保护基包括但不限于烷基基团，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基基团，例如烷酰基，例如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基（Bn）、对甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基（Fm）和二苯甲基（benzhydryl,DPM）；四氢吡喃醚（THP醚），例如甲氧基-THP或乙氧基-THP；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基（TMS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）、三甲基甲硅氧基乙氧基甲基（SEM）等。
[0373] 用合适的试剂如在溶剂（例如乙腈）中的三甲基氯硅烷和碘化钠的混合物在室温至回流的温度下处理式（II）的化合物，或在100℃下用氢溴酸水溶液处理式（II）的化合物，得到式（I）的化合物。
[0374] 在W=NH的式（II）的具体情况下，子式（II-a）的化合物可以通过方案2示出的合成方法制备：
[0375]
[0376] 方案2
[0377] 在室温至180℃的温度下，在溶剂（例如四氢呋喃、乙腈、乙醇、正丁醇、1-甲基吡咯烷-2-酮或N,N’-二甲基甲酰胺）中，在碱（例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺）的存在下，式（III）的化合物可以与式（IV）的胺反应得到式（V）的化合物。
[0378] 在80-120℃的温度下，在溶剂（例如1,4-二氧杂环己烷）中，在合适的催化剂和碱（例如碳酸铯）的存在下用式（VI）的胺处理式（V）的化合物得到式（II-a）的化合物，所述催化剂为生成于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨的催化活性种类。
[0380]
[0381] 方案3
[0382] 在室温至回流的温度下，在溶剂（例如乙醇）中，在碱（例如N,N-二异丙基乙基胺）的存在下，式（VII）的嘧啶可以与式（IV）的胺反应得到式（VIII）的化合物。
[0383] 在室温至130℃的温度下，在溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中，在碱（例如碳酸铯）的存在下，用合适的式（IX）的亲核试剂处理式（VIII）的化合物可得到式（V-a）的化合物。
[0384] 在另一合成路线中，在-78℃至室温的温度下，在溶剂（例如乙醇）中，式（VII）的嘧啶与合适的式（IX）的亲核试剂反应得到式（X）的化合物。
[0385] 在室温至130℃的温度下，在溶剂（例如乙醇或正丁醇）中，在碱（例如N,N’-二异丙基乙基胺）的存在下，通过用式（IV）的胺处理可将式（X）的化合物转化成式（V-a）的化合物。
[0386] 式（I）、（II）或（V）的化合物——其中残基–(R3-C-R4)m-R2、R5或R7（在B=CR7且D=CR5的具体情况下）含有“经保护的”杂原子，例如氮或氧——可以通过除去保护基而“脱保护”以得到式（I）、（II）或（V）的化合物，其中残基–(R3-C-R4)m-R2、R5或R7含有“脱保护的”杂原子。杂原子（例如氮或氧）的保护基及其移除（脱保护）的典型实例可见于一些教科书，例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ISBN:0471697540。此外，所述“脱保护的”杂原子可以通过例如在标准反应条件下烷基化、酰胺化、磺酰胺化或芳基化而被进一步官能化。
[0387] 式（I）、（II）或（V）的化合物——其中残基–(R3-C-R4)m-R2、R5或R7（在B=CR7且D=CR5的具体情况下）含有被合适的保护基官能化的羧酸部分（例如乙酯）——可以在标准条件下在羧酸部分脱保护（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ISBN:0471697540）。然后，相应的羧酸可以在标准条件下进一步官能化得到相应的酰胺。
[0388] 起始化合物是商购可得的或可按照本领域已知的常规合成方法获得。实施例
[0389] 通过以下实施例（1-26）（包括制备实施例（制备例1-28））来说明本发明的化合物以及用于其中的中间体的合成用以向本领域技术人员提供对本发明足够清楚且完整的解释，但这不应视为对其主题的基本方面的限制，如本说明书的前述部分所陈述的。
[0390] 制备例
[0391] 制备例1
[0392] (S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0393] a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺
[0394] 室温下向搅拌着的2,4-二氯嘧啶（250mg,1.68mmol）的四氢呋喃（2mL）溶液中加入(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺（如WO2006/123113所述进行制备,235mg,1.68mmol）的四氢呋喃溶液（2mL）。然后滴加三乙胺（0.23mL,1.68mmol）的四氢呋喃溶液（2mL）并使反应混合物在55℃下加热过夜。待冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。剩余物通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）以得到呈油状物的题述化合物（43mg,10%）。
+
+
[0395] LRMS(m/z):253(M+1).1
[0396] H-NMRδ(CDCl3):1.54(d,3H),5.16(br s,1H),6.16-6.35(m,2H),7.29(dd,1H),7.39(t,1H),7.97(d,1H),8.40(d,1H).4 2
[0397] b)(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0398] 在经烘箱干燥的可重复密封的Schlenk管中放置(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺（制备例1a,43mg,0.17mmol）、2-甲氧基吡啶-3-胺
（23mg,0.19mmol）、碳酸铯（111mg,0.34mmol）和1,4-二氧杂环己烷（3mL）。用氩气对Schlenk管进行3次抽真空-氩气回填循环，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
（16mg,0.02mmol）和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨（10mg,0.02mmol）。再做3次抽真空-氩气回填循环后，盖上Schlenk管然后搅拌并加热至100℃。24小时后，将混合物冷却至室温并减压蒸除溶剂。加入乙酸乙酯并用水（x3）和盐水洗涤有机溶液，干燥（MgSO4）并减压蒸去溶剂。剩余物通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作
为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）以得到呈固体的题述化合物（11mg,19%）。
（23mg,0.19mmol）、碳酸铯（111mg,0.34mmol）和1,4-二氧杂环己烷（3mL）。用氩气对Schlenk管进行3次抽真空-氩气回填循环，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
（16mg,0.02mmol）和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨（10mg,0.02mmol）。再做3次抽真空-氩气回填循环后，盖上Schlenk管然后搅拌并加热至100℃。24小时后，将混合物冷却至室温并减压蒸除溶剂。加入乙酸乙酯并用水（x3）和盐水洗涤有机溶液，干燥（MgSO4）并减压蒸去溶剂。剩余物通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作
为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）以得到呈固体的题述化合物（11mg,19%）。
[0399] LRMS(m/z):341(M+1)+.
[0400] 制备例2
[0401] (S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0402] a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺
[0403] 将(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)二盐酸盐（按照WO2006/123113所述进行制备,560mg,2.63mmol）、2,4-二氯-5-甲基嘧啶（620mg,2.63mmol）和二异丙基乙基胺（1.4mL,7.9mmol）在正丁醇（1mL）中的混合物搅拌并在微波炉中在110℃下加热45分钟。
将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤该有机溶液，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂。剩余物通过快速色谱纯化（2:1己烷/乙酸乙酯）以得到呈黄色油状物的题述化合物（427mg,61%）。
将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤该有机溶液，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂。剩余物通过快速色谱纯化（2:1己烷/乙酸乙酯）以得到呈黄色油状物的题述化合物（427mg,61%）。
[0404] LRMS(m/z):267(M+1)+.
[0405] 1H-NMRδ(CDCl3):1.56(d,3H),1.65(s,3H),5.43(t,1H),6.37(br s,1H),7.28-7.37(m,1H),7.38-7.50(m,1H),7.83(s,1H),8.43(d,1H).
[0406] b)(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0407] 从(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺（制备例2a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照在制备例1b中描述的实验方法获得黄色油状物（69%）。
[0408] LRMS(m/z):355(M+1)+.
[0409] 1H-NMRδ(CDCl3):1.60(d,3H),1.65(s,3H),4.02(s,3H),5.40(q,1H),5.77(d,1H),6.86(dd,1H),7.35(ddd,2H),7.70(dd,1H),7.77(s,1H),8.45(d,1H),8.59(dd,1H).[0410] 制备例3
[0411] (S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0412] a)(S)-2,5-二氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺
[0413] 从2,4,5-三氯嘧啶和(S)-1-(氟吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐（如在WO2006/123113中所述进行制备）出发，按照制备例2a中所描述的实验步骤，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得无色油状物（57%）。
[0414] LRMS(m/z):287(M+1)+.
[0415] 1H-NMRδ(CDCl3):1.55(d,3H),5.33-5.42(m,1H),7.06(br s,1H),7.31(dd,1H),7.40-7.46(m,1H),8.03(s,1H),8.44(d,1H).
[0416] b)(S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0417] 从(S)-2,5-二氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺（制备例3a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得无色油状物（50%）。
[0418] LRMS(m/z):375(M+1)+.
[0419] 1H-NMRδ(CDCl3):1.61(d,3H),4.02(s,3H),5.30-5.39(m,1H),6.42(br s,1H),6.86(dd,1H),7.28-7.42(m,3H),7.74(dd,1H),7.95(s,1H),8.41-8.56(m,1H).
[0420] 制备例4
[0421] (S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0422] a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
[0423] 从2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐（如在WO2006/123113中所述进行制备）出发，按照制备例2a中所描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得白色固体（91%）。
[0424] LRMS(m/z):283(M+1)+.
[0425] 1H-NMRδ(CDCl3):1.57(d,3H),3.84(s,3H),5.31-5.43(m,1H),6.84(d,1H),7.32-7.47(m,2H),7.52(s,1H),8.43(d,1H).
[0426] b)(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0427] 从(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺（制备例4a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得黄色固体（79%）。
[0428] LRMS(m/z):371(M+1)+.
[0429] 1H-NMRδ(CDCl3):1.59(d,3H),3.85(s,3H),4.01(s,3H),5.25-5.42(m,1H),6.20(d,1H),6.83(dd,1H),7.20(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.54(s,1H),7.67(dd,1H),8.45(d,1H),8.53(dd,1H).
[0430] 制备例5
[0431] (S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[0432] a)(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
[0433] 将 2,4- 二 氯 嘧 啶 -5- 羧 酸 乙 酯（如 WO2009/131687 所 述 进 行 制备,0.29g,1.31mmol）、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（如WO2006/123113所述进行制备,0.28g,1.59mmol)和二异丙基乙胺（0.69mL,3.96mmol）的乙腈溶液（3mL）在室温下搅拌过夜。然后加入水并用乙醚萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机相，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸去溶剂以得到呈油状物的题述化合物（0.49g,85%）
[0434] LRMS(m/z):325(M+1)+.
[0435] 1H-NMRδ(CDCl3):1.41(t,3H),1.58(d,3H),4.39(q,2H),5.42-5.55(m,1H),7.31(dd,1H),7.39(dd,1H),8.49(d,1H),8.69(s,1H),9.37(d,1H).
[0436] b)(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-羧酸
[0437] 向(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（制备例5a,490mg,1.51mmol）在甲醇（6mL）和四氢呋喃（2mL）的混合物中加入氢氧化锂一水合物（633mg,15.09mmol）的水溶液（6mL），室温搅拌反应混合物3小时。减压蒸除溶剂并向所得的剩余物中加入水。用2M盐酸水溶液调节pH至约6，用乙醚（x3）萃取含水悬浮液。用水和盐水洗涤有机相，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸去溶剂以得到呈半固体的题述化合物（0.21g,41%）。
[0438] LRMS(m/z):297(M+1)+.
[0439] c)(S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[0440] 向(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-羧酸（制备例5b，210mg,0.62mmol)）的N,N’-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐（177mg,0.92mmol）和1-羟基苯并三唑（125mg,0.93mmol），并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.5M氨的1,4-二氧杂环己烷（3mL）溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂并将所得的剩余物溶于乙醚。用水和盐水洗涤有机溶液，干燥（Na2SO4），过滤并减压蒸除溶剂。剩余物通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）以得到呈固体的题述化合物（30mg,12%）。
+
+
[0441] LRMS(m/z):395(M+1).
[0442] d)(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[0443] 将(S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺（制备例5c,30mg,0.08mmol）、2-甲氧基吡啶-3-胺（14mg,0.11mmol）和对甲苯磺酸水合物（15mg,0.08mmol）的1,4-二氧杂环己烷（3mL）溶液在120℃下加热4小时。减压蒸除溶剂，所得剩余物通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）以得到呈固体的题述化合物（21mg,72%）。
+
+
[0444] LRMS(m/z):384(M+1).
[0445] 制备例6
[0446] 5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0447] a)5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
[0448] 向2,5-二氯-3-硝基吡啶（1.00g,5.2mmol）的甲醇（10mL）溶液中滴加甲醇钠（0.84g,16.6mmol）的甲醇（4mL）溶液并将混合物搅拌并加热至回流。7小时后，将混合物冷却并用水稀释，过滤出沉淀，用水洗涤并干燥以得到呈白色固体的题述化合物（0.95g,97%）。1
[0449] H NMRδ(CDCl3):4.11(s,3H),8.23(s,1H),8.32(s,1H).
[0450] b)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0451] 向5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶（制备例6a,1.13g,5.99mmol）的乙酸乙酯（20mL）溶液中加入溴化锌（0.27g,1.2mmol）和10%钯碳（0.58g,2.97mmol），将所得的混合物在Parr装置下于10psi下氢化2小时。然后通过硅藻土 过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩合并的滤液和洗涤液以得到呈油状物的题述化合物（0.95g,100%），其不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
+
+
[0452] LRMS(m/z):159(M+1).1
[0453] H NMRδ(CDCl3):3.97(s,3H),6.98(s,1H),7.50(s,1H).
[0454] 制备例72 4
[0455] (S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0456] 从(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺（制备例2a）和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺（制备例6b）出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（2:1己烷/乙酸乙酯）纯化粗产品获得黄色固体（62%）。
[0457] LRMS(m/z):389(M+1)+.
[0458] 1H-NMRδ(CDCl3):1.62(d,3H),2.06(br s,3H),4.01(s,3H),5.44(t,2H),6.03(d,2H),7.30-7.47(m,2H),7.65(d,1H),7.78(s,1H),8.44(d,1H),8.88(d,1H).
[0459] 制备例8
[0460] 5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0461] a)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶
[0462] 在经烘箱干燥的可重复密封的Schlenk管中放置5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶（3.58g,15.36mmol）、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.23g,18.43mmol)、碳酸钾（4.24g,30.72mmol）、1,4-二氧杂环己烷（50mL）和水（5mL）。对Schlenk管进行3次抽真空-氩气回填循环，然后加入四(三苯基膦)钯(0)（1.77g,1.53mmol）。再做3次抽真空-氩气回填循环后，密封Schlenk管然后使混合物搅拌并在油浴中加热至100℃。3天后，将混合物冷却，通过硅藻土 过滤并用二氯甲烷（300mL）洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液和洗涤液，将剩余物通过快速色谱（20-50%乙酸乙酯在己烷中）纯化以得到呈黄色固体的题述化合物（3.70g,84%）。
[0463] 1H-NMRδ(CDCl3):4.11(s,3H),5.36(s,2H),7.33(m,5H),7.64(d,1H),7.81(d,1H),8.30(d,1H),8.49(d,1H).
[0464] b)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0465] 向冷却（10℃）的锌（3.67g,56.25g）的乙酸（50mL）悬浮液中加入5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶（制备例8a,3,5g,11.28mmol）的乙酸（50mL）悬浮液，将所得的混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤混合物并用二氯甲烷（50mL）洗涤固体。蒸发合并的滤液和洗涤液并且通过快速色谱（20-40%乙酸乙酯在己烷中）纯化剩余物以得到棕色油状物，用1:1己烷/乙醚（40mL）的混合物处理该棕色油状物。过滤所形成的固体，用己烷洗涤并干燥以得到呈米黄色固体的题述化合物（2.33g,74%）。
[0466] 1H-NMRδ(CDCl3):3.79(br s,2H),3.98(s,3H),5.32(s,2H),6.95(d,1H),7.22-7.40(m,5H),7.52(d,1H),7.68(d,1H),7.72(d,1H).
[0467] 制备例9
[0468] (S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0469] a)(S)-N2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0470] 从(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺（制备例2a）和5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（制备例8b）出发，按照制备例1b中描述的实验方法获得白色泡沫（69%）。
[0471] LRMS(m/z):511(M+1)+.
[0472] 1H-NMRδ(CDCl3):1.54(d,3H),2.05(s,3H),4.03(s,3H),5.37(s,2H),5.39-5.52(m,1H),5.97(d,1H),7.18(dd,1H),7.24(d,1H),7.28-7.37(m,5H),7.69(s,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),7.85(d,1H),8.38(d,1H),8.91(d,1H).
[0473] b)(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
[0474] 向(S)-N2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺（制备例9a,0.214g,0.42mmol）在1:1甲醇/四氢呋喃的混合物（4mL）的溶液中加入5N盐酸水溶液（0.126mL,0.63mmol）和20%氢氧化钯碳（0.07g,0.50mmol）并将反应混合物在氢气气氛下于50℃下搅拌过夜。然后再加入5N盐酸水溶液（0.126mL）和钯催化剂（0.07g）并使混合物在氢气气氛下搅拌过夜。接着用硅藻土 过滤混合物并且用甲醇洗涤滤饼。蒸发合并的滤液和洗涤液并向剩余物中加入1:1甲醇/四氢呋喃的混合物（4mL）。然后向所形成的溶液中加入5N盐酸水溶液（0.126mL,0.63mmol）和20%氢氧化钯碳（0.07g,0.50mmol）并在氢气气氛下于50℃下搅拌反应混合物。接着用硅藻土 过滤混合物并且用甲醇洗涤滤饼。蒸发合并的滤
液和洗涤液以得到呈白色泡沫的题述化合物（0.166g,70%），其不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
液和洗涤液以得到呈白色泡沫的题述化合物（0.166g,70%），其不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0475] LRMS(m/z):421(M+1)+.
[0476] 1H-NMRδ(CDCl3):1.49(d,3H),2.15(s,3H),4.02(s,3H),5.25-5.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.32-7.34(m,1H),7.59(d,1H),7.82(s,2H),8.08(d,1H),8.36(d,1H),8.41(d,1H).
[0477] 制备例10
[0478] 3-[(4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0479] a)2,6-二氯-N-[(1S)-1-(5氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺
[0480] 向2,4,6-三氯嘧啶（0.75g,4.09mmol）的乙醇（15mL）溶液中加入(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（如WO2006/123113所述制备,1.05g,4.91mmol）和N,N’-二异丙基乙基胺（2.80mL,16.36mmol），并且使所形成的混合物搅拌并在封管中加热至80℃，加热1小时。待冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯（x3）萃取形成的混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，过滤并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（己烷至1:1己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以得到呈白色固体的题述化合物（0.66g,57%）。
[0481] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.45(d,3H),5.18-5.27(m,1H),6.63(s,1H),7.46(dd,1H),7.70(td,1H),8.53(d,1H),8.70(d,1H).
[0482] b)6-(4-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 哌啶-1-基)-2-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺
[0483] 将2,6-二氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺（制备例10a,0.66g,2.31mmol）、4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)哌啶（如WO2004/006926所述制备,0.60g,2.77mmol)和碳酸铯（1.13g,3.46mmol）在N,N’-二甲基甲酰胺（15mL）中的混合物搅拌并在封管中加热至130℃，加热2小时。待冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯（x3）萃取形成的混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（从己烷至6:4己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以得到呈白色固体的题述化合物（0.53g,50%）。
[0484] 1H-NMRδ(DMSO-d6):0.04(s,6H),0.85(s,9H),1.02-1.36(m,2H),1.40(d,3H),1.48-1.65(m,2H),3.11-3.29(m,2H),3.74-3.94(m,3H),5.03(m,1H),5.84(s,1H),7.37(dd,1H),7.64(td,1H),7.79(d,1H),8.47(d,1H).
[0485] c)6-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)-N4-[(1S)-1-(5-氟2
吡啶-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
吡啶-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
[0486] 从 6-(4-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 哌啶-1-基)-2-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺（制备例10b）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（10-40%乙酸乙酯/己烷）纯化粗产品获得白色固体（59%）。
[0487] 1H-NMRδ(CDCl3):0.09(s,6H),0.91(s,9H),1.52(d,3H),1.67-1.84(m,2H),3.45(m,2H),3.92(m,1H),3.98(s,3H),3.96-4.14(m,2H),4.90(m,1H),5.01(s,1H),5.16(d,1H),6.60(s,1H),6.82(dd,1H),7.34(dd,2H),7.70(dd,1H),8.27(dd,1H),8.40(s,1H).[0488] d)3-[(4-(4-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 哌
啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡
啶-2(1H)-酮
啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡
啶-2(1H)-酮
[0489] 向 搅 拌 着 的6-(4-{[ 叔 丁 基 (二 甲 基 )甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 哌4 2
啶-1-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧
啶-2,4-二胺（制备例10c,415mg,0.75mmol）的乙腈（5mL）溶液中加入三甲基氯硅烷（0.285mL,2.25mmol）和碘化钠（337mg,2.25mmol）并将反应混合物在80℃下加热4.5小时。
待冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯（x3）萃取混合物。然后用2M氢氧化钠水溶液调节pH至约6并用乙酸乙酯（x3）萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂以得到呈棕色油状物的题述化合物（0.52g,100%），该油状物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
啶-1-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧
啶-2,4-二胺（制备例10c,415mg,0.75mmol）的乙腈（5mL）溶液中加入三甲基氯硅烷（0.285mL,2.25mmol）和碘化钠（337mg,2.25mmol）并将反应混合物在80℃下加热4.5小时。
待冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯（x3）萃取混合物。然后用2M氢氧化钠水溶液调节pH至约6并用乙酸乙酯（x3）萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂以得到呈棕色油状物的题述化合物（0.52g,100%），该油状物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0490] LRMS(m/z):539(M+1)+.
[0491] 制备例11
[0492] (S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-2,4-二胺
[0493] a)4-(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉
[0494] 向冷却（-20℃）的2,4,6-三氯-5-氟嘧啶（3.00g,14.93mmol）的乙醇（150mL）溶液中加入吗啉（1.5mL,17.05mmol）的乙醇（25mL）溶液，使所形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂并将剩余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，干燥并减压蒸除溶剂。用乙醇研磨所形成的白色固体，然后过滤并干燥以得到题述化合物（2.0g,53%）。
[0495] LRMS(m/z):252/254(M+1)+.
[0496] 1H-NMRδ(CDCl3):3.77-3.80(m,4H),3.82-3.85(m,4H).
[0497] b)(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺
[0498] 将4-(2,6-二氯-5-氟 嘧啶-4-基)吗 啉（制备例 11a,1.18g,4.68mmol）、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（如WO2006/123113所述进行制备,1.00g,4.69mmol）和N,N’-二异丙基乙基胺（3.27mL,18.77mmol）在正丁醇（20mL）中的混合物在130℃下加热2天。减压蒸除溶剂并通过快速色谱（0-5%乙酸乙酯在己烷中至5:94:1乙酸乙酯/己烷/三乙胺）纯化剩余物得到作为一种主要结构异构体（regioisomer）的题述化合物（0.700g,42%）。通过NMR实验（gHSQCAD和gHMBCAD）确定两个结构异构体的化学结构。
[0499] LRMS(m/z):356/358(M+1)+.
[0500] 1H-NMRδ(CDCl3):1.54(3H,dd),3.60-3.75(8H,m),5.17-5.37(1H,m),6.07(1H,br d),7.24-7.32(1H,m),7.36-7.42(1H,m),8.42(1H,t)
[0501] c)(S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-2,4-二胺
[0502] 从(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺（制备例11b）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照在制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-20%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗产品获得（69%）。
[0503] LRMS(m/z):444(M+1)+.
[0504] 1H-NMRδ(CDCl3):1.58(3H,s),3.63(4H,m)3.77(4H,m),4.02(3H,s),5.30(1H,m),5.65(1H,br d)6.83(1H,dd),7.10(1H,s),7.33(2H,m),7.68(1H,dd),8.42(1H,dd).[0505] 制备例12
[0506] N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺
[0507] a)6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡嗪-2-胺
[0508] 向2,6-二氯吡嗪（525mg,3.52mmol）和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（如WO2006/123113所述进行制备,750mg,3.52mmol）的1-甲基吡咯烷-2-酮（4mL）溶液中滴加N,N’-二异丙基乙基胺（2.50mL,14.35mmol），并且将所形成的混合物搅拌并在微波炉中在180℃下加热6小时。待冷却至室温后，减压蒸除溶剂并通过快速色谱（7:3己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以得到呈棕色油状物的题述化合物（520g,57%）。
[0509] LRMS(m/z):253(M+1)+.
[0510] 1H-NMRδ(CDCl3):1.54(d,3H),5.14(m,1H),5.97(d,1H),7.29-7.42(m,2H),7.78(d,2H),8.42(d,1H).
[0511] b)N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺
[0512] 从6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡嗪-2-胺（制备例12a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（95:5氯仿/甲醇）纯化粗产品获得黄色固体（64%）。
[0513] LRMS(m/z):341(M+1)+.
[0514] 1H-NMRδ(CDCl3):1.59(d,3H),4.03(s,3H),5.05(m,1H),5.35(d,1H),6.85(m,1H)7.34(m,3H),7.39(s,1H),7.48(s,1H),7.73(m,2H).
[0515] 制备例13
[0516] (S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺
[0517] a)(S)-6-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-胺
[0518] 向 2,6- 二 氯 吡 啶（0.203g,1.38mmol） 的 N,N’- 二 异 丙 基 乙 基 胺（1.2mL,6.89mmol）溶液中加入(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（如WO2006/123113所述制备,0.291g,1.37mmol）并且将所得混合物搅拌并加热至回流，加热2天。减压蒸除溶剂并通过快速色谱（0-10%乙酸乙酯在己烷中）纯化剩余物以得到呈黄色固体的题述化合物（127mg,36%）。
[0519] LRMS(m/z):252(M+1)+.
[0520] 1H-NMRδ(CDCl3):1.53(d,3H),4.87-5.04(m,1H),5.55(d,1H),6.18(d,1H),6.56(d,1H),7.27(dd,1H),7.32-7.45(m,2H),8.34-8.43(m,1H).
[0521] b)(S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺
[0522] 从(S)-6-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-胺（制备例13a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得橙色油状物（90%）。
[0523] LRMS(m/z):340(M+1)+.
[0524] 1H-NMRδ(CDCl3):1.57(d,3H),4.01(s,3H),4.93-5.06(m,1H),5.06(d,1H),5.84(d,1H),6.01-6.13(m,1H),6.74(s,1H),6.83(dd,1H),7.19-7.27(m,1H),7.28-7.43(m,2H),7.68(dd,1H),8.38(dd,1H),8.40-8.44(m,1H).
[0525] 制备例14
[0526] 2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈
[0527] a)(1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0528] 向搅拌着的((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇（1.50g,11.6mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（3.04g,13.9mmol）。室温搅拌过夜后，蒸发混合物并将其在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用己烷处理剩余物并过滤悬浮液以得到呈白色固体的题述化合物（2.11g,79%）
[0529] LRMS(m/z):228(M-H)+.
[0530] 1H NMRδ(DMSO-d6):0.84-0.95(m,2H),1.05-1.18(m,2H),1.20-1.29(m,2H),1.40(s,9H),1.71-1.80(m,3H),3.14(m,1H),3.21(t,2H),4.41(t,1H),6.73(d,1H).
[0531] b)((1r,4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
[0532] 向(1r,4r)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯（制备例14a,2.11g,9.2mmol）和三乙胺（1.59mL,11.4mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯（2.28g,11.96mmol）并将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。用1M氢氧化钠水溶液洗涤混合物并干燥（MgSO4）有机层，蒸除溶剂并通过快速色谱（乙醚/己烷）纯化剩余物以得到呈白色固体的题述化合物（2.91g,83%）。
[0533] LRMS(m/z):382(M-H)+.
[0534] 1H NMRδ(CDCl3):0.90-1.12(m,4H),1.43(s,3H),1.78(dd,2H),1.99(d,2H),3.34(m,1H),3.46(t,1H),3.81(d,2H),4.37(m,1H),7.34(d,2H),7.77(d,2H).
[0535] c)(1r,4r)-4-(氰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0536] 向4-甲基苯磺酸((1r,4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)甲酯（制备例14b,1.00g,2.6mmol）的二甲基亚砜（10mL）溶液中加入氰化钠（0.38g,7.8mmol），混合物搅拌并加热至55℃。搅拌20小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速色谱（100%二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化剩余物以得到呈白色固体的题述化合物（0.450g,72%）。
[0537] LRMS(m/z):239(M+H)+.
[0538] 1H NMRδ(CDCl3):1.06-1.25(m,4H),1.44(s,9H),1.65(m,1H),1.90(d,2H),2.06(d,2H),2.25(d,2H),3.39(m,1H),4.38(m,1H).
[0539] d)2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐
[0540] 将 (1r,4r)-4-(氰 基 甲 基 ) 环 己 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯（制 备 例14c,0.348g,1.46mmol）和4M氯化氢溶液在1,4-二氧杂环己烷（3.65mL）中的混合物在室温下搅拌过夜。真空下蒸除溶剂并用乙醚处理剩余物。过滤所形成的悬浮液得到呈白色固体的题述化合物（0.226g,89%）。
[0541] LRMS(m/z):139(M+H)+.
[0542] 1H NMRδ(DMSO-d6):1.14(ddd,2H),1.37(ddd,2H),1.60(m,1H),1.83(d,2H),1.99(d,2H),2.50(d,2H),2.94(m,1H),8.08(brs,2H).
[0543] 制备例15
[0544] 2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙腈
[0545] a)2-((1r,4r)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙腈
[0546] 向搅拌着的2,4-二氯-5-甲基嘧啶（187mg,1.15mmol）和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐（制备例14d,200mg,1.15mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺（1.5mL）溶液中滴加N,N’-二异丙基乙基胺（0.72mL,4.13mmol），将所得混合物搅拌并在90℃下加热3小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用水和盐水洗涤有机相，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（2:1己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以得到呈固体的题述化合物（140g,46%）。
[0547] LRMS(m/z):265(M+1)+.
[0548] 1H-NMRδ(CDCl3):1.15-1.40(m,4H),1.72(m,1H),1.97(m,5H),2.19(m,2H),2.31(d,2H),4.05(m,1H),4.46(bd,1H),7.81(s,1H).
[0549] b)2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙腈
[0550] 从2-((1r,4r)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙腈（制备例15a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（己烷/乙醚）纯化粗产品获得白色固体（48%）。
[0551] LRMS(m/z):353(M+1)+.
[0552] 1H-NMRδ(CDCl3):1.20-1.45(m,4H),1.76(m,1H),1.99(m,5H),2.27(d,2H),2.35(d,2H),4.03(m,4H),4.34(bd,1H),6.87(dd,1H),7.71(dd,1H),7.74(d,1H),8.70(dd,1H).[0553] 制备例16
[0554] ((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酰氯
[0555] a)(1r,4r)-4-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐
[0556] 向(1r,4r)-4-氨基环己烷羧酸（6.32g,35.2mmol）的乙醇（100mL）悬浮液中加入浓盐酸（7mL）并将混合物搅拌并加热至60℃。20小时后，真空蒸发混合物，将剩余物与另外的乙醇共蒸发，接着与甲苯共蒸发以得到呈白色固体的题述化合物（7.20g,99%）。
[0557] 1H NMRδ(DMSO-d6):1.17(t,3H),1.26-1.46(m,4H),1.87-1.98(m,4H),2.23(m,1H),2.95(m,1H),4.04(q,2H),8.06(br s,3H).
[0558] b)((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇
[0559] 向冷却的（冰浴）、搅拌着的1M氢化铝锂的四氢呋喃（69mL,69.0mmol）溶液中分批加入(1r,4r)-4-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐（制备例16a,7.20g,34.7mmol）。1小时后，移除冰浴并在室温下搅拌混合物1小时，然后静置过夜。将搅拌着的混合物在冰浴中冷却，然后依次小心地滴加水（6.9mL）、15%氢氧化钠水溶液（21mL）和水（21mL）。在室温下再剧烈搅拌30分钟后，将混合物通过 填料过滤并用四氢呋喃洗涤滤饼。蒸发合并的滤液和洗涤液以得到呈白色固体的题述化合物（4.50g,100%）。
[0560] 1H NMRδ(DMSO-d6):0.78-1.01(m,4H),1.23(m,1H),1.65-1.75(m,4H),2.41(m,1H),3.18(d,2H),4.36(br s,1H).
[0561] c)2-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0562] 向((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇（制备例16b,1.00g,7.74mmol）和异苯并呋喃-1,3-二酮（1.15g,7.76mmol）的甲苯（50mL）悬浮液中加入三乙胺（4.46mL,32.0mmol），混合物搅拌并加热至50℃。20小时后，蒸发混合物，将剩余物溶解于乙酸乙酯中并用2M氢氧化钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发以得到呈白色固体的题述化合物（1.68g,84%）。
[0563] LRMS(m/z):260(M+1)+.
[0564] 1H NMRδ(CDCl3):1.15(dq,1H),1.31(t,1H),1.64(m,1H),1.81(m,2H),1.96(m,2H),2.30(dq,1H),3.52(t,2H),4.13(tt,1H),7.70(m,2H),7.82(m,2H).
[0565] d)((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基甲磺酸酯
[0566] 向搅拌着的、冷却的（冰浴）2-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮（制备例16c,1.00g,3.86mmol）和三乙胺（0.59mL,4.23mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中滴加甲磺酰氯（0.31mL,4.01mmol）。20小时后，真空浓缩混合物并将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发以得到呈白色固体的题述化合物。
[0567] LRMS(m/z):338(M+1)+.
[0568] 1H NMRδ(CDCl3):1.24(m,2H),1.80-2.02(m,5H),2.32(dq,2H),3.04(s,3H),4.08-4.18(m,3H),7.71(m,2H),7.83(m,2H).
[0569] e)硫代乙酸S-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲酯
[0570] 搅拌甲磺酸((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲酯（制备例16d,1.25g,3.70mmol）和硫代乙酸钾（1.27g,11.1mmol）在N,N’-二甲基甲酰胺（15mL）中的混合物并将其加热至50℃。4小时后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发以得到呈白色固体的题述化合物（1.13g,96%）。
[0571] LRMS(m/z):318(M+1)+.
[0572] 1H NMRδ(CDCl3):1.15(dq,2H),1.64(m,1H),1.76(m,2H),1.96(m,2H),2.27(dq,2H),2.36(s,3H),2.85(d,2H),4.11(tt,1H),7.70(m,2H),7.81(m,2H).
[0573] f)((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酸
[0574] 在7分钟内向搅拌着的S-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基硫代乙酸酯（制备例16e,0.50g,1.6mmol）的甲酸（4mL）悬浮液中滴加30%过氧化氢水溶液（0.88mL,8.6mmol）。发生剧烈放热反应，接着形成溶液，然后迅速沉淀出固体。1小时后，真空浓缩混合物并用乙醚研磨剩余物以得到固体，将固体过滤并干燥以得到呈白色固体的题述化合物（0.46g,90%）。
[0575] LRMS(m/z):322(M-1)+.
[0576] 1H NMRδ(DMSO-d6):1.03(m,2H),1.68(m,3H),2.08(m,4H),2.38(d,2H),3.94(m,1H),7.80-7.86(m,4H).
[0577] g)((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酰氯
[0578] 向((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酸（制备例16f,0.333g,1.03mmol）在二氯甲烷（5mL）和N,N’-二甲基甲酰胺（0.1mL）中的混合物中加入氯化亚砜（0.27mL,3.63mmol），混合物搅拌并在Schlenck管中加热至40℃。4小时后，冷却并蒸发混合物并将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机萃取液，干燥（MgSO4）并蒸发以得到呈白色固体的题述化合物（0.294g,84%）。
[0579] 1H NMRδ(DMSO-d6):1.04(m,2H),1.68(m,3H),2.08(m,4H),2.41(d,2H),3.94(m,1H),7.79-7.86(m,4H).
[0580] h)((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酰氯（备选制备例）[0581] 向冷却的（冰浴）、搅拌着的硫代乙酸S-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲酯（制备例16e,2.05g,6.5mmol）的乙腈（18mL）悬浮液中加入2M盐酸水溶液（3.3mL）。向上述混合物中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺（3.45g,25.8mmol），然后移除冰浴。发生了放热反应，通过在冰水浴中间歇性冷却使温度维持在<20℃。形成了均匀溶液，接着形成白色固体沉淀。20分钟后，用水稀释浓稠混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机萃取液，干燥（MgSO4）并蒸发以得到呈白色固体的题述化1
合物（2.53g，通过 H NMR确定约为85%），其足够纯以其自身用于随后的反应。
合物（2.53g，通过 H NMR确定约为85%），其足够纯以其自身用于随后的反应。
[0582] 制备例17
[0583] 1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲磺酰基)哌啶-3-醇
[0584] a)2-((1r,4r)-4-((3-羟基哌啶-1-基磺酰基)甲基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0585] 向搅拌着的((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲磺酰氯（制备例16g,1.00g,2.49mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入哌啶-3-醇（0.89g,8.80mmol）。1小时后，真空浓缩混合物并将所形成的剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发以得到呈白色固体的题述化合物（0.98g,97%）。
[0586] LRMS(m/z):407(M+1)+.
[0587] 1H NMRδ(CDCl3):1.24(dq,2H),1.55-1.69(m,3H),1.75-1-95(m,4H),2.08-2.20(m,2H),2.35(dq,2H),2.83(m,2H),3.07(dd,1H),3.17(m,1H),3.32(m,1H),3.50(dd,1H),3.89(m,1H),4.12(tt,1H),7.71(m,2H),7.83(m,2H).
[0588] b)1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲磺酰基)哌啶-3-醇盐酸盐
[0589] 向搅拌着的2-((1r,4r)-4-((3-羟基哌啶-1-基磺酰基)甲基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮（制备例17a,0.98g,2.4mmol）的乙醇（45mL）悬浮液中加入肼（0.44mL,9.0mmol）并将混合物加热至60℃。6小时后，冷却并蒸发混合物。用2M盐酸水溶液（20mL）处理固体剩余物并过滤。冻干滤液以得到呈淡白色固体的题述化合物（0.74g,98%）。
[0590] LRMS(m/z):277(M+1)+.
[0591] 1H NMRδ(DMSO-d6):1.06-1.45(m,6H),1.65-2.00(m,6H),2.57(m,1H),2.76(m,1H),2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.47(m,2H),8.02(br s,3H)(剩余的2个质子隐藏在残留溶剂峰中).
[0592] 制备例18
[0593] 1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)甲磺酰基)哌啶-3-醇
[0594] a)1-(((1r,4r)-4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-醇
[0595] 向在Kimble瓶中的1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲磺酰基)哌啶-3-醇盐酸盐（制备例17b,0.408g,1.48mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺悬浮液中加入N,N’-二异丙基乙基胺（0.51mL,2.95mmol）和2,4-二氯嘧啶（0.200g,1.34mmol）。密封所述瓶，将悬浮液振荡并加热至90℃过夜。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（0-5%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗产品以得到呈油状物的题述化合物（0.118g,21%）。
[0596] 1H NMRδ(CDCl3):1.30(m,4H)1.61(m,2H)1.80-2.20(m,8H),2.81(m,2H),3.02(dd,1H),3.11(m,1H),3.30(m,1H),3.50(dd,1H),3.91(m,1H),5.02(s,1H),6.21(d,1H),8.04(m,1H).
[0597] b)1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)甲磺酰基)哌啶-3-醇
[0598] 从1-(((1r,4r)-4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-醇（制备例18a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-5%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗产品获得固体（56%）。
[0599] 1H NMRδ(CDCl3):1.24-1.30(m,4H),1.55-1.62(m,2H),1.84-2.25(m,8H),2.82(m,2H),3.03(dd,1H),3.11(m,1H),3.30(m,1H),3.51(dd,1H),3.88(m,1H),4.02(s,3H),4.73(s,1H),5.84(d,1H),6.84(dd,1H),7.37(s,1H),7.73(d,1H),7.92(d,1H),8.70(d,1H).[0600] 制备例19
[0601] (R)-3-(4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0602] a)(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0603] 将2,4-二 氯 嘧 啶（2.0g,13.4mmol）、(R)-3- 氨 基 哌啶 -1-羧 酸 叔 丁 酯（2.7g,13.5mmol）和N,N’-二异丙基乙基胺（2.3mL,13.4mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺（15mL）溶液搅拌并在90℃下加热过夜。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取形成的混合物。用水和盐水洗涤有机相，干燥（MgSO4），过滤并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（2:1己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以得到呈黄色油状物的题述化合物（2.87g,68%）。
[0604] LRMS(m/z):313(M+1)+.
[0605] 1H-NMRδ(CDCl3):1.45(s,9H),1.54-1.81(m,4H),1.94(brs,1H),3.05-3.59(m,3H),3.72(br s,1H),5.13-5.31(m,1H),6.28(br s,1H),8.04(br s,1H).
[0606] b)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[0607] 从(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例19a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得白色固体（43%）。
[0608] LRMS(m/z):401(M+1)+.
[0609] 1H-NMRδ(CDCl3):1.44(s,9H),1.54-1.81(m,2H),1.86-2.03(m,1H),2.95(m,2H),3.16-3.39(m,2H),3.50(m,1H),3.82(d,1H),4.02(s,3H),5.03(m,1H),5.91(d,1H),6.87(dd,1H),7.77(dd,1H),7.93(d,1H),8.23(s,1H),8.57(d,1H).
[0610] c)(R)-3-(4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0611] 将(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例19b,340mg,0.85mmol）在48%氢溴酸水溶液（2.9mL,25.46mmol）中的悬浮液搅拌并在100℃下加热4小时。待冷却至室温后，过滤形成的固体并干燥以得到呈淡白色固体的题述化合物的氢溴酸盐。
[0612] LRMS(m/z):287(M+1)+.
[0613] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.58(d,1H),1.75-1.97(m,2H),2.07(dd,1H),2.86-3.10(m,2H),3.24(d,1H),3.31-3.50(m,1H),4.33(dd,1H),6.34(d,1H),6.45(t,1H),7.25(br s,1H),8.00(d,1H),8.20(d,1H),8.78-8.92(m,1H),8.94-9.08(m,1H),9.32(d,1H),9.76(s,1H),12.19(br s,1H).
[0614] 制备例20
[0615] (R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0616] a)(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0617] 从2,4-二氯-5-甲基嘧啶和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照在制备例19a中描述的实验方法获得油状物（100%）。
[0618] LRMS(m/z):327(M+1)+.
[0619] b)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0620] 从(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例20a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得固体（36%）。
[0621] LRMS(m/z):415(M+1)+.
[0622] c)(R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0623] 从(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例20b）出发，按照制备例19c中描述的实验方法获得氢溴酸盐（63%）。
[0624] LRMS(m/z):381(M+1)+.
[0625] 制备例21
[0626] 2,4-二氯-5-氟嘧啶
[0627] 向5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.0g,23mmol）和五氯化磷（14.41g,69mmol）的搅拌的混合物中加入三氯氧磷（12.6mL,130mmol）。反应混合物搅拌并加热至回流，加热5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将混合物小心地倒入冰/水（600mL）中接着搅拌1小时。加入氯化钠并将产物萃取至二氯甲烷中。干燥合并的有机层（MgSO4），过滤并蒸发以得到呈黄色固体的题述化合物（84%）。
[0628] LRMS(m/z):167(M+1)+.
[0629] 1H-NMRδ(CDCl3):8.49(s,1H).
[0630] 制备例22
[0631] (R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0632] a)(R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0633] 从2,4-二氯-5-氟嘧啶（制备例21）和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照制备例19a中描述的实验方法获得油状物（100%）。
[0634] LRMS(m/z):331(M+1)+.
[0635] b)(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0636] 从(R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例22a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得固体（32%）。
[0637] LRMS(m/z):419(M+1)+.
[0638] c)(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0639] 从(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例22b）出发，按照制备例19c中描述的实验方法获得氢溴酸盐（94%）。
[0640] LRMS(m/z):385(M+1)+.
[0641] 制备例23
[0642] (R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮[0643] a)(R)-3-(2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0644] 从(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例20a）和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺（制备例6b）出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%
至100%）纯化粗产品获得固体（14%）。
+
至100%）纯化粗产品获得固体（14%）。
+
[0645] LRMS(m/z):449(M+1).
[0646] b)(R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮[0647] 从(R)-3-(2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例23a）出发，按照制备例19c中描述的实验方法获得氢溴酸盐（73%）。
+
+
[0648] LRMS(m/z):335(M+1).
[0649] 制备例24
[0650] (R)-3-(5-氟-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮[0651] a)(R)-3-(2-氯-5-氟-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0652] 向4-(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉（制备例11a,1.01g,4.00mmol）的乙醇（48mL）溶液中加入(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.60g,7.99mmol），搅拌所得的混合物并将其加热至回流，加热3天。冷却至室温后，减压蒸除溶剂并将剩余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥（MgSO4）并减压蒸除溶剂。通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化剩余物以得到呈白色泡沫的题述化合物（0.810g,47%）。
[0653] LRMS(m/z):416(M+1)+.
[0654] 1H-NMRδ(CDCl3):1.44(s,9H),1.62-1.70(m,2H),1.85-1.90(m,1H),3.40-3.41(m,3H),3.63-3.66(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.08-4.13(m,2H),4.86(br s,1H).
[0655] b)(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0656] 从(R)-3-(2-氯-5-氟-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例24a）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得白色泡沫（87%）。
[0657] LRMS(m/z):504(M+1)+.
[0658] 1H-NMRδ(CDCl3):1.43(s,9H),1.63-1.79(m,3H),1.93-2.01(m,1H),3.22-3.34(m,3H),3.49-3.55(m,1H),3.61-3.64(m,4H),3.77-3.81(m,4H),4.70(br s,1H),6.86(dd,1H),7.15(s,1H),7.69(dd,1H),8.57(dd,1H).
[0659] c)(R)-3-(5-氟-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0660] 将(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例24b,0.099g,0.30mmol）和4N氯化氢的1,4-二氧杂环己烷（70mL）溶液的混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯（x2）洗涤水相。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并减压蒸除溶剂以得到呈黄色泡沫的题述化合物（0.088g,93%），该化合物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0661] LRMS(m/z):390(M+1)+.
[0662] 制备例25
[0663] (R)-3-(2-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0664] a)4-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)吗啉
[0665] 从2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶和吗啉出发，按照制备例11a中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得主要异构体（白色固体，47%）。
[0666] LRMS(m/z):249(M+1)+.
[0667] 1H-NMRδ(CDCl3):2.22(s,3H),3.43-3.52(m,4H),3.73-3.83(m,4H).
[0668] b)(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0669] 从4-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)吗啉（制备例25a）和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照制备例24a中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化获得产物。基于NMRnOe研究对两种结构异构体的化学结构进行归属：(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以次要异构体获得（25%,橙色泡沫）而(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以主要异构体获得（59%,无色油状物）。
[0670] (R)-3-(2-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（次要异构体）：
[0671] LRMS(m/z):413(M+1)+.
[0672] 1H-NMRδ(CDCl3):1.43(s,9H),1.59-1.71(m,4H),1.89(m,3H),3.21(m,4H),3.30-3.64(m,4H),3.78(m,4H),4.16(br s,1H).
[0673] (R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（主要异构体）：
[0674] LRMS(m/z):413(M+1)+.
[0675] 1H-NMRδ(CDCl3):1.41(s,9H),1.55(m,2H),1.73(m,1H),1.90(m,1H),2.10(s,2H),2.16(s,3H),3.33(m,4H),3.86(m,4H),4.89(br s,1H).
[0676] 制备例26
[0677] (R)-3-(5-甲基-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0678] a)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0679] 从(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例25b）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得橙色泡沫（79%）。
[0680] LRMS(m/z):500(M+1)+.
[0681] 1H-NMRδ(CDCl3):1.23-1.28(m,1H),1.58(s,3H),1.73(m,3H),1.90(s,3H),3.20(t,4H),3.43(m,4H),3.83(t,4H),4.03(s,3H),4.13(br s,1H),6.87(dd,1H),7.21(br s,1H),7.68(dd,1H),8.73(dd,1H).
[0682] b)(R)-3-(5-甲基-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0683] 室温下向在封管中搅拌着的(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例26a,0.212g,0.42mmol）和4N氯化氢的1,4-二氧杂环己烷（4mL）溶液的混合物中加入甲醇直到形成澄清溶液。再搅拌3小时后，再加入4N氯化氢的1,4-二氧杂环己烷（3mL）溶液并且搅拌所形成的混合物并在
40℃下加热过夜。减压蒸除溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。
分离有机层并用乙酸乙酯（X2）洗涤水相。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并减压蒸除溶剂以得到呈橙色泡沫的题述化合物（0.082g,37%），该化合不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
40℃下加热过夜。减压蒸除溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。
分离有机层并用乙酸乙酯（X2）洗涤水相。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并减压蒸除溶剂以得到呈橙色泡沫的题述化合物（0.082g,37%），该化合不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0684] LRMS(m/z):386(M+1)+.
[0685] 制备例27
[0686] (R)-3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0687] a)(R)-3-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0688] 从(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例25b）和2-甲氧基吡啶-3-胺出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得黄色油状物（60%）。
[0689] LRMS(m/z):500(M+1)+.
[0690] 1H-NMRδ(CDCl3):1.40(9H,br s),1.52-1.80(4H,m),2.05(3H,s),3.22(6H,s),3.60(2H,m),3.78-3.95(5H,m),4.05(3H,s),4.70(1H,br d),6.88(2H,m),7.73(1H,dd),8.73(1H,dd).
[0691] b)(R)-3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0692] 将(R)-3-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例27a,0.523g,1.05mmol）和4N氯化氢的1,4-二氧杂环己烷（10mL）溶液的混合物在室温下搅拌3天。蒸除溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。向水相中加入固体碳酸钾直至达到碱性pH，用二氯甲烷（X3）萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并减压蒸除溶剂以得到呈黄色固体的题述化合物（0.110g,23%），该化合物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0693] LRMS(m/z):386(M+1)+.
[0694] 1H-NMRδ(CDCl3):1.50-1.83(4H,m),2.08(3H,s),2.57-2.75(2H,m),2.87-2.95(2H,m),3.17-3.30(4H,m),3.71(1H,s),3.75-3.84(4H,m),4.85(1H,br d),6.34(1H,t),6.91(1H,dd),8.64(1H,dd)
[0695] 制备例28
[0696] (R)-5-氯-3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0697] a)(R)-3-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0698] 从(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例25b）和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺（制备例6b）出发，按照制备例1b中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中）纯化粗产品获得黄色泡沫（83%）。
[0699] LRMS(m/z):534/536(M+1)+.
[0700] 1H-NMRδ(CDCl3):1.39(9H,br s),1.60-1.80(4H,m),2.05(3H,s),3.20(4H,s),3.20-3.35(2H,m),3.50-3.60(2H,m),3.80(4H,m),3.92(1H,br s),4.05(3H,s),6.85(1H,s),
7.65(1H,d),8.88(1H,brs).
7.65(1H,d),8.88(1H,brs).
[0701] b)(R)-5-氯-3-(5-甲基-6-吗啉代-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0702] 在室温下向(R)-3-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-6-吗啉代嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备例28a,0.332g,0.62mmol）和氯化氢的1,4-二氧杂环己烷（6mL）溶液的混合物中加入甲醇直至形成澄清溶液。3天后，蒸除溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯（X2）洗涤水相。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并减压蒸除溶剂以得到呈黄色固体的题述化合物（0.175g,63%），该化合物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0703] LRMS(m/z):420/422(M+1)+.
[0704] 1H-NMRδ(CDCl3):1.57(2H,m),1.80(2H,m),2.07(3H,s),2.60-2.80(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.17-3.33(4H,m),3.76-3.84(4H,m),3.90(1H,m),4.90(1H,br d),6.95(1H,d),7.68(1H,s),8.71(1H,s).
[0705] 实施例
[0706] 实施例1
[0707] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮[0708] 将(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（制备例1b,11mg,0.03mmol）在48%溴化氢水溶液（2mL）中的悬浮液搅拌并加热至100℃，加热5小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。然后用2M氢氧化钠水溶液调节水相的pH至约8并用二氯甲烷萃取（X3）。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（MgSO4）、过滤并减压蒸除溶剂以得到呈固体的题述化合物（4mg,38%）。
[0709] LRMS(m/z):327(M+1)+.
[0710] 1H-NMRδ(CDCl3):1.57(d,3H),5.19(br s,1H),5.79(d,1H),5.91(d,1H),6.32(d,1H),6.93(dd,1H),7.29-7.47(m,3H),7.96(d,2H),8.43(d,2H),11.76(br s,1H).
[0711] 实施例2
[0712] (S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0713] 向 搅 拌 着 的 (S)-N4-(1-(5- 氟 吡 啶-2- 基) 乙 基 )-N2-(2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺（制备例2b,185mg,0.52mmol）的乙腈（5mL）溶液中加入三甲基氯硅烷（0.20mL,1.58mmol）和碘化钠（235mg,1.57mmol），搅拌混合物并将其在80℃下加热45分钟。冷却至室温后，浓缩混合物并用饱和硫代硫酸钠水溶液处理。搅拌10分钟后，过滤沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥以得到呈固体的题述化合物（179mg,100%）。
[0714] LRMS(m/z):341(M+1)+.
[0715] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.63(d,3H),2.14(s,3H),5.22-5.47(m,1H),6.17-6.31(m,1H),7.06(br s,1H),7.55(dd,1H),7.71(br s,1H),7.87(s,2H),7.96(d,2H),8.60(br s,1H),11.98(br s,1H).
[0716] 实施例3
[0717] 3-[(5-氯-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0718] 将(S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（制备例3b,0.184g,0.49mmol）和48%溴化氢水溶液（1.6mL）的混合物加热至100℃，加热3小时。减压蒸除溶剂并用饱和碳酸钾水溶液处理剩余物，然后用乙酸乙酯（X3）萃取。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并蒸除溶剂以得到呈白色固体的题述化合物（0.154g,91%）。
[0719] LRMS(m/z):361(M+1)+.
[0720] 1H-NMRδ(CDCl3):1.60(d,3H),5.33-5.37(m,1H),6.28-6.33(m,1H),6.43(d,1H),6.92(d,1H),7.31-7.45(m,2H),7.98(s,1H),8.02(s,1H),8.35(dd,1H),8.46(d,1H),11.0-7(br s,1H).
[0721] 实施例4
[0722] 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0723] 从(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（制备例4b）出发，按照实施例3中描述的实验方法获得白色固体（33%）。
[0724] LRMS(m/z):357(M+1)+.
[0725] 1H-NMRδ(CDCl3):1.58(d,3H),3.85(s,3H),5.42-5.26(m,1H),6.21(d,1H),6.29(dd,1H),6.90(dd,1H),7.56(s,1H),7.41-7.29(m,2H),7.85(br s,1H),8.38(dd,1H),8.45(d,1H),12.03(s,1H).
[0726] 实施例5
[0727] 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-5-羟基嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0728] 将(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（制备例4b,0.200g,0.54mmol）和48%溴化氢水溶液（1.8mL）的混合物搅拌并加热至100℃过夜。减压蒸除溶剂并用饱和碳酸钾水溶液处理剩余物，然后用乙酸乙酯（X3）萃取。然后向水溶液中加入浓氯化氢水溶液直至达到酸性pH，过滤形成的白色固体并干燥以得到题述化合物（0.047g,25%）。
[0729] LRMS(m/z):343(M+1)+.
[0730] 1H-NMRδ(CD3OD):1.68(d,3H),5.37-5.44(m,1H),6.34-6.49(m,1H),7.15(d,1H),7.35(s,1H),7.43-7.67(m,2H),8.05(d,1H),8.48(d,1H).
[0731] 实施例6
[0732] (S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[0733] 从(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺（制备例5d）出发，按照实施例2中描述的实验方法获得白色固体（60%）。
[0734] LRMS(m/z):370(M+1)+.
[0735] 实施例7
[0736] (S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0737] 从(S)-N2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺（制备例7）出发，按照实施例2中描述的实验方法获得棕色固体（98%）。
[0738] LRMS(m/z):375(M+1)+.
[0739] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.70(d,3H),2.17(s,3H),5.47(t,1H),7.40(d,2H),7.59(dd,2H),7.78(td,1H),7.98(s,1H),8.08(d,1H),8.57(d,1H),8.67-8.81(m,1H),9.48(br s,1H).
[0740] 实施例8
[0741] 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
[0742] 从(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺（制备例9b）出发，按照实施例3中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲
酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得白色固体（7%）。
酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得白色固体（7%）。
[0743] LRMS(m/z):407(M+1)+.
[0744] 1H-NMRδ(CD3OD):1.63(d,3H),2.10(s,3H),4.63(s,1H),5.47-5.67(m,1H),7.18(d,1H),7.40(dd,1H),7.44-7.54(m,1H),7.74(s,1H),7.96(s,2H),8.33(s,1H),8.66(d,1H).
[0745] 实施例9
[0746] 3-{[4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶-2(1H)-酮
[0747] 向 3-[(4-(4-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 哌啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]吡
啶-2(1H)-酮（制备例10d,520mg,0.96mmol）的四氢呋喃（5mL）悬浮液中加入四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液，4.82mL,4.82mmol），将混合物搅拌并加热至70℃，加热4小时。冷却至室温后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯（X3）洗涤水层并将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥（Na2SO4）并且减压蒸除溶剂。用乙醚处理剩余物并过滤形成的固体，用乙醚洗涤，通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v
甲酸缓冲]0%至100%）纯化以得到呈黄色固体的题述化合物（19mg,5%）。
啶-2(1H)-酮（制备例10d,520mg,0.96mmol）的四氢呋喃（5mL）悬浮液中加入四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液，4.82mL,4.82mmol），将混合物搅拌并加热至70℃，加热4小时。冷却至室温后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯（X3）洗涤水层并将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥（Na2SO4）并且减压蒸除溶剂。用乙醚处理剩余物并过滤形成的固体，用乙醚洗涤，通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v
甲酸缓冲]0%至100%）纯化以得到呈黄色固体的题述化合物（19mg,5%）。
[0748] LRMS(m/z):426(M+1)+.
[0749] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.15-1.36(m,2H),1.46(d,3H),1.66(m,2H),3.63(m,1H),4.07(m,2H),4.99(m,1H),5.45(s,1H),6.17(t,1H),6.63(m,1H),6.86(d,1H),7.42(dd,1H),7.
54-7.62(m,2H),7.96(dd,1H),8.44(d,1H).
54-7.62(m,2H),7.96(dd,1H),8.44(d,1H).
[0750] 实施例10
[0751] 3-[(5-氟-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0752] 向(S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-2,4-二胺（制备例11c,172mg,0.39mmol）的乙腈（3mL）溶液中加入三甲基氯硅烷（0.147mL,1.16mmol）和碘化钠（174mg,1.16mmol），将混合物搅拌并加热至80℃持续1小时。冷却至室温后，将混合物浓缩并用水处理。搅拌10分钟后，过滤沉淀，用水洗涤并干燥以得到0.065g棕色固体。向水相中加入浓氢氧化钠水溶液直至达到碱性pH，然后用二氯甲烷（X3）萃取碱性水溶液。将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）并减压蒸除溶剂以得到额外量的固体物质（0.096g）。将合并的固体溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾水溶液洗涤。分离有机层，干燥（MgSO4）并减压蒸除溶剂以得到呈棕色固体的题述化合物（0.134g,77%）。
[0753] LRMS(m/z):430(M+1)+.
[0754] 1H-NMRδ(CDCl3):1.57(3H,d),3.64(4H,m),3.78(4H,m),5.29(1H,m),5.63(1H,br d),6.89(1H,dd),7.32-7.37(2H,m),7.76(1H,s),8.18(1H,dd),8.44(1H,d),11.39(1H,br s)
[0755] 实施例11
[0756] 3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0757] 将N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺（制备例12b,100mg,0.29mmol）在48%溴化氢水溶液（1mL）中的悬浮液搅拌并且在100℃下加热3小时。冷却至室温后，减压蒸除溶剂。用乙腈处理剩余物并将形成的固体过滤，干燥以得到呈黄色固体的题述化合物的氢溴酸盐（98mg,68%）。
[0758] LRMS(m/z):327(M+1)+.
[0759] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.52(d,3H),5.04(m,1H),6.13(m,1H),7.01(d,1H),7.40(s,1H),7.49(m,1H),7.70(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,1H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),11.92(br s,1H)
[0760] 实施例12
[0761] 3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)氨基]吡啶-2(1H)-酮
[0762] 从(S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺（制备例13b）出发，按照实施例3中描述的实验方法获得棕色泡沫（96%）。
[0763] LRMS(m/z):326(M+1)+.
[0764] 1H-NMRδ(CDCl3):1.58(d,3H),4.93-5.04(m,1H),5.08(d,1H),5.85(d,1H),6.09(d,1H),6.23-6.30(m,1H),6.85(dd,1H),7.27-7.42(m,2H),7.53(s,1H),8.30(dd,1H),8.4-4(d,1H),11.17(br s,1H).
[0765] 实施例13
[0766] 2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
[0767] 向2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈（制备例15b,90mg,0.26mmol）的乙腈（15mL）溶液中加入三甲基氯硅烷（97μL,0.77mmol）和碘化钠（115mg,0.77mmol），将混合物搅拌并在80℃下加热1小时。冷却至室温后，加入水并将形成的悬浮液在室温下搅拌20分钟。将形成的固体过滤，用乙腈洗涤并干燥以得到呈白色固体的题述化合物（45mg,52%）。
[0768] LRMS(m/z):339(M+1)+.
[0769] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.21(dd,4H),1.50(dd,4H),1.67(m,1H),1.80-2.20(m,5H),3.93(m,1H),6.30(m,1H),7.82(s,1H),8.21(m,1H),9.45(s,1H),12.15(bd,1H).
[0770] 实施例14
[0771] 3-({4-[(反-4-{[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0772] 从1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-醇（制备例18b）出发，按照实施例2中描述的实验方法，接着通过通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产品获得固体（47%）。
[0773] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.21-1.50(m,6H),1.70-2.10(m,8H),2.45-3.50(m,6H),3.73(m,1H),5.01(d,1H),5.97(d,1H),6.23(m,1H),6.94(d,1H),7.29(s,1H),7.69(s,1H),7.7-
9(m,1H),8.36(d,1H).
9(m,1H),8.36(d,1H).
[0774] 实施例15
[0775] (R)-3-氧基-3-(3-(2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈
[0776] 向(R)-3-(4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例19c,67mg,0.23mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液中加入三乙胺（33μL,0.24mmol）和
3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)所述进行制
备,51mg,0.28mmol）。室温搅拌反应混合物24小时，蒸除溶剂。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层干燥（MgSO4），减压蒸发并通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化剩余物获得呈固体的题述化合物（11mg,12%）。
3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)所述进行制
备,51mg,0.28mmol）。室温搅拌反应混合物24小时，蒸除溶剂。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层干燥（MgSO4），减压蒸发并通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化剩余物获得呈固体的题述化合物（11mg,12%）。
[0777] LRMS(m/z):354(M+1)+.
[0778] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.55(d,1H),1.74(m,1H),1.95(m,1H),2.13-2.34(m,1H),3.08(m,2H),3.48-3.80(m,1H),3.86(m,1H),4.05(d,1H),4.27(m,1H),6.03(d,1H),6.07-6.1-
7(m,1H),6.17-6.30(m,1H),6.93(br s,1H),7.22-7.47(m,1H),7.73(s,1H),7.83-7.95(m,
1H),8.32(br s,1H),11.84(br s,1H).
7(m,1H),6.17-6.30(m,1H),6.93(br s,1H),7.22-7.47(m,1H),7.73(s,1H),7.83-7.95(m,
1H),8.32(br s,1H),11.84(br s,1H).
[0779] 实施例16
[0780] (R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
[0781] 从(R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例20c）出发，按照实施例5中描述的实验方法获得固体（15%）。
[0782] LRMS(m/z):368(M+1)+.
[0783] 1H-NMRδ(CDCl3):1.14-1.40(m,1H),1.57-1.78(m,2H),1.99(brs,3H),2.59(m,2H),3.10-3.33(m,1H),3.42-3.69(m,2H),3.76-4.35(m,2H),4.55-5.01(m,1H),6.11-6.41(m,1H),6.75-7.01(m,1H),7.70-7.92(m,1H),8.08(m,2H),8.30-8.53(m,1H),11.18(br s,1H).
[0784] 实施例17
[0785] (R)-3-(3-(5-氟-2-(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
[0786] 从(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例22c）出发，按照实施例15中描述的实验方法获得固体（45%）。
[0787] LRMS(m/z):372(M+1)+.
[0788] 1H-NMRδ(CDCl3):1.59-1.98(m,2H),3.17-3.33(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.46-3.63(m,2H),3.90(d,1H),4.04(d,1H),4.13-4.22(m,1H),4.27(d,1H),4.91(m,1H),6.31-6-.47(m,1H),6.98(dd,1H),7.86(d,1H),7.91(d,1H),8.00(s,1H),8.11(s,1H),8.50(d,1H).[0789] 实施例18
[0790] (R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0791] 将(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例22c,50mg,0.16mmol）和3-溴-4H-1,2,4-三唑（如J.Med.Chem.2004,47(19),4645所述进行制备,12.2mg,0.08mmol）的混合物搅拌并且在150℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用甲醇稀释。然后加入乙醚并过滤形成的沉淀。减压浓缩滤液并将形成的半固体悬浮于乙醚中，过滤以得到呈黄色固体的题述化合物（12mg，40%）。
[0792] LRMS(m/z):372(M+1)+.
[0793] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.61(m,2H),1.73-1.86(m,1H),1.88-2.06(m,2H),2.83(m,4H),3.09(m,1H),3.23(m,1H),3.80(m,2H),4.07(br s,3H),4.30(br s,1H),6.07(t,2H),6.27(t,1H),6.85-7.05(m,2H),7.36-7.68(m,3H),7.73-7.89(m,2H),8.03(d,1H),8.10-8.35(m,3H),8.78(br s,1H),11.87(br s,2H),12.57(br s,1H),13.05(br s,1H).
[0794] 实施例19
[0795] (R)-3-(3-(2-(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
[0796] 从(R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例23b）出发，按照实施例15中描述的实验方法获得固体（8%）。
[0797] LRMS(m/z):402(M+1)+.
[0798] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.67(t,2H),1.78-1.90(m,1H),2.02(s,3H),2.63-2.78(m,1H),3.04(dd,1H),3.68-3.85(m,1H),3.95-4.20(m,2H),4.32(d,1H),4.50(d,1H),6.71(dd,1H),7.19(d,1H),7.77(s,1H),7.87(d,1H),8.23(s,1H),8.38(d,1H),12.21(br s,1H).[0799] 实施例20
[0800] 3-[(3R)-3-({5-氟-6-吗啉-4-基-2-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
[0801] 从(R)-3-(5-氟-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例24c）出发，按照实施例15中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-100%乙酸乙酯在己烷中，然后为0-20%甲醇在乙酸乙酯中）纯化粗产品获得棕色固体（34%）。
[0802] LRMS(m/z):457(M+1)+.
[0803] 1H-NMRδ(CD3OD):1.25-1.29(m,1H),1.64-1.71(m,2H),1,87(m,1H),2.09-2.16(m,2H),2.75-2.82(m,1H);2.91-2.99(m,1H),3.05-3.20(m,1H),3.59-3.61(m,4H),3.77(m,4H),3.84-3.92(m,1H),4.21(d,1H),4.62(s,2H),6.37-6.46(m,1H),6.92-6.98(m,1H),8.37-8.43(m,1H).
[0804] 实施例21
[0805] 3-[(3R)-3-({5-甲基-6-吗啉-4-基-2-[(2-氧基-1,2-二氢吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙烷甲酸盐
[0806] 从(R)-3-(5-甲基-4-吗啉基-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例26b）出发，按照实施例15中描述的实验方法，接着通过反相色谱（ 的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）
纯化粗产品获得黄色固体（17%）。
纯化粗产品获得黄色固体（17%）。
[0807] LRMS(m/z):453(M+1)+.
[0808] 1H-NMRδ(CDCl3):1.60-1.68(m,1H),1.74-1.81(m,1H),1.86(s,3H),1.97-2.06(m,1H),3.13(m,1H)3.18(t,4H),3.42(s,1H),3.48(s,1H),3.78(t,4H),3.97(m,1H),4.03(m,1H),4.18(d,1H),6.25-6.31(m,1H),6.92(dd,1H),7.78(s,1H),8.39(dd,1H).
[0809] 实施例22
[0810] 3-[(3R)-3-({5-甲基-4-吗啉-4-基-6-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
[0811] 从(R)-3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例27b）出发，按照实施例15中描述的实验方法，接着通过快速色谱（0-20%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗产品获得绿色固体（70%）。
[0812] LRMS(m/z):453(M+1)+.
[0813] 1H-NMRδ(CDCl3):1.55-1.85(4H,m),2.11(3H,s),3.15-3.25(4H,m),3.35(2H,d),3.55(2H,m),3.80-3.95(6H,m),4.67(1H,br d),6.38(1H,dt),6.95(1H,m),7.73(1H,s),8.
53(1H,br dd),10.88(1H,br s).
53(1H,br dd),10.88(1H,br s).
[0814] 实施例23
[0815] 3-[(3R)-3-({4-[(5-氯-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]-5-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
[0816] 从(R)-5-氯-3-(5-甲基-6-吗啉基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮（制备例28b）出发，按照实施例15中描述的实验方法获得白色固体（54%）。
[0817] LRMS(m/z):487/489(M+1)+.
[0818] 1H-NMRδ(DMSO-d6):1.53(2H,m),1.77(2H,m),1.97(3H,s),2.42-2.54(4H,m),3.05-3.17(4H,m),3.60-3.77(6H,m),4.04(1H,m),6.75(1H,br dd),7.15(1H,br dd),7.75(1H,s),8.53(1H,br s),12.25(1H,br s)
[0819] 按照与上述相似的方法获得以下化合物：
[0820] 实施例24
[0821] 3-[(3R)-3-({5-氯-2-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
[0822] 实施例25
[0823] 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
[0824] 实施例26
[0825] 3-(5-{6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-2-[(2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸
[0826] 药理学活性
[0827] 体外JAK激酶测定
[0829] 使 用 杆 状 病 毒 表 达 系 统，使 人 JAKl(aa850-1154)、JAK2(aa826-1132)、JAK3(aa795-1124)和Tyk2(aa871-1187)的催化结构域表达为N端GST-融合蛋白且其购自Carna Biosciences。使用生物素标记的肽——聚(GT)-生物素(CisBio)——作为底物来测定酶的活性。反应中的肽浓度对于JAKl为60nM、对于JAK2为20nM、对于JAK3为140nM且对于Tyk2为50nM。通过TR-FRET（时间分辨荧光能量转移(time-resolved fluorescence energy transfer)）法来检测磷酸化的程度。对于在8mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.05%β-巯基乙醇、0.45mg/mL BSA中的含有酶、ATP和肽的反应混合物中的各激酶测量化合物的IC50。反应中的ATP浓度对于JAK1为3μΜ、对于JAK2为0.2μΜ、对于JAK3为0.6μM且对于Tyk2为1.8μΜ。酶法反应在室温下进行30分钟。然后用20μL含有0.115μg/mL抗酪氨酸磷酸化(phosphoTyr)(PT66)-穴状化合物(CisBio)以及可变浓度的SA-XL665(CisBio)的淬灭检测缓冲液（50mM HEPES、0.5M KF、EDTA0.25M、0.1%(w/v)BSA,pΗ7.5）来停止反应以保持SA-B比率恒定。孵育3小时，然后在设定为读取荧光共振能量传递的Victor2V光谱荧光计(PerkinElmer)上读取。
[0830] 上文所用的一些简称具有下述含义:
[0831] AA：氨基酸
[0832] GST：谷胱甘肽-S-转移酶
[0833] MOPS：3-(N-吗啉代)丙磺酸
[0834] BSA：牛血清白蛋白
[0835] ATP：三磷酸腺苷
[0836] EDTA：乙二胺四乙酸
[0837] HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
[0838] SA-XL665：链霉亲和素（从Streptomyces avidinii中分离的生物素结合的四聚体蛋白）XL665
[0839] 表1描述了本发明中所述的某些示例性化合物的IC50值。在表1中，“A”代表IC50值小于0.1μM(100nM)，“B”代表IC50值在0.1μM(100nM)至1μΜ(1000nΜ)的范围内，且C代表IC50值高于1μM(100nM)。
[0840] 表1
[0841]
[0842] 由表1可见，式（I）的化合物为JAK1、JAK2和JAK3激酶的有效抑制剂。本发明优选的吡啶-2(1H)-酮衍生物抑制JAK1、JAK2和JAK3激酶的IC50值（如上文定义来测定）小于1μΜ（1000nM），其对于各杰纳斯激酶的IC50值优选小于0.5μΜ（500nM），更优选小于0.2μΜ（200nM）。
[0843] 本发明还涉及一种如本文所述的本发明的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。意图用于医药用途的本发明的化合物可以晶体或无定形产物或其混合物的形式给药。其可例如通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体塞(solid plug)、粉末剂或膜剂形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
[0844] 结合物
[0845] 本文定义的吡啶-2(1H)-酮衍生物也可与其他活性化合物结合，用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
[0846] 本发明的结合物可任选包括一种或多种其他已知可用于治疗以下疾病的活性物质：骨髓增生性疾病（例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症）、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣，所述活性物质为例如：(a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；(b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特(Leflunomide)、特立氟胺(terifIunomide)或国际专利申请第WO2008/077639号以及第WO2009/021696号中所述的化合物；(c)免疫调节剂，例如乙酸格拉替美(Glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；(d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈滨(Cladribine)；(e)免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤(Imuran,azathioprine))或巯基嘌呤(Purinethol)(6-巯基嘌呤或6-MP)；(f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)；(g)α4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；(h)肾上腺皮质激素(Corticoid)和糖皮质激素(glucocorticoid)，例如强的松(prednisone)或甲基强的松龙(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或贝他每松(beta-metasone)；(i)富马酸酯，例如BG-12；(j)抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)，例如英利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)；(k)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普(Ethanercept)；(l)抗-CD20(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)或TRU-015；(m)抗-CD52(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如阿来组单抗(alemtuzumab)；(n)抗-CD25(淋巴细胞蛋白)，例如达利珠单抗(daclizumab)；(o)抗-CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；(p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗(toci lizumab)；(q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如
优特克单抗(ustekinumab)；(r)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或霉酚酸(mycophenolic acid)；(t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克(Sativex)；(u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；(v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；(w)坏死因子-κΒ(NF-κB或NFКB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶(liase)抑制剂，例如LX2931；(aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；(bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；(cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵(tiotropium)或阿地铵(aclidinium)；(dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)或阿地特罗（LAS100977;abediterol)；(ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；(ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
(hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(达力士(Daivonex))；(ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)、罗非昔布(rofecoxib)、斯诺昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗过敏剂；(kk)抗病毒剂；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
(oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱(theophylline)或可可豆碱(theobromine)；(pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；(qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂；(ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如Biogen Idec的阿福奈(Avonex)、CinnaGen的西努克斯(CinnoVex)以及EMD Serono的利比(Rebif)，以及干扰素β1b，例如Schering的贝他费隆(Betaferon)以及Berlex的倍泰龙(Betaseron)；以及(tt)干扰素α，例如Sumiferon MP。
优特克单抗(ustekinumab)；(r)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或霉酚酸(mycophenolic acid)；(t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克(Sativex)；(u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；(v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；(w)坏死因子-κΒ(NF-κB或NFКB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶(liase)抑制剂，例如LX2931；(aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；(bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；(cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵(tiotropium)或阿地铵(aclidinium)；(dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)或阿地特罗（LAS100977;abediterol)；(ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；(ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
(hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(达力士(Daivonex))；(ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)、罗非昔布(rofecoxib)、斯诺昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗过敏剂；(kk)抗病毒剂；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
(oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱(theophylline)或可可豆碱(theobromine)；(pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；(qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂；(ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如Biogen Idec的阿福奈(Avonex)、CinnaGen的西努克斯(CinnoVex)以及EMD Serono的利比(Rebif)，以及干扰素β1b，例如Schering的贝他费隆(Betaferon)以及Berlex的倍泰龙(Betaseron)；以及(tt)干扰素α，例如Sumiferon MP。
[0847] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的肾上腺皮质激素和糖皮质激素的具体实例为强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松21-环己烷羧酸酯17-环丙烷羧酸酯（dexamethasone cipecilate）、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安 奈 德(triamcinolone acetonide)、氟 轻 松(fluocinolone acetonide)、醋 酸氟轻松（fluocinonide）、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替 泼 尼 旦(tipredane)、醋 丙 氢 皮 质 酮 (hydrocortisone aceponate)、泼 尼 卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿克美他松(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糖酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸迪普罗酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糖酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸卤贝他索(halobetasol propionate)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、戊酸倍他米松(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氢皮质酮(hydrocortisone acetate)、氢皮质酮丁二酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氢皮质酮(hydrocortisone probutate)。
[0848] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合Syk激酶抑制剂的具体实例为福法马替尼(fosfamatinib)(购自Rigel)、R-348(购自Rigel)、R-343(购自Rigel)、R-112(购自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(购自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噁嗪-3-酮苯磺酸盐(Rigel的R-406)、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(Novartis的QAB-205)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[l,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐（购自Bayer的BAY-61-3606）和AVE-0950（购自Sanofi-Aventis）。
[0849] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的M3拮抗剂(抗胆碱剂)的具体实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托溴铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、达罗溴铵(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐（特别为阿地铵(aclidinium)盐，更优选为阿地溴铵(aclidinium bromide)）、1-(2-苯乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-甲酸内-8-甲
基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环
丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌
啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、
1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基
乙-1-酮(Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy364057)、
3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物、N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck's
OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环
[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲
基-1-(2-苯基乙基)吡咯烷鎓碘化物、Novartis的反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯盐，其全部任选为其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且任选为其药理上可兼容的酸加成盐的形式。在所述盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环
丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌
啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、
1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基
乙-1-酮(Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy364057)、
3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物、N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck's
OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环
[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲
基-1-(2-苯基乙基)吡咯烷鎓碘化物、Novartis的反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯盐，其全部任选为其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且任选为其药理上可兼容的酸加成盐的形式。在所述盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
[0850] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的β肾上腺素能激动剂（β2-激动剂）的具体实例为硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、富马酸依福莫特
罗(eformoterolfumarate)、富 马 酸 福 莫 特 罗 (formoterol fumarate)、班 布特罗 (bambuterol)、异 丁 特 罗(ibuterol)、盐 酸异 丙 肾 上 腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、间羟异丙肾上腺素(metaprotenerol)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、盐酸西贝奈迪(sibenadet hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、硫 酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)、盐酸卡莫特罗(carmoterol hydrochloride)、(R)-沙丁胺醇盐酸盐((R)-albuterol hydrochloride)、盐酸左旋沙 丁 胺 醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、(-)- 沙丁胺醇盐酸盐((-)-Salbutamolhydrochloride)、福莫特罗、(R,R)-福莫特罗酒石酸盐((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特罗(Arformoterol tartrate)、磺酸特罗(sulfonterol)、硫酸贝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚达特罗、川丁特罗盐酸盐(Trantinterol hydrochloride)、米维特罗盐酸盐(Milveterol hydrochloride)、奥达特罗(Olodaterol)、非诺特罗氢溴酸盐(fenoterol hydrobromide)、利米特罗氢溴酸盐(rimoterol hydrobromide)、利普特罗盐酸盐(riproterol hydr ochloride)、维兰特罗(Vilanterol)、比布特罗盐酸盐(pirbuterol hydrochloride)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、克仑特罗盐酸盐(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H- 苯 并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙基氨基]-1-羟乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、
1-[2Η-5-羟基-3-氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2Η-5-羟基-3-氧基-4Η-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基(domethoxyphenyl))-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧
基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、abediterol(LAS100977)以及PCT专利申请第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号、第WO2008095720号、第WO2009/068177号以及第WO2010/072354号中所述的化合物。
罗(eformoterolfumarate)、富 马 酸 福 莫 特 罗 (formoterol fumarate)、班 布特罗 (bambuterol)、异 丁 特 罗(ibuterol)、盐 酸异 丙 肾 上 腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、间羟异丙肾上腺素(metaprotenerol)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、盐酸西贝奈迪(sibenadet hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、硫 酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)、盐酸卡莫特罗(carmoterol hydrochloride)、(R)-沙丁胺醇盐酸盐((R)-albuterol hydrochloride)、盐酸左旋沙 丁 胺 醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、(-)- 沙丁胺醇盐酸盐((-)-Salbutamolhydrochloride)、福莫特罗、(R,R)-福莫特罗酒石酸盐((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特罗(Arformoterol tartrate)、磺酸特罗(sulfonterol)、硫酸贝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚达特罗、川丁特罗盐酸盐(Trantinterol hydrochloride)、米维特罗盐酸盐(Milveterol hydrochloride)、奥达特罗(Olodaterol)、非诺特罗氢溴酸盐(fenoterol hydrobromide)、利米特罗氢溴酸盐(rimoterol hydrobromide)、利普特罗盐酸盐(riproterol hydr ochloride)、维兰特罗(Vilanterol)、比布特罗盐酸盐(pirbuterol hydrochloride)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、克仑特罗盐酸盐(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H- 苯 并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙基氨基]-1-羟乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、
1-[2Η-5-羟基-3-氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2Η-5-羟基-3-氧基-4Η-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基(domethoxyphenyl))-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧
基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、abediterol(LAS100977)以及PCT专利申请第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号、第WO2008095720号、第WO2009/068177号以及第WO2010/072354号中所述的化合物。
[0851] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂的具体实例为马来酸氢帕拉芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄
基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲
基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)-4-氧基-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮
(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003、22(增刊45):Abst2557)以及PCT专利申请第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO2005/123693号、第WO2005/123692号以及第WO2010/069504号中要求保护的化合物。
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄
基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲
基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)-4-氧基-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮
(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003、22(增刊45):Abst2557)以及PCT专利申请第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO2005/123693号、第WO2005/123692号以及第WO2010/069504号中要求保护的化合物。
[0852] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的实例为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧基-8-(3-喹啉基)-2,3-二氢-1H-咪唑并
[4,5-c]喹琳-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235,购自Novartis)、CAL-101(购自Calistoga Pharmaceuticals)以及N-乙基-N'-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲(购自Aeterna Zentaris的AEZS-126)。
[4,5-c]喹琳-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235,购自Novartis)、CAL-101(购自Calistoga Pharmaceuticals)以及N-乙基-N'-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲(购自Aeterna Zentaris的AEZS-126)。
[0853] 本发明的式（I）的化合物以及结合物可用于治疗骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，其中使用JAK抑制剂预期对下述疾病具有有益作用，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0854] 结合产品中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
[0855] 预期所有的活性剂将同时或在极接近地时间上给药。或者，一种或两种活性剂可在上午给药而其他活性剂在一天中稍晚的时间给药。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日给药两次而其他活性剂每日给药一次，其与所发生的每日两次给药中的一次同时进行，或分别进行。优选将至少两种活性剂且更优选地所有活性剂同时给药。优选至少两种活性剂且更优选地所有活性剂将以混合物的形式给药。
[0856] 本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的结合产品，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病，特别地，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0857] 本发明还涵盖本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的结合物用于制造治疗上述疾病的制剂或药物的用途。
[0858] 本发明还提供治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的方法，特别地，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣；所述方法包括给予治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其他治疗剂一起的结合物。
[0859] 根据待治疗的疾病的性质，本发明的结合物中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服给药（作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等）；局部给药（作为膏剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶剂等）；通过注射（皮下、皮内、肌内、静脉等）或通过吸入（作为干粉剂、溶液剂、分散剂等）。
[0860] 结合物中的活性化合物(即本发明的吡啶-2(1H)-酮衍生物)以及其他任选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同的途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
[0861] 本发明的一个方案由成套试剂盒组成，其包括本发明的吡啶-2(1H)-酮衍生物以及说明书，用于与另一种活性化合物同时、共同、分别或依序结合使用，可用于治疗骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0862] 本发明的另一方案由包装物组成，其包括本发明的吡啶-2(1H)-酮衍生物以及另一种活性化合物，可用于治疗骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0863] 药物组合物
[0864] 本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
[0865] 如本文使用的，术语药物组合物是指一种或多种本文所述的化合物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、立体异构体、氘代衍生物或其前药，与其他化学组分——例如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂——的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物向生物体给药。
[0866] 如本文使用的，生理学上/药学上可接受的稀释剂或载体是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。
[0867] 本发明还提供药物组合物，其包括本发明的化合物结合药学上可接受的稀释剂或载体连同一种或多种其他的治疗剂，用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病，例如先前所述的那些疾病。
[0868] 本发明还涉及用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的本发明药物组合物，其中所述病理学病况或疾病特别选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。本发明还涵盖本发明的药物组合物用于制造治疗这些疾病的药物的用途。
[0869] 本发明还提供一种治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的方法，特别是其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣，所述方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0870] 本发明还提供药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂（例如载体或稀释剂）。所述活性成分可占所述组合物的0.001重量％至99重量％、优选0.01重量％至90重量％，这取决于制剂的性质以及在施用前是否需要进一步稀释。组合物优选以适于口服、吸入、局部、经鼻、直肠、经皮或可注射给药的形式制造。
[0871] 适用于递送本发明化合物的药物组合物以及其制备方法对本领域技术人员将是显而易知的。所述组合物以及其制备方法可见于例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
[0872] 与活性化合物或所述化合物的盐混合形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂自身是已知的且实际所用的赋形剂尤其取决于将组合物给药的预定方法。赋形剂的实例包括（不限于）碳酸钙、磷酸钙、各种糖以及各类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0873] 适 用 于 本 发 明 化 合 物 的制 剂 的 其 他 载 体 可 见 于 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版，Lippincott Williams &Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
[0874] i)口服给药
[0875] 本 发 明 的 化 合 物 可 口 服 给 药（administered orally）（经 口 给 药(peroraladministration);per os(拉丁文)）。口服给药包括吞咽，以使化合物由肠吸收且经由门静脉循环递送至肝脏(肝首过代谢)，并最终进入胃肠(GI)道。
[0876] 用于口服给药的组合物可采用片剂、延迟型片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂（例如混合物、溶液剂、酏剂、糖浆剂或悬浮剂）的形式，所有剂型均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域众所周知的方法来制备。活性成分亦可以大丸剂、舐剂或糊剂的形式存在。
[0878] 片剂可任选与一或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在适合的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂（lubricant）、惰性稀释剂、润滑剂（lubricating）、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式（例如粉末或颗粒）的活性成分来制备。
[0879] 模制片剂可通过在适合的机器中将由惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。所述片剂可任选包衣或刻痕且可进行配制以缓慢或控制地释放其中的活性成分。
[0880] 对于片剂剂型，取决于剂量，药物可组成剂型的1重量％至80重量％，更通常组成剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉以及海藻酸钠。崩解剂通常组成剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
[0881] 粘合剂通常用以赋予片剂制剂黏着性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成的胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖（一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等）、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及二水合磷酸氢钙。片剂还可任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠以及聚山梨醇酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。如果存在表面活性剂，则表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂的量通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
[0882] 片剂通常还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂存在的量通常为片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂以及掩味剂。
[0883] 示例性的片剂含有最高达约80重量％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。可通过直接压制或通过轧辊压制片剂混合物来形成片剂。或者，片剂混合物或混合物的部分可经湿法制粒、干法制粒或熔融法制粒、熔融凝结或挤压，然后再制片。最终制剂可包含一层或多层且可被包衣或不包衣；或囊封。
[0884] 片剂的配制详细讨论于“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”，H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中。
[0885] 当组合物为胶囊的形式时，任何常规的囊封均适合，例如使用上述载体在硬明胶胶囊中囊封。当组合物呈软明胶胶囊形式时，可考虑任何通常用于制备分散剂或悬浮剂的药物载体（例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类）并将其纳入软明胶胶囊中。
[0886] 用于口服给药的固体制剂可配制为速释和/或调释（modified release）。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
[0887] 适合的调释制剂描述于第6,106,864号美国专利中。其他适合的释放技术（例如高能分散和渗透性以及包衣颗粒）的细节可见于Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。WO00/35298中描述使用口嚼胶来实现控释。这些参考文献的公开内容的全文以引用的方式纳入本说明书中。
[0888] 液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。所述制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。溶液剂可以为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，与例如蔗糖结合以形成糖浆剂。悬浮剂可以包括不溶的本发明的活性化合物或其药学上可接受的盐以及水，连同悬浮剂或矫味剂。液体制剂还可以通过将例如来自药囊（sachet）的固体复原而制备。
[0890] 本发明的化合物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔中，药物的递送分为三类：（a）舌下递送，其通过口腔底部的粘膜内层进行全身递送药物；（b）颊内递送，其通过颊部粘膜（颊粘膜）进行内层给药；（c）局部递送，其为进入口腔药物递送。经由口腔粘膜给予的药物产品可被设计成使用粘膜粘着剂、速溶片剂和固体锭剂制剂，这些制剂与一种或多种粘膜粘着（生物粘附）聚合物和口腔粘膜渗透增强剂一起配制，所述粘膜粘着聚合物为例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、聚异丁烯或聚异戊二烯；所述口腔粘膜渗透增强剂为例如丁醇、丁酸、普萘洛尔、月桂基硫酸钠和其它。
[0891] iii)吸入给药
[0892] 本发明的化合物还可通过吸入给药，通常为来自干粉吸入器的干粉（单独地；作为混合物，例如与乳糖的干燥混合物；或者为混合组分颗粒，例如与磷脂（如卵磷脂）混合）或来自加压容器、泵、喷射器、喷雾器（优选使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器）或雾化器的气溶胶喷雾，可使用或不使用合适的推进剂，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或
1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0893] 通过吸入而局部递送至肺的干粉组合物可以例如，存在于例如明胶胶囊或药筒或例如层压铝箔的泡罩中，用于吸入器或吹入器。制剂通常含有粉末混合物以吸入本发明的化合物和合适的粉末基质（载体物质）（例如乳糖或淀粉）。优选使用乳糖。每个胶囊或药筒通常可以含有0.001-50mg，更优选0.01-5mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。或者，可以仅存在活性成分而不存在赋形剂。
[0894] 制剂的包装可以适于单剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分为三类：（a）单剂量、（b）多单位剂量和（c）多剂量装置。
[0895] 对于第一类吸入器而言，制造商将单剂量称量至多个小容器内，这些小容器在大部分情况下为硬明胶胶囊。需要将胶囊从一个单独的盒子或容器中取出并将胶囊插入到吸入器的插孔区域内。接着，需要用针或刀片将胶囊打开或刺穿，目的是在吸气过程中使部分吸入的空气流过胶囊，从而夹带粉末；或者利用离心力将粉末通过这些通孔从胶囊中排出。吸入后，必须将已排空的胶囊从吸入器上再次移除。在大部分情况下，插装和移除胶囊都需要将吸入器拆开，对于某些患者而言，这种操作十分困难而且费力。
[0896] 将硬明胶胶囊应用于吸入粉末的其它缺陷在于：(a)不佳的从周围空气中吸收湿气的防潮性；(b)在胶囊已经预先暴露于极端相对湿度后打开胶囊或对胶囊进行穿孔的问题，这样会产生断裂或凹痕；(c)可能吸入胶囊碎片。此外，对于很多胶囊吸入器，已有报道不完全的排出（例如Nielsen et al，1997）。
[0897] 某些胶囊吸入器具有储槽，单个胶囊可由该储槽转移至发生穿孔和排空的接受室，如WO92/03175所述。其它的胶囊吸入器具有多个旋转储槽，储槽上有多个可与空气导管对齐的胶囊室，以用于将剂量排出（例如WO91/02558和GB2242134）。这些胶囊吸入器包括多单位剂量吸入器和泡罩吸入器的类型，这些吸入器在圆盘或条带上具有供应数量有限的单位剂量。
[0898] 与胶囊吸入器相比，泡罩吸入器为药物提供了更好的防潮保护。通过刺穿封盖及泡罩箔或通过剥除封盖箔而获得粉末。当用发泡条带替代圆盘时，剂量的数量就会增加，但这样不便于患者更换空条带。因此，这种具有纳入的剂量体系的装置通常是抛弃式的，包括用于输送条带和打开泡状袋的技术。
[0899] 多剂量吸入器不包含预先测量数量的粉末制剂。多剂量吸入器由较大的容器和必须由患者进行操作的剂量测量组件（priciple）组成。容器带有多个分别通过体积排量与大部分粉末分离的剂量。存在多种剂量测量部件，包括可转动的膜（例如EP0069715）或圆盘（例如GB2041763、EP0424790、DE4239402和EP0674533），可转动的圆柱体（例如EP0166294、GB2165159和WO92/09322）以及可转动的锥台（例如WO92/00771），所有这些部件都具有必须由容器内的粉末来填充的腔。其它多剂量装置具有测量滑块（例如US5201308和WO97/00703）或测量活塞——具有能够将一定体积的粉末从容器中移动到递送室或空气导管内的局部凹槽或圆周凹槽（例如EP0505321、WO92/04068和WO92/04928），或者测量滑块，例如 （之前已知为Novolizer SD2FL），其描述于以下专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
[0900] 对于多剂量吸入器装置而言，可再现的剂量测量是主要关注点之一。
[0901] 粉末制剂必须具有良好和稳定的流动性，因为剂量测量杯或腔的填充主要在重力的作用的影响下。
[0902] 对于再装载型单剂量和多单位剂量的吸入器而言，剂量测量的精确度和可重复性由制造商来保证。另一方面，多剂量吸入器可含有更多数量的剂量，而且装填剂量的处理次数通常更少。
[0903] 由于多剂量装置中的吸入空气流通常直接穿过剂量测量腔，且由于多剂量吸入器的笨重而坚固的剂量测量体系不能通过吸入的空气流所搅动，因此简单地将粉末物质从腔内带出且在排出过程中获得极少的解聚结。
[0904] 因此，需要独立的崩解部件。但是，实际上，崩解部件并非总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高数量的剂量，必须使空气导管的内壁上和解聚结部件上的粉末粘着最小化，和/或必须可对这些部件进行定期清洗，不影响装置中的剩余剂量。某些多剂量吸入器具有抛弃式的药物容器，其可在已服用规定数量的剂量后进行更换（例如WO97/000703）。对于这些具有抛弃式药物容器的半永久性多剂量吸入器而言，对防止药物累积的要求甚至更严格。
[0905] 除了通过干粉吸入器施用外，本发明的化合物可以气溶胶给予，所述气溶胶经由气体推进剂操作或通过称为雾化器的方式操作，由此，药理学活性物质的溶液可在高压下喷射以获得可吸入颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可完全避免使用气体推进剂。所述雾化器为 ，其描述于例如，PCT专利申请WO91/14468和WO97/12687，其内容通过参引的方式引入本说明书。
[0906] 通过吸入局部递送至肺的喷雾组合物可以配制成例如水溶液或悬浮液或作为借助合适的液化推进剂由加压包装（计量剂量吸入器）递送的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液并且通常含有活性成分和合适的推进剂，例如氟碳化物或含氢的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。
[0907] 气溶胶组合物可以是无赋形剂的或者可以任选地含有本领域已知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂（例如油酸或卵磷脂）和共溶剂（例如乙醇）。加压制剂通常会保存在用阀（例如计量阀）封闭且与配有衔嘴的驱动器相匹配的筒（例如铝制筒）中。
[0908] 通过吸入给药的药剂理想地具有受控的颗粒尺寸。用于吸入至支气管系统的最佳颗粒尺寸通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入至小气道时，尺寸大于20μm的颗粒通常太大。为了达到这些颗粒尺寸，产生的活性成分的颗粒可以通过常规手段，例如微粉化而减小尺寸。所需的级分可以通过空气分级或筛选而分出。优选地，所述颗粒是晶体。
[0909] 使用微粉化的粉末来获得高剂量再现性是困难的，这是因为微粉化的粉末的流动性差并且极易于附聚的趋势。为了提高干粉组合物的功效，吸入器中的颗粒应较大，但是当被排出至呼吸道时其应较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的颗粒尺寸将通常大于吸入的药剂。当赋形剂为乳糖时，其通常以磨细的乳糖存在，优选为晶状α乳糖一水合物。
[0910] 加压气溶胶组合物通常被填充至具有阀——尤其是计量阀——的筒中。筒可以任选地用塑料材料包覆，所述塑料材料为例如，在WO96/32150中描述的氟碳聚合物。筒与适用颊内递送的驱动器相适配。
[0911] iv)经鼻粘膜给药
[0912] 本发明的化合物还可以经由鼻粘膜给药。用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量、雾化喷雾泵而施用，并且为惰性赋形剂（例如水）任选结合常规赋形剂（例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂）的溶液或悬浮液。
[0913] v)肠胃外给药
[0914] 本发明的化合物还可以直接给药至血流中、肌肉中或内脏中。适用于肠胃外给药的方式包括静脉、动脉、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内，肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适装置包括针（包括微针）注射器、无针头注射器和输注技术。
[0915] 肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂（优选3至9的pH），但是，对于一些施用，肠胃外制剂可更合适地配制成无菌非水溶液或配制成与合适的媒介（例如无菌、无热原水）联合使用的干燥形式。
[0916] 使用本领域技术人员公知的标准药学技术可以容易地实现在无菌条件下（例如，通过冻干法）制备肠外制剂。制备肠胃外溶液中所用的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术（例如加入溶解度增强剂）而得以增加。
[0917] 用于肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变液体，用于作为埋植储库给药以提供活性化合物的缓慢释放。所述制剂的实例包括药物涂布的支架和PGLA微球。
[0918] vi)局部给药
[0919] 本发明的化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮或透皮给药。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、膏剂、软膏剂、散布粉剂（dusting powder）、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂（wafer）、埋植物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。常用的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(October1999)。其它局部给药的方式包括通过电穿孔、离子导入、音波电透法（phonophoresis）、超声导入法（sonophoresis）和微针或无针注射而递送。
[0920] 用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[0921] vii）直肠/阴道内给药
[0922] 本发明的化合物可以以例如，栓剂、阴道药栓或灌肠剂的形式直肠或阴道内给药。可可脂是常规的栓剂基质，但是如果合适可以使用各种各种替代物。用于直肠/阴道内给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[0923] viii）眼部给药
[0924] 本发明的化合物还可以直接给药至眼或耳，通常为在等渗、经调节的pH的无菌盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。其它适于眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、生物可降解（例如可吸收的凝胶海绵、胶原）和非生物降解（例如聚硅氧烷）的植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡（nisome）或脂质体。聚合物（例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物（如羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素））或杂多糖聚合物（例如结冷胶）可以与防腐剂（苯扎氯铵）一起加入。所述制剂还可以通过离子导入法递送。
[0925] 用于眼/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[0926] ix）其它技术
[0927] 本发明的化合物可以与可溶性大分子实体结合以提高其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，用于上述任何给药方式，所述可溶性大分子实体为例如，环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物。
[0928] 给予的活性化合物的量取决于被治疗的受试者、疾病或病况的严重程度、给药速率、对化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000mg，更优选0.5-1000mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以在每天的一次或多次治疗，优选1至4次治疗中给予。
[0929] 优选地，以适于口服、吸入或局部给药的形式（特别优选适于口服或吸入给药的形式）制造本发明的药物组合物。
[0930] 药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
[0931] 优选地，所述组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂或计量气溶胶剂量，以使患者可以单剂量给药。
[0932] 当然，达到治疗效果所需的每种活性物质的量依据具体的活性物质、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体的障碍或疾病而变化。
[0933] 引用以下制剂形式作为制剂实施例：
[0934] 制剂实施例
[0935] 制剂实施例1（口服悬浮液）
[0936]成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0,5g
氯化钠 2,0g
对羟基苯甲酸甲酯 0,1g
砂糖 25g
山梨糖醇（70%溶液） 11g
活性化合物 3mg
柠檬酸 0,5g
氯化钠 2,0g
对羟基苯甲酸甲酯 0,1g
砂糖 25g
山梨糖醇（70%溶液） 11g
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