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一种异维A酸微粒的制备方法

阅读：2发布：2021-01-08

专利汇可以提供一种异维A酸微粒的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于特定有机溶剂中，然后或将脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，或在溶液中加入作为晶种的异维A酸晶体，分别可得到两种不同所需粒度的异维A酸微粒。本发明的方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。，下面是一种异维A酸微粒的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；
2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物；
所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种；且溶剂A和溶剂B相同；
所述搅拌转速控制在200转/分钟～300转/分钟；
所述预冷的温度是-5℃～5℃；
所述滴加，是将体系温度控制在0℃～20℃进行滴加；
所述析出微粒结晶，是将体系温度控制在0℃～5℃时进行析晶；
所述溶剂A与异维A酸用量的重量比为13:1～30:1；溶剂B与异维A酸用量的重量比为4:
1～6:1；步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色。
2.一种粒径为150μm≤D50≤300μm异维A酸微粒的制备方法，操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液；
2)搅拌下，降至一定温度，然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种，控制降温速率和转速，析出微粒结晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物；
所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
溶剂A与异维A酸用量的重量比为12:1～14:1；
步骤2)中，加晶种时的体系温度为50℃～60℃；
所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm；
所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的1.0％～5.0％，为质量百分比；
所述降温速率范围为0.3℃/min～0.6℃/min；
所述搅拌转速控制在150转/分钟～200转/分钟。

说明书全文

一种异维A酸微粒的制备方法

[0001] 本申请针对以下中国专利申请提出优先权请求：

[0002] 申请号：201610597200.9

[0003] 申请日：2016年07月27日

[0004] 发明名称：一种异维A酸微粒的制备方法

[0005] 本发明涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备规定粒度的异维A酸微粒的方法。

[0006] 异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸,分子式如下所示:

[0007]

[0008] 目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。

[0009] 但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。

[0010] 药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。

[0011] 传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、湿法粉碎等方法，但均不能稳定得到制剂所需粒度范围的微粒。

[0012] 本发明是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂溶解，并采用温差法或晶种法析出结晶，得到规定粒度范围的异维A酸微粒。

发明内容

[0013] 本发明的目的是提供一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法

[0014] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或产品粒度在150μm≤D50≤300μm的异维A酸微粒，而且质量稳定。

[0015] 本发明人发现，对于制备异维A酸制剂，这两种异维A酸原料药的粒度比较合适。

[0016] 其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。40μm≤D50≤100μm，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；

[0017] D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。D90≤180μm，即粒径小于180μm的颗粒占90％。

[0018] 本发明人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。

[0019] 搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。

[0020] 物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。

[0021] 重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。

[0022] 所以，仅简单采用常规重结晶方法很难得到所需粒度的异维A酸微粒。

[0023] 本发明人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)或“晶种法”(将一定粒径的微粒加到溶液中)两种析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到了本发明的目的。最终得到了两种所需粒度(D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或D50在150μm～300μm)的异维A酸微粒制备方法。

[0024] 具体步骤是：

[0025] 一种异维A酸微粒的制备方法(粒径为40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm)，操作步骤是：

[0026] 1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；

[0027] 所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。

[0028] 2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；

[0029] 3)抽滤去除溶剂，得到产物。

[0030] 步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。

[0031] 所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B可以相同或不同。

[0032] 溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；

[0033] 溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1～10:1。

[0034] 步骤2)中，预冷的温度，是-10℃～10℃，最优温度范围为-5℃～5℃。

[0035] 所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，最优温度范围为0℃～20℃。

[0036] 所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为200转/分钟～300转/分钟。

[0037] 所述析晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃析晶，最优析晶温度范围为-5℃～5℃。

[0038] 另一种粒度的异维A酸微粒的制备方法(粒径为150μm≤D50≤300μm)，操作步骤是：

[0039] 1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液；

[0040] 所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。

[0041] 2)搅拌下，降至一定温度，然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种，控制降温速率和转速，析出微粒结晶；

[0042] 3)抽滤去除溶剂，得到产物。

[0043] 步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。

[0044] 所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；

[0045] 溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；

[0046] 步骤2)中，降温的温度范围是50℃～60℃，最优温度范围为55℃～60℃。

[0047] 所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm。

[0048] 所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的比例范围为1.0％～5.0％。

[0049] 所述降温速率范围为0.2℃/min～0.8℃/min，优选降温速率范围为0.3℃/min～0.6℃/min。

[0050] 所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为150转/分钟～200转/分钟。

[0051] 所述析晶，是将体系温度降至目标温度即抽滤。

[0052] 本发明的效果：

[0053] 1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、湿法粉碎方式、传统重结晶方式)进行比较，只有本发明方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒；不仅产品粒度均匀，还纯度高；

[0054] 2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；

[0055] 3、方法操作简单。附图说明

[0056] 图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；

[0057] 图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；

[0058] 图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；

[0059] 图4～10分别是实施例8～14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。

具体实施方式

[0060] 以下实施例仅用于举例说明本发明的方法和装置，并不限定本发明的范围。

[0061] 以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。

[0062] 下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。

[0063] 对比例1～8过筛方式制备微粒

[0064] 取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛出的微粒粒度，结果见表1。

[0065] 表1过筛方式制备的微粒

[0066]批次 D50(μm) D90(μm) 过筛目数
对比例1 112.8 292.1 80目筛(工业筛)
对比例2 102.9 276.0 100目筛(工业筛)
对比例3 54.3 226.4 120目筛(工业筛)
对比例4 111.1 247.6 80目筛(小药典筛)
对比例5 108.8 247.4 80目筛(大药典筛)
对比例6 95.5 214.4 100目筛(小药典筛)
对比例7 85.8 192.7 120目筛(小药典筛)
对比例8 92.7 184.5 150目筛(小药典筛)

[0067] 结论：从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D50在40μm～100μm，D90≤180μm范围内。

[0068] 对比例9～13粉碎方式制备微粒

[0069] 取我司大生产的异维A酸2000g，分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎，粉碎后的样品测粒度，结果见表2。

[0070] 表2粉碎方式制备的微粒

[0071]批次 D50(μm) D90(μm) 粉碎方式
对比例9 6.7 15.6 气流粉碎
对比例10 3.7 10.7 气流粉碎
对比例11 115.6 285.4 电粉碎第一次
对比例12 102.8 265.8 对比例11所得微粒电粉碎第二次
对比例13 112.4 254.9 对比例12所得微粒电粉碎第三次

[0072] 结论：采用气流粉碎的方式，其产品粒度D50和D90均偏小；

[0073] 采用电粉碎的方式，样品粉碎三次，每次的产品粒度D50和D90均偏大(即超出40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的范围)。

[0074] 对比例14～22“打浆”的方式制备微粒

[0075] 方法：带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入对比例7和对比例9的微粒各10g，然后加入无水甲醇120g，开启搅拌，搅拌转速350转/分钟，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼于60℃减压干燥得产品7.2g，收率72.0％，粒度D50为52.8μm，D90为243.6μm。

[0076] 所得产品的收率和粒度见表3。

[0077] 表3“打浆”方式制备的微粒

[0078]

[0079]

[0080] 结论：从上表3中数据可看出，采用“打浆”的方式，其样品粒度均不能同时满足40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。

[0081] 对比例23～28常规重结晶方法制备异维A酸微粒

[0082] 带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇340g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置，在温度小于
60℃，真空度在-0.07MPa～-0.09MPa减压蒸馏，至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，搅拌转速270转/分钟，快速降温，析出固体。抽滤，将得到的滤饼于60℃减压干燥，得到异维A酸微粒，粒度结果见表5。

[0083] 选择不同的重结晶条件(搅拌转速、析晶温度、析晶时间)，所得到的产物粒度见表[0084] 4。表4常规重结晶方法制备异维A酸微粒的粒度

[0085]

[0086] 结论：采用常规重结晶方法，不能得到所需要的粒度(即粒度不在40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm范围内)。

[0087] 实施例1～7本发明方法(选用特定溶剂采用温差法进行结晶)

[0088] 方法：

[0089] 带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，加入无水甲醇60g，开启搅拌和冷冻机，使得瓶内温度降至-5℃，备用。

[0090] 另一带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇300g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，加入活性炭2g，保温脱色半小时。过滤，滤液转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到预冷的无水甲醇中，搅拌转速240转/分钟，控制瓶内温度不超过12℃。滴加完毕，然后用冷媒快速降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得产品。检测粒度。

[0091] 结果：见表5。

[0092] 表5本发明方法得到的微粒

[0093]

[0094] 结论：从上表可以看出，采用“温差法”制备微粒，可以得到40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的异维A酸微粒。

[0095] 实验例本发明产品的稳定性试验

[0096] 取本发明实施例6制备的异维A酸产品为考察对象，通过加速试验留样考察产品的质量稳定性。

[0097] 本实施例加速实验6个月，分别于0月(加速实验前取样检测)、1月、2月、3月、6月取样考察，考察数据如表6所示，由表6可知，样品加速试验(温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％)6个月，质量稳定。

[0098] 表6异维A酸微粒稳定性试验结果

[0099]

[0100] 所得到的异维A酸微粒，只要在在通常包装和合适条件下(湿度和温度相对稳定)贮藏，其粒度发生变化很小，这是本领域技术人员的共识。

[0101] 实施例8～14为用本发明另一种方法(选用特定溶剂采用晶种法进行结晶)制备异维A酸微粒。

[0102] 实施例8～14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图分别见图4～10。

[0103] 实施例8

[0104] 带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，异丙醇140g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至55℃，加入粒径D50为89.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为
0.45℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为245μm。

[0105] 实施例9

[0106] 带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，乙醇120g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至58℃，加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.6℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为184μm。

[0107] 实施例10

[0108] 带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，甲醇120g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至58℃，加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.3℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为293μm。

[0109] 实施例11

[0110] 带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸20g，乙醇240g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至57℃，加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.4℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为273μm。

[0111] 实施例12

[0112] 带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸20g，甲醇240g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至57℃，加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.5℃/min。当降温至-1℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为299μm。

[0113] 实施例13

[0114] 带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸100g，甲醇1200g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至56℃，加入粒径D50为184.0μm异维A酸4.5g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为
0.5℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为251μm。

[0115] 实施例14

[0116] 带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸300g，乙醇3600g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至56℃，加入粒径D50为184.0μm异维A酸9.0g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为
0.5℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为250μm。

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一种异维A酸微粒的制备方法

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