一种替卡格雷关键中间体的制备方法
专利汇可以提供一种替卡格雷关键中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，具体地说，涉及一种替卡格雷关键中间体的制备方法，使用本发明提供的方法来制备替卡格雷中间体，反应步骤短，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。，下面是一种替卡格雷关键中间体的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
其中将式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于第一溶剂中，加入钯催化剂、配体和第一类型碱，金属盐催化剂，加热反应，等反应结束后，加入水处理，调节pH至酸性，加入第二溶剂萃取，向第二溶剂萃取液中加入第二类型碱，加热至反应结束，调节pH至酸性，后处理得到式II化合物。
2.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述式1化合物与3,4-二氟碘苯的用量为1:(1-2)，反应温度为室温至溶剂回流稳定，所述第一溶剂选自C1-C4的醇，氯代烷烃类，醚类溶剂，乙腈，甲酰胺类溶剂或是其混合溶剂。
3.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂选自选自醋酸钯、氯化钯或四三苯基膦钯，式I化合物与催化剂的用量为1％-10％。
4.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述配体为手性氨基酸衍生物，式I化合物与配体的用量为1％-20％。
5.如权利要求4所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：手性氨基酸衍生物选自脯氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和焦谷氨酸，式I化合物与配体的用量为1％-10％。
6.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述第一类型碱为无机碱，有机碱，其中式I化合物与第一类型碱的摩尔比为1:(1 2)。
~
7.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述金属盐催化剂选自银盐，铜盐，其式I化合物与金属盐催化剂的摩尔比为1:(1 4)。
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8.如权利要求7所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述银盐选自碳酸银，醋酸银，所述铜盐选自氯化铜，溴化酮，氯化亚铜，溴化亚铜，醋酸铜。
9.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：第二溶剂选自氯代烷烃类溶剂，芳烃类溶剂，醚类溶剂或是其混合溶剂。
10.如权利要求9所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：第二溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲基四氢呋喃，甲苯，二甲苯。
11.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述第二类型碱选自有机碱，式I化合物与第二类型碱的摩尔比1:（1 3）。
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12.如权利要求11所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾或甲醇钠，式I化合物与第二类型碱的摩尔比1:（1 2）。
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13.如权利要求1-12任一项所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：调节pH至3-4。
一种替卡格雷关键中间体的制备方法
技术领域
背景技术
发明内容
将式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于第一溶剂中，加入钯催化剂、配体和第一类型碱，金属盐催化剂，加热反应，等反应结束后，加入水处理，调节pH至酸性，加入第二溶剂萃取，向第二溶剂萃取液中加入第二类型碱，加热至反应结束，调节pH至酸性，后处理得到式II化合物；
根据实施方式，所述式1化合物与3,4-二氟碘苯的用量为1：1-2，反应温度为室温至溶剂回流稳定，优选式1化合物与3,4-二氟碘苯的用量为1:1.5-2；
所述第一溶剂选自C1-C4的醇，氯代烷烃类，醚类溶剂，乙腈，甲酰胺类溶剂或是其混合溶剂，例如：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，叔丁醇，DMF，优选第一溶剂为氯仿，N,N-二甲基甲酰胺；
所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯或四三苯基膦钯，式I化合物与催化剂的用量为1％-
20％，优选钯催化剂用量为1-10％；
所述的配体为手性氨基酸衍生物，手性氨基酸衍生物选自脯氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和焦谷氨酸，优选Boc-L-缬氨酸，式I化合物与配体的用量为1％-20％，优选式I化合物与配体的用量为1％-10％；
所述的第一类型碱为无机碱，有机碱，例如：无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，有机碱选自吡啶，三乙胺，其中式I化合物与第一类型碱的摩尔比为1:1 2，进一步优选碱为碳~
酸钠，碳酸氢钠；
所述金属盐催化剂选自银盐，铜盐，其式I化合物与金属盐催化剂的摩尔比为1:1 4，进~
一步银盐选自是碳酸银，醋酸银，铜盐是氯化铜，溴化酮，氯化亚铜，溴化亚铜，醋酸铜；
所述第二溶剂选自氯代烷烃类溶剂，芳烃类溶剂，醚类溶剂或是其混合溶剂，进一步选自二氯甲烷，氯仿，甲基四氢呋喃，甲苯，二甲苯或是其混合溶剂，优选的第二溶剂为甲苯，二甲苯；
所述第二类型碱选自有机碱，例如：吡啶，三乙胺，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，NaH，式I化合物与第二类型碱的摩尔比1:1 3，进一步选自碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或甲醇钠，式I化合~
物与第二类型碱的摩尔比1:2；
所述醋酸调pH为1-5，进一步优选pH为3-4。
手性拆分；
将式II化合物进行叠氮化包括：将式II化合物与氯化亚砜进行反应后，再加入叠氮化合物、相转移催化剂以及碳酸钠进行反应，优选地，叠氮化合物可以为叠氮化钠，相转移催化剂可以为四丁基溴化铵；
进一步地，将式II化合物进行叠氮化包括：将式II化合物溶解于甲苯中，加入一滴吡啶，再加入氯化亚砜，升温至68 72℃保温反应2.5 3.5小时后，再补加氯化亚砜，继续保温~ ~
反应0.8 1.2小时。再将反应液蒸干，残留物溶解于甲苯中，降温至-5 2℃，再加入叠氮化~ ~
钠、四丁基溴化铵以及碳酸钠进行反应1.5 2.5小时；
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根据一些实施方式，将叠氮化后的产物加水稀释，进行分层，有机层通过饱和氯化钠进行洗涤，以除去有机相中残留的盐；
根据一些实施方式，加热重排是将叠氮化后的产物在90 110℃的温度下反应50
~ ~
70min。具体地，一些实施方式中，加热重排为将甲苯加热到100℃，滴加到叠氮化后分层、洗涤后的有机相中，进行重排反应生成异氰酸酯；
根据一些实施方式，将重排后的产物与酸混合后在75 85℃温度下进行反应，然后与R-~
扁桃酸成盐后进行手性拆分具备包括：将生成的异氰酸酯溶液滴加到盐酸溶液中，控制温度在75 85℃，反应60 70min。再加入水降温至25℃后，进行分层。再将在酸性条件下水解后~ ~
溶解有盐的水层用氢氧化钠溶液调节PH至10 12，再通过乙酸乙酯进行萃取，分层后，乙酸~
乙酯层用水洗涤。然后将R-扁桃酸溶解在乙酸乙酯中，再与上述洗涤后的乙酸乙酯层进行混合，并控制温度为16 19℃，搅拌反应2.5 3.5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，低温干燥~ ~
后得到式III化合物。优选低温干燥的温度为38 42℃；
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根据一些实施方式，将式II化合物进行重排、拆分，具体包括：
首先，将式II化合物溶解于甲苯中，加入一滴吡啶，再加入氯化亚砜，升温至68 72℃保~
温反应2.5 3.5小时后，再补加氯化亚砜，继续保温反应0.8 1.2小时，再将反应液蒸干，残~ ~
留物溶解于甲苯中，降温至-5 2℃，再加入叠氮化钠、四丁基溴化铵以及碳酸钠进行反应~
1.5 2.5小时，将叠氮化后的产物加水稀释，进行分层，有机层通过饱和氯化钠进行洗涤；
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其次，将甲苯加热到100℃，滴加到叠氮化后分层、洗涤后的有机相中，进行重排反应生成异氰酸酯；
然后，将生成的异氰酸酯溶液滴加到盐酸溶液中，控制温度在75 85℃，反应60 70min，~ ~
再加入水降温至25℃后，进行分层，再将在酸性条件下水解后溶解有盐的水层用氢氧化钠溶液调节PH至10 12，再通过乙酸乙酯进行萃取，分层后，乙酸乙酯层用水洗涤，然后将R-扁~
桃酸溶解在乙酸乙酯中，再与上述洗涤后的乙酸乙酯层进行混合，并控制温度为16 19℃，~
搅拌反应2.5 3.5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，低温干燥后得到式III化合物。
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2. 三元环结构刚性很大，在手性配体的作用下，仅能生成顺势过渡态，高选择性地生成了顺式产物；利用羰基烯醇互变的特殊性质，在碱性情况下加热，完全转化为热力学稳定的反式结构，手性纯度能达到98％以上，有效避免后拆分带来的物料损失和成本压力；
3. 两步产物都可以通过成盐的方式去除杂质，结晶性好，用重结晶替代柱层析，大幅度节约成本，提高产品质量，适合工业化生产；
综上所述，本发明设计的整条路线简短新颖，反应条件温和，经济有效，且收率比现有的制备方法高，适于大规模的工业化生产。
附图说明
具体实施方式
将8.6g环丙烷甲酸、2.25g醋酸钯、2.17gBoc-L-缬氨酸、36.0g 3,4-二氟碘苯、15.9g碳酸钠、3.0g碳酸银加入130mL氯仿中，回流过夜，TLC检测原料完全转化。加入130mL水，搅拌，分层，水层用醋酸调节pH至3-4，甲苯50mL×3萃取，合并有机层，加入19.2g叔丁醇钠，回流反应8h，降温至室温，醋酸调节pH至3-4，水洗，甲苯层旋干，残留物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到15.4g白色固体，收率78％，ee值＞98％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 18.3, 8.5 Hz, 1H), 6.97 – 6.77 (m, 2H), 2.61 – 2.46 (m, 1H), 1.85 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 1.41 – 1.25 (m, 1H)。
将3.45g式II化合物溶于15mL甲苯中，加入一滴吡啶，加入2.3g氯化亚砜，升温至70℃，保温三小时，再补加0.5g氯化亚砜，再保温1h。将反应液蒸干，用15g*3甲苯带氯化亚砜残留物。将残留物溶于10mL甲苯，降温至0℃，加入1.24g叠氮化钠、0.056g四丁基溴化铵、0.922g碳酸钠的6.2g水溶液，保温2h。加入3.8g水稀释，分层，有机层用3.8g洗涤，3.8mL饱和氯化钠洗涤，3℃待用。将6g甲苯加热至100℃，滴加上述待用溶液，滴毕保温1小时。降温至20℃。
将上述溶液滴加到18.2g 3M的HCl溶液中，控制温度80℃，反应65min。加入34g水，将反应液降至25℃，分层。水层用3.8g 45％氢氧化钠溶液调节PH至12，用31g乙酸乙酯萃取，分层，乙酸乙酯层用13.7mL*2水洗涤，待用。将2.26gR-扁桃酸溶于45.3mL乙酸乙酯，滴加到上述待用溶液中，控制温度为17℃。滴毕，25℃搅拌3h，抽滤，滤饼用13.8g乙酸乙酯洗涤，40℃干燥，得到4.54g式III化合物，收率82％，ee值＞99.9％。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 18.9, 12.8, 8.1 Hz, 3H), 7.22 – 7.08 (m,
2H), 7.00 – 6.91 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.66 (dt, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 9.7, 6.2, 3.5 Hz, 1H), 1.33 – 1.20 (m, 1H), 1.13 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H).
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
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