背景技术
[0001] 本
发明涉及一种评价玻璃容器如由
硼硅酸盐玻璃模制的医用玻璃容器的加工劣化
水平的方法。特别地，所述方法对于评价在玻璃容器如医用玻璃容器的内侧表面上沉积的
碱量是有用的。本发明还涉及用于这样的方法的系统以及设备。
[0002] 存在制作医用玻璃容器如医用小瓶的已知方法。例如，参见US8,522,575、US8,820,119、US9,010,150、WO2016/163426和WO2016/171197，其内容通过引入并入本文。
[0003] 为了由硼
硅酸盐玻璃管制造医用小瓶，通过用高温火焰加热玻璃管在玻璃管中模制小瓶的口部和其底部。在自动化系统中，医用小瓶以反向(倒置)的方式形成。如此将玻璃管保持在垂直方向上，在玻璃管的底部处形成医用小瓶的口部，并且沿垂直轴在医用小瓶的口部之上形成医用小瓶的底部。在由玻璃管模制底部的步骤中，由于加热玻璃管而从玻璃管挥发出的碱成分特别是在底部附近的内表面上
凝结，从而产生碱沉积的劣化区域。在医用小瓶中存储药剂时，碱成分从这样的劣化区域溶出到小瓶内的药剂等中。
[0004] 近年来，除了碱成分的溶出问题以外，从小瓶的内表面剥离的
二氧化硅粒子或薄片与小瓶内的药剂混合也被看作是一个问题。关于这个问题，美国药典(USP)<660>和欧洲药典(EP)3.2.1、ISO4802-1或ISO4802-2定义了碱组分的溶出标准。此外，美国药典(USP)中题为“玻璃容器的内表面耐久性评价”的第<1660>章描述了一种用于评价通过使用0.9％KCl水溶液(pH 8.0)的高离子强度溶液在121℃下加热玻璃容器两小时溶出的
二氧化硅(SiO2)的量的小瓶分类方法。
[0005] 作为一种评价玻璃
包装方法中层间剥离倾向的测试方法，一种需要多个步骤(例如，通过暴露于蒸气气氛形成
腐蚀区域或者通过
染色使腐蚀区域可见)的测试方法是已知的(例如参见WO2016/171214)。然而，这些基于溶出标准的测试方法是复杂的并且不利地需要用于
质量保证测试的时间。此外，这些测试方法不能在小瓶制造线上进行。
[0006] 另一方面，以下是已知的。即，用点
燃烧器对产生于由硼硅酸盐玻璃管模制的小瓶的内表面上的劣化区域进行氧可燃性气体火焰的喷火，同时旋转小瓶，去除劣化区域，从而减少碱成分的溶出，也减少二氧化硅的溶出(例如参见US8,820,119、WO2016/163426、WO2016/171214)。
[0007] 劣化区域包括通过从小瓶的内表面上的玻璃渗出或挥发的许多含碱(Na2O等)小液滴的冷凝而获得的
沉积物。因此，可以观察到玻璃内表面上不均匀的、液滴状图案。例如，可通过用扫描
电子显微镜(SEM)对沉积物成像来目视观察沉积物。然而，这种目视观察法仅用作定性度量。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供一种玻璃容器如由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的表面的评价方法、评价系统以及评价装置。
[0009] 在第一方面中，本发明提供一种评价玻璃容器特别是评价玻璃容器如由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的劣化和二氧化硅剥离可能性的水平的方法，所述方法包含：
[0010] (a)对玻璃容器的至少一部分表面成像以获得其图像的步骤，和
[0012] 在第二方面中，本发明提供一种用于评价玻璃容器特别是评价玻璃容器如由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的劣化和二氧化硅剥离可能性的水平的系统，所述系统包含：
[0013] (A)对玻璃容器的至少一部分表面成像以获得其图像的成像器，和[0014] (B)分析所述图像的对比度的分析器元件。
[0015] 在第三方面中，本发明提供一种用于评价玻璃容器特别是评价玻璃容器如由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的劣化和二氧化硅剥离可能性的水平的装置，所述装置包含：
[0016] (i)对玻璃容器的至少一部分表面成像以获得其图像的成像元件，和[0017] (ii)分析所述图像的对比度的分析元件。
[0018] 在本发明中，评价玻璃容器的劣化和二氧化硅剥离可能性的水平是指确定所讨论的容器是否具有与已经成功经受喷火的同类容器的质量相似或更好的质量。即，这样的评价是检查所讨论的容器是否基本上具有不存在关于容器的应用中的劣化和二氧化硅剥离可能性的问题的水平。
[0019] 根据本发明，可以在不进行复杂的碱或二氧化硅溶出测试的情况下根据玻璃容器表面的劣化和二氧化硅剥离可能性的水平来评价玻璃容器特别是医用玻璃容器如小瓶或安瓿的质量。
附图说明
[0020] 图1是通过用火焰加热玻璃管形成医用玻璃容器的工艺的示意图。
[0021] 图2是通过图1所示工艺形成的医用玻璃容器的示意图，该容器刚刚与玻璃管分离。
[0022] 图3是由
光学显微镜成像的医用玻璃容器的示意图。
[0023] 图4是未经喷火的医用玻璃容器的表面的电子显微镜照片。
[0024] 图5是基本上没有劣化区域的医用玻璃容器表面的电子显微镜照片，该容器已经经
过喷火。
[0025] 图6是未经喷火的医用玻璃容器的表面的灰度图像的
亮度分布图。
[0026] 图7是经过喷火的医用玻璃容器的表面的灰度图像的亮度分布图。
具体实施方式
[0027] 以下将通过描述评价玻璃容器的方法的实施方案详细解释本发明。然而，应理解，下面解释的具体特征仅仅是示例性的，并且本领域普通技术人员应明了所述方法可以在
权利要求书的范围内进行
修改。
[0028] 应注意，以下将主要解释本发明的方法，但是这样的解释也适于本发明的系统和装置。
[0029] 本发明的方法涉及玻璃容器如由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的评价。所述由硼硅酸盐玻璃管模制的玻璃容器没有特别限制，只要它是具有由硼硅酸盐玻璃管形成的底的容器。所述医用玻璃容器优选是小瓶或安瓿。
[0030] 图1是通过使用火焰3加热具有成形的口部2的玻璃管1而形成医用玻璃容器的工艺的示意图。图2是通过图1所示工艺以使容器4与玻璃管1分离并形成底部5而形成的具有成形的口部2和底部5的医用玻璃容器4的示意图。
[0031] 对由硼硅酸盐玻璃管模制的医用玻璃容器的表面成像的步骤通过对医用玻璃容器的至少一部分表面成像来进行。具体地，所述表面可以是侧表面、跟部(或下端部)表面、内侧表面、外侧表面等。优选所述成像步骤通过对侧表面特别是靠近医用玻璃容器的底的侧表面成像来进行。更优选地，所述成像步骤通过对医用玻璃容器的内侧表面成像来进行。更优选地，所述对表面成像的步骤通过对医用玻璃容器的内侧表面成像来进行，所述侧表面距离容器的跟部约3至5mm。
[0032] 所述对表面成像的步骤可以在制造玻璃容器如医用玻璃容器期间或之后进行。具体地，所述成像可以优选在制造线中制造结束时进行。或者，所述成像可以在制造之后进行，例如在用药物组合物填充医用玻璃容器之前即时进行。在医用玻璃容器的制造期间，形成医用玻璃容器的跟部，然后使玻璃容器
退火。所述对表面成像的步骤可以在医用玻璃容器退火之前或之后进行。所述成像步骤也可以在对医用玻璃容器内侧喷火之后进行。
[0033] 所述成像可以使用任何常规成像装置作为步骤(a)中的成像器或成像元件来进行。所述成像装置可产生彩色图像或灰度图像。通常，所述成像装置产生包含多个图像
像素的数字图像，每个图像像素具有亮度值。如果所述成像装置产生彩色图像，则优选地将彩色图像转换成灰度图像。
[0034] 优选地，所述成像使用光学显微镜或扫描电子显微镜(SEM)进行。使用光学数字显微镜是更优选的。例如，作为光学显微镜，可以使用Keyence公司制造的数字显微镜VHX-2000。所述成像可以在任何合适的表面放大率例如50X至1000X下进行。优选所述成像步骤用光学数字显微镜以200X至500X的表面放大率进行。
[0035] 如上所述，在步骤(b)中分析所获得的图像的对比度，同时使用分析器或分析元件，所述分析器或分析元件通常是安装有
数据处理(或分析)
软件的PC。
[0036] 当获得的图像不是灰度图像时，优选可以使用传统的
图像处理软件将其转换为灰度图像。然后，通过关于灰度图像的对比度对其进行处理来分析灰度图像。当然，可以在不转换为灰度图像的情况下分析图像。优选图像处理由运算装置进行。例如，可以使用
图像分析软件“Image J”(NIH)，或者包括在数字显微镜中的图像处理功能，如包括在数字显微镜VHX-2000中的图像处理功能。
[0037] 图3是用光学显微镜成像的医用玻璃容器的示意图。图4是未经喷火的医用玻璃容器的表面的电子显微镜照片。该照片显示由于玻璃管的加工而存在医用玻璃容器的劣化区域，所述区域具有由含碱挥发物产生的不均匀表面沉积图案。另一方面，图5是经过喷火的医用玻璃容器表面的电子显微镜照片。此照片显示对应于由于加工产生的劣化区域不具有不均匀的表面沉积图案。从照片中可以看出通过喷火去除了由于加工而产生的劣化区域。
[0038] 分析所获得的图像如灰度图像的对比度的步骤没有特别限制。如上所述，数字图像如灰度数字图像包含多个图像像素，其中每个图像像素被
指定一个亮度值。
[0039] 在其他实施方案中，分析图像如灰度图像的对比度的步骤可以通过分析像素的亮度值分布来进行。如上所述，灰度数字图像包含多个图像像素，其中每个图像像素被指定一个亮度值。分析
图像对比度的步骤通过分析多个图像像素的亮度值来进行。优选使用所述多个图像像素的亮度值来产生亮度值分布图，其可以被显示为亮度值分布直方图。
[0040] 大的亮度值分布差异(即宽的亮度值分布)表明存在多个沉积物。小的亮度值分布差异(即尖锐或狭窄的亮度值分布)意味着沉积物几乎已经通过喷火除去，或通过其它方式减少。
[0041] 由亮度值分布图，根据实验数据已经确定，当通过将亮度值范围设定为例如0(最暗值)至255(最明值)来进行直方图提炼且亮度值的最大值与其最小值之间的差为50至140时，没有充分地去除沉积物和剥离二氧化硅的可能性。
[0042] 由亮度分布图，根据实验数据已经确定，当通过将亮度范围设定为例如0至255来进行直方图提炼且最大值和最小值之间的差为10至20时，已经充分地去除了沉积物和剥离二氧化硅的可能性。
[0043] 因此，亮度值分布图与玻璃容器如医用玻璃容器的质量(即，玻璃容器的加工劣化和剥离二氧化硅可能性的水平)相关。优选地，亮度值分布图与玻璃容器的内侧表面上的碱性沉积物的量和剥离二氧化硅可能性相关。
[0044] 当使用本发明的方法评价玻璃容器时，可以确定玻璃容器是否满足加工劣化和剥离二氧化硅水平的预定标准。例如，可以将亮度值分布图的值与预定值进行比较，以确定成像的医用玻璃容器是否在可接受值的范围内或者超过可接受值。预定值可对应于ISO4802所定义的标准或其它定义了碱性沉积物或其它劣化物质如在玻璃容器如医用玻璃容器的内表面上的剥离二氧化硅可能性的最大值的政府标准。所述预定值优选为ISO4802或其它政府标准所定义的标准的10至50％。
[0045] 具体地，首先获取待评估的玻璃容器的图像，然后分析该图像以具有亮度值图，接着从亮度值图获取最大亮度值和最小亮度值之间的差。将如此获得的差与预定标准差比较，以确定所获得的差是否等于或小于预定标准差。若是，则被评估的容器具有等于或优于标准玻璃容器的质量。若否，则被评估的容器具有比标准容器差的质量。应注意，对于满足法律、法规、标准如ISO4802或其它政府标准所要求的玻璃容器的劣化和剥离二氧化硅可能性水平的标准玻璃容器，应预先已获得预定标准差。更好的是，预定标准差比满足所要求的玻璃容器的劣化和二氧化硅剥离水平的玻璃容器的差小，优选小30％，更优选小50％，最优选小70％。
[0046] 当玻璃容器如医用玻璃容器或来自一批医用玻璃容器的样品被确定具有可接受水平的加工劣化如碱性沉积物和二氧化硅剥离可能性时，可对玻璃容器如医用玻璃容器进行进一步加工，如灭菌、包装和/或用药物组合物填充。
[0048] 对未经喷火的小瓶和经过喷火的小瓶进行本发明的方法。如图3所示使用光学显微镜(Keyence公司制造的数字显微镜VHX-2000)对小瓶的侧表面进行成像。使用图像分析软件(Image J(NIH))分析图像。
[0049] 实施例1
[0050] 图6示出了未经喷火的小瓶的灰度图像像素的亮度值分布直方图。亮度值分布直方图示出亮度值的差大，为131(＝206减75)。像素图像的亮度值的最小值和最大值的此宽的方差与在医用玻璃容器的内侧上存在实体的沉积和高的剥离二氧化硅可能性相关。
[0051] 在图6中，亮度值分布直方图的y轴是“按
颜色的像素计数”。亮度分布值图的x轴是“黑/白色分度”。
[0052] 实施例2
[0053] 图7示出了经过喷火的小瓶的灰度图像像素的亮度值分布直方图。亮度值分布直方图示出亮度值的差小，为13(＝176减163)。像素图像亮度的最小值和最大值的此窄的方差与医用玻璃容器上存在非实体的沉积和无剥离二氧化硅可能性或低的剥离二氧化硅可能性相关。
[0054] 在图7中，亮度值分布图的y轴是“按颜色的像素计数”。亮度分布图的x轴是“黑/白色分度”。
[0055] 参比例1
[0056] 对未经喷火的小瓶和经过喷火的小瓶进行碱溶出测试。结果，与未经喷火的小瓶的碱溶出量相比，经过喷火的小瓶的碱溶出量极小。
[0057] 本发明使得可以容易地评估加工劣化水平。因此，本发明在小瓶的快速质量测试中是有用的。本发明可以使测试样品的数目是常规测试方法中的数倍。
