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一种含达比加群酯或其盐的药物组合物

阅读：146发布：2021-12-01

专利汇可以提供一种含达比加群酯或其盐的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种含达比加群酯或其盐的药物组合物，其包含：a)由含有活性成分与药学上常见的致孔剂和/或崩解剂和粘合剂构成的球形或类似球形的丸芯；b)包裹在含药丸芯外部的一层由医学上可接受的水溶性聚合物构成的隔离层，所述隔离层中任选地添加增塑剂；c)含有粘合剂的有机酸层，所述有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升，任选地，所述有机酸层中还可添加分离剂。本发明提供的药物组合物制备工艺简单，重现性好，具有较好的体外溶出和更高的体内生物利用度。，下面是一种含达比加群酯或其盐的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种含达比加群酯或其盐的药物组合物，其包含：
a)含有活性成分与药学上常见的致孔剂和/或崩解剂和粘合剂的球形或类似球形的丸芯；
b)包裹在含药丸芯外部的一层含有医学上可接受的水溶性聚合物的隔离层；
c)含有粘合剂的有机酸层，所述有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；
其特征在于，a)中所述的球形或类似球形的丸芯中还含有空白的蔗糖丸芯；
所述活性成分为达比加群酯或其盐；
所述药物组合物中活性成分含量为占组合物总重量的30％-45％，致孔剂含量为占组合物总重量的3％-20％，崩解剂含量为占组合物总重量的0％-10％，有机酸含量为占组合物总重量的30％-45％。
2.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述隔离层中添加了增塑剂。
3.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述有机酸层中添加了分离剂。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分含量为占组合物总重量的30％-45％，致孔剂含量为占组合物总重量的3％-15％，崩解剂含量为占组合物总重量的0％-10％，有机酸含量为占组合物总重量的30％-45％。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含活性成分含量为占组合物总重量的34％，致孔剂含量为占组合物总重量的4.9％，有机酸含量为占组合物总重量的34.4％。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含活性成分含量为占组合物总重量的34％，致孔剂含量为占组合物总重量的4.9％，有机酸含量为占组合物总重量的34.4％，还包含一定量的崩解剂。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分含量为占组合物总重量的35％，致孔剂含量为占组合物总重量的4.9％，有机酸含量为占组合物总重量的34.5％，丸芯中粘合剂含量为占组合物总重量的
6.5％，有机酸层中粘合剂含量为占组合物总重量的6.9％。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分含量为占组合物总重量的35％，致孔剂含量为占组合物总重量的4.9％，有机酸含量为占组合物总重量的34.5％，丸芯中粘合剂含量为占组合物总重量的
6.5％，有机酸层中粘合剂含量为占组合物总重量的6.9％，还包含一定量的崩解剂。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比例为30-45：3-15：30-45。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比例为30-40：3-15：30-40。
11.根据权利要求1-3任意一项所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比例为25-40：3-15：25-40。
12.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与有机酸含量的比例为1:0.5～1.5。
13.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与有机酸含量的比例为1:0.8～1.2。
14.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与有机酸含量的比例为1:1。
15.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为达比加群酯的甲磺酸盐或苯磺酸盐。
16.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述致孔剂选自：蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、磷酸钠、氯化钾、和聚乙二醇。
17.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述致孔剂选自蔗糖和乳糖。
18.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠。
19.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
20.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述有机酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐。
21.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸或琥珀酸。
22.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述有机酸为酒石酸。
23.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
24.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述丸芯与所述有机酸层是由水溶性聚合物构成的隔离层而彼此分离。
25.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述丸芯与所述有机酸层是由水溶性聚合物、添加适宜的增塑剂、分离剂构成的隔离层而彼此分离。
26.根据权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成微丸后装入硬质胶囊壳内。
27.制备如权利要求1所述的含达比加群酯或其盐的药物组合物的方法，包括以下步骤：
a)通过流化床液相层积法，将包含有活性成分、致孔剂和/或崩解剂、粘合剂及抗黏剂组成的液体喷洒在空白的蔗糖丸芯上；
b)用流化床液相层积法，将医学上可接受的水溶性聚合物喷洒在含药小丸外部构成隔离层；
c)用流化床液相层积法，将含有有机酸、粘合剂的液体喷洒在已经包有隔离衣的含药小丸外部，并进行干燥。
28.根据权利要求27所述的制备含达比加群酯或其盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤b)中，还包括在所述水溶性聚合物中添加增塑剂。
29.根据权利要求27所述的制备含达比加群酯或其盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤c)中，包括在所述液体中添加致孔剂。
30.根据权利要求27所述的制备含达比加群酯或其盐的药物组合物的方法，其特征在于，还包括步骤d)，涂敷由成膜剂、增塑剂和/或色素所组成的涂膜剂。
31.根据权利要求30所述的制备含达比加群酯或其盐的药物组合物的方法，其特征在于，还包括步骤e)，将步骤d)中得到的小丸灌装于硬质胶囊壳内。

说明书全文

一种含达比加群酯或其盐的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含有达比加群酯或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

[0002] 本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-〔(2-{〔己氧羰基氨基-亚氨基-甲基〕苯基氨基〕-甲基}-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基〕-丙酸已酯。具有以下化学结构式，这种活性物质由WO98/37075中已周知。

[0003]

[0004] 上述化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯是前药，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，结构式如下：

[0005]

[0006] 达比加群酯的溶解性具有高度的pH依赖性，在纯化水中溶解度为1.8mg/ml，在pH＞5的介质中几乎不溶，在酸性环境中溶解度大大提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯属于生物药剂学分类中的2类，即BCSⅡ类：低溶解高渗透性。因此，药物在患者体内较好的溶解性是保证其体内较高的生物利用度的前提。不同患者体内胃酸环境会随着生理条件、疾病或者某些药物(如质子泵抑制剂)的影响而发生变化，胃酸环境的不同直接影响药物在患者体内的溶解性，从而影响药物的体内生物利用度。因此如何使达比加群酯在体内的释放不受患者体内胃酸环境变化的影响，是该产品开发的关键问题。

[0007] CN100528157C中述及达比加群酯的一种口服药物组合物，该组合物的制剂形式为微丸型胶囊。微丸的内部是由酒石酸构成的丸芯，在酒石酸丸芯外部依次包裹着隔离层和含药层。其中隔离层可以确保酒石酸和活性成分在空间上有效隔离而保证在储藏过程中药物的稳定性，酒石酸丸芯能提供药物溶出所需要的微酸环境，从而可有效避免患者体内胃酸环境的变化而造成的药物体内生物利用度的差异。

[0008] CN102099012A公开了上述制剂制备的方法。其方法大致如下：采用离心造粒粉末层积法，以阿拉伯胶和酒石酸组成的水溶液为粘合剂，在酒石酸晶体外部喷洒酒石酸粉末，直至小丸至合适大小结束。然后在酒石酸小丸外部用流化床液相层积法喷洒隔离层和含药层。采用上述方法制备的酒石酸芯核，其表面会有卫星颗粒(satellites)，这些卫星颗粒影响了酒石酸丸芯的圆整性，从而会引起包裹在酒石酸丸芯外部隔离层的完整性，不能使酒石酸和活成成分有效分离，可能会影响制剂在储存过程中活性物质的稳定性。由于采用上述方法制备的酒石酸芯核表面不圆整性的这种缺陷的，且这种缺陷是随机的、难以避免的，因此采用上述酒石酸芯核制备的成品制剂微丸也是具有活性物质不稳定这种风险。专利CN100528157C中所述的处方为国外已上市的药物制剂的处方，商品名为生产公司为勃林格殷格翰。该公司申请的专利CN102099012A中公开的制备方法也与相关。

[0009] CN103127109A公开了一种达比加群酯及其药理上可接受的盐和水合物的药物组合物。其采用挤出滚圆方法制备活性物质丸芯，然后在活性物质丸芯表面涂覆隔离混悬液形成隔离层。在隔离层外再涂覆药学上可接受的有机酸、粘合剂和润滑剂。此法在制备过程活性物质丸芯过程中，由于活性物质成型性非常差，需要采用较大量的辅料(如乳糖、蔗糖。微晶纤维素、碳酸钙等)才能制备出比较圆整的活性物质丸芯，从而导致含活性物质丸芯中达比加群酯含量较低(从对实施例1～17各组分分析后发现，活性成分在活性物质丸芯材料中的质量含量最大为51.0％，最小为17.9％)。而且，通过筛选得到的目标直径分级的含活性物质丸芯收率低。其最终制备的微丸中活性成分占最大比例为20.3％，占最小比例为
6.4％。从而，如果制备75mg规格的胶囊，其每粒胶囊装样量范围在0.426～1.351g之间；如果制备150mg规格的胶囊，其每粒胶囊装样量范围在0.85g～2.7g之间。如此大的装样量对于临床用药十分不方便，正常人无法服用。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于解决上述技术问题，制备一种药剂学可接受的处方和方法、临床给药方便、同时提供一种能提高含达比加群酯或其盐的体外溶出度和体内生物利用度的药物组合物。

[0011] 本发明是通过如下技术方案实现的：

[0012] 含达比加群酯的药物组合物，其包含：

[0013] a)由含有活性成分与药学上常见的致孔剂和/或崩解剂和粘合剂构成的球形或类似球形的丸芯；

[0014] b)包裹在含药丸芯外部的一层由医学上可接受的水溶性聚合物构成的隔离层，所述隔离层中任选地添加增塑剂；

[0015] c)含有粘合剂的有机酸层，所述有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升，任选地，所述有机酸层中还可添加分离剂。

[0016] 优选的，所述药物组合物中致孔剂的含量为占组合物总重量的3％-30％。

[0017] 更优选的，所述药物组合物中致孔剂的含量为占组合物总重量的3％-15％。

[0018] 优选的，所述药物组合物中活性成分含量为15％-50％，致孔剂含量为3％-30％，崩解剂含量为0％-15％，有机酸含量为20％-60％。

[0019] 更优选的，所述药物组合物中活性成分含量为30％-45％，致孔剂含量为3％-20％，崩解剂含量为0％-10％，有机酸含量为30％-45％。

[0020] 进一步优选的，所述药物组合物中活性成分含量为30％-45％，致孔剂含量为3％-15％，崩解剂含量为0％-10％，有机酸含量为30％-45％。

[0021] 特别优选的，所述药物组合物中活性成分含量为33％-45％，致孔剂含量为4％-12％，崩解剂含量为4％-10％，有机酸含量为33％-45％。

[0022] 特别优选的，所述药物组合物中包含活性成分含量为34％，致孔剂含量为4.9％，有机酸含量为34.4％，任选的，还可以包含一定量的崩解剂。

[0023] 特别优选的，所述药物组合物中活性成分含量为35％，致孔剂含量为4.9％，有机酸含量为34.5％，丸芯中粘合剂含量为6.5％，有机酸层中粘合剂含量为6.9％，任选的，还可以包含一定量的崩解剂。

[0024] 优选的，所述药物组合物中活性成分与有机酸含量的比例约为1:0.5～1.5，优选1:0.8～1.2，更优选1:1。

[0025] 优选的，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比例为(30-45)：(3-15)：(30-45)。

[0026] 更优选的，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比为(25-40)：(3-15)：(25-40)。

[0027] 特别优选的，所述药物组合物中活性成分：致孔剂：有机酸的重量比为(30-40)：(3-15)：(30-40)。

[0028] 优选的，所述活性成分为达比加群酯的甲磺酸盐或苯磺酸盐。

[0029] 优选的，所述致孔剂选自：蔗糖、乳糖、甘露醇醇、山梨醇等糖类有机化合物；氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、磷酸钠、氯化钾等无机盐类；或聚乙二醇等，更优选蔗糖或乳糖。

[0030] 优选的，所述崩解剂选自：低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等，更优选低取代羟丙纤维素(L-HPC)。

[0031] 优选的，所述有机酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐，更优选酒石酸、富马酸、柠檬酸或琥珀酸，更优选酒石酸。

[0032] 优选的，所述粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

[0033] 优选的，所述丸芯与所述有机酸层是由水溶性聚合物、任选添加适宜的增塑剂、分离剂构成的隔离层而彼此分离。

[0034] 优选的，所述药物组合物制成微丸后装入硬质胶囊壳内。

[0035] 本发明的另一目的还在于提供一种制备所述药物组合物的方法，包括以下步骤：

[0036] a)通过流化床液相层积法，将包含有活性成分、致孔剂和/或崩解剂、粘合剂及抗黏剂组成的液体喷洒在空白的蔗糖或MCC丸芯上；

[0037] b)用流化床液相层积法，将医学上可接受的水溶性聚合物，任选地，添加增塑剂喷洒在含药小丸外部构成隔离层；

[0038] c)用流化床液相层积法，将含有有机酸、粘合剂，任选地，添加致孔剂的液体喷洒在已经包有隔离衣的含药小丸外部，并进行干燥；

[0039] d)任选涂敷由成膜剂、增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂，及

[0040] e)任选将步骤d)中得到的小丸灌装于硬脂胶囊壳内。

[0041] 进一步的，可具体按下述方法制备微丸：

[0042] 含药丸芯制备：采用挤出滚圆或者流化床液相层积的方法制备含药丸芯，并对丸芯进行筛分，选择直径为0.4至1.5毫米，优选为0.5至0.9毫米的丸芯，备用。

[0043] 隔离层：用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置，将药学上可接受聚合物的水性分散液，可添加增塑剂、分离剂和/或色素喷洒在含药丸芯上。

[0044] 酒石酸层：用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置，将包裹有隔离层的含药小丸继续喷洒含有粘合剂及任选的分离剂分散的酒石酸溶液。挥发性分散剂可以再干燥过程或其后去除。该分散液中的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。优选使用羟丙基纤维素或N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。适合的分离剂包括滑石粉或硅酸。优选滑石粉。分散剂可以是乙醇、水、异丙醇、丙酮、乙腈等或这些溶剂相互之间的混合物或与水的混合物，优选异丙醇和水。制备的小丸接着可再进行筛选。

[0045] 为了在转移入胶囊时减少磨损或增加其贮存时间，可以选择在酒石酸层外涂敷成膜剂、增塑剂及任选的色素构成的涂料。方法与上述中涂敷隔离层中所述的方法一致。

[0046] 将上述制备的包裹有酒石酸层、隔离层的含药微丸装入硬质胶囊内，装样量使用标准胶囊填充剂将许多相当于所需剂量这些单位填入硬胶囊内。适合的硬质胶囊包括硬质明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬质胶囊；优选为HPMC胶囊。

[0047] 发明人惊奇地发现，特定范围的致孔剂含量对本发明药物的装量起到了惊奇地提升作用，本发明微丸中药物活性成分含量在30％～40％，75mg规格装量和150mg规格装量能够满足临床给药的要求，同样是75mg规格的装量，本发明一般仅需一粒2号胶囊即可完成填装，而CN103127109A则需要5粒胶囊，因此，本发明的药物组合物更适合临床应用，方便患者服用。

[0048] 进一步的，通过在各种条件下的体外溶出度试验，以及对本发明制剂的体内生物利用度研究，发明人惊奇地发现，本发明的制剂处方的体外溶出度和生物利用度效果表现非常优异，相对其他类型或处方的制剂优势明显。

[0049] 另外，本发明的微丸是采用表面光滑的空白丸芯，用流化床液相层积法逐步喷洒含药层、隔离层和酒石酸层制备而成。与CN102099012A中公开的制备微丸工艺相比，本发明述及的工艺在制备微丸时，操作简单，对技术人员的要求低，重现性好，便于推广，更为明显的特征是本发明制备的微丸内部含药丸芯表面圆整，没有所谓的卫星颗粒，不影响外部隔离层的完整性，从而能使活性成分和酒石酸在空间上的有效隔离，保证制剂在储存过程中的活性成分的稳定性。

[0050] 另外，本发明创造性的用流化床液相层积法制备出含有崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)的微丸。附图说明

[0051] 图1是本发明含药微丸断面结构示意图；

[0052] 图2是实施例1～4制备的微丸胶囊在0.01M HCL体外溶出度曲线对比；

[0053] 图3是实施例1～4制备的微丸胶囊在纯化水中体外溶出度曲线对比；

[0054] 图4是实施例1～4制备的微丸胶囊在pH4.5的醋酸缓冲盐中体外溶出度曲线对比；

[0055] 图5是实施例2自制微丸型胶囊体内生物利生物利用度研究；

[0056] 图6是实施例2、实施例4与体内生物利生物利用度对比研究。

具体实施方式

[0057] 为更好地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护内容并非限定于实施例。

[0058] 如图1本发明胶囊内各个微丸断面结构示意图所示，该颗粒由内至外分别为蔗糖或MCC空白丸芯、含药层、隔离层、有机酸层或任选的薄膜衣层。

[0059] 实施例1

[0060] 处方及工艺：

[0061]

[0062]

[0063] *注：本品使用的欧巴代中成分为羟丙甲纤维素、二氧化钛和滑石粉。

[0064] 含药层芯材料的制备方法：将处方量的粘合剂加入异丙醇溶液中，搅拌使溶解，加入处方量的其它组分搅拌使成均一混悬液，备用。取适量蔗糖丸心至miniGlatt流化床包衣机内，在下列参数条件下逐渐将包衣液喷至蔗糖丸心外部直至合适的小丸。

[0065] 包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力1.20～1.50bar，进液速度3.0～5.0，小丸温度20～25℃。

[0066] B)隔离衣的制备方法：将处方量的欧巴代分散在纯化水中使溶液均匀。取上述制备的含药小丸适量至miniGlatt流化床包衣机内，采用以下参数逐渐将包衣液喷至上述小丸上，直至包衣增重至合适值。

[0067] 包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力1.20～1.50bar，进液速度2.0～3.0，小丸温度35～40℃。

[0068] C)酒石酸层的制备方法：将酒石酸粉碎至10um备用。称取处方量的羟丙基纤维素至100ml异丙醇中，搅拌使溶解。加入粉碎后的酒石酸至上述溶液中，搅拌使分散均匀，为包衣液。称取适量的已包隔离衣的含药小丸至miniGlatt流化床包衣机内，采用下述参数将包衣液逐渐喷至小丸上，直至合适大小。

[0069] 包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力0.8～1.2bar，进液速度2.0～3.0，小丸温度15～20℃。

[0070] D)将制备出的小丸连同适当比例的滑石粉混合均匀，将小丸装入HPMC胶囊壳或明胶胶囊壳内。

[0071] 实施例2

[0072]

[0073]

[0074] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0075] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0076] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0077] d)填入胶囊。

[0078] 实施例3

[0079]

[0080] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0081] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0082] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0083] d)填入胶囊。

[0084] 实施例4

[0085]

[0086]

[0087] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0088] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0089] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0090] d)填入胶囊。

[0091] 实施例5

[0092]

[0093] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0094] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0095] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0096] d)填入胶囊。

[0097] 实施例6

[0098]

[0099] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0100] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0101] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0102] d)填入胶囊。

[0103] 实施例7

[0104]

[0105] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0106] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0107] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0108] d)填入胶囊。

[0109] 实施例8

[0110]

[0111] a)含药层芯材料的制备方法同实施例1

[0112] b)隔离衣的制备方法同实施例1

[0113] c)酒石酸层的制备方法同实施例1

[0114] d)填入胶囊。

[0115] 实验例

[0116] 发明人对本发明中实施例1～4中制备的微丸型胶囊进行体外溶出行为考察和体内生物学研究。其中实施例1中制备的微丸中未加入致孔剂或者崩解剂，作为实施例2～4中制备微丸的对照，用以说明致孔剂或者崩解剂对本制备微丸体外溶出度的影响。研究方法如下：

[0117] 体外研究：分别以900ml的0.01MHCl、纯化水、pH4.5醋酸缓冲盐为溶出介质，篮法100转，考察实施例中制备的微丸体外溶出度。其中0.01MHCl及纯化水为主要的考察介质，并规定微丸中药物在0.01MHCl中30min累积溶出度不低于85％，在纯化水中30min累积溶出度不低于70％，60min累积溶出度不低于85％。溶出曲线见附图2～4。

[0118] 结果显示：实施例1中制备的微丸在纯化水、0.01M HCl中各时间点的溶出度均比其它实施例中制备的微丸溶出度低；实施例4制备的微丸在pH4.5的醋酸缓冲盐中溶出度比其它实施例中都高；实施例2～4制备的微丸在纯化水、0.01M HCl中溶出行为相似；对实施例1～4制备的微丸进行详尽的溶出行为考察后发现，本发明制剂中加入崩解剂可以加快微丸的溶出速度，但令人惊奇地是，本发明实施例处方中即便没有添加崩解剂或致孔剂的实施例1的溶出速度较现有常见处方或制剂也表现得更好，且不逊于现有处方中含有酒石酸丸芯制备的微丸之后的溶出效果，而本发明添加崩解剂或致孔剂后可进一步显著提升溶出速度。

[0119] 体内研究：

[0120] 1)选择12名健康男性青年，采用双周期、双交叉试验，其中一组未给予质子泵抑制剂泮托拉唑(pantoprazole)处理，另外一组给予质子泵抑制剂后，分别服用实施例2中制备的胶囊，用LC-MS-MS检测体内血药浓度，结果显示按照实施例2制备的胶囊，药物在两组受试者体内生物利用度相似，说明本研究中制备的微丸不受体内胃酸环境的影响，能提供一种含有达比加群酯或者其盐的体内具有较好生物利用度的制剂。结果见附图5。

[0121] 2)选择18名健康男性青年，采用三周期、三制剂、三交叉试验，三组全部给予质子泵抑制剂处理后，分别服用制剂与实施例2及实施例4中制备的胶囊，用LC-MS-MS检测体内血药浓度，以为参比制剂。结果显示，本发明实施例2及实施例4中制备的胶囊体内生物利用度比生物利用度高。说明本发明中制备的微丸不受体内胃酸环境的影响，且能提供一种含有达比加群酯或者其盐的具有更好体内生物利用度的制剂。结果见附图6。

[0122] 3)将原研制剂Pradaxa与实施例1～8中制备的胶囊按照20mg/Kg的药量分别装于硬质胶囊中(羟丙甲纤维素空心胶囊)，分别经灌胃于九只兔子。然后按一定时间分别从取血。血样经处理后，取血清测定血液中达比加群酯的含量来计算生物利用度。根据所计算得生物利用度数据，予以比较。

[0123] 表1实施例5～8制备的微丸胶囊在pH0.01M HCL体外溶出度对比；

[0124]

[0125] 表2实施例1～8与体内生物利生物利用度对比研究

[0126]

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