技术领域
[0001] 本
发明涉及通过一步反应制备溴代1,4-萘醌的方法，属于化合物制备领域。
背景技术
[0002] 随着有机合成方法学的不断发展，利用含溴化合物，通过
碳-碳键及碳-杂键形成反应，制备不同的具有重要应用及潜在应用价值的化合物一直受到学术界及工业界的广泛关注。具有萘醌骨架结构(式1)的化合物，广泛存在于天然产物、材料及具有不同
生物活性的分子中。作为重要的萘醌类中间体，为数不多的文献报道了溴代萘醌，特别是3-溴代萘醌(式2)的合成及应用。该化合物通常经如下两个过程制得，即，萘醌的合成；萘醌的溴化。
[0003]
[0004] 文献中式1化合物的合成主要包括以下几种方法：
[0005]
[0006] 1)二萘酚在超
氧化物作用下氧化(Eq.1，Tetrahedron,1992,48,1869)；
[0007] 2)四氢萘
酮在
碱作用下通过氧气氧化制得(Eq.2，J.Med.Chem.,2015,58,8491)；
[0008] 3)取代萘胺氧化法(Eq.3，J.Org.Chem.,2016,81,3882)；
[0009] 4)芳基取代环丁烯酮重排氧化法(Eq.4，Angew.Chem.,Int,Ed.,2013,52,13076)及取代苯醌环合法(Eq.5，Tetrahedron,1984,40,3455)。
[0010] 由式1化合物制备溴代萘醌(式2)的合成方法主要有：
[0011]
[0012] 1)多羟基萘醌海胆色素中的乙基在Br2/CCl4体系会脱去乙基，以65％的收率得到相应溴化产物；(Eq.6，Tetrahedron Lett.2016,57,736)；
[0013] 2)2-羟基萘醌衍生物直接溴化，在3位引入溴(Eq.7-9，WO2005095376；Bioorg.&Med.Chem.,2010,18,6442；Chem.Lett.,1980,7,827)；
[0014] 3)3位碘苯偶极子在溴化氢存在的条件下转化为对应溴化物。这一方法也可用于3位Cl及I代衍生物的制备(Eq.10，Org.Lett.,2002,4,521)。文献11(Eq.11,Bull.Chem.Jpn.1991,64,68)中，直接通过2,6-二羟基萘酚或其衍生物溴化，只能得到二溴或四溴产品。
[0015]
发明内容
[0016] 本发明的目的是提供一种利用1,5-二硝基2,6-甲氧基萘(式II)通过一步反应，高效转化为溴代1,4-萘醌(式I)的新方法。
[0017] 本发明的技术方案如下：通过2,6-二甲氧基萘定量转化为1,5-二硝基2,6-二甲氧基萘(式II)；该中间体在催化剂及
溶剂存在的条件下，通过一步反应，实现溴化及氧化的过程，得到式I所示化合物。
[0018]
[0019] 其中，
[0020] R1，R2为相同或不相同的H或Me；
[0021] 上述反应中，所述的催化剂为
冰醋酸、丙酸、三氟乙酸、
铁、卤化亚铁、卤化铁中的至少一种；所述催化剂占1,5-二硝基2,6-二甲氧基萘物质的量的10％～50mol％，溴占1,5-二硝基2,6-二甲氧基萘物质的量的2～20倍，反应
温度为60℃～120℃，反应时间为12～48小时。
[0022] 进一步的，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、冰醋酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的至少一种。
[0024] 上述方法中，式I代表的结构如下：
[0025]
[0026] 更具体地，本发明采用如下方法制备：将1当量的1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘，17-50mol％无水三氯化铁，1-15ml冰醋酸/每1mmol 1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘，于120℃下回流30min，得到黄色悬浊液，将其冷却至50℃，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘物质的量的10-20倍的液溴，于60-120℃下反应至原料全部消失，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋
酸洗，得到3,5-二溴-2-羟基-6-甲氧基-1,4-萘醌。
[0027] 本发明还可以采用以下方法：将1当量的1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘，17-50mol％无水三氯化铁，1-15ml冰醋酸/每1mmol 1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘，于120℃下回流30min，得到黄色悬浊液，将其冷却至50℃，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘物质的量的2-9倍的液溴，于60-120℃下反应至原料全部消失，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得到红色固体，柱层析分别得到3,5-二溴-2,6-二羟基-1,4-萘醌及3,5-二溴-2,6-二甲氧基-1,4-萘醌。
[0028] 本发明采用一锅反应法制备溴代1,4-萘醌，该方法操作简单、成本低、收率高，为溴代萘醌类化合物的高效合成提供新思路。
附图说明
[0029] 图1为本发明3,5-二溴-2-羟基-6-甲氧基-1,4-萘醌的单晶结构图。
具体实施方式
[0030] 下述非限制性
实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述
试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0031] 本发明实施例中原料1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘采用如下方法制备：
[0032]
[0033] 在带有
电磁搅拌棒的500mL两口瓶中，加入2,6-二甲氧基萘(10.65g，56.6mmol)，200ml无水二氯甲烷，所得混合物在冰水浴条件下搅拌全溶。取16ml浓
硝酸(65％)加入到
60ml恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中。TLC检测底物反应完全，加水稀释剩余浓硝酸，旋蒸除去二氯甲烷，过滤，定量得二硝化产品(黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(d,J＝
9.2Hz,1H)；7.48(d,J＝9.2Hz,1H)；4.05(s,3H).按文献方法制备(J.Chem.Soc.1937,
1859)，得到复杂混合物，经吡啶重结晶只能以40％的收率得到1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘。
[0034] 实施例1
[0035]
[0036] 在带有电磁搅拌棒的25ml的单口瓶中，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(100mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(10mg，17mol％)及3ml冰醋酸，于120℃下回流30min，得到一黄色悬浊液。冷却至50℃，一次性加入液溴(3.6mmol，10eq.)，回流反应18h，TLC监测，原料已无，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得3,5-二溴-2-羟基-6-甲氧基-1,4-萘醌(红色固体64mg，收率49％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝
8.7Hz,1H),4.01(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.1,176.9,161.2,156.7,129.9,
128.8,124.9,115.2,112.0,57.4；HRMS EI:359.8627,分子式：C11H6Br2O4，计算值：
369.8633。产物的单晶结构如图1所示。
[0037] 实施例2
[0038] 在带有电磁搅拌棒的25ml的单口瓶中，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(100mg，0.36mmol)，3ml冰醋酸，于120℃下回流30min，得到一黄色悬浊液。冷却至约50℃，一次性加入液溴(3.6mmol，10eq.)，回流反应24h，TLC监测，原料已无，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得3,5-二溴-2-羟基-6-甲氧基-1,4-萘醌20mg(收率15.4％)。
[0039] 实施例3
[0040] 在带有电磁搅拌棒的100ml的单口瓶中，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(1g，3.6mmol)，无水三氯化铁(200mg，35mol％)及30ml冰醋酸，于120℃下回流30min，得到一黄色悬浊液。冷却至约50℃，一次性加入液溴(1.8ml，3.6mmol，10eq.)，回流反应24h，TLC监测，原料已无，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得842mg 3,5-二溴-2-羟基-6-甲氧基-1,4-萘醌(红色固体，收率65％)。
[0041] 实施例4
[0042] 在带有电磁搅拌棒的25ml的单口瓶中，加入1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(100mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)及3ml冰醋酸，于120℃下回流30min，得到一黄色悬浊液。冷却至约50℃，一次性加入液溴(1.44mmol，4eq.)，回流反应24h，TLC监测，原料已无，冷却至室温，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得红色固体。柱层析得到3,5-二溴-2,6-二羟基-1,4-萘醌，16.2mg，12％，1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),MS EI:345.9，分子式：C10H4Br2O4；计算值：345.8；3,5-二溴-2,6-二甲氧基-1,
4-萘醌12.5mg，10％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,
1H),4.31(s,3H),4.06(s,3H)；MS EI:373.9,分子式C12H10Br2O4；Cal 373.9。
[0043] 实施例5
[0044] 25ml schlenk瓶中，依次加入磁子，1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(100mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)，3ml氯仿，接回流冷凝管，于70℃回流30min，黄色悬浊液。冷却至约50℃，加入(0.864mmol，2.4eq.)液溴，反应至反应液无固体悬浊后，冷却，过柱纯化，得1,3,5,7-四溴-2,6-二甲氧基萘37mg，收率：20.4％1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),3.97(s,6H).HRMS：499.7267,Cal 499.7258。
[0045] 对比例1
[0046] 25ml schlenk瓶中，依次加入磁子，1,5-二硝基-2,6-二羟基萘(100mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)，3ml 33％w/w的HBr的醋
酸溶液，接回流冷凝管，于120℃回流30min，黄色悬浊液。冷却至约50℃，加入0.18ml(3.6mmol，10eq.)液溴，继续回流反应36h后，冷却，有固体析出，过滤，用冰醋酸洗，得1,3,5,7-四溴-2,6-二萘酚78mg。收率：46％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,2H),8.20(s,2H)。MS ESI[MS-H]-,470.6,分子式：C10H4Br4O2；Cal 470.7。
[0047] 对比例2
[0048] 25ml schlenk瓶中，依次加入磁子，1,5-二硝基-2,6-二甲氧基萘(100mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)，1ml 33％w/w的HBr的醋酸溶液和2ml的冰醋酸，接回流冷凝管，于120℃回流30min，黄色悬浊液。冷却至约50℃，加入0.18ml(3.6mmol，
10eq.)液溴，继续回流反应36h后，冷却，有固体析出，分析表明，未能得到实施例2及实施例
4之产品。
[0049] 对比例3
[0050] 25ml schlenk瓶中，依次加入磁子，2,6-萘二酚(57.6mg，0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)，3ml冰醋酸，加入0.18ml(3.6mmol，10eq.)液溴，继续回流反应19h后，冷却，有固体析出，过滤，用丙酮洗，得到1,3,5,7-四溴-2,6-二萘酚。由此可知，直接用不含硝基及未醚化的原料2,6-萘二酚，在相同条件下无法得到实施例2及实施例4之产品。
[0051] 对比例4
[0052] 与实施例2作对比，25ml schlenk瓶中，依次加入磁子，2,6-二甲氧基萘(0.36mmol)，无水三氯化铁(20mg，35mol％)，3ml冰醋酸，加入0.18ml(3.6mmol，10eq.)液溴，继续回流反应19h后，冷却。未能得到实施例2及实施例4之目标产品。
[0053] 以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉
本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
