一种合成厄洛替尼的方法专利检索-氧莫来石复合材料专利检索查询-专利查询网

一种合成厄洛替尼的方法

阅读：17发布：2021-04-11

专利汇可以提供一种合成厄洛替尼的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种厄洛替尼的合成方法，在微波反应容器中，加入2‑ 氨基‑4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）苯甲酰胺，甲醇，催化剂铱络合物，于130±10℃下反应数小时后，冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到6,7‑二（2‑甲氧基乙氧基）喹唑啉，而后再在三氯氧化磷的参与下发生氯化反应生成4‑氯‑6,7‑二（2‑甲氧基乙氧基）喹唑啉，最后，再发生胺化反应生成得到。本发明反应采用无毒、可再生的甲醇为原料，且反应生成氢气和水为副产物，无环境污染，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。，下面是一种合成厄洛替尼的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，是通过2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺II
在催化剂铱络合物和碱的参与下与甲醇发生无脱氢缩合，生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III
而后再在三氯氧化磷的参与下发生氯化反应生成4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV
最后，再发生胺化反应生成，
所述的催化剂铱络合物为[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)]或[Cp*Ir(6,6-(OH)2bpy)(H2O)][OTf]2，其结构如下：
具体步骤如下：
(1)在微波反应容器中，加入2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺II，甲醇，碱和催化剂铱络合物，于130±10℃下反应，反应结束后冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III；
(2)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉III缓慢加入到三氯氧化磷和N,N-二乙基胺中，于80-90℃下反应2小时以上，冷却到室温，转蒸、色谱柱分离得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV；
(3)将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉IV溶于异丙醇溶液中，滴加到含有吡啶和
3-乙炔苯胺的异丙醇溶液中，反应混合物回流加热4小时以上，冷却到室温，过滤，甲醇重结晶，水洗，氨水中和，乙酸乙酯萃取，真空缩合得到目标产物厄洛替尼。
2.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂铱络合物用量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的1mol％，碱的摩尔量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的0.3equiv，甲醇的用量不少于4equiv的2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺。
3.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与N,N-二乙基胺的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的厄洛替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、吡啶、3-乙炔苯胺三者的摩尔比为0.9-1:1:1。

说明书全文

一种合成厄洛替尼的方法

技术领域

[0001] 本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种合成厄洛替尼的方法。

背景技术

[0002] 厄洛替尼(erlotinib)是新型、高效小分子HERI/EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Dowell,J.；Minna,J.D.；Kirkpatrick,P.Nat.Rev.Drug Discovery 2005,4,13)。目前已在欧美完成I、II、III期临床试验，于2004年通过美国食品药品管理局(FDA)审批在美国上市，2005年9月19日获欧盟允许在欧盟国家上市(7J，其作为二线或乏线药物用于治疗晚期或其它治疗方案无效的NSCLC患者；2006年在中国上市用于非小细胞肺癌患者的治疗。

[0003] 在原来的报导中，合成厄洛替尼的关键性中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉是通过2-氨基-4，5-二(2--甲氧基乙氧基)苯甲酸(或酯)与甲酰胺作为起始原料在剧烈的反应条件下生成，并且产生高分子量的副产物，污染环境，反应的原子经济型也低。(Knesl,P.； D.；Jordis,U.Molecules 2006,11,286；J.Min,K.Guo,P.K.Suryadevara,F.Zhu,G.Holbrook,Y.Chen,C.Feau,B.M.Young,A.Lemoff,M.C.Connelly,M.B.Kastan,R.K.Guy,J.Med.Chem.2016,59,559-577；Shih,J.D.K.；Hsieh,Y.；C.Liu,WO2011147102,Dec 01,2011)

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种厄洛替尼的合成方法。

[0005] 本发明通过下述技术方案实现：一种厄洛替尼(式Ⅰ)的合成方法，[0006]

[0007] 是通过2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(式II)

[0008]

[0009] 在催化剂铱络合物和碱的参与下与甲醇发生无脱氢缩合，生成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式III)

[0010]

[0011] 而后再在三氯氧化磷的参与下发生氯化反应生成4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式IV)

[0012]

[0013] 最后，再发生胺化反应生成得到。

[0014] 具体步骤如下：

[0015] (1)在微波反应容器中，加入2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(式II)，甲醇，催化剂铱络合物，于130±10℃下反应数小时后，冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式III)；

[0016] (2)6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉缓慢加入到三氯氧化膦和N,N-二乙基胺中，于80-90℃下反应2小时以上，冷却到室温，转蒸、色谱柱分离得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式IV)；

[0017] (3)将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉溶于异丙醇溶液中，滴加到含有吡啶和3-乙炔苯胺的异丙醇溶液中，反应混合物回流加热4小时以上，冷却到室温，过滤，甲醇重结晶，水洗，氨水中和，乙酸乙酯萃取，真空缩合得到目标产物厄洛替尼(式Ⅰ)。

[0018] 进一步的，步骤(1)中，催化剂铱络合物用量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的1mol％，碱的摩尔量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的0.3equiv，甲醇的用量不少于4equiv的2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺。

[0019] 进一步的，步骤(1)中，催化剂铱络合物为[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)]或[Cp*Ir(6,6-(OH)2bpy)(H2O)][OTf]2

[0020]

[0021] 进一步的，步骤(2)中，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与N,N-二乙基胺的摩尔比为1:1。

[0022] 进一步的，步骤(3)中，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、吡啶、3-乙炔苯胺三者的摩尔比为0.9-1:1:1。

[0023] 本发明的反应路线为

[0024]

[0025] 与现有技术相比，本发明展现出二个显著的优点：1)反应所使用的原料为甲醇，而甲醇是丰富，可再生的资源，甲醇可以从石油，天然气，生物质，大气中CO2来制备；2)反应生成氢气和水为副产物，无环境污染；因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

具体实施方式

[0026] 展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。

[0027] 实施例1:合成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉

[0028] 6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4(3H)-one

[0029]

[0030] 将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(284mg,1mmol)、[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)](10.8mg,0.01mmol,1mol％)、碳酸铯(98mg,0.3mmol,0.3equiv.)和甲醇(0.5mL)依次加入到干燥的5mL微波反应管中。微波管内氮气保护，置于单模压力微波合成器中(Discover CEM,USA)。反应混合物在130℃下反应2小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：85％[0031] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.05(br s,1H,NH),7.97(s,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),4.25(t,2H,J＝4.3Hz,CH2),4.19(t,2H,J＝4.4Hz,CH2),3.71(m,4H,2xCH2),3.33(s,6H,2xCH3)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.1,153.8,147.8,144.8,
143.9,115.7,109.0,106.5,70.2,70.1,68.1,68.1,58.3.

[0032] 实施例2:合成6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉除使用[Cp*Ir(6,6-(OH)2bpy)(H2O)][OTf]2(1mol％)代替[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)],其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：81％

[0033] 实施例3:合成4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉

[0034] 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline

[0035]

[0036] 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(328mg,1.1mmol)缓慢加入三氯氧化膦(1mL)and N,N-二乙基胺(164mg,1.1mmol).这个混合物在90℃下反应2小时然后冷却到室温。过量的三氯氧化膦旋转蒸发除掉，黑色的油通过色谱柱分离得到产物。

[0037] White Solid,82％yield(286mg),mp 106-107℃:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),4.35-4.32(m,4H,2xCH2),3.90-3.88(m,4H,2xCH2),3.51(s,3H,CH3),3.49(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.9,156.2,
152.4,150.8,148.9,119.4,107.6,104.0,70.4,70.2,68.8,68.7,59.3(2xOCH3).[0038] 实施例4：合成厄洛替尼(erlotinib)

[0039]

[0040] 含有4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(286mg,0.9mmol)的异丙醇溶液被点滴加入到含有吡啶(79mg,1.0mmol)和3-乙炔苯胺(117mg,1.0mmol)的异丙醇溶液中.反应混合物回流加热4小时，冷却到室温，生成的沉淀过滤，甲醇重结晶得到厄洛替尼盐酸盐。厄洛替尼盐酸盐经水洗，氨水中和，乙酸乙酯萃取，真空缩合得到中性的厄洛替尼。

[0041] Yellowish Solid,90％yield(323mg)；mp 156-157℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.74(dd,1H,J＝8.1Hz and 1.0Hz,ArH),7.30(t,1H,J＝7.9Hz,ArH),7.23(d,1H,J＝7.7Hz,ArH),4.18-4.14(m,4H,2xCH2),
3.77-3.73(m,4H,2xCH2),3.40(s,3H,CH3),3.39(s,3H,CH3),3.08(s,1H,CH)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.4,154.2,153.5,148.5,147.3,138.9,128.9,127.6,125.2,122.6,
122.4,109.2,108.4,102.5,83.4,77.4,70.8,70.3,68.8,68.1,59.1,59.1。

标题	发布/更新时间	阅读量
用于蚀刻含氮化硅衬底的组合物及方法	2020-05-08	244
单组分型粘合剂和燃料电池隔离物	2020-05-08	715
具有p型导电性的指叉背接触式太阳能电池	2020-05-08	403
用于在二氧化硅上选择性沉积电介质的方法	2020-05-08	72
生产硝酸的工艺	2020-05-11	788
具有经过粗化处理的铜表面的物体	2020-05-08	969
红外线屏蔽膜形成用液体组合物及使用该液体组合物的红外线屏蔽膜的制造方法以及红外线屏蔽膜	2020-05-08	855
具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物	2020-05-08	953
蜂窝催化剂	2020-05-11	622
具有长开放时间和快速固化速度的无溶剂液体可湿气固化聚氨酯组合物	2020-05-08	946

一种合成厄洛替尼的方法

一种合成厄洛替尼的方法

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：