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一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰 氧基）苯甲酸乙酯的合成方法

阅读：746发布：2020-05-13

专利汇可以提供一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤，1）将2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于二氯甲烷，0℃下滴加苯甲酰氯，室温下搅拌两小时；2）将反应液降温至0℃，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10% 柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，得到无色油状纯品。本发明合成了一种新型人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯；合成工艺条件温和，无需依赖高端设备，减少合成中的不可控因素；原材料获取方便，价格低廉，降低成本，并且避免使用毒性大的溶剂及原料，实现绿色合成；为传统人造细胞膜基础原料2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的新型衍生物提供了工艺基础。，下面是一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
1）将2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于二氯甲烷，0℃下滴加苯甲酰氯，室温下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，得到无色油状纯品。
2.根据权利要求1所述的一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯和苯甲酰氯的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤2）中，所述三乙胺和步骤1）中所述的2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤3）中，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。
5.根据权利要求1 4任一项所述的2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成~
方法合成的2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯在人造细胞膜合成中的应用。

说明书全文

一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰 氧基）苯甲酸乙

酯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法。

背景技术

[0002] 人造细胞膜聚季铵盐51是含有磷脂质和MPC结构的聚合物。属于人工合成的细胞膜结构仿生原料。它可以形成一个生物膜：一个可以呼吸的膜，模拟角质层，相当于给予肌肤多一层的屏障，双层保护屏障来保护皮肤，同时对于角质层具有修复的帮助；耐冲洗；保湿，改善皮肤粗糙，平滑细腻肌肤。二十世纪以来日本油脂株式会社把这个系列产品进行了产业化，并且一直处于绝对垄断地位。

[0003] 这种高端医学仿生材料具有高度的生物相容性，主要应用于生物医药，医疗器械领域，并且已经在下面领域商品化：用于制造血液透析膜治疗尿毒症患者；涂于生物支架(scaffold)材料用于扩张血管；做成仿细胞膜聚合物胶束缓释药物提高疗效；应用于生物医药领域的芯片表面减少对于蛋白质、DNA、细胞等的非特异性吸附；涂覆于人造关节材料表面减少其与软组织间的界面摩擦问题，增加寿命；涂覆于人造血管内壁减少血小板的聚集，减少血栓风险；用作软性隐形眼镜材料；高档化妆品的保湿原料。

[0004] 目前国内没有一家公司能对这个产品进行大规模的产业化，其合成规模一般只达到克级水平，仅适合于研究用，无法提供长期稳定的商品供应。

[0005] 现有合成路线存在着诸多问题，合成路线长，要经过四步反应，且每一步都要后处理，操作繁琐；需要高精密反应设备，必须有抗高压和抗高真空的反应釜才能完成反应；反应中经常遇到不可预知的突然聚合而造成反应失败；用到有毒有害溶剂和试剂，其中包括甲苯和三氯化磷。这也是技术壁垒高的原因，同时也提供了超越日本和其他专利技术的机遇。

发明内容

[0006] 有鉴于此，本发明旨在提出一种新型人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，合成工艺条件温和，无需依赖高端设备，减少合成中的不可控因素；原材料获取方便，价格低廉，降低成本，并且避免使用毒性大的溶剂及原料，实现绿色合成；为传统人造细胞膜基础原料 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的新型衍生物提供了工艺基础。

[0007] 为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤，
1）将2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于二氯甲烷，0℃下滴加苯甲酰氯，室温下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，得到无色油状纯品。

[0008] 优选的，步骤1）中，所述2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯和苯甲酰氯的摩尔比为1：1。

[0009] 优选的，步骤2）中，所述三乙胺和步骤1）中所述的2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为1：1。

[0010] 优选的，步骤3）中，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。

[0011] 本发明还提供了如上所述的2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法合成的2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯在人造细胞膜合成中的应用。

[0012] 合成工艺中的反应式如下所示，相对于现有技术，本发明所述的一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，具有以下优势：
1、本发合成工艺条件温和，无需依赖高端设备，减少合成中的不可控因素。

[0013] 2、本发明减少了反应原料种类，且原料易得，价格低廉。溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。

[0014] 3、本发明后处理简单便捷，能得到高品质的产物，且次方法可以放大操作，实现工业化。此产品是生产人造细胞膜主成分2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱功能化衍生物的重要原料，因此其工业化生产为功能化人造细胞膜聚季铵盐-51（ PMB）工业化提供了基础。附图说明

[0015] 构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：图1为本发明实施例一所述的合成的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的核磁数据图。

具体实施方式

[0016] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

[0017] 下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

[0018] 实施例一一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
1）将28.8克2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于140毫升二氯甲烷，搅拌下反应液降温至0℃，半个小时内缓慢滴加14克苯甲酰氯，缓慢升至室温，室温下下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，两个小时内缓慢滴加10.1克三乙胺，滴加过程中反应放热，滴加温度控制在5℃以下，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。溶剂浓缩后得到无色油状物纯品36.1克，收率为92.1%。

[0019] 将产物进行核磁分析，1HNMR(400MHz,D2O):δ1.97(s,3H,-CH3),4.124.19(d,2H,Br-CH2-C), 4.56(t,4H,O-CH2-CH2-O), 7.53(m, 2H,Ph-H), 7.66(m, 1H,Ph-H), 7.97(m, 2H,Ph-H)。

[0020] 由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：化学位移7.53-7.97为苯环氢特征峰；化学位移4.56附近为两个亚甲基氢特征峰；化学位移4.12和4.19为溴亚甲基氢特征峰；化学位移1.97为甲基氢特征峰。并且积分比例看产物纯度较高，应该在95%以上。

[0021] 根据核磁氢谱分析可知，通过如上步骤得到了纯度较高的目标产物。实施例二
一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
1）将28.8克2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于140毫升二氯甲烷，搅拌下反应液降温至0℃，半个小时内缓慢滴加16克苯甲酰氯，缓慢升至室温，室温下下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，两个小时内缓慢滴加10.1克三乙胺，滴加过程中反应放热，滴加温度控制在5℃以下，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。溶剂浓缩后得到无色油状物纯品35.9克，收率为91.5%。

[0022] 实施例三一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
1）将28.8克2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于140毫升二氯甲烷，搅拌下反应液降温至0℃，半个小时内缓慢滴加13克苯甲酰氯，缓慢升至室温，室温下下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，两个小时内缓慢滴加10.1克三乙胺，滴加过程中反应放热，滴加温度控制在5℃以下，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。溶剂浓缩后得到无色油状物纯品33.1克，收率为84.2%。

[0023] 实施例四一种人造细胞原料2-（2-溴-2-（溴甲基）丙酰氧基）苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
1）将28.8克2,3-二溴-2-甲基丙烯酸羟乙酯溶于140毫升二氯甲烷，搅拌下反应液降温至0℃，半个小时内缓慢滴加14克苯甲酰氯，缓慢升至室温，室温下下搅拌两小时；
2）将反应液降温至0℃，两个小时内缓慢滴加12.1克三乙胺，滴加过程中反应放热，滴加温度控制在5℃以下，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌过夜反应；
3）反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液用10%柠檬酸水溶液洗涤，减压除掉二氯甲烷溶剂，二氯甲烷回收套用，得到油状粗产物，粗产物用硅胶快速柱提纯，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/8。溶剂浓缩后得到无色油状物纯品34.1克，收率为87.2%。

[0024] 实施例一实施例四得到的产物的表征结果与实施例一一致。~

[0025] 以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

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