一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法。
背景技术
[0002]
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。Bictegravir是Gilead公司开发的
治疗HIV的药物，由Bictegravir(50mg)、Emtricitabine(200mg)、与Tenofovir alafenamide(25mg)三种成分组成的药物Biktarvy，于2018年2月8日经FDA批准在美国上市。其中，Bictegravir的结构式如下，
[0003]
[0004] (1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇是合成Bictegravir的重要中间体，(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇包含两个
手性中性，现有的合成方案中主要有手性拆分和手性源合成。其中，手性拆分包括以酶进行的酶拆分，以及以手性酸进行拆分的化学拆分。但是，手性拆分的理论收率仅能达到50％，实际收率仅能达到30％～45％，造成原料的大量浪费。而手性源合成，即采用本身具备手性的原料进行合成，大大地提高了对原料的利用率，但又存在着手性原料合成困难，价格昂贵，经济成本高的劣势。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法，其原料简单易得，原料利用率高，生产成本低。并且其操作简单，条件温和，得到的产品光学纯度高，
质量稳定，适合进行规模化生产。
[0006] 本发明的另一目的在于提供一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的中间体，其制备简单，来源广泛，适合用于(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的批量生产。
[0008] 一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的制备方法，其包括：
[0009] 以N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；
[0010] 将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；
[0011] 将中间体II的酰胺键断裂，得到中间体III；
[0012] 将中间体III进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇；
[0013] 其中，N-酰基羟胺化合物的结构式为 中间体I的结构式为中间体II的结构式为 中间体III的结构式为 (1R,
3S)-3-氨基-1-环戊醇的结构式为
[0014]
[0015] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基。
[0016] 一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐的制备方法，其包括：
[0017] 以手性N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；
[0018] 将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；
[0019] 将中间体II的酰胺键在酸催化下进行醇解，得到中间体III的盐；
[0020] 将中间体III的盐进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的盐；
[0021] 其中，手性N-酰基羟胺化合物的结构式为 中间体I的结构式为中间体II的结构式为 中间体III的盐的结构式为
(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的盐的结构式为
[0022] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基，HA选自HCl、HBr、H2SO4、HOTs和HOMs中的任一种。
[0023] 一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的酰胺中间体，其结构式为[0024]
[0025] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基。
[0026] 一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的胺盐中间体，其结构式为[0027]
[0028] 式中，HA选自HCl、HBr、H2SO4、HOTs和HOMs中的任一种。
[0029] 本发明实施例的有益效果是：
[0030] 本发明实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法，其以N-酰基羟胺化合物中的手性中性作为手性诱导，与环戊二烯进行不对称环加成反应来构建目标产物的两个手性中性。N-酰基羟胺化合物通过羟胺进行一步衍生即可得到，来源广泛、廉价易得，能有效降低原料成本。该制备方法的路线合理，操作简单，反应条件温和，具有较高的
原子经济性。并且，其立体选择性好，制备得到的产品具有较高的光学纯度，且质量稳定，适合进行大规模的工业化生产。
[0031] 本发明实施例还提供了一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的中间体，其制备简单，来源广泛，适合用于(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的批量生产。
具体实施方式
[0032] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用
试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033] 下面对本发明实施例的(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的制备方法进行具体说明。
[0034] 本发明实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的制备方法，其包括：
[0035] 以N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；
[0036] 将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；
[0037] 将中间体II的酰胺键断裂，得到中间体III；
[0038] 将中间体III进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇；
[0039] 其中，N-酰基羟胺化合物的结构式为 中间体I的结构式为中间体II的结构式为 中间体III的结构式为 (1R,
3S)-3-氨基-1-环戊醇的结构式为
[0040] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基。
[0041] 其中，C1～C4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C6～C10芳基包括但不限于苯基、
萘基以及取代苯基。取代苯基包括邻位、间位、对位中的至少一个位点被烷基、卤素、硝基、烷
氧基等取代的苯基。优选地，R为苯基。
[0042] 进一步地，N-酰基羟胺化合物与环戊二烯的反应是在
氧化剂存在下进行的。在氧化剂的作用下，N-酰基羟胺化合物与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I。其中，氧化剂包括高碘酸盐、氧气、双氧
水和NBS中的至少一种。
[0043] 进一步地，对中间体I进行氢化还原，是在氢气氛围下，以钯
碳或兰尼镍作为催化剂的条件下进行的。
[0044] 可选地，对中间体I进行氢化还原，当以活性较高的钯碳作为催化剂时，需要控制在氢气压
力为0.05～0.1MPa，
温度为-10～15℃的条件下进行的。
[0045] 可选地，对中间体I进行氢化还原，当以活性较低的兰尼镍作为催化剂，需要控制在氢气压力为0.1～2MPa，温度为-10～15℃的条件下进行的。
[0046] 进一步地，将中间体II的酰胺键进行
水解，是在酸或
碱的催化下进行的。其中，酸包括
盐酸、溴化氢、
硫酸、
对甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种，碱包括氨气、水合肼、羟胺水溶液、甲醇钠和
乙醇钠中的至少一种。
[0047] 可选地，将中间体II的酰胺键进行水解，是在碱催化下进行的，反应温度为-10～40℃。反应结束后，对反应液进行
酸化，收集水相，再进行碱化萃取，得到中间体III。
[0048] 可选地，将中间体II的酰胺键进行水解，是在酸催化下进行的，反应温度为0～60℃。反应结束后，可直接浓缩除去
溶剂，得到中间体III的盐。值得注意的是，即使得到的是中间体III的盐，，酸催化和碱催化在本质上并没有太大区别。得到中间体III的盐可直接进行氢化反应，
[0049] 进一步地，将中间体III或其盐进行氢化还原，是在氢气氛围下，以钯碳作为催化剂的条件下进行的。相比于中间体I的还原氢化来说，中间体III的氢化条件更为苛刻，需要以活性较高的钯碳作为催化剂，在氢气压力为0.1～1MPa，温度为20～50℃下进行。
[0050] 本发明实施例还提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐的制备方法，其包括：
[0051] 以手性N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；
[0052] 将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；
[0053] 将中间体II的酰胺键在酸催化下进行醇解，得到中间体III的盐；
[0054] 将中间体III的盐进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的盐；
[0055] 其中，手性N-酰基羟胺化合物的结构式为 中间体I的结构式为中间体II的结构式为 中间体III的盐的结构式为
(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的盐的结构式为
[0056] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基，HA选自HCl、HBr、H2SO4、HOTs和HOMs中的任一种。
[0057] 优选地，将中间体II的酰胺键进行醇解，是在酸的催化下，反应温度为0～60℃的条件下进行的。酸包括HCl、HBr、H2SO4、HOTs和HOMs中的至少一种。
[0058] 进一步地，对中间体III的盐进行氢化还原，是在氢气氛围下，以钯碳或兰尼镍作为催化剂的条件下进行的。
[0059] 可选地，将中间体III的盐进行氢化还原，是以钯碳作为催化剂，在氢气压力为0.1～1MPa，温度为20～50℃下的条件下进行的。
[0060] 可选地，将中间体III的盐进行氢化还原，是以兰尼镍作为催化剂，在氢气压力为0.1～2MPa，温度为20～50℃下的条件下进行的。
[0061] 本发明实施例还提供了一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的酰胺中间体，其结构式为
[0062]
[0063] 式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基。
[0064] 优选地，R选自苯基或取代苯基，更为优选地，R为苯基。
[0065] 本发明实施例还提供了一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的胺盐中间体，其结构式为
[0066]
[0067] 式中，HA选自HCl、HBr、H2SO4、HOTs和HOMs中的任一种。
[0068] 优选地，HA选自HCl。
[0069] 以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
[0070] 实施例1
[0071] 本实施例提供一种中间体I的制备方法，其反应式为
[0072]
[0073] 具体的制备方法包括：
[0074] 向反应瓶中加入83.5g N-酰基羟胺化合物((R)-N,2-二羟基-2-苯基乙酰胺)和300mL甲醇，搅拌溶解完全，冷却到-10℃左右，加入环戊二烯，再滴加高碘酸钠的水溶液。反应完全后，过滤，收集滤液，向滤液中加入饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，减压浓缩蒸去甲醇，水相中加入乙酸乙酯萃取二次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体I(99.7g,收率：86.3％，dr＝3.5/1，重结晶后de>95％)。
[0075] 实施例2
[0076] 本实施例提供一种中间体I的制备方法，其反应式为
[0077]
[0078] 具体的制备方法包括：
[0079] 向反应瓶中加入25g N-酰基羟胺化合物((R)-N,2-二羟基-2-苯基乙酰胺)，200mL四氢呋喃，1mol％氯化亚
铜催化剂和吡啶，再加入新蒸环戊二烯，搅拌均匀。向反应瓶中持续通入氧气，直至反应完全为止。向反应液中加入5％的
乙二胺四乙酸钠(EDTA)溶液，充分搅拌后静置，过滤，滤液浓缩蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得中间体I(22.4g，收率：64.8％，dr＝1.5/1)。
[0080] 实施例3
[0081] 本实施例提供一种中间体I的制备方法，其反应式为
[0082]
[0083] 具体的制备方法包括：
[0084] 向反应瓶中加入50g N-酰基羟胺化合物((R)-N,2-二羟基-2-苯基乙酰胺)，250mL四氢呋喃，0.05g[Ir(COD)Cl]催化剂和环戊二烯，将反应液冷却到0℃左右，滴加30％双氧水溶液。反应完成后，加入甲叔醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得中间体I(63g，收率：91.1％，dr＝3/1)。
[0085] 实施例4
[0086] 本实施例提供一种中间体I的制备方法，其反应式为
[0087]
[0088] 具体的制备方法包括：
[0089] 向反应瓶中加入100g N-酰基羟胺化合物((R)-N,2-二羟基-2-叔丁基乙酰胺)，300mL二氯甲烷，吡啶，环戊二烯，将反应液冷却到-20℃左右，向反应瓶中加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应完成后，加入水淬灭反应，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相。
有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得中间体I(85g，收率：59.2％，dr＝4.5/1)。
[0090] 实施例5
[0091] 本实施例提供了一种中间体II的制备方法，其反应式为，
[0092]
[0093] 具体的制备方法包括：
[0094] 向氢化釜中加12.0g中间体I，100mL甲醇，0.6g 10％Pd/C，关闭釜盖，用氮气置换釜内空气，再用氢置换釜内氮气，并充氢气到0.1MPa，控制温度约-5℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气转换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得产品，重结晶后得到中间体II(白色固体，7.6g，收率：62.8％)。
[0095] 本实施例所提供的中间体II的表征如下：
[0096] 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.21-7.41(m,5H),5.23(d,1H,J＝6.4Hz),4.84(s,1H),4.66(s,1H),4.25(d,1H,J＝6.8Hz),1.95-2.10(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.53-1.65(m,2H),1.39-1.52(m,1H),0.92-1.05(m,1H).
[0097] 13C-NMR(CDCl3,100MHz):δppm 169.52,145.53,139.01,128.23,128.04,127.42,80.54,71.12,57.38,38.31,28.07,27.84.
[0098] HRMS:检测值为234.1169，理论值为234.1125(按C13H16NO3+计算)。
[0099] 实施例6
[0100] 本实施例提供了一种中间体II的制备方法，其反应式为，
[0101]
[0102] 具体的制备方法包括：
[0103] 向氢化釜中加41.2g中间体I，100mL甲醇，11g兰尼镍，关闭釜盖，用氮气置换釜内空气，再用氢置换釜内氮气，并充氢气到0.1MPa，加热到15℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气置换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得到中间体II(38.5g，收率：92.6％。)
[0104] 实施例7
[0105] 本实施例提供了一种中间体II的制备方法，其反应式为，
[0106]
[0107] 具体的制备方法包括：
[0108] 向氢化釜中加12.0g中间体I，50mL四氢呋喃，2.2g兰尼镍，关闭釜盖，用氮气置换釜内空气，再用氢置换釜内氮气，并充氢气到2.0MPa，保温在-5℃反应。反应结束后，排除釜内余气，氮气置换后，打开釜盖，取出釜内反应液，过滤，浓缩后得中间体II(9.73g，收率：80.3％)。
[0109] 实施例8
[0110] 本实施例提供了一种中间体III的制备方法，其反应式为
[0111]
[0112] 具体的制备方法包括：
[0113] 向不锈
钢压力釜中，加入5g中间体II，25mL 25％氨/甲醇溶液，合上釜盖，升温到约40℃反应。反应完成后，排出余气，取出反应液，减压浓缩，向浓缩得到的残余物中加入甲基叔丁基醚和2M盐酸水溶液，分层，水层用2M氢氧化钠碱化，然后用甲叔醚萃取，合并萃取液，无水
硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到中间体III(1.2g，收率：56.7％)。
[0114] 实施例9
[0115] 本实施例提供了一种中间体III的制备方法，其反应式为
[0116]
[0117] 具体的制备方法包括：
[0118] 向反应瓶中加入10g中间体II，30mL甲醇，80％水合肼溶液，保温在25℃反应。反应完成后加入2M盐
酸溶液酸化，二氯甲烷萃取，水相用2M氢氧化钠碱化，再用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得中间体III(2.6g，收率：61.3％)。
[0119] 实施例10
[0120] 本实施例提供了一种中间体III的制备方法，其反应式为
[0121]
[0122] 具体的制备方法包括：
[0123] 向反应瓶中入10g中间体II，30mL甲醇，50％羟胺水溶液，升温到50℃反应。反应完成后加入2M盐酸溶液酸化，蒸去甲醇，水相用二氯甲烷萃取，水相再用2M氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取水相，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得中间体III(3.2g，收率：75.4％)。
[0124] 实施例11
[0125] 本实施例提供了一种中间体III的制备方法，其反应式为
[0126]
[0127] 具体的制备方法包括：
[0128] 向反应瓶中加入17.50g中间体II，20％甲醇钠甲醇溶液，降温到-10℃度反应。反应完成后，用2M盐酸酸化反应液，蒸馏除去酸化液中的甲醇，水相用二氯甲烷萃取，然后用2M氢氧化钠碱化，再用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得中间体III(6.1g产品，收率82.1％)。
[0129] 实施例12
[0130] 本实施例提供了一种中间体III的制备方法，其反应式为
[0131]
[0132] 具体的制备方法包括：
[0133] 向反应瓶中加入17.50g中间体II，20mL无水乙醇，降温至10℃，再加入乙醇钠，保持10℃至反应完。反应完成后，用2M盐酸溶液酸化，蒸馏除去酸化液中的乙醇，水相用二氯甲烷萃取，然后用2M氢氧化钠碱化，再用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得中间体III(6.0g产品，收率80.7％)。
[0134] 实施例13
[0135] 本实施例提供了一种中间体III的盐酸盐的制备方法，其反应式为
[0136]
[0137] 具体的制备方法包括：
[0138] 向反应瓶中加入5g中间体II，再加入30mL 4M的氯化氢/甲醇溶液，0℃反应至原料消失。浓缩反应液后得白色固体，加入丙
酮浆洗，过滤、烘干后得中间体III的盐酸盐(1.9g，收率：65.2％)。
[0139] 本实施例所提供的中间体III的表征如下：
[0140] 1H-NMR(D2O,400MHz):δppm 5.02-5.04(m,1H),4.51-4.54(m,1H),2.14-2.21(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.87-1.92(m,2H).
[0141] 13C-NMR(D2O,100MHz):δppm 82.37,60.04,37.70,28.09,23.86.
[0142] HRMS:检测值为100.0814，理论值为100.0757.(按C5H10NO+计算)。
[0143] 实施例14
[0144] 本实施例提供了一种中间体III的
氢溴酸盐的制备方法，其反应式为[0145]
[0146] 具体的制备方法包括：
[0147] 向反应瓶中加入5g中间体II，再加入30mL 2M的溴化氢/乙醇溶液，10℃反应至原料消失。浓缩反应液后得白色固体,加入甲基叔丁基醚浆洗，过滤，烘干后得中间体III的氢溴酸盐(白色固体，2.1g，收率：54.4％)。
[0148] 实施例15
[0149] 本实施例提供了一种中间体III的
硫酸盐的制备方法，其反应式为
[0150]
[0151] 具体的制备方法包括：
[0152] 向反应瓶中加入8.5g中间体II，再加入3mL浓硫酸，30mL甲醇溶液，25℃反应至原料消失，浓缩后得白色固体,加入乙酸乙酯浆洗，过滤，烘干后得中间体III的硫酸盐(白色固体，3.3g，收率46.6％)。
[0153] 实施例16
[0154] 本实施例提供了一种中间体III的对甲苯磺酸盐的制备方法，其反应式为[0155]
[0156] 具体的制备方法包括：
[0157] 向反应瓶中加入3.5g中间体II，再加入2.85g对甲苯磺酸，35mL甲醇，升温至60℃反应，直至反应完全。减压浓缩，残余物用丙酮将洗，过滤，烘干后得中间体III的对甲苯磺酸盐(白色固体，2.2g，收率54.0％)。
[0158] 实施例17
[0159] 本实施例提供了一种中间体III的甲磺酸盐的制备方法，其反应式为[0160]
[0161] 具体的制备方法包括：
[0162] 向反应瓶中加入3g中间体II，1.6g甲磺酸，30mL甲醇。升温至40℃反应，直到原料消失。减压浓缩，得中间体III的甲磺酸盐(油状液体)。
[0163] 实施例18
[0164] 本实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的制备方法，其反应式为[0165]
[0166] 具体的制备方法包括：
[0167] 向反应瓶中加入3.2g中间体II，20mL甲醇，0.3g 10％钯碳。充氢气0.1MPa，30℃反应24小时。过滤，浓缩得粗品，用丙酮浆洗，过滤，烘干后得(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇(白色固体，2.6g，收率：81.0％，光学纯度>99.5％)。
[0168] 本实施例所提供的(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的表征如下：
[0169] 1H-NMR(D2O,400MHz):δppm 4.28-4.32(m,1H),3.61-3.67(m,1H),2.13-2.21(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.70-1.86(m,3H),1.60-1.66(m,1H).
[0170] 实施例19
[0171] 本实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法，其反应式为[0172]
[0173] 具体的制备方法包括：
[0174] 向反应瓶中加入12g中间体III，60mL甲基叔丁基醚，1.0g 10％钯碳。充氢气1.0MPa，20℃反应24小时。过滤除去催化剂，向滤液中通入干燥的HCl气体，反应完全后，过滤，烘干后得(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐(白色固体，9.7g，收率：58.2％，光学纯度>
99.5％)。
[0175] 实施例20
[0176] 本实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐的制备方法，其反应式为[0177]
[0178] 具体的制备方法包括：
[0179] 12.7g中间体III的盐酸盐用200mL异丙醇溶解，将此溶液转移到
不锈钢应釜中，加入2.3g钯碳，置换釜内气体后，充氢气至1.0MPa，升温至50℃反应。反应结束后，取出反应液，过滤除去催化剂，浓缩，向残余物中加入60mL无水乙腈分散、过滤并烘干后得(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐酸盐(白色固体，5.76g，收率：45.3％，光学纯度>99.5％)。
[0180] 综上所述，本发明实施例提供了一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法，其以N-酰基羟胺化合物中的手性中性作为手性诱导，与环戊二烯进行不对称环加成反应来构建目标产物的两个手性中性。N-酰基羟胺化合物通过羟胺进行一步衍生即可得到，来源广泛、廉价易得，能有效降低原料成本。该制备方法的路线合理，操作简单，反应条件温和，具有较高的原子经济性。并且，其立体选择性好，制备得到的产品具有较高的光学纯度，且质量稳定，适合进行大规模的工业化生产。
[0181] 本发明实施例还提供了一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的中间体，其制备简单，来源广泛，适合用于(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的批量生产。
[0182] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何
修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
