技术领域
[0001] 本
发明涉及手性胺类化合物，具体涉及手性二级胺类化合物的合成方法。
背景技术
[0002] 手性胺是许多重要药物的药效基团。比如抗血栓的药物clopidogrel(世界卫生组织推荐的核心药物)，
治疗甲状旁腺功能亢进症和高
钙血症的Cinacalcet(西那卡塞)，治疗阿尔兹海默和帕金森综合症的药物rivastigmine、rotigotine、selegiline，抗
抑郁症的药物orvepitant，以及心血管药物clopidogrel。因此，研究和开发制备手性胺类化合物的反应具有重要的意义。
[0003] 不对称还原胺化是一种绿色高效的制备手性胺类化合物的方法。不对称还原胺化以简单廉价的
酮和胺为原料，在手性催化剂作用下经过一步反应就可以得到手性胺。对不对称还原胺化的研究发展比较缓慢，到目前为止，还没有一级烷基胺作为胺源参与的不对称还原胺化反应的相关报道。
发明内容
[0004] 本发明的目的是提供一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，该方法利用不对称还原胺化反应，以烷基胺作为胺源，高效、高立体选择性地合成手性胺。
[0005] 本发明所采用的技术方案为：一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述方法的反应式为：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] Ir表示金属铱的盐；L表示手性亚磷酰胺配体；Additives表示添加剂；Solvent表示反应
溶剂；Ar表示芳香基团；R1表示烷基、三氟甲基或其它
烃基；R2表示烃基或含杂
原子的烃基。
[0009] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述金属铱的盐，为(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱(I)六氟化磷盐、甲
氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱(I)六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟
硼酸盐或双1,5-环辛二烯铱(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐。
[0010] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述手性亚磷酰胺配体的具体结构为：
[0011] 或者
[0012] 其中：R3为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄基；Ar’为芳香基团，所述Ar’芳香基团的取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、苯基。
[0013] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述添加剂为有机
碱、布朗斯特酸、
钛酸盐、硼酸酯、含碘化合物中的一种或多种。
[0014] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一
碳-7-烯、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉或吡啶类化合物；
[0015] 所述布朗斯特酸为
甲酸、乙酸、丙酸、
苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸、
氢溴酸、
氢碘酸、甲磺酸、
硫酸或
磷酸；
[0016] 所述钛酸盐为四异丙基氧钛、四甲基氧钛、四已基氧钛或四丙基氧钛；
[0017] 所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯；
[0018] 所述含碘化合物包括但不局限于以下化合物：分子碘、碘化
钾、碘化纳、碘化铵、碘化锌、碘化铋，四丁基碘化铵，四甲基碘化铵，四乙基碘化铵。
[0019] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯或丁酸甲酯。
[0020] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述反应式中Ar芳香基团包括含有取代基的苯，1-
萘，2-萘，二茂
铁，呋喃，噻吩或吡啶；所述取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、酯基、酰胺基、酰基、
醛基、氮-甲基-氮-乙基
氨基甲酸酯基或磺酰胺基。
[0021] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述杂原子为氧、硫或氮。
[0022] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0023] 将反应物放入反应瓶中，将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50
大气压反应20小时搅拌，反应
温度为50℃；
[0024] 待所述反应结束后加入饱和
碳酸氢钠水溶液，分离有机相；
[0025] 将所述分离的有机相减压蒸馏后得到粗产品，所述粗产品经过柱层析纯化得到手性二级胺类化合物。
[0026] 进一步的，一种手性二级胺类化合物的直接合成方法，所述方法可以应用于但不局限于下列药物的合成：cinacalcet(西那卡塞)、rivastigmine(利凡斯的明)、dapoxetime(达泊西汀)、Ugi’s amine、selegiline、orvepitant、vestipitant、clopidogrel、Casopitant。
[0027] 本发明具有以下优点：
[0028] 本发明所涉及的手性胺类化合物的合成方法，首次采用一级烷基胺作为不对称还原胺化的胺源，可以不经过其他化学反应一步得到手性胺。其次，本发明利用亚磷酰胺手性配体作为催化剂，这类手性配体价格低廉、易于合成与拓展。该方法具有操作简单和易于规模生产的优点。
具体实施方式
[0029] 下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
[0030] 本发明基于不对称还原胺化反应，利用烷胺与酮在金属铱催化剂作用下加氢，一步得到目标产物即手性胺类化合物。
[0031]
[0032] 其中：
[0033] Ir表示金属铱的盐；L表示手性亚磷酰胺配体；Additives表示添加剂；Solvent表示反应溶剂；Ar表示芳香基团；R1表示烷基、三氟甲基或烃基；R2表示烃基或含杂原子的烃基，杂原子可以为氧、硫或氮。
[0034] 本发明中金属铱的盐，为(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱(I)六氟化磷盐、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱(I)六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐或双1,5-环辛二烯铱(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐。
[0035] 本发明中手性亚磷酰胺配体的具体结构为：
[0036] 或者
[0037] 其中：R3为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄基；Ar’为芳香基团，所述Ar’芳香基团的取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、苯基。
[0038] 本发明中，添加剂为有机碱、布朗斯特酸、钛酸盐、硼酸酯、含碘化合物中的一种或多种。
[0039] 其中有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉或吡啶类化合物；布朗斯特酸为甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸或磷酸；钛酸盐为四异丙基氧钛、四甲基氧钛、四已基氧钛或四丙基氧钛；硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯；
含碘化合物包括但不局限于以下化合物：分子碘、碘化钾、碘化纳、碘化铵、碘化锌、碘化铋，四丁基碘化铵，四甲基碘化铵，四乙基碘化铵。
[0040] 本发明中，反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯或丁酸甲酯。
[0041] 反应式中的Ar芳香基团包括含有取代基的苯，1-萘，2-萘，二茂铁，呋喃，噻吩或吡啶；所述取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、酯基、酰胺基、酰基、醛基、氮-甲基-氮-乙基氨基甲酸酯基或磺酰胺基。
[0042] 以下结合合成工艺、合成结果对本发明作进一步详细说明：
[0043] 一、cinacalcet(西那卡塞)1-1的制备：
[0044]
[0045] 通用制备方法一：在5mL反应瓶中，加入27.2mg(0.2mmol)的1-萘乙酮、0.2mmol 3-(3-三氟甲基)-丙胺、1mL乙酸乙酯、68.2mg(0.24mmol)四异丙基氧钛、5.6mg(0.04mmol)三乙胺
盐酸盐、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.03mmol)和百分之一的铱与(R)-L1a络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50大气压反应20小时搅拌，反应温度为50度。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馏后得到粗产品，经过柱层析纯化得到1-萘乙基-3-(3-三氟甲基)-丙胺，产率93％。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为94％。
[0046] 通用制备方法二：在5mL反应瓶中，加入27.2mg(0.2mmol)的1-萘乙酮、0.2mmol 3-(3-三氟甲基)-丙胺盐酸盐、1mL乙酸乙酯、68.2mg(0.24mmol)四异丙基氧钛和百分之一的铱与(R)-L1a络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50大气压反应20小时搅拌，反应温度为50度。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馏后得到粗产品，经过柱层析纯化得到1-萘乙基-3-(3-三氟甲基)-丙胺，产率91％。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为94％。
[0047] 通用制备方法三：在5mL反应瓶中，加入27.2mg(0.2mmol)的1-萘乙酮、0.2mmol 3-(3-三氟甲基)-丙胺、1mL乙酸甲酯酯、68.2mg(0.24mmol)四异丙基氧钛、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯盐酸盐(0.03mmol)和百分之一的铱与(R)-L1a络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50大气压反应20小时搅拌，反应温度为50度。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馏后得到粗产品，经过柱层析纯化得到1-萘乙基-3-(3-三氟甲基)-丙胺，产率94％。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为95％。
[0048] 以下是采用上述方法合成的8个二级手性胺的名称、编号、产率、立体选择性、
颜色、物态、核磁数据和质谱数据。
[0049] Cinacalcet(西那卡塞)(1-1)：
[0050] 产率93％；对映选择性95％；无色液体；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.65–7.54(m,3H),7.37(t,J＝7.5Hz,3H),7.32–7.24(m,4H),4.73(d,J＝6.6Hz,1H),2.91–
2.62(m,4H),2.09–1.84(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H)。当使用不同的手性配体时，产物Cinacalcet(西那卡塞)的对映选择性会有所不同(见表1)。
[0051]
[0052] 表1、使用不同手性配体时产物1-1的对映选择性
[0053] N-3-苯基丙基-1-(2-溴-苯基)-1-乙胺(1-2)：
[0054] 产率93％；对映选择性94％；无色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.60(ddd,J＝10.4,7.9,1.5Hz,2H),7.44–7.32(m,3H),7.26(dd,J＝7.7,5.6Hz,3H),7.17(td,J＝7.6,
1.7Hz,1H),4.33(q,J＝6.6Hz,1H),2.83–2.49(m,4H),1.89(tt,J＝9.1,6.3Hz,2H),1.41+
(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS m/z:318.08519[M+H]。
[0055] N-3-苯基丙基-1-苯基-2-甲基-1-丙胺(1-3)：
[0056] 产率95％；对映选择性94％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.30(m,5H),7.28–7.21(m,3H),3.38(d,J＝7.0Hz,1H),2.79–2.61(m,
2H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),1.94(h,J＝6.7Hz,1H),1.89–1.80(m,2H),1.43(s,1H),1.06+
(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:268.20624[M+H]。
[0057] N-2-呋喃甲基-1-萘-1-乙胺(1-4)：
[0058] 产率87％；对映选择性88％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.24–8.11(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.83(dd,J＝11.0,7.7Hz,2H),7.61–7.52(m,3H),7.45(d,J＝
1.8Hz,1H),6.38(t,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(q,J＝6.6Hz,1H),3.87(d,J＝14.5Hz,1H),3.77(d,J＝14.5Hz,1H),1.95(s,1H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0059] N-甲基-1-萘-1-乙胺(1-5)：
[0060] 产率91％；对映选择性94％；无色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),
7.63–7.50(m,3H),4.60(q,J＝6.6Hz,1H),2.50(s,3H),1.67–1.49(m,4H)。
[0061] N-甲基-1-(3,5-二三氟甲基苯基)乙胺(1-6)：
[0062] 产率84％；对映选择性93％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.54(s,2H)，3.26(s,3H),3.72(m,1H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0063] N-环戊基-1-萘-1-乙胺(1-7)：
[0064] 产率95％；对映选择性95％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.01–7.88(m,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.63–7.46(m,3H),4.78(q,J＝6.6Hz,1H),3.08(p,J＝7.1Hz,1H),1.95–1.80(m,2H),1.80–1.64(m,
2H),1.65–1.12(m,7H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ141.8,134.0,131.4,129.0,127.1,
125.8,125.3,122.9,122.9,57.6,51.7,33.7,33.3,26.7,24.2,24.0,23.8；ESI-MS m/z:
240.17493[M+H]+。
[0065] NPS R-568(1-8)：
[0066] 产率96％，；对映选择性75％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.3Hz,1H),6.80–7.40(m,7H),4.08(q,J＝6.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),
2.60(t,J＝6.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
[0067] 由以上数据可以看出，本发明的技术方案对于合成手性二级胺类直接、高效，手性选择率高，在制备cinacalcet(西那卡塞)、rivastigmine(利凡斯的明)、dapoxetime(达泊西汀)、Ugi’s amine、selegiline、orvepitant、vestipitant、clopidogrel、Casopitant等药物时具有突出的优势。
[0068] 本发明的内容不限于
实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明
说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的
权利要求所涵盖。
