一种二氢赤霉素的批量合成方法
阅读：1发布：2021-02-02
专利汇可以提供一种二氢赤霉素的批量合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种二氢赤霉素的批量合成方法。本发明采用商业上易得的、价格便宜的赤霉酸为原料，乙酸酐保护C3与C13位的羟基,利用甲 氧 基苄醇保护羧基，然后氢化还原C1‑C2与C16‑C17双键，然后选择性脱C3位乙酰基，利用三氟甲磺酸酐，以及 路易斯酸 在一锅中消除C3位羟基以及脱掉羧基保护基，生成目标产物二氢赤霉素。本发明所用的方法均在非常温和的条件下进行，在室温下很快即可得到目标产物，产率高达95％。本发明最终产物纯度高，不低于95％。，下面是一种二氢赤霉素的批量合成方法专利的具体信息内容。
1.一种二氢赤霉素的合成方法，包括下述步骤：
(1)以式Ⅱ所示赤霉酸为起始原料进行C3与C13的全乙酰化反应，得到式Ⅲ所示化合物；
(2)使式Ⅲ所示化合物进行C6位羧基苄基化反应得到式Ⅳ所示化合物；
R1为：对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或α-甲基对甲氧基苄基；
(3)使得式Ⅳ所示化合物发生加氢还原反应，得到式Ⅴ所示化合物；
(4)使得式Ⅴ所示化合物进行选择性脱乙酰基反应，脱去C13的乙酰基，得到式Ⅵ所示化合物；
(5’)使得式Ⅵ所示化合物进行三步一锅反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素；
步骤(2)中，所述C6位羧基苄基化反应的操作为：将式Ⅲ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴下加入EDCI、DMAP，搅拌，滴加含有各种保护基的苄醇，继续反应，反应完毕后加水淬灭反应，后处理，甲醇重结晶得到全保护的赤霉酸；
所述含有各种保护基的苄醇为：对甲氧基苄醇、2,4-二甲氧基苄醇、3,4-二甲氧基苄醇或α-甲基对甲氧基苄醇；
步骤(3)中，所述加氢还原反应的操作为：将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂，加入催化剂Rh-Al2O3，在氢气氛围下反应；过滤掉催化剂，抽干溶剂即得到C1，C2双键以及C16，C17双键还原的全保护赤霉酸；
步骤(5’)中，所述三步一锅反应的操作为：低温下，在有机碱作用下，使得式Ⅵ所示化合物与三氟甲磺酸酐反应，反应完成后，升至室温，将体系pH调至中性，加入路易斯酸继续反应，得到目标化合物式Ⅰ所示二氢赤霉素，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述全乙酰化反应的操作为：
在有机碱作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐进行反应，得到全乙酰化的赤霉酸；
所述有机碱为4-二甲氨基吡啶；
所述全乙酰化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为吡啶；
式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的质量比依次为1.0/4.0-10.0/0.01-0.1；
所述全乙酰化反应的时间为12h-24h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的温度为0-25度，时间为3-12小时；
式Ⅲ所示化合物与EDCI、DMAP以及苄醇的摩尔比依次为1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述溶剂选自下述至少一种：
甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈；
所述加氢还原反应的时间为24h-48h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述选择性脱乙酰基反应的操作为：将式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入碱的饱和水溶液使反应液的pH达到9-10，反应0.5-1.0小时，反应完成后将pH调至中性，后处理得到式Ⅵ所示化合物；
其中，甲醇水的体积比为4-10：1；
所述碱选自下述至少一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5’)中，所述有机碱为吡啶；
三氟甲磺酸酐、吡啶与式Ⅵ所示化合物的摩尔比依次为1.1-1.4/2.3-3.0/1.0；
所述低温的温度为-20-0度，所述低温下反应的时间为：1.5-3.0小时；
采用酸性树脂调节体系的pH值至中性；
所述路易斯酸选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝和三氟化硼；
路易斯酸与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为5-15/1；
室温下反应的时间为：1-3小时。
一种二氢赤霉素的批量合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及二氢赤霉素的批量合成方法。
背景技术
[0002] 二氢赤霉素是赤霉素A5(GA5)的其中一个衍生物，化学结构是外式-16，17-二氢-13-乙酰基-GA5。二氢赤霉素是一种可降解的、环境友好型的植物生长调节剂。例如，在温室环境下，每公顷使用500毫克的二氢赤霉素就可以显著降低小麦、大麦以及许多禾本科植物的株高。在大田实验中，二氢赤霉素对作物的倒伏有明显改善作用。每公顷使用25克二氢赤霉素大约与每公顷使用200克调环酸钙或每公顷使用1000克矮壮素的效果相当(Can.J.Chem.2004,82,293-300.)。二氢赤霉素作用的机理是作为GA3ox(属于2-酮戊二酸依赖型双加氧酶)的竞争性底物来发挥作用的。二氢赤霉素在结构上与GA9以及GA20极为相似，可以紧密地与酶的作用位点相结合，但不能产生进一步的生理作用。所以，GA9与GA20就不能被顺利氧化成具有促进生长活性的GA4与GA1，这就使得植物的茎的伸长受阻，表现为株高降低(Annual review of plant biology 2008,59,225-251；Plant Physiol.2004,135,
1000-1007.)。
1000-1007.)。
[0003] 鉴于二氢赤霉素的可降解、高的植物生长调节活性以及对环境友好等优点，它的高效合成方法一直在受到人们的持续关注。文献中已经报道的合成方法主要是化学合成，也就是以赤霉酸为原料通过用甲酯保护羧基、乙酰基保护羟基，经过一系列化学反应转化得到最终产物二氢赤霉素(Can.J.Chem.,2004,82,293-300.；Phytochemistry,1998,49,2195-2206)。
[0004] 上述文献公开的合成方法存在如下问题：现有文献报道的化学合成方法路线较长(至少7步反应)、产率很低(最多30％)、重复性差(Lewis N.Mander等采用的ZnCl2催化的保护羧基的反应很难重复得到结果)、条件剧烈有危险性(脱甲酯保护以及消除甲磺酸酯需要高温条件下回流，损失较多，产率很低)、纯化难度大(脱甲酯保护需要强碱，剧烈的条件会导致其它杂质点的生成)，并不能作为二氢赤霉素大量制备的方法。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种二氢赤霉素的批量合成方法，本发明方法能够有效提高二氢赤霉素的合成产率。
[0006] 本发明所提供的二氢赤霉素的批量合成方法，包括下述步骤：
[0007] (1)以式Ⅱ所示赤霉酸为起始原料进行C3与C13的全乙酰化反应，得到式Ⅲ所示化合物；
[0008]
[0009] (2)使式Ⅲ所示化合物进行C6位羧基苄基化反应得到式Ⅳ所示化合物；
[0010]
[0011] 式Ⅳ中，R1具体可为：对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或α-甲基对甲氧基苄基；
[0012] (3)使得式Ⅳ所示化合物发生加氢还原反应，得到式Ⅴ所示化合物；
[0013]
[0014] (4)使得式Ⅴ所示化合物进行选择性脱乙酰基反应，脱去C13的乙酰基，得到式Ⅵ所示化合物；
[0015] (5)使得式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物反应，得到式Ⅶ所示化合物；
[0016]
[0017] 式X、式Ⅶ中，R2可为：甲基、对甲苯基；
[0018] (6)使得式Ⅶ所示化合物在碱性条件下消除取代基，得到式Ⅷ所示化合物；
[0019]
[0021] 或者(5’)使得式Ⅵ所示化合物进行三步一锅反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素。
[0022] 上述方法步骤(1)中，所述全乙酰化反应的操作为：在有机碱作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐进行反应，反应结束后加甲醇终止反应，经重结晶得到全乙酰化的赤霉酸。
[0023] 所述有机碱具体可为4-二甲氨基吡啶。
[0025] 式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的质量比依次可为1.0/4.0-10.0/0.01-0.1。
[0026] 所述全乙酰化反应的时间可为12h-24h。
[0027] 上述方法步骤(2)中，所述C6位羧基苄基化反应的操作为：将式Ⅲ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴下加入EDCI、DMAP，搅拌，滴加含有各种保护基的苄醇，继续反应，反应完毕后加水淬灭反应，后处理，甲醇重结晶得到全保护的赤霉酸。
[0028] 所述含有各种保护基的苄醇具体可为：对甲氧基苄醇、2,4-二甲氧基苄醇、3,4-二甲氧基苄醇或α-甲基对甲氧基苄醇。
[0029] 所述反应的温度可为0-25度，时间可为3-12小时。
[0030] 式Ⅲ所示化合物与EDCI、DMAP以及苄醇的摩尔比依次可为1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。
[0031] 上述方法步骤(3)中，所述加氢还原反应的具体操作为：将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂，加入催化剂，在氢气氛围下反应；过滤掉催化剂，抽干溶剂即得到C1，C2双键以及C16，C17双键还原的全保护赤霉酸(式Ⅴ所示化合物)。
[0032] 其中，所述溶剂可选自下述至少一种：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈，具体可为乙酸乙酯或丙酮，所述催化剂可选自下述至少一种：Rh-Al2O3、Pd/C、PtO2等，具体可为Rh-Al2O3。
[0033] 所述加氢还原反应的时间可为24h-48h。
[0034] 上述方法步骤(4)中，所述选择性脱乙酰基反应的具体操作为：将式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入碱的饱和水溶液使反应液的pH达到9-10，反应0.5-1小时，反应完成后将pH调至中性，后处理得到式Ⅵ所示化合物。
[0035] 其中，甲醇、水的体积比可为4-10：1。
[0037] 上述方法步骤(5)中，所述反应在吡啶存在下进行，式X所示化合物在零度条件下滴加到反应液中，反应完成之后加水淬灭反应，后处理得到式Ⅶ所示化合物。
[0038] 式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物的摩尔比可为1.0/1.01-1.5。
[0039] 反应的时间可为8-24小时。
[0040] 上述方法步骤(6)中，所述在碱性条件下消除取代基的具体操作为：将式Ⅶ所示化合物溶于有机溶剂中，加入有机碱，回流过夜，反应完成后柱层析得到Ⅷ所示化合物。
[0041] 其中，所述有机溶剂具体可为甲苯。
[0042] 所述有机碱可为DBU、三乙胺或吡啶等。
[0043] 上述方法步骤(7)中，所述水解反应的具体操作为：将式Ⅷ所示化合物溶于溶剂中，加入路易斯酸，反应，反应完成后柱层析得到式Ⅰ所示二氢赤霉素。
[0044] 其中，所述溶剂可选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈等。
[0046] 路易斯酸与式Ⅷ所示化合物的摩尔比可为1.1-5.0/1.0。
[0047] 所述反应的时间可为1-3小时。
[0048] 上述方法步骤(5’)中，所述三步一锅反应的操作为：低温下，在有机碱作用下，使得式Ⅵ所示化合物与三氟甲磺酸酐反应，反应完成后，升至室温，将体系pH调至中性，加入路易斯酸继续反应，得到目标化合物式Ⅰ所示二氢赤霉素。
[0049] 其中，所述有机碱具体可为吡啶。
[0050] 三氟甲磺酸酐、吡啶与式Ⅵ所示化合物的摩尔比依次可为1.1-1.4/2.3-3.0/1.0。
[0051] 所述低温的温度可为-20-0度，所述低温下反应的时间可为：1.5-3.0小时。
[0052] 上述操作中，具体可采用酸性树脂调节体系的pH值至中性。
[0053] 所述路易斯酸可选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝和三氟化硼。
[0054] 路易斯酸与式Ⅵ所示化合物的摩尔比可为5-15/1。
[0055] 室温下反应的时间可为：1-3小时。
[0056] 本发明具有以下优点：
[0057] (1)本发明所用的起始原料为赤霉酸(式Ⅱ)，通过两步反应得到全保护中间体(式Ⅳ)，两步反应产率都很高，而且该中间体可以在甲醇中析出，省去了柱层析步骤，节约时间与成本。
[0058] (2)本发明相对于已报道的合成步骤节约两步反应。式Ⅵ可以三步一锅直接得到目标化合物Ⅰ，产率高达95％以上。
[0059] (3)本发明所用的方法均在非常温和的条件下进行，相对于最后在回流温度下脱羧基保护，该方法在室温下很快即可得到目标产物，产率高达95％。
[0060] (4)本发明最终产物纯度高，不低于95％。
[0062] 图1为实施例1中化合物1的合成路线图。
[0063] 图2为实施例2中化合物2的合成路线图。
[0064] 图3为实施例3中化合物3的合成路线图。
[0065] 图4为实施例4中化合物4的合成路线图。
[0066] 图5为实施例5中化合物5的合成路线图。
[0067] 图6为实施例6中化合物Ⅰ的合成路线图。
[0068] 图7为实施例7中化合物Ⅰ的合成路线图。
[0069] 图8为化合物Ⅰ的核磁共振氢谱图。
[0070] 图9为化合物Ⅰ的核磁共振碳谱图。
[0071] 图10为化合物Ⅰ的高分辨质谱图。
具体实施方式
[0072] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
[0073] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0074] 下述实施例中化合物1属于式Ⅳ所示化合物的一种；化合物2属于式Ⅴ所示化合物的一种；化合物3属于式Ⅵ所示化合物的一种；化合物4属于式Ⅶ所示化合物的一种；化合物5属于式Ⅷ所示化合物的一种。
[0075] 实施例1、化合物1(属于式Ⅳ所示化合物的一种)的合成：
[0076] 根据图1所示的合成路线图参考文献(Tian,H.,et al.(2017).Molecules 22(5).)合成化合物1。
[0077] 在500ml的圆底烧瓶中加入赤霉酸(10g，28.9mmol)，无水吡啶150ml溶解，在冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入40ml乙酸酐以及催化量的4-二甲氨基吡啶，继续反应12h，TLC检测反应完全之后用甲醇猝灭反应，减压蒸馏出大部分吡啶，用二氯甲烷萃取，3N的稀盐酸水溶液100ml×3，饱和食盐水溶液100ml×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，石油醚乙酸乙酯中重结晶得到白色固体12.3g，产率99％。
[0078] 取上述所得的产物(式Ⅲ)3,13‐乙酰基赤霉素(8.61g，20mmol)，EDCI(8.63g，30mmol)，DMAP(0.12g，1mmol)，依次放入500ml的圆底烧瓶中，150ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加溶于20ml二氯甲烷的2,4‐二甲氧基苄醇(3.36g，
20mmol)，滴完之后撤掉冰浴，反应3h。反应完成之后加水猝灭，1N稀盐酸洗涤，二氯甲烷
100ml×3，饱和食盐水洗涤100ml×2，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，浓缩。甲醇中重结晶得到白色固体9.87g，产率85％。
20mmol)，滴完之后撤掉冰浴，反应3h。反应完成之后加水猝灭，1N稀盐酸洗涤，二氯甲烷
100ml×3，饱和食盐水洗涤100ml×2，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，浓缩。甲醇中重结晶得到白色固体9.87g，产率85％。
[0079] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.47-6.43(m,2H),6.35(dd,J＝9.3,0.6Hz,1H),5.85(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),5.31(d,J＝3.8Hz,1H),5.19-5.18(m,1H),
5.16–5.07(m,2H),4.94(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.31(d,J＝11.0Hz,1H),2.77(d,J＝11.0Hz,1H),2.44-2.11(m,5H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.96–1.62(m,4H),1.13(s,
3H).
5.16–5.07(m,2H),4.94(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.31(d,J＝11.0Hz,1H),2.77(d,J＝11.0Hz,1H),2.44-2.11(m,5H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.96–1.62(m,4H),1.13(s,
3H).
[0080] 实施例2、化合物2(属于式Ⅴ所示化合物的一种)的合成
[0081] 根据图2所示的合成路线图合成化合物2。
[0082] 在250ml圆底烧瓶中加入化合物1(8.72g，15mmol)，用100ml乙酸乙酯溶解，加入0.8g Rh-Al2O3，在常压氢气条件下反应过夜。反应完成之后用硅藻土过滤除去Rh-Al2O3(可回收使用)，减压蒸馏除掉溶剂，不进行进一步纯化，得到发泡状固体7.45g，产率85％。
[0083] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),5.14(q,J＝11.6Hz,2H),4.96(s,1H),3.82(s,6H),3.17(d,J＝10.8Hz,1H),2.68(d,J＝10.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.05(s,3H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ
176.48,171.84,169.89,169.81,161.24,158.77,131.62,115.87,103.69,98.17,92.63,
84.92,70.99,61.83,55.04,54.99,54.16,52.90,51.71,51.37,48.62,44.48,40.79,
38.51,37.22,27.32,25.11,21.19,20.73,18.19,16.92,14.12.
176.48,171.84,169.89,169.81,161.24,158.77,131.62,115.87,103.69,98.17,92.63,
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38.51,37.22,27.32,25.11,21.19,20.73,18.19,16.92,14.12.
[0084] 实施例3、化合物3(属于式Ⅵ所示化合物的一种)的合成：
[0085] 根据图3所示的合成路线图合成。
[0086] 在250ml圆底烧瓶中加入加氢还原产物2(7.02g，12mmol)，加入甲醇100ml，逐滴加入饱和碳酸钾水溶液，直到pH在9到10之间。继续搅拌30min，加入1N的稀盐酸调pH为7。二氯甲烷60ml×3萃取，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到白色固体6.45g，不进行进一步纯化，产率99％。
[0087] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.63–6.42(m,2H),5.37(d,J＝4.5Hz,1H),5.03(q,J＝11.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.53(d,J＝3.6Hz,1H),3.06(d,J＝10.9Hz,1H),2.44(d,J＝10.9Hz,1H),1.95(s,3H),0.94(s,3H),0.75(dd,J＝12.6,
13
5.8Hz,1H),0.68(d,J＝6.9Hz,3H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.01,172.22,170.08,
161.16,158.74,131.55,115.98,103.69,98.18,93.19,85.15,69.64,61.81,55.05,55.00,
54.29,54.07,51.35,50.85,48.62,44.51,40.70,38.64,37.23,27.65,26.99,21.21,
18.20,16.95,14.24.
13
5.8Hz,1H),0.68(d,J＝6.9Hz,3H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.01,172.22,170.08,
161.16,158.74,131.55,115.98,103.69,98.18,93.19,85.15,69.64,61.81,55.05,55.00,
54.29,54.07,51.35,50.85,48.62,44.51,40.70,38.64,37.23,27.65,26.99,21.21,
18.20,16.95,14.24.
[0088] 实施例4、化合物4(属于式Ⅶ所示化合物的一种)的合成：
[0089] 根据图4所示的合成路线图合成。
[0090] 在200ml的圆底烧瓶中加入化合物3(5.43g，10mmol)，加入80ml无水吡啶，氮气保护，冰浴下滴加用少量二氯甲烷稀释的甲磺酰氯(1.26g，11mmol)，滴加完毕之后撤去冰浴，反应12h。加水猝灭反应，2N稀盐酸洗涤反应体系，二氯甲烷80ml×3，饱和食盐水80ml×2，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，柱层析得到白色固体6.15g，产率99％。
[0091] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(dt,J＝5.7,2.8Hz,2H),5.13(dd,J＝28.6,11.6Hz,2H),4.72(d,J＝2.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.81(s,2H),3.08(d,J＝10.8Hz,1H),3.05(s,3H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),1.99(s,3H),1.15(s,3H),0.91(dd,J＝
12.7,6.0Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.42,171.49,169.91,
161.27,158.80,131.68,115.81,103.71,98.20,92.55,84.82,78.34,61.92,55.07,55.03,
54.00,53.39,51.27,48.62,44.39,40.83,38.50,38.26,37.15,26.94,26.30,21.20,
18.19,16.91,14.37.
12.7,6.0Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.42,171.49,169.91,
161.27,158.80,131.68,115.81,103.71,98.20,92.55,84.82,78.34,61.92,55.07,55.03,
54.00,53.39,51.27,48.62,44.39,40.83,38.50,38.26,37.15,26.94,26.30,21.20,
18.19,16.91,14.37.
[0092] 实施例5、化合物5(属于式Ⅷ所示化合物的一种)的合成：
[0093] 根据图5所示的合成路线图合成。
[0094] 250ml圆底烧瓶中加入化合物4(5.59g，9mmol)，用100ml甲苯溶解，加入10ml DBU，回流过夜。反应完成之后用二氯甲烷80ml×3萃取，1N的稀盐酸80ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷与甲苯，柱层析得到白色固体4.49g，产率95％。
[0095] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27–7.17(m,1H),6.52–6.36(m,2H),5.78(dt,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.64(dt,J＝9.2,1.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.78(d,J＝10.3Hz,1H),2.63(d,J＝10.3Hz,1H),1.98(s,3H),1.19(s,3H),0.93(dd,J＝12.8,
13
6.0Hz,1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,172.03,169.90,
161.22,158.78,131.94,131.64,127.35,115.92,103.68,98.17,91.19,85.07,61.86,
55.05,55.00,54.81,54.58,51.36,49.58,47.81,44.51,40.41,38.94,37.02,34.98,
21.21,18.24,17.06,14.88.
13
6.0Hz,1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,172.03,169.90,
161.22,158.78,131.94,131.64,127.35,115.92,103.68,98.17,91.19,85.07,61.86,
55.05,55.00,54.81,54.58,51.36,49.58,47.81,44.51,40.41,38.94,37.02,34.98,
21.21,18.24,17.06,14.88.
[0096] 实施例6、化合物Ⅰ的合成：
[0097] 根据图6所示的合成路线图合成。
[0098] 将化合物5(2.62g，5mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，加入ZnCl2(2.04g，15mmol)，反应30min。反应完成后用硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压除去溶剂，柱层析得到白色固体1.78g，产率95％。
[0099] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H,COOH),5.85(dt,J＝9.3,3.1Hz,1H,H-2),5.68(d,J＝9.3Hz,1H,H-3),2.63(d,J＝10.3Hz,1H,H-5),2.38(d,J＝10.3Hz,1H,H-6),
1.97(s,3H,COCH3),1.10(s,3H,H-18),0.84(d,J＝6.9Hz,3H,H-16).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,176.76,170.36,131.81,127.46,91.33,85.11,54.77,54.43,51.26,49.57,
47.81,44.59,40.36,39.10,36.81,34.96,21.20,18.44,17.09,14.97.
1.97(s,3H,COCH3),1.10(s,3H,H-18),0.84(d,J＝6.9Hz,3H,H-16).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,176.76,170.36,131.81,127.46,91.33,85.11,54.77,54.43,51.26,49.57,
47.81,44.59,40.36,39.10,36.81,34.96,21.20,18.44,17.09,14.97.
[0100] 实施例7、化合物Ⅰ的合成(三步一锅法)：
[0101] 根据图7所示的合成路线图合成。
[0102] 将化合物3(5.43g，10mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入50mmol吡啶，氮气保护，冰浴下滴加11mmol三氟甲磺酸酐，0.5h滴完。将温度逐渐升至室温下继续反应3h。然后加入60mmol氯化锌，继续反应3h。反应完成后用稀盐酸洗有机相，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过柱得到3.1g产物，最终产率为83％。
[0103] 表1化合物Ⅰ及其前体化合物的编号及其理化数据
[0104]
[0105] 表2化合物Ⅰ及其前体化合物的核磁共振氢谱、高分辨数据
[0106] (Pos：质谱测定的正离子模式；Neg：质谱测定的负离子模式)
[0107]
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