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一种2-脱-2,2-二氟戊呋喃糖-1--3,5-二安息香酸盐的合成方法

阅读:498发布:2021-04-13

专利汇可以提供一种2-脱-2,2-二氟戊呋喃糖-1--3,5-二安息香酸盐的合成方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 以2,2-二甲基-4H-1,3-二 氧 环己烯-4- 酮 和二氟溴乙酸为反应原料,原料不必具有特定 手性 构型,在一价 铜 盐和手性配体作用下,选择性合成特定构型的环化产物,且反应收率高,反应条件较Reformatsky反应更加简单、温和、环境友好;然后在弱酸性条件下 水 解 ,避免了五元环内酯的水解,减少了副反应的发生;NaBH4-I2还原体系能够选择性还原 羧酸 而对内酯不发生还原作用,还原收率高。本发明提供的2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐合成路线,操作简单、环境友好、总收率高,适于工业化生产,能够有效降低吉西他滨的生产成本。,下面是一种2-脱-2,2-二氟戊呋喃糖-1--3,5-二安息香酸盐的合成方法专利的具体信息内容。

1.一种2-脱-2,2-二氟戊呋喃糖-1--3,5-二安息香酸盐的合成方法,其特征在于,反应方程式如下所示:
包括如下步骤:
步骤A:将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸溶于有机溶剂中,在一价盐作为催化剂、手性配体存在条件下,40-120℃反应,环化得化合物A;
步骤B:向化合物A的有机溶剂中,加入酸性溶液,加热至40-70℃,待反应结束,洗,得化合物B;
步骤C:化合物B在有机溶剂中,经NaBH4-I2体系还原,15-50℃反应,得到还原产物化合物C;
步骤D:在存在条件下,化合物C与苯甲酰氯在有机溶剂中反应,制得目标产物。
2.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,步骤A中,一价铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜;手性配体选自L-酪酸、手性膦配体如(S)-BINAP、(S,R)-BPPFA等;2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸用量摩尔比为1:0.8-1.2;一价铜盐摩尔用量是2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮的5-
10%,手性配体摩尔用量是铜盐的0.1-1倍;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,步骤B中,酸性溶液选自乙酸、三氟乙酸、稀盐酸溶液;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,步骤C中,NaBH4摩尔用量是化合物B的2-5倍,I2摩尔用量是化合物B的1-2倍,反应温度为20-30℃,优选室温;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,步骤D中,所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、DBU的一种或几种;苯甲酰氯摩尔用量是化合物C的2-5倍;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种;反应温度为50-100℃。
6.如权利要求2所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,一价铜盐选自碘化亚铜,手性配体为L-酪氨酸,二者摩尔用量比为碘化亚铜:
L-酪氨酸1:0.8-1,反应溶剂为二氯甲烷。
7.如权利要求3所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,酸性溶液为36-38%的乙酸溶液或5-10%的盐酸溶液。
8.如权利要求4所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,NaBH4以固体形式添加至反应体系,反应一段时间后,再将I2溶液滴加至体系。
9.如权利要求5所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,其中,所述碱为吡啶和DMAP的组合。
10.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法,具体步骤是:
具体地,2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成步骤如下:
步骤A:将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和0.8-1.2当量的二氟溴乙酸溶于二氯甲烷,碘化亚铜或氯化亚铜作为催化剂,L-酪氨酸作为手性配体,加热至回流反应,TLC监测反应进程,待反应结束,加水分层,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到环化产物A;
步骤B:将化合物A溶于氯仿,加入36%乙酸溶液,加热至50℃反应,TLC监测反应进程,待反应结束,水洗,饱和酸氢钠溶液洗涤,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得化合物B;
步骤C:向化合物B的THF溶剂中,加入2-5当量的NaBH4固体,搅拌反应半小时后,滴加1-2当量的I2的THF溶液,20-30℃反应,TLC监测反应进程,待反应结束,加水淬灭,再加入二氯甲烷萃取,有机相水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到还原产物化合物C;
步骤D:将化合物C溶于二氯甲烷,加入1-3当量吡啶和0.1-1当量DMAP,加热回流,搅拌下滴加2-4当量的苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,TLC监测反应进程,待反应结束,水洗,饱和氯化铵溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到目标产物。

说明书全文

一种2-脱-2,2-二氟戊呋喃糖-1--3,5-二安息香酸盐的

合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药中间体的合成,具体地涉及一种吉西他滨中间体化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成。

背景技术

[0002] 盐酸吉西他滨,化学名为2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷盐酸盐(β异构体),是美国礼来公司研发的一种细胞周期特异性二氟核苷类抗代谢抗癌药,主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞,适应于晚期胰腺癌及非小细胞癌,临床上对乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等也有一定的效果。
[0003] 目前,盐酸吉西他滨的合成报道很多,多集中于以S-甘油缩酮作为起始原料,合成关键中间体2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐(又名2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯),再经还原、甲磺酰化、与胞嘧啶缩合、脱保护、最后与盐酸成盐。然而,以S-甘油醛缩酮作为起始原料,对反应原料有手性要求,反应过程步骤长,副产物多,总收率低,且Reformasty反应需要金属锌,导致后处理过程繁杂,对环境污染大。
[0004] 在发明申请CN102617677A、CN102617678A中,其以S-甘油醛缩酮作为起始原料,Reformasty反应操作过程复杂,反应中不仅使用了三甲基氯烷、分子筛,还需要严格控制锌粉的加入,电吹加热,后处理过程更是需要经过盐酸-溶解、萃取、盐洗等;成环反应中手性化合物的收率也较低,不足60%。
[0005] US4526988、US4808614、US5223608和J.Org.Chem.,1988,53(11):2406-2409中公开了以二氟溴乙酸乙酯和丙酮叉甘油醛为原料、以Reformatsky反应为关键反应的制备方法。由于Reformatsky反应的温度比较高,所以其对映选择性比较差,一般需通过柱层析分离异构体,而内酯的还原又必须使用二异丁基氢,反应温度要求严格。Synthesis,1992(6):565-570中采用重结晶的方法在内酯阶段分离异构体,虽然避免柱层析,但重结晶时损失较大,得率只有20%。
[0006] US6001994中公开了以二氟醋酸硫代酯和丙酮叉甘油醛的羟醛反应为关键反应的制备方法。该反应需要用到丁基锂和低温反应,对设备要求较高。而且由甘油醛的手性来诱导产生新手性的选择性也并不令人满意。此方法还有一个缺点,就是在水解脱丙酮叉保护和环化这一步不可避免六员环吡喃糖内酯的生成。
[0007] CN105367522A公开了如下所示的反应路线:
[0008]
[0009] 虽然其避免了Reformatsky反应的缺陷,但反应原料价格昂贵,路线更长,总反应收率低,生产成本太高,难以实现工业化应用。

发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种合成路线新颖、副反应少、反应条件温和、环境友好、手性选择高的2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法。
[0011] 本发明以2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸为反应原料,经环化、酸解和还原反应,合成2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐,反应路线如下:
[0012]
[0013] 包括如下步骤:
[0014] 步骤A:将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸溶于有机溶剂中,在一价盐作为催化剂和手性配体存在条件下,40-120℃反应,环化得化合物A;
[0015] 步骤B:向化合物A的有机溶剂中,加入酸性溶液,加热至40-70℃,待反应结束,水洗,得化合物B;
[0016] 步骤C:化合物B在有机溶剂中,经NaBH4-I2体系还原,15-50℃反应,得到还原产物化合物C;
[0017] 步骤D:在存在条件下,化合物C与苯甲酰氯在有机溶剂中反应,制得目标产物。
[0018] 进一步的,步骤A中,一价铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜;手性配体选自L-酪酸、手性膦配体;2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸用量摩尔比为1:0.8-1.2;一价铜盐摩尔用量是2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮的5-10%,手性配体摩尔用量是铜盐的0.1-1倍;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种;
[0019] 优选地,一价铜盐选自碘化亚铜,手性配体为L-酪氨酸,二者摩尔用量比为碘化亚铜:L-酪氨酸1:0.8-1,反应溶剂为二氯甲烷;
[0020] 步骤B中,酸性溶液选自乙酸、三氟乙酸、稀盐酸溶液;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种;
[0021] 优选地,酸性溶液为36-38%的乙酸溶液或5-10%的盐酸溶液;
[0022] 步骤C中,NaBH4摩尔用量是化合物B的2-5倍,I2摩尔用量是化合物B的1-2倍,反应温度为20-30℃;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种;
[0023] 优选地,NaBH4以固体形式添加至反应体系,反应一段时间后,再将I2溶液滴加至体系;
[0024] 步骤D中,所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、DBU的一种或几种;苯甲酰氯摩尔用量是化合物C的2-5倍;有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种;反应温度为50-100℃;
[0025] 优选地,所述碱为吡啶和DMAP的组合。
[0026] 具体地,2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成步骤如下:
[0027] 步骤A:将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和0.8-1.2当量的二氟溴乙酸溶于二氯甲烷,碘化亚铜或氯化亚铜作为催化剂,L-酪氨酸作为手性配体,加热至回流反应,TLC监测反应进程,待反应结束,加水分层,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到环化产物A;
[0028] 步骤B:将化合物A溶于氯仿,加入36%乙酸溶液,加热至50℃反应,TLC监测反应进程,待反应结束,水洗,饱和酸氢钠溶液洗涤,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得化合物B;
[0029] 步骤C:向化合物B的THF溶剂中,加入2-5当量的NaBH4固体,搅拌反应半小时后,滴加1-2当量的I2的THF溶液,20-30℃反应,TLC监测反应进程,待反应结束,加水淬灭,再加入二氯甲烷萃取,有机相水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到还原产物化合物C;
[0030] 步骤D:将化合物C溶于二氯甲烷,加入1-3当量吡啶和0.1-1当量DMAP,加热回流,搅拌下滴加2-4当量的苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,TLC监测反应进程,待反应结束,水洗,饱和氯化铵溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到目标产物。
[0031] 本发明具有以下有益效果:
[0032] 本发明以2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸为反应原料,所需原料不必具有特定手性构型,在一价铜盐和手性配体作用下,选择性合成特定构型的环化产物,且反应收率高,反应条件较Reformatsky反应更加简单、温和、环境友好;弱酸性条件的水解反应,避免了五元环内酯的水解,减少了副反应的发生;NaBH4-I2还原体系能够选择性还原羧酸而对内酯不发生还原作用,还原收率高。本发明提供的2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐合成路线,操作简单、环境友好、总收率高,适于工业化生产,能够有效降低吉西他滨的生产成本。附图说明
[0033] 图1为2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐合成路线。

具体实施方式

[0034] 环化反应条件的筛选
[0035]
[0036] 以2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和1.2当量二氟溴乙酸为反应原料,二氯甲烷作为溶剂,回流条件下反应,筛选合适的环化反应催化剂:
[0037] 表1:环化反应催化剂的筛选
[0038]
[0039] 在催化剂确定的基础上,以10%摩尔量的碘化亚铜作为催化剂,对反应条件进一步优化:
[0040] 表2:反应条件的优化
[0041]
[0042]
[0043] 虽然一价铜盐催化的环化反应收率较高,但获得的是消旋产物,该环化反应并未显示出手性选择性。通过对产物进行手性拆分,两种主要产物为: 化合物A和 化合物A’,可见,环化反应极有可能经过自由基过渡态,如果能
够控制过渡态的构型,即可能合成特定构型的产物。经过筛选,在向反应体系中加入L-酪氨酸、(S)-BINAP、(S,R)-BPPFA等手性膦配体后,产物显示了极好的手性选择性,A/A’的ee值均大于98%。
[0044] 另外,将反应原料 替换为 后,反应并不能进行,而将原料替换为 时,反应依然能够顺利进行,这种现象很可能是羰基的消失导致自由基过渡态无法形成造成的。只是,将原料替换为 时,后续的酸性水解过程副产物较多,目标产物收率低。
[0045] 如果将反应原料二氟溴乙酸替换为二氟溴乙酸乙酯,需要在反应体系中加入1-2当量的水才能够获得高产率环化产物,且手性选择性有所降低。
[0046] 实施例1
[0047] 将6.4g(50mmol)的2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和9.8g(56mmol)的二氟溴乙酸溶于250mL二氯甲烷,加入0.9g(4.7mmol)碘化亚铜作为催化剂,0.8g(4.4mmol)L-酪氨酸作为手性配体,加热至回流反应,TLC监测反应进程,反应时间约4小时,待反应结束,自然冷至室温,加100mL水,震荡,静置分层,除去水相,有机相50mL饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到10.6g(48mmol)白色固体环化产物A,产率为96%,A/A’的ee值大于98%。
[0048] 化合物A:
[0049] 1H NMR(CHCl3-d,400M)δ:5.91(d,1H),5.35(d,1H),1.44(s,6H);13C NMR(CHCl3-d,400M)δ:172.1,167.8,132.1,113.5,80.8,73.3,27.1;MS-ESI(m/z):223.04[M+H]+。
[0050] 实施例2
[0051] 将9g(40mmol)化合物A溶于200mL氯仿,加入36%乙酸溶液20mL,加热至50℃反应,TLC监测反应进程,约2小时,待反应结束,50mL水洗,40mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得6g(33mmol)白色针状固体化合物B,收率为83%。
[0052] 化合物B:
[0053] 1H NMR(CHCl3-d,400M)δ:5.97(d,1H),5.41(d,1H);13C NMR(CHCl3-d,400M)δ:172.2,169.5,134.4,69.3,65.1;MS-ESI(m/z):183.01[M+H]+。
[0054] 实施例3
[0055] 将5.5g(30mmol)化合物B溶于150mL的THF中,加入2.6g(69mmol)NaBH4固体,搅拌反应半小时后,滴加3.8g(30mmol)的I2的100mL THF溶液,25℃反应,TLC监测反应进程,反应时间约2小时,待反应结束,加适量水淬灭,再加入150mL二氯甲烷萃取,有机相50mL水洗三次,50mL饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到4.5g(27mmol)还原产物C,产率为90%。
[0056] 化合物C:
[0057] 1H NMR(CHCl3-d,400M)δ:5.57(d,1H),4.31(d,1H),3.62-3.66(d,2H);13C NMR(CHCl3-d,400M)δ:172.0,135.3,74.3,70.1,60.2;MS-ESI(m/z):169.12[M+H]+。
[0058] 实施例4
[0059] 将5.0g(30mmol)化合物C溶于120mL二氯甲烷中,加入4.7g(60mmol)吡啶和0.8g(6.5mmol)DMAP,加热回流,搅拌下滴加8.8g(63mmol)苯甲酰氯的50mL二氯甲烷溶液,继续回流反应约1.5小时,TLC监测反应进程,待反应结束,冷至室温,50mL水洗两次,50mL饱和氯化铵溶液洗涤一次,50mL饱和食盐水洗涤一次,有机相无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,异丙醇-乙醚重结晶,得到7.6g(20mmol)白色固体目标产物,产率67%。
[0060] 目标产物:
[0061] 1H NMR(CHCl3-d,400M)δ:7.95-8.06(m,4H),7.55-7.65(m,6H);6.41(d,1H),5.3713
(d,1H),4.42-4.51(d,2H);C NMR(CHCl3-d,400M)δ:171.9,165.7,133.0,131.1,129.6,
128.5,73.7,68.3,62.2;MS-ESI(m/z):377.30[M+H]+。
[0062] 实施例5
[0063] 将6.4g(50mmol)的2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和9.8g(56mmol)的二氟溴乙酸溶于250mL二氯甲烷,加入0.9g(4.7mmol)碘化亚铜作为催化剂,0.3g(0.5mmol)(S)-BINAP作为手性配体,加热至回流反应,TLC监测反应进程,反应时间约4小时,待反应结束,自然冷至室温,加100mL水,震荡,静置分层,除去水相,有机相50mL饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到10.7g(48mmol)白色固体环化产物A,产率为96%,A/A’的ee值大于99%。
[0064] 实施例6
[0065] 将6.4g(50mmol)的2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和11.2g(55mmol)的二氟溴乙酸乙酯溶于250mL二氯甲烷,滴加1.5mL蒸馏水,加入0.9g(4.7mmol)碘化亚铜作为催化剂,0.8g(4.4mmol)L-酪氨酸作为手性配体,加热至回流反应,TLC监测反应进程,反应时间约6小时,待反应结束,自然冷至室温,加100mL水,震荡,静置分层,除去水相,有机相50mL饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到8.4g(38mmol)白色固体环化产物A,产率为76%,A/A’的ee值大于95%。
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