一种药物制剂体外释放度的测定方法
阅读：91发布：2021-05-14
专利汇可以提供一种药物制剂体外释放度的测定方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种药物制剂体外释放度的测定方法，其包括如下步骤：将 吸附 材料加入释放介质中，然后加入待测药物制剂，通过所述吸附材料吸附所述待测药物制剂中溶出的游离药物，并通过测定释放介质中药物的含量，计算药物的释放率。本发明能在药物的释放过程形成漏槽条件，使药物释放完全，保持药物释放浓度梯度，成功模拟了载药乳剂在体内的释放过程，反映乳剂的释放本质。同时，由于吸附材料易于和乳剂分离，因此通过测定释放介质中乳剂的药物含量，即可计算药物的释放率。本发明的操作简单，无需使用高昂仪器，对载药乳剂产品具有通用性，容易普及，适合载药乳剂产品的日常检测，可用于载药乳剂产品的 处方 筛选、 质量 控制和体内外的相关性考察。，下面是一种药物制剂体外释放度的测定方法专利的具体信息内容。
1.一种药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：将吸附材料加入释放介质中，然后加入待测药物制剂，通过所述吸附材料吸附所述待测药物制剂中溶出的游离药物，并通过测定释放介质中药物的含量，计算药物的释放率。
2.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述药物制剂为乳剂；优选地，所述药物制剂为O/W型乳剂。
3.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述药物制剂的药物为难溶性药物或不稳定药物。
4.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述药物制剂在
37℃和30～200RPM的条件下搅拌溶出。
5.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述吸附材料包括大孔吸附树脂；优选地，所述吸附材料为非极性或弱极性的大孔吸附树脂。
6.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述释放介质包括磷酸盐缓冲溶液。
7.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为0.5％～10％g/mL。
8.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为4％～7％g/mL。
9.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:10～1:1000。
10.如权利要求1所述的药物制剂体外释放度的测定方法，其特征在于，所述吸附材料为颗粒状，且粒径为16～60目，湿真密度≥1g/mL。
一种药物制剂体外释放度的测定方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物制剂体外释放度的测定方法。
背景技术
[0002] 现代医药研究开发得到的活性药物中有很大一部分是难溶性物质，如何将难溶性药物制成水溶性液体制剂一直是药物产品开发的挑战。将难溶性药物溶解于油相，进一步乳化分散制成O/W型的乳剂，即可将其制成水溶性液体制剂，用于注射、口服和局部用药等多种给药途径。目前已有丙泊酚、地西泮、氟比洛芬酯和前列地尔等多个难溶性或不稳定的药物被制成了液体注射载药乳剂。
[0003] 为了全面控制乳剂的质量，除了测定药物及磷脂等辅料的含量之外，还需要测定粒径、ZETA电位等多项理化参数，乳剂体外释放过程也是一项重要的质量指标。但目前还没有合适的乳剂体外释放测定方法，主要有两方面原因，一方面是由于乳剂的粒径较小，通常在200～500nm，一般方法很难将乳剂粒子与释放的游离药物进行分离，另一方面是由于药物的难溶性，在体外释放过程中，很难达到漏槽条件。因此，乳剂药物的体外释放度测定一直是业界的难题。现有的一些测定方法如透析法(透析和反透析)、取样-分离法和在线检测法等都存在不足。传统透析法是将乳剂放入透析袋内，再放置在一定量的介质中进行释放。虽然透析袋是半透膜，可以分离乳剂粒子和游离药物，但研究表明，该方法测定的释放度远慢于药物在人体内的真实释放度。这是由于乳剂放在透析袋时，仅有少量释放介质，未达到漏槽条件，大部分药物仍在油相粒子中，仅有很少部分药物在透析袋内的水相中。另外，由于乳剂释放过程的接触面积仅为透析袋的表面积，远小于乳剂中分散粒子的总表面积，低浓度的初始水相药物以及小的释放接触面积最终导致药物的释放缓慢和释放不完全。针对透析法的不足，有学者提出了改进的“反透析”方法，即将乳剂直接分散到释放介质中，然后将多个装有透析液的透析袋加入到释放介质中，通过测定不同时间点透析袋内的药物浓度，计算药物的释放率。该种“反透析”方法中，乳剂经过分散介质稀释后容易形成漏槽条件，便于药物从油相中释放，同时乳剂粒子直接和释放介质接触，有充分的表面积进行扩散释放，而释放的游离药物进一步向透析袋内扩散。该方法的限速速度是释放后的药物扩散到透析袋中过程，这个过程也需要一定时间，不适用于检测迅速释放的乳剂药物。取样-分离法的主要难点是游离药物与乳剂粒子的分离，一般需用到如超滤法、高速离心法等较复杂的分离方式。低压超滤法是将乳剂分散于释放介质中，放在搅拌超滤杯中进行体外释放。
释放过程中加压超滤，收集滤过液即可得到分离的溶出药物，进而测定药物的释放度。这个方法比较简便，但对于丙泊酚等脂溶性较强的药物，超滤膜对其有很强的吸附作用，会造成释放结果的偏低。超速离心主要存在离心时间长和乳剂的完整性不能保证等技术问题，同时其所用的设备昂贵，难以普及。
释放过程中加压超滤，收集滤过液即可得到分离的溶出药物，进而测定药物的释放度。这个方法比较简便，但对于丙泊酚等脂溶性较强的药物，超滤膜对其有很强的吸附作用，会造成释放结果的偏低。超速离心主要存在离心时间长和乳剂的完整性不能保证等技术问题，同时其所用的设备昂贵，难以普及。
[0004] 近年来，有英国学者采用pH指示剂法-结合流动注射的方法测定了丁卡因乳剂的释放，显示丁卡因在几秒内就完成了释放。(L Salmela，C Washington. A continuous flow method for estimation of drug release rates from emulsion formulations.International Journal of Pharmaceutics,2014,472(1-2):276-281.)这个方法的局限在于只适合对pH指示剂有作用的药物，主要是强酸、强碱性的药物，对于没有解离的药物无法进行测定。另外，还有美国学者采用光散射的方法进行丙泊酚乳剂的释放，该方法是采用7％血清白蛋白BSA的溶液作为释放介质，乳剂滴入到释放介质后分散的过程中，药物溶解后乳剂粒子的粒径减小，引起光散射强度的变化。由于光强度的变化与粒径的6次方成正比，因此通过比较乳剂分散过程中光强度的变化，即可测定乳剂的溶出释放过程。采用光散射法测定丙泊酚乳剂的释放，结果发现，丙泊酚的释放时间约为几十毫秒到几秒。 (R Damitz，A Chauhan.Rapid dissolution of propofol emulsions under sink conditions.Int J Pharm,2015,481(1-2):47-55.)。尽管上述光散射法揭示了乳剂迅速释放的本质，但该方法不适用于日常乳剂产品的质量检测。
发明内容
[0006] 为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种药物制剂体外释放度的测定方法。本发明的测定方法容易操作，高效，能真实模拟乳剂药物在人体内的释放情况，反映乳剂的释放本质，适合日常乳剂药物的质量检测，可用于乳剂药物的处方筛选和质量控制。
[0007] 为实现其目的，本发明采取的技术方案为：
[0008] 一种药物制剂体外释放度的测定方法，其包括如下步骤：将吸附材料加入释放介质中，然后加入待测药物制剂，通过所述吸附材料吸附所述待测药物制剂中溶出的游离药物，并通过测定释放介质中的药物含量，计算药物的释放率。
[0009] 本发明在释放介质中加入吸附材料，吸附材料可迅速吸附释放的游离药物，确保药物的释放过程形成漏槽条件，保持药物释放浓度梯度，有效模拟乳剂药物在人体内的溶解-吸收的过程，反映乳剂的释放本质，可用于载药乳剂产品的处方筛选、质量控制以及体内外的相关性考察。同时，由于吸附材料不溶于水，且粒径较大，易于和分散在水中的小粒径的乳剂分离，因此，本发明可通过测定释放介质中乳剂未释放的药物含量来计算获得药物的释放率，操作简单，不需要高速离心和超滤等复杂操作，容易普及，适合日常检测使用。
[0010] 优选地，所述药物制剂为乳剂。更优选地，所述药物制剂为O/W型乳剂。
[0011] 优选地，所述药物制剂的药物为难溶性药物或不稳定药物，包括并不限于丙泊酚、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、依托咪酯，地西泮和前列地尔中的至少一种。
[0012] 优选地，所述药物制剂在37℃和30～200RPM的条件下搅拌溶出。优选地，所述药物制剂在溶出过程的搅拌速度为50～150RPM。该转速范围能较好地将树脂分散混悬在释放介质中，使其与乳剂(药物制剂)有充分的接触。
[0013] 优选地，所述吸附材料包括大孔吸附树脂。优选地，所述吸附材料为非极性或弱极性的大孔吸附树脂。大孔吸附树脂是一类不含交换基团且有大孔结构的高分子球状吸附材料，其具有良好的大孔网状结构和较大的比表面积，同时树脂中含有不同的基团，适合不同性质的药物，可通过物理吸附从水溶液中有选择地吸附有机物。本发明通过研究发现，大孔吸附树脂对药物有很好的吸附作用，可模拟体内血浆蛋白吸附药物来进行体外释放，同时由于树脂粒子较大，通过简单的过滤处理即可与乳剂分离，从而测定乳剂中未释放的药物含量，进而求出药物制剂的释放率。优选地，所述吸附材料为颗粒状，且粒径为16～60 目，湿真密度≥1g/mL。优选地，所述吸附材料的湿真密度为：2g/mL≥湿真密度≥1g/mL。
[0014] 优选地，所述释放介质包括磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)。本发明采用的 PBS溶液的pH为7.4，含：NaCl 137mmol/L，KCl 2.7mmol/L，Na2HPO4 10mmol/L 和KH2PO4 2mmol/L。本发明采用的PBS溶液为等渗的生理条件pH值的缓冲液，以其作为释放介质，更能准确模拟药物制剂在体内的释放环境。
[0015] 优选地，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为0.5％～10％ g/mL。吸附材料的加入量为上述比例时，载药乳剂的释放过程能形成漏槽条件，从而有效模拟载药乳剂在人体内的溶出-吸收的过程，反映载药乳剂的释放本质。
[0016] 优选地，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为4％～7％g/mL。所述吸附材料加入量的选择需同时兼顾吸附材料的适合程度和经济性，本发明以大孔吸附树脂为吸附材料，其加入量越大，药物的溶出越快，但当大孔吸附树脂的加入量达到10％g/mL以上时，药物的溶出速度则增加不明显。当大孔吸附树脂的加入量为4％～7％g/mL时，药物具有适合的溶出速度，以及足够的溶出效果区分度，且该加入量的成本较低，较经济。
[0017] 优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:10～1:1000。更优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:10～1:500。更优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:100～1:200。上述体积比需综合考虑药物的溶解度及含量等因素。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明在释放介质中加入吸附树脂材料，能在载药乳剂体外释放过程形成漏槽条件，成功模拟了载药乳剂在体内的释放过程，保持药物释放浓度梯度，药物释放时间可由透析法的10多个小时缩短至不到30分钟，反映了乳剂在体内迅速释放的本质。同时，由于本发明使用的吸附材料不溶于水，且其粒径远大于乳剂的粒径，易于和分散在水中的小粒径乳剂分离，因此通过测定释放介质中乳剂的残留药物含量，即可计算得到药物制剂的释放率。可见，本发明的测定方法操作简单，无需使用昂贵仪器，对载药乳剂产品具有通用性，容易普及使用，适合载药乳剂产品的日常检测，可用于载药乳剂产品的处方筛选、质量控制和体内外的相关性考察。附图说明
[0019] 图1为实施例1的测试结果；
[0020] 图2为实施例2的测试结果；
[0021] 图3为实施例3的测试结果；
[0022] 图4为实施例4的测试结果；
[0023] 图5为实施例5的测试结果；
[0024] 图6为实施例6的测试结果；
[0025] 图7为实施例7的测试结果；
[0026] 图8为实施例8的测试结果；
[0027] 图9为本发明测定方法测定载药脂肪乳体外释放度的示意图。
具体实施方式
[0028] 为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。
[0029] 本发明提供了一种药物制剂体外释放度的测定方法，其包括如下步骤：将吸附材料加入释放介质中，然后加入待测药物制剂，采用搅拌法溶出药物，溶出条件为37℃和30～200RPM。在不同的时间取释放介质，测定释放介质中的药物含量，计算药物的释放率，计算公式如式Ⅰ所示。吸附材料的作用是吸附溶出的游离药物，使药物的释放过程形成漏槽条件，确保药物释放完全，同时，由于吸附材料易于和药物制剂(乳剂)分离，因此可通过测定释放介质中药物的含量来计算药物的释放率。
[0030]
[0031] 式Ⅰ中，m0为药物的加入量，mi为溶出i分钟后释放介质中药物的含量。
[0032] 优选地，所述药物制剂为O/W型乳剂，具体包括但不限于：丙泊酚脂肪乳剂、氟比洛芬酯乳剂、丁酸氯维地平乳剂、依托咪酯乳剂，地西泮乳剂和前列地尔乳剂中的至少一种。
[0033] 优选地，所述吸附材料为大孔吸附树脂；更优选地，所述吸附材料为非极性或弱极性的大孔吸附树脂。优选地，所述大孔吸附树脂的粒径为16～60目，湿真密度≥1g/mL。
[0034] 优选地，所述释放介质为PBS溶液(pH 7.4，含NaCl 137mmol/L，KCl 2.7 mmol/L，Na2HPO4 10mmol/L和KH2PO4 2mmol/L)。
[0035] 优选地，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为0.5％～10％ g/mL。较优选地，按所述释放介质的体积计，所述吸附材料的加入量为4％～7％ g/mL。
[0036] 优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:10～1:1000。更优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:10～1:500。更优选地，所述待测药物制剂与所述释放介质的体积比为1:100～1:200。
[0037] 实施例1
[0038] 取1mL丙泊酚脂肪乳注射液(10mg/mL，广东嘉博制药有限公司)加入经蒸馏水煮沸10min预处理后的透析袋中，然后转移到含有90mL 50％乙醇的 150mL烧杯中，橡胶塞封口，搅拌子100RPM，37℃进行溶出。在特定的时间取出烧杯中全部的乙醇(90mL)，同时补加90mL
50％乙醇。HLPC测定取出的乙醇中丙泊酚的浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，重复操作5次，结果见图1。
50％乙醇。HLPC测定取出的乙醇中丙泊酚的浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，重复操作5次，结果见图1。
[0039] 从图1可看出：以透析法测定丙泊酚乳剂的体外释放，丙泊酚从乳剂中的释放速度较慢，需要近10小时才能释放完全。
[0040] 实施例2
[0041] 溶出仪器：RC-6D药物溶出度测试仪(天津新天光分析仪器技术有限公司)[0042] 释放介质：磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.4,含NaCl 137mmol/L，KCl 2.7mmol/L， Na2HPO4 10mmol/L，KH2PO4 2mmol/L)
[0043] 释放温度：37℃
[0044] 大孔吸附树脂：AB-8(天津试剂一厂)，筛选40-16目树脂备用。
[0045] 丙泊酚脂肪乳注射液(10mg/mL)：广东嘉博制药有限公司
[0046] 将8g大孔吸附树脂加入200mL释放介质中，然后加入1mL丙泊酚脂肪乳， 37℃搅拌溶出，在特定的时间取0.5mL释放介质，用甲醇定容至1mL，HLPC 测定丙泊酚浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，结果见图2。
[0047] 从图2可看出：以本发明的方法测定丙泊酚乳剂的体外释放，丙泊酚从乳剂中的释放速度较快，在磷酸盐缓冲液释放介质中仅需20～30min就能释放完全，释放速度远快于实施例1的以50％乙醇为释放介质的透析法。
[0048] 同时，随着搅拌速度的加快，乳剂中丙泊酚的溶出速度增大。搅拌速度的增加促进了游离药物的扩散速度，同时可防止树脂沉降，增加树脂与药物接触的表面积，促进树脂对游离药物的吸附，也促进了乳剂中药物的释放。
[0049] 实施例3
[0050] 考察吸附材料的加入量对乳剂药物释放的影响：
[0051] 溶出设备、释放介质和溶出温度同实施例2。取1mL丙泊酚乳剂A加入200 mL PBS溶液中，然后分别加入8g、14g、20g、26g AB-8大孔吸附树脂，37℃， 150RPM搅拌下释放，在特定的时间取出0.5mL释放介质，用甲醇定容至1mL， HLPC测定丙泊酚浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，结果见图3。
[0052] 从图3可看出：树脂的加入量越大，药物的溶出速度越快。按释放介质的体积计，当树脂的加入量达到10％g/mL以上时，药物的溶出速度则增加不明显。综合考虑药物的释放速度和成本，本发明以4％～7％g/mL作为树脂的优选加入量。
[0053] 实施例4
[0054] 考察吸附材料对乳剂粒径的影响：
[0055] 将PBS溶液(NaCl 137mmol/L，KCl 2.7mmol/L，Na2HPO4 10mmol/L， KH2PO4 2mmol/L)200ml加入体外溶出仪中，然后加入AB-8树脂8g(4％w/v)，再加入1ml丙泊酚脂肪乳A(规格:10ml，100mg；批号:D035-X1807-02-3)， 37℃，50RPM搅拌桨搅拌。
[0056] 分别在释放0h和1h时取0.5ml释放样品，用Malvern zeta size(Nano ZS，Malvern Instrument Ltd,UK)分别测定溶出前和溶出后乳剂的粒径及 Zeta电位，结果见表1和图4。
[0057] 表1树脂吸附对乳剂粒径及电位的影响(n＝3)
[0058]
[0059] 结合表1和图4可看出：溶出前和溶出后，乳剂的粒径和电位基本保持不变，说明在树脂吸附游离药物的过程中测定乳剂的释放，乳剂粒径和电位等性质基本不受树脂吸附的影响。
[0060] 实施例5
[0061] 考察不同油相含量的丙泊酚乳剂的释放性能：
[0062] 溶出设备、释放介质和溶出温度同实施例2。
[0063] 方法：分别制备含油量为5％、10％、15％、20％的丙泊酚乳剂(规格:10mL， 100mg)。将1mL丙泊酚乳剂加入到200mL释放介质中，然后加入8g AB-8 大孔吸附树脂，37℃，150RPM搅拌下释放。在特定的时间取出0.5mL释放介质，用甲醇定容至1mL，HLPC测定丙泊酚浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，结果见图5。
[0064] 从图5可看出：丙泊酚的溶出速度随乳剂处方含油量的增大而降低，这主要是由于药物在油相和水相间的分配系数是固定的，增加油相比例，则减少了药物在水相中的分配，从而减低了药物的溶出。
[0065] 实施例6
[0066] 考察吸附材料的加入量对乳剂药物释放的影响：
[0067] 待测药物：丁酸氯维地平乳剂；
[0068] 溶出仪器：FODT-601RC光纤药物溶出度实时测定仪(上海富科思分析仪器有限公司)；
[0069] 释放介质：磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.4,含NaCl 137mmol/L，KCl 2.7mmol/L， Na2HPO4 10mmol/L，KH2PO4 2mmol/L)；
[0070] 大孔吸附树脂：ADS-8(天津和成)，用筛子筛选40-16目树脂备用；
[0071] 释放温度：37℃；
[0072] 搅拌速度：100RPM。
[0073] 将1mL丁酸氯维地平乳剂(0.5mg/mL)加入200mL释放介质中，分别加入ADS-8树脂4％、5％、6％、8％(g/mL，按释放介质的体积计)，在特定的时间取0.5mL释放介质，用甲醇定容至1mL，HLPC测定丁酸氯维地平浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丁酸氯维地平的释放率，得到释放曲线，结果见图6。
[0074] 从图6可看出：丁酸氯维地平乳剂的释放速率随着树脂加入量的增加而增加，且在4％w/v增至6％w/v时，释放速率增加较为明显，在6w/v与8％w/v条件下，释放速率变化不大。
[0075] 实施例7
[0076] 考察不同油相含量的氟比洛芬酯乳剂的释放性能：
[0077] 溶出设备、释放介质和溶出温度同实施例6。
[0078] 方法：分别制备含油量为5％、10％、15％、20％的氟比洛芬酯乳剂(含 10mg/mL氟比洛芬酯)。将1mL氟比洛芬酯乳剂加入到900mL释放介质中，然后加入8g ADS-5大孔吸附树脂，37℃，100RPM搅拌下释放。在特定的时间取出0.5mL释放介质，用甲醇定容至1mL，HLPC测定丙泊酚浓度，然后根据上述式Ⅰ计算氟比洛芬酯的释放率，得到释放曲线，结果见图7。
[0079] 从图7可看出：在同一溶出条件下，氟比洛芬酯的溶出速度随乳剂处方含油量的增大而降低。
[0080] 实施例8
[0081] 依托咪酯乳剂的体外释放曲线：
[0082] 溶出设备、释放介质和溶出温度同实施例6。
[0083] 方法：1mL依托咪酯乳剂(2mg/mL)到200mL释放介质中，然后加入10 g D-101大孔吸附树脂，37℃，150RPM搅拌下释放。在特定的时间取出0.5mL 释放介质，用甲醇定容至1mL，HLPC测定依托咪酯浓度，然后根据上述式Ⅰ计算丙泊酚的释放率，得到释放曲线，结果见下表2及图8。
[0084] 表2依托咪酯乳剂的释放度
[0085]
[0086]
[0087] 结合表2和图8可看出：依托咪酯乳剂在30min内基本达到完全溶出。
[0088] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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