首页 / 专利库 / 酸,碱,盐,酸酐和碱 / 盐酸 / 作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶

作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶

阅读:190发布:2021-04-12

专利汇可以提供作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用于 治疗 以下 疾病 的USP7 抑制剂 :癌症、神经退行性疾病、免疫病症、炎性病症、心 血管疾病 、 局部缺血 性疾病、病毒性感染和疾病,和细菌性感染和疾病,其具有式(I):其中m、n、X1、X2、R1‑R5、R5,和R6如本文所述。,下面是作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶专利的具体信息内容。

1.化合物,其选自由以下组成的组:
5-{[4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-
4-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)苯甲腈;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5-甲基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
5-((1-((2R,4S)-1-丙烯酰基-4-甲基氮杂环丁烷-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(4-{2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}哌啶-
4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(3-(3-(二甲基基)丙基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
3-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮;
3-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H,
4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(S)-5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
6-{[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]氧基}吡啶-3-甲腈;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-甲基嘧啶-5-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[2-(1,2,3,4-四氢-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(吡啶-3-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(吡啶-3-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
顺-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体A(I-1039a);
反-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体B(I-1039b);
5-({4-羟基-1-[4-(苯氧基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-苯基苯-1-磺酰胺;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-(吡啶-2-基氧基)环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-环丙基脲;
4-[(1-{5-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,4r)-4-[(4-[[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-基)羰基]环己基]乙酰胺;
5-((4-羟基-1-((1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基-N-苯基苯-1-磺酰胺;
1-(4-溴苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(环丙基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(环丙基甲基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(环丙基甲基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]环丙烷甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-3-甲酰胺;
7-(4-氟苯基)-3-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,
7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,
7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
3-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-3H,4H,
7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺;
1-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-[1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-3-基]乙腈;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(吡啶-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-
4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-苯基苯甲酰胺;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-咪唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[[1-([3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-[[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]羰基]-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-(3-{5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)乙酸;
N-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯基}苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺;
1-(4-氯苯基)-5-({1-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-苄基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯基}苯磺酰胺;
5-{[1-(3-苄基-5-甲基-1,2-噻唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-甲氧基环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]氧基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
顺-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
反-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(1,3-噻唑-2-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-氟苯甲酰胺;
7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
3-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-4-[(1-{4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((4-羟基-1-(4-(4-羟基环己基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((4-羟基-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((4-羟基-1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-乙基丁基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(环丙基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(环己基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(苄基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-苯基乙基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{3-[苄基(甲基)氨基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-{[5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,5H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,
5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{4H,5H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-[1,2,
4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,
5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(环戊基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(环己基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-苯基乙基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[苄基(甲基)氨基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-乙基丁基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-4-甲腈;
1-{4-[苄基(甲基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-4-基]乙酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,4-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1H-吲唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[(4aR,8aS)-十氢异喹啉-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-哌啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-哌啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(苯基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(苯基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-4-基)氨基]苯基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(吡啶-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-
3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-
3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-4-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-{甲基[(2-甲基苯基)甲基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(硫代吗啉-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
6-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲腈;
4-({1-[4-(氰基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-
4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-4-({1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基}甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-{3-[(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1-苯氧基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{5-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[1-(5-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[5-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
6
4-({1-[5-(1,1-二氧代-1λ,4-硫代吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[1-(5-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-{4-[1-(4-氟苯氧基)乙基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-[(1-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡啶-3-基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[5-(吡啶-3-基)吡啶-3-基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
6-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲腈;
5-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-2-甲腈;
6-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)吡啶-2-甲腈;
4-[(1-{5-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-4-{[1-(5-{3-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]苯基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(苄基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(苄基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[4-(环戊基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-
4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(环戊基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(环戊基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
6-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)吡嗪-2-甲腈;
1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-4-[(1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[4-(环丁基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
4-[(1-{4-[(4-氰基苯基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-({4-羟基-1-[4-(苯基氨基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(1-{4-[(3-氰基苯基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙酰胺;
2-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙酰胺;
1-[4-(环丁基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(环丁基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3-甲基丁氧基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈;
4-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈;
1-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈;
3-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈;
2-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙腈;
2-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙腈;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-苯基乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-氟苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-4-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-2-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;
(2S)-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-甲氧基-3-苯基丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-氟苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-4-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-氟苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-3-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-2-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-
3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-
3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;
(2S)-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-[甲基(苯基)氨基]乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺;
5-{[(3S,4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺;
4-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基苯-1-磺酰胺;
2-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯-1-磺酰胺;
3-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯-1-磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基苯-1-磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-[甲基(苯基)氨基]乙酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)乙酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-苯基乙酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-苯基苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷磺酰胺;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-磺酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺;
4-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基苯-1-磺酰胺;
2-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯-1-磺酰胺;
3-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯-1-磺酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基苯-1-磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷磺酰胺;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-环戊基-1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-苯基脲;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-苯基脲;
5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(4-氟苯基)脲;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(4-甲基苯基)脲;
1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(3-甲氧基丙基)脲;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(3-甲氧基丙基)脲;
1-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-环丙基脲;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(吡啶-3-基)脲;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(吡啶-3-基)脲;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(噻吩-3-基)脲;
5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-甲基苯甲酰胺;
N-苄基-3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酰胺;
N-环丁基-3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺;
4-({1-[4-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-({1-[4-氟-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺;
3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1,3-苯并噻唑-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-叔丁基-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺;
3-环戊基-1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
1-环己基-3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
1-环己基-3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
1-苄基-3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
1-苄基-3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-甲基苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-苯基苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺;
4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡咯烷-1-甲酰胺;
5-{[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(氧杂环己烷-4-基)脲;
1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二甲基脲;
N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基甲酸丙-2-基酯;
4-[(1-{4-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-4-({1-[4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-甲基环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-4-[(1-{4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-环丙基-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4,4-二氟丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-[4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]-1-6,2-噻唑烷-1,1-二酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[2-(二氟甲氧基)乙酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
4-[(1-{4-[(3,3-二甲基环丁基)氨基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(1-{4-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(氧杂环己烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-3,3-二甲基脲;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-
1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺;
1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(二甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-
1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{3-氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{3-氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
rel-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯基}甲磺酰胺;
1-{4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(3-{8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(丙-2-基)脲;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(羟基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,
2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-8-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]氧氮杂环己烷-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-{1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基}苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-
1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-
1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(3-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[3-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[3-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
rel-3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
rel-3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
rel-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
rel-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(2R)-2-苄基-3-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基]乙烯-1-磺酰胺;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-苯基哌啶-1-甲酰胺;
N-(4-氟苯基)-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-甲酰胺;
N-环丙基-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙烯-1-磺酰胺;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-
1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酰胺;
1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-
1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{1-甲基-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯基}乙烯-1-磺酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(氧杂环己烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-
4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(1,2-苯并二唑-4-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1 6-硫杂环己烷-1,1-二酮;
3-{4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1 6-硫杂环丁烷-1,1-二酮;
1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]哌啶-4-甲腈;
1-[4-(5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]哌啶-4-甲腈;
5-({1-[4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-
1-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙酯;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-
1-甲酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-
1-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-甲基-1,2-苯并二唑-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(1,2-苯并二唑-5-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-((1r,4r)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-((1s,4s)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
(R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(S)-N-(2-苄基-3-(4-羟基-4-((4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)乙烯磺酰胺;
1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酰胺;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(甲氧基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯基}乙酰胺;
4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基苯-1-磺酰胺;
4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环己烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-[(1-环戊烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-{[1-(2,2-二甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氟-4-苯基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-(氨基甲基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氟-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-{5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酸
5-{[1-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(环丙基氨基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(二甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-氟吡啶-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-乙基-1,3-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(二甲基-1,2-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4,4-二甲基戊酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-叔丁基苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-苯基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]丙-2-炔酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2,4,6-三甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2,4-二氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酸;
5-({4-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯喹啉-7-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(2-氯吡啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二氯吡啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-环己基-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-氰基-N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙酰胺;
5-({1-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(R)-5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(S)-5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(二甲基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[2-(二甲基氨基)-1,3-噁唑-5-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-4-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-苯基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(2-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(3-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[2-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[2-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N-甲基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-N-(4-苯基苯基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙烷-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
5-{[(3S,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈;
1-(4-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮;
5-[(1R)-1-[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]乙基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[(6-乙基吡啶-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[环丙基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈;
1-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)乙烯-1-磺酰胺;
N-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮;
2-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(2R)-1-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]乙烯-1-磺酰胺;
3-[1-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]-1,3-噁唑烷-2-酮;
5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
1-[3-(环戊基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-({1-[4-(苄基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-((1-(4',6-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺;
N-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺;
1-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3-异丙基脲;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,
5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-(3,3-二甲基环丁基)-4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸3-(吡咯烷-1-基)丙酯;
5-[(1-{4-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二甲基脲;
N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基甲酸丙-2-基酯;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(氧杂环己烷-4-基)脲;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲;
4-({1-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(氧杂环己烷-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(二甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基脲;
1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基脲;
4-{[1-(4-{3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
7-[3-(氨基甲基)苯基]-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-(二氟甲氧基)环丁烷羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-3-{2H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-2-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(5-氟吡啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-3-{2H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-2-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-3-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-1-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-3-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-1-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{3-氯-4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-N,N-二甲基苯甲酰胺;
5-{[1-(1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1-苄基-1H-吡唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(1H-吡唑-1-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(1H-吡唑-1-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{2-氯-4-[4-(哌啶-1-羰基)苯基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-7-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{4-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(吗啉-4-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-苄基-1,3-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-烯酰胺;
N-[(1S,3R)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]丙-2-烯酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1R,3S)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]丙-2-烯酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]丙-2-烯酰胺;
N-[(1s,4s)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]丙-2-烯酰胺;
N-[(1s,3s)-3-[2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环丁基]丙-2-炔酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2S)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-苄基-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2R)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]乙酰胺;
5-((1-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(4-(1-(氨基甲基)环丙基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐;
N-((1-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)环丙基)甲基)乙酰胺;
N-甲基-N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺;
1-叔丁基-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-叔丁基-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-甲基-N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(3-((3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{3-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(5-苄基-1H-吡唑-4-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(丙-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-(1-[4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基]乙基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-(1-[4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基]乙基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-(1-(1-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐;
5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-4-[[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-4-[[1-(4-羟基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(3-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{1-[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]乙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-溴-4-氟苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-环丙基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-3-甲基-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-溴苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-溴-4-氯苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟-3-羟基苯基)-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-氟-3-(3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-
1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(3-氨基-4-氟苯基)-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-氟-3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-氟-3-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(联苯-4-基)-5-((4-羟基-1-(2-吗啉代噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-([1-[4-(4-氟苯基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(联苯-4-基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
N-[(1r,3r)-3-(4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺;
5-({4-羟基-1-[(2S)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(2R)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酸吡咯烷-3-基甲酯;
N-(4-氟吡咯烷-3-基)-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
N-[(3R)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
N-[(3S)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-(羟基甲基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(羟基甲基)-4-苯基苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([4-羟基-1-[(吗啉-4-基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-[3-(羟基甲基)-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(氨基甲基)-4-苯基苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-[[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([4-羟基-1-[(4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-[4-[4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2'-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-[(1-{4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-
1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-
1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-
1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-[3-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基]苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(4-氟氧杂环己烷-4-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-(哌嗪-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基)-4-苯基苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-((7-(4-氟苯基)-4-氧代-6-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3(7H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(吡啶-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(1-羟基环丙基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[(3R,4R)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[(3S,4R)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-羟基乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
8-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-8-羟基八氢-4H-喹嗪-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-甲氧基环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-1╗v-硫杂环己烷-1,1-二酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[(1r,4r)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[(1s,4s)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-
1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-1-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-1-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(2-苄基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(2R)-2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羰基}哌啶-
4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(苯基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(苯基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(环丙基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-(3-氟苯基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-[[2-(环丙基氨基)-1,3-噁唑-5-基]羰基]-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(3-(3-氨基丙氧基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-([1-[(2-环丙基-1,3-噁唑-5-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(1-甲基-
1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(S)-1-(4-(六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(R)-1-(4-(六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-([1-[(2-环丙基-1,3-噁唑-5-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(4-甲基-
1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-(4-氟苯基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(R)-5-((1-(环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-(4,4-二氟环己基氨基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
N-(4'-(4-((1-(4-乙炔基苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-基)乙烯磺酰胺;
5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-
1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-
1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮;
(S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮;
7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(反-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮;
1-(4-乙基苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(R)-5-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(S)-5-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-([1-[(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-环丙基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-环丙基苯基)-5-((4-羟基-1-(2-甲基噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(2-苄基环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2S)-1-(丙-2-炔酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(反-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(顺-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲氧基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(3-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-{[1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸;
N-[(2R)-1-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]乙烯-1-磺酰胺;
反-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
顺-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-
1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{1H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑-1-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)乙腈;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)环丙烷-1-甲腈;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-环丁基苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-环丁基苯基)-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-3H,
4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(4-溴苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(4-羟基-1-{4-[(嘧啶-2-基氧基)甲基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(3-溴苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-(吡啶-2-基氧基)环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-
1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]哌啶-1-羰基}哌啶-
4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]乙酰胺;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺;
N-[(1R,2S)-2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺;
N-[(1r,3r)-3-[2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环丁基]丙-2-炔酰胺;
4-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-羰基]苯氧基}苯甲腈;
1-(3-氨基苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-(4-氨基苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
4-((1-(4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
4-[(1-{4-[(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3S)-3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3R)-3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈;
4-((1-(3-((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-
1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((1-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
1-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-{[1-(3-环丙基-3-苯基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
4-羟基-4-((1-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(哌啶-4-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺;
(R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(S)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮;
(S)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-
1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;和
1-[4-[(4-[[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基]-1H-吡唑-4-甲酸。
2.如权利要求1所述的化合物,其选自由以下组成的组:
N-[(2R)-1-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]乙烯-1-磺酰胺;
5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-
1-基]-4-氧代丁基}乙烯-1-磺酰胺;
5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(甲氧基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[3-(氨基甲基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环己烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-[(1-环戊烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮;
5-{[1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,5-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(环丙基氨基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[4-羟基-1-(2-苯基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]丙-2-炔酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氯苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-
1-甲酸丙-2-基酯;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
5-[(1-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({1-[2-(二甲基氨基)-1,3-噁唑-5-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
5-{[4-羟基-1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(4-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[4-(2-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,5-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(4-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-苯基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(2-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(3-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2,4-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,5-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2,5-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[2-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-[2-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺;
3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(3-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
5-{[(3S,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈;
1-(4-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-
6
d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ-硫代吗啉-1,1-二酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[(6-乙基吡啶-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
2-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[环丙基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈;
1-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
N-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮;
2-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈;
5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[1-(2,3-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
5-{[(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺;
3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;
3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮;和
7-[3-(氨基甲基)苯基]-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
3.一种药物组合物,其包含如权利要求1-2中任一项所述的化合物,和药学上可接受的载体。

说明书全文

作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2014年12月30日提交的美国临时申请第62/098,141号的权益和优先权,其全部内容以引用方式整体并入本文中。发明领域
[0003] 本发明涉及泛素特异性蛋白酶7(USP7)抑制剂,其可用于治疗与USP7酶相关的疾病或病症。具体来说,本发明涉及抑制USP7的化合物和组合物,治疗与USP7相关的疾病或病症的方法,以及合成这些化合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 泛素化为最初鉴定为泛素蛋白酶体系统(UPS)中的蛋白酶体降解的关键组分的翻译后修饰。泛素(Ub)(一种8.5kDa的高度保守蛋白)的链共价连接至蛋白酶体中欲降解的底物(Finley D.“Recognition an d processing of ubiquitin-protein conjugates by the proteasome.”Ann ual review of biochemistry 78:477-513,(2009))。UPS起作用的分子机制还随控制蛋白转换的泛素化的不同链键联、酶活性、亚细胞定位和底物蛋白的蛋白-蛋白相互作用而改变(Komander D.等人“. The em erging complexity of protein ubiquitination,”Biochem.Soc.Trans.37(Pt 5):937-53(2009))。
[0006] 泛素特异性蛋白酶7(USP7)为泛素特异性蛋白酶(USP)家族的去泛素化酶(DUB),其起初鉴定为与病毒编码的单纯疱疹病毒和后来EB病毒(Epstein-Barr virus)的蛋白相互作用的酶。(Everett R.D.,Meredith M.,Orr A.,Cross A,Kathoria M.,Parkinson J.“A novel ubiquitin-specific protease is dynamicaily associated with the PML nuclear domain and binds to a herpes virus regulatory protein,”EMBO J.16(7):1519-30(1997);Holowaty M.N.,Zeghouf M.,Wu H.等人.“Protein profiling with Epstein-Barr nuclear antigen-1reveals an interaction with the herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease HAUSP/USP7,”J.Biol.Chem.278(32):29987-
94(2003))。泛素特异性蛋白酶(USP)特异性裂解泛素羧基末端的异肽键。与认为通常调控泛素内稳态或涉及在线性泛素链的预加工中的其他DUB类相对比,USP将泛素从特定标靶去除。考虑到泛素化在细胞中所具有的与多种作用相结合的此底物特异性,USP为很多种途径的重要调控因子,范围自预防泛素化底物的蛋白酶解至控制其核定位。
[0007] USP7将与以下相关的不同过程中所涉及的多种细胞标靶去泛素化:癌症和转移、神经退行性疾病、神经退行性疾病、免疫病症、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病和细菌性感染和疾病。
[0008] 举例而言,已证明USP7使DNMT1(一种维持表观遗传学沉默的DNA甲基转移酶)稳定化以维持较高稳态Claspin平,Claspin为一种涉及在共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关(ATR)的Chk1磷酸化中的蛋白质,且调控Tip60蛋白水平,Tip60蛋白为组蛋白乙酰基转移酶和脂肪生成中所涉及的转录共调控因子(Zhanwen du,Song J.,Wang Y.等人“. DNMT1 stability is regulated by proteins coordinating deubiquitination and acetylation-driven ubiquitination,”Science Signaling 3(146)(2010);Faustrup H.,Bekker-Jensen S.,Bartek J.,Lukas J.,Mail N.,Mailand N.“USP7 counteracts SCFbetaTrCP-but not APCCdh1-mediated proteolysis of Claspin,”The Journal of cell biology 184(1):13-9(2009);Gao Y.,Koppen A.,Rakhsh M.等人.“Early adipogenesis is regulated through USP7-mediated deubiquitination of the 
histone acetyltransferase TIP60,”Nature Communications 4:2656(2013)。
[0009] 除调控多泛素化标靶的蛋白质稳定性外,USP7还起作用以控制蛋白质的亚细胞定位。已证明PTEN的单泛素化实现其细胞质/核分区,其中PTEN的核定位对于其肿瘤抑制活性为重要的。(Trotman L.C.,Wang X.,Alimonti A.等人“.Ubiquitination regulates PTEN nuclear import and tumor suppression,”Cell 128(1):141-56(2007);Song M.S.,Salmena L.,Carracedo A.等人.“The deubiquitinylation and localization of PTEN are regulated by a HAUSP-PML network,”Nature 455(7214):813-7(2008))。还证明了USP7结合FOXO4(参与包括代谢、细胞周期调控细胞凋亡和化应激应答在内的多种细胞过程的转录因子的FOXO子家族的成员)且使其去泛素化,从而降低其核定位和转录活性。(van der  Horst A.,van der Horst  O.,de  Vries-Smits  A.M.M..等人.“FOXO4 transcriptional activity is regulated by monoubiquitination and USP7/HAUSP,”Nat.Cell Biol.8(10):1064-73(2006))。
[0010] USP7的细胞标靶还包括肿瘤抑制因子p53和其主要E3连接酶MDM2,从而经由MDM2降解来使p53稳定化。(Li M.,Chen D.,Shiloh A.等人.“Deubiquitination of p53 by HAUSP is an important pathway for p53 stabilization,”Nature 416(6881):648-53(2002);Li M.,Brooks C.L.,Kon N.,Gu W“.A dynamic role of HAUSP in the p53-Mdm2 pathway,”Mol.Cell.13(6):879-86(2004))。结构研究还证明了由EB病毒编码的EBNA1蛋白在p53上在与USP7相同的结合表面上相互作用,从而在募集USP7至病毒启动子以便启动潜伏病毒基因表达时,防止USP7内源性细胞活性(Saridakis V.等人“. Structure of the p53 binding domain of HAUSP/USP7 bound to Epstein-Barr nuclear antigen 1 implications for EBV-mediated immortalization,”Mol.Cell.18(1):25-36(2005);Sarkari F.,Sanchez-Alcaraz T.,Wang S.,Holowaty M.N.,Sheng Y.,Frappier L.“EBNA1-mediated recruitment of a histone H2B deubiquitylating complex to the Epstein-Barr virus latent origin of DNA replication,”PLoS pathogens 5(10)(2009);Sheng Y.等人.“Molecular recognition of p53 and MDM2 by USP7/HAUSP,”Nat.Struct.Mol.Biol.13(3):285-91(2006))。相似地,TSPYL5、即在乳腺癌中频繁扩增且与不良临床结果相关的基因的基因产物经由与USP7相互作用改变p53的泛素化状态
(Epping M.T.等人.“TSPYL5 suppresses p53 levels and function by physical interaction with USP7,”Nat.Cell Biol.13(1):102-8(2011))。
[0011] 因此,用小分子抑制剂抑制USP7有潜成为癌症和其他病症的治疗手段。出于此原因,仍相当需要USP7的新颖且有效的小分子抑制剂。发明概要
[0012] 本发明的第一方面涉及式(I)化合物:
[0013]
[0014] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0015] 其中:
[0016] X1为C、S或S(O);
[0017] X2为CR7或N;
[0018] R1为H、D、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或F;
[0019] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0020] 各R3在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-CN、-OH、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-OC(O)NR17R18、-NR17R18、-NR17C(O)R18、-NR17C(O)OR18、-C(O)NR17R18、-NR17C(O)NR17R18、-S(O)qNR17R18、-S(O)qR17R18、-NR17S(O)qR17R18或卤素,其中烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:-OH或-NH2;
[0021] 或两个R3在处于相邻上时一起形成任选地经一个或多个R19取代的(C3-C8)环烷基;或两个R3一起形成任选地经一个或多个R19取代的(C3-C8)螺环烷基;或两个R3一起形成任选地经一个或多个R19取代的螺杂环基;或两个R3在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R19取代的芳基环;或两个R3在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R19取代的杂芳基环;
[0022] R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代;
[0023] R5和R5’独立地为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素;或
[0024] R5和R5’一起形成任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的(C3-C6)环烷基或杂环基环:卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2OH、-(C0-C2)亚烷基-O(C1-C6)烷基或-(C0-C2)亚烷基-NR17R18;
[0025] 在X2为N时,R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH;
[0026] R7为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-CN或-NR10R11,其中芳基和杂芳基任选地经一个或多个R10取代;
[0027] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0028] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0029] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0030] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0031] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0032] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0033] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0034] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0035] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0036] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0037] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0038] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0039] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0040] 各R17和R18在每次出现时均独立地为H或(C1-C6)烷基;
[0041] R19在每次出现时均独立地为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-CN或-NR17R18;
[0042] m为0、1或2;
[0043] n为0、1、2或3;
[0044] p为0、1或2;且
[0045] 各q为0、1或2。
[0046] 本发明的另一方面涉及一种治疗与USP7调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与USP7调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0047] 本发明的另一方面涉及一种抑制USP7的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0048] 本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0049] 本发明的另一方面涉及一种治疗神经退行性疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0050] 本发明的另一方面涉及一种治疗病毒感染或疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0051] 本发明的另一方面涉及一种治疗炎性疾病或病状的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0052] 本发明的另一方面涉及一种诱导肿瘤细胞细胞周期停滞、细胞凋亡和/或增强的肿瘤特异性T细胞免疫力的方法。所述方法包括使细胞接触有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0053] 本发明的另一方面涉及包含以下各物的药物组合物:式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂
[0054] 本发明的另一方面涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体,其用于制造供治疗与抑制USP7相关的疾病的药剂。
[0055] 本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗与抑制USP7相关的疾病中的用途。
[0056] 本发明进一步提供治疗与USP7调节相关的疾病或病症的方法,所述疾病或病症包括癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病,所述方法包括向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0057] 本发明提供USP7的抑制剂,其在诸如以下的疾病的治疗中为治疗剂:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病。
[0058] 本发明进一步提供相对于已知USP7抑制剂具有改善的功效和安全概况的化合物和组合物。本公开还提供在包括以下的各种类型的疾病的治疗中对USP7酶具有新颖作用机制的药剂:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病。最后,本发明为医学界提供用于治疗与USP7酶相关的疾病和病症的新颖药理学对策。
[0059] 发明详述
[0060] 本发明涉及能够抑制USP7活性的化合物和组合物。本发明的特征在于治疗、预防或改善其中USP7起作用的疾病或病症的方法,其是通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本发明的方法可通过抑制USP7酶活性而用于治疗多种USP7依赖性疾病和病症。抑制USP7提供治疗、预防或改善包括(但不限于)以下的疾病的新颖方法:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病和细菌性感染和疾病。
[0061] 在本发明的第一方面中,描述了式(I)化合物:
[0062]
[0063] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,其中m、n、X1、X2、R1-R5、R5’和R6如上文所述。
[0064] 在以下随附说明中阐述本发明的细节。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的方法和材料均可用于实施或测试本发明,但现在描述说明性方法和材料。本发明的其他特征、目标和优势自说明书权利要求书将显而易见。在说明书和所附权利要求书中,单数形式还包括复数,除非上下文另外明确指明。除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中所列举的所有专利和公开物均以引用方式整体并入本文中。
[0065] 定义
[0066] 冠词“一个/种(a/an)在本公开中用来指一个或多于一个(即至少一个)冠词的语法对象。举例而言,“一个要素”意谓一个要素或多于一个要素。
[0067] 除非另外指示,否则术语“和/或”在本公开中用来指“和”或者“或”。
[0068] 术语“任选地经取代”应理解为意谓给定化学部分(例如烷基)可(但不要求)键结其他取代基(例如杂原子)。例如,任选地经取代的烷基可为完全饱和的烷基链(即,纯)。或者,同一任选地经取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如,其可在沿链的任一点上键结至卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基。因此,术语“任选地经取代”意谓给定化学部分有可能含有其他官能团,但不必需具有任何进一步的官能团。在所述基团的任选地取代中所用的合适取代基包括(但不限于)卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。
取代基本身可任选地经取代。如本文所用,“任选地经取代”还指经取代或未经取代,其含义在以下进行描述。
[0069] 如本文所用,术语“经取代”意谓所指定基团或部分携带一个或多个合适取代基,其中取代基可在一个或多个位置连接至所指定基团或部分。举例而言,经环烷基取代的芳基可指示环烷基用键连接至芳基的一个原子,或通过与芳基稠合且共有两个或更多个共用原子。
[0070] 如本文所用,术语“未经取代”意谓所指定基团未携带取代基。
[0071] 除非另外明确定义,否则术语“芳基”指环具有1至3个芳族环的状芳族烃基,包括单环或双环基团,诸如苯基、联苯基或基。在含有两个芳族环(双环等)时,芳基的芳族环可在单一点接合(例如联苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可在任何连接点任选地经一个或多个取代基、例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可任选地经取代。此外,当含有两个稠合环时,本文定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基及类似基团。
[0072] 除非另外明确定义,否则“杂芳基”意谓5至24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团,其含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子,其余环原子为C。如本文所定义,杂芳基还意谓双环杂芳族基团,其中杂原子选自N、O或S。芳族基团任选地独立地经一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并氧杂环己烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑基[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]氧氮杂环己烷基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,
5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外,当含有两个稠合环时,本文定义的杂芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基的示例性环系统包括吲哚啉基、异吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H--异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并氧杂环己烷基。
[0073] 卤素或“卤基”指氟、氯、溴或碘。
[0074] 烷基指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
[0075] “烷氧基”指在链中含有1-12个碳原子、含有末端“O”的直链或支链饱和烃,即-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
[0076] “烯基”指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可不缀合或缀合至另一不饱和基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未经取代或经取代。如本文所定义,烯基可为直链或支链的。
[0077] “炔基”指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未经取代或经取代。
[0078] 术语“亚烷基”或“亚烷基”指二价烷基。任何以上所述的单价烷基可通过自烷基除去第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义,亚烷基还可为C1-C6亚烷基。亚烷基可进一步为C1-C4亚烷基。典型亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及类似基团。
[0079] “环烷基”意谓含有3-18个碳原子的单环不饱和碳环。环烷基的包括包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。
[0080] “环烷基烷基”意谓含有3-24个碳原子、进一步经(C1-C6)烷基取代的单环不饱和碳环。一般而言,本文所述的环烷基烷基显示出下式: 其中m为1至6的整数且n为1至16的整数。环烷基环或碳环可在任何连接点任选地经一个或多个取代基、例如1至
5个取代基取代。取代基本身可任选地经取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基及其衍生基团。
[0081] “杂环基”或“杂环烷基”为含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子,且其中在环碳或杂原子的中不存在共有离域π电子(芳族性)的单环。杂环烷基环结构可经一个或多个取代基取代。取代基本身可任选地经取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烯基、二氮杂环庚烷基、托品烷基、噁唑烷酮基和高托品烷基。
[0082] 术语“羟基烷基”意谓如以上所定义的烷基,其中烷基经一个或多个OH基团取代。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
[0083] 如本文所定义,术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基,其经一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
[0084] 如本文所定义,术语“卤代烷氧基”指如本文所定义的烷氧基,其经一个或多个卤素取代。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
[0085] 如本文所用,术语“氰基”意谓氮原子通过三键接合至氮原子的取代基,即C≡N。
[0086] 如本文所用,术语“胺”指一级(R-NH2、R≠H)、二级(R2-NH、R2≠H)和三级(R3-N、R≠H)胺。经取代的胺旨在意谓其中至少一个氢原子经取代基置换的胺。
[0087] 如本文所用,术语“基”意谓含有至少一个氮原子的取代基。具体而言,NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基均包括在术语“氨基”中。
[0088] 如本文所用,术语“二烷基氨基”指氨基或NH2基团,其中两个氢均经如上文所定义的烷基置换,即-N(烷基)2。氨基上的烷基可为相同或不同烷基基团。烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基(即-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
[0089] “螺环烷基”或“螺环基”意谓碳双环系统,其中两个环经由单一原子连接。环大小和性质可不同,或大小和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中环的一者或二者可稠合至另一碳环、杂环、芳族或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可经杂原子(例如O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基为含有介于3与12个之间的碳原子的螺环。一个或多个碳原子可经杂原子取代。
[0090] 应理解,术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意谓螺环,其中至少一个环为杂环(例如至少一个环为呋喃基、吗啉基或哌啶基)。
[0091] 术语“溶剂合物”指通过溶质和溶剂形成的具有可变化学计量学的复合物。用于本发明目的的这些溶剂可不干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水为溶剂分子的溶剂合物典型地称为水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组合物,以及含有可变量的水的组合物。
[0092] 术语“异构体”指具有相同组成和分子量、但物理和/或化学性质不同的化合物。结构不同可在于构成(几何异构体)或在于使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。关于立体异构体,式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子,且可作为外消旋物、外消旋混合物和单独对映异构体或非对映异构体存在。
[0093] 本公开还包括包含有效量的所公开化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。代表性“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐,诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸盐、溴化物、丁酸盐、盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、富酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基苯间二酚酸盐、哈胺、氢溴化物、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
[0094] “患者”或“受试者”为哺乳动物,例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、、猪或非人类灵长类动物,诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
[0095] 在结合化合物使用时,“有效量”为如本文所述治疗或预防受试者的疾病有效的量。
[0096] 如本公开所用,术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂且意谓自受试者身体的一个器官或部分运载或运输医药试剂至身体的另一器官或部分中所涉及的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
[0097] 关于受试者的术语“治疗”指改善患者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分改善病症。
[0098] 除非另外指示,否则术语“病症”在本公开中用来指以下术语且可与术语疾病、病状或病互换使用。
[0099] 如本公开所用,术语“施用(administer、administering或administration)”指直接施用所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物至受试者,或施用化合物的前药衍生物或类似物,或化合物的药学上可接受的盐或组合物至受试者,其在受试者体内可形成等效量的活性化物。
[0100] 如本公开所用,术语“前药”意谓可通过代谢方式(例如通过水解)体内转化成所公开化合物的化合物。
[0101] 本发明涉及能够抑制USP7的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体,其可用于治疗与USP7酶调节相关的疾病和病症。本发明还涉及可用于抑制USP7的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[0102] 在一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ia)的结构:
[0103]
[0104] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0105] 其中:
[0106] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0107] R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代;
[0108] R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素;或
[0109] R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH;
[0110] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0111] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0112] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0113] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0114] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0115] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0116] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0117] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0118] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0119] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0120] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0121] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0122] 各R17和R18在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基;
[0123] p为0、1或2;且
[0124] 各q为0、1或2。
[0125] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ib)的结构:
[0126]
[0127] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0128] 其中:
[0129] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0130] R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代;
[0131] R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素;或
[0132] 在X2为N时,R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH;
[0133] R7为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-CN或-NR10R11,其中芳基和杂芳基任选地经一个或多个R10取代;
[0134] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0135] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0136] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0137] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0138] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0139] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0140] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0141] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0142] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0143] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0144] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0145] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0146] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0147] 各R17和R18在每次出现时均独立地为H或(C1-C6)烷基;
[0148] p为0、1或2;且
[0149] 各q为0、1或2。
[0150] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ic)的结构:
[0151]
[0152] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0153] 其中:
[0154] X1为C、S或S(O);
[0155] Y为CH或N;
[0156] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0157] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0158] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0159] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0160] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0161] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0162] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0163] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0164] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0165] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0166] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0167] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0168] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0169] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0170] p为0、1或2;
[0171] 各q为0、1或2;且
[0172] r为1、2、3、4或5。
[0173] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Id)的结构:
[0174]
[0175] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0176] 其中:
[0177] X1为C、S或S(O);
[0178] Y为CH或N;
[0179] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0180] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0181] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0182] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0183] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0184] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0185] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0186] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0187] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0188] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0189] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0190] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0191] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0192] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0193] p为0、1或2;
[0194] 各q为0、1或2;且
[0195] r为1、2、3、4或5。
[0196] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ie)的结构:
[0197]
[0198] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0199] 其中:
[0200] X1为C、S或S(O);
[0201] R1为H、D、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或F;
[0202] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0203] R5和R5’独立地为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素;或
[0204] R5和R5’一起形成(C3-C6)环烷基或杂环基环,其任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2OH、-(C0-C2)亚烷基-O(C1-C6)烷基或-(C0-C2)亚烷基-NR17R18;
[0205] 在X2为N时,R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH;
[0206] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0207] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0208] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0209] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0210] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0211] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0212] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0213] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0214] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0215] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0216] 各R17和R18在每次出现时均独立地为H或(C1-C6)烷基;
[0217] p为0、1或2;且
[0218] 各q为0、1或2。
[0219] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(If)的结构:
[0220]
[0221] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0222] 其中:
[0223] X1为C、S或S(O);
[0224] R1为H、D、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或F;
[0225] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0226] R5和R5’独立地为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素;或
[0227] R5和R5’一起形成(C3-C6)环烷基或杂环基环,其任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2OH、-(C0-C2)亚烷基-O(C1-C6)烷基或-(C0-C2)亚烷基-NR17R18;
[0228] 在X2为N时,R6独立地为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH;
[0229] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0230] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0231] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0232] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0233] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0234] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0235] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0236] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0237] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0238] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0239] 各R17和R18在每次出现时均独立地为H或(C1-C6)烷基;
[0240] p为0、1或2;且
[0241] 各q为0、1或2。
[0242] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ig)的结构:
[0243]
[0244] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0245] 其中:
[0246] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0247] R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代;
[0248] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0249] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0250] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0251] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0252] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0253] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0254] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0255] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0256] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0257] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0258] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0259] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0260] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0261] p为0、1或2;且
[0262] 各q为0、1或2。
[0263] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ih)的结构:
[0264]
[0265] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0266] 其中:
[0267] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0268] R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代;
[0269] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0270] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0271] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0272] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0273] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0274] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0275] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0276] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0277] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0278] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0279] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0280] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0281] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0282] p为0、1或2;且
[0283] 各q为0、1或2。
[0284] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ii)的结构:
[0285]
[0286] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0287] 其中:
[0288] Y为CH或N;
[0289] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0290] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0291] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0292] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0293] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0294] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0295] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0296] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0297] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0298] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0299] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0300] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0301] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0302] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0303] p为0、1或2;
[0304] 各q为0、1或2;且
[0305] r为0、1、2、3、4或5。
[0306] 在另一个实施方案中,式(I)化合物具有式(Ij)的结构:
[0307]
[0308] 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体,[0309] 其中:
[0310] Y为CH或N;
[0311] R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代;
[0312] 各R8在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地经一个或多个R9取代;
[0313] 或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环;或两个R8在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环;
[0314] 各R9在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基、CN或-O-杂芳基,其中烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN;
[0315] 或两个R9在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成杂芳基环;或两个R9在处于相邻碳上时一起形成(C3-C10)环烷基环;
[0316] 各R10和R11在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN;
[0317] 或R10和R11一起形成任选地经一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基环:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15;
[0318] 各R12在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代;
[0319] 各R13在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15;
[0320] 或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;或两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环;或两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基;
[0321] 各R14和R15在每次出现时均独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代;
[0322] 或R14和R15一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环;
[0323] 各R16在每次出现时均独立地选自D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH;
[0324] 或两个R16在处于相邻碳上时一起形成芳基环;或两个R16在处于相邻碳上时一起形成螺杂环基环;
[0325] p为0、1或2;
[0326] 各q为0、1或2;且
[0327] r为0、1、2、3、4或5。
[0328] 在上式的一些实施方案中,x1为C、S或S(O)。在另一个实施方案中,x1为C。在另一个实施方案中,x1为S。在另一个实施方案中,X1为S(O)。
[0329] 在上式的一些实施方案中,x2为N。在另一个实施方案中,x2为CR7。
[0330] 在上式的一些实施方案中,R1为H、D、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或F。在另一个实施方案中,R1为-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C2)烷基、-N((C1-C2)烷基)2或F。在另一个实施方案中,R1为-OH、-SH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或F。在另一个实施方案中,R1为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或F。在另一个实施方案中,R1为-OH、-NH2或F。
[0331] 在上式的一些实施方案中,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或OR10。在此实施方案中,烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代。
[0332] 在上式的一些实施方案中,R3为D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-CN、-OH、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-OC(O)NR17R18、-NR17R18、-NR17C(O)R18、-NR17C(O)OR18、-C(O)NR17R18、-NR17C(O)NR17R18、-S(O)qNR17R18、-S(O)qR17R18、-NR17S(O)qR17R18或卤素。在另一个实施方案中,R3选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基或-OH。在另一个实施方案中,R3选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或-OH。在另一个实施方案中,R3选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或-OH。在另一个实施方案中,R3选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或-OH。在另一个实施方案中,R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-OH。
[0333] 在上式的一些实施方案中,两个R3在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R19取代的(C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中,两个R3在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R19取代的(C3-C8)螺环烷基。在另一个实施方案中,两个R3在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R19取代的螺杂环基。在另一个实施方案中,两个R3在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R19取代的芳基环。在另一个实施方案中,两个R3在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R19取代的杂芳基环。
[0334] 在上式的一些实施方案中,R4为(C1-C6)烷基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、CD3或杂环基,其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地经一个或多个R12取代。
[0335] 在上式的一些实施方案中,R5为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R5为H、D、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R5为H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中,R5为H或(C1-C3)烷基。在另一个实施方案中,R5为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0336] 在上式的一些实施方案中,R5’为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R5’为H、D、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R5’为H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中,R5’为H或(C1-C3)烷基。在另一个实施方案中,R5’为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0337] 在上式的一些实施方案中,R5和R5’可一起形成任选地经取代的(C3-C6)环烷基或杂环基环。任选地存在的取代基可为卤素、-CN、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2OH、-(C0-C2)亚烷基-O(C1-C6)烷基或-(C0-C2)亚烷基-NR17R18。
[0338] 在上式的一些实施方案中,R6为H、D、卤素、-CN、-NR17R18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-OH。在另一个实施方案中,R6为H、D、卤素、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或-OH。在另一个实施方案中,R6为H、卤素或(C1-C3)烷基。在另一个实施方案中,R6为H、F、Cl、甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0339] 在上式的一些实施方案中,R7为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-CN或-NR10R11。在另一个实施方案中,R7为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R7为H、D、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R7为H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在另一个实施方案中,R7为H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中,R7为H、(C1-C3)烷基或卤素。在另一个实施方案中,R7为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、F或Cl。在另一个实施方案中,R7为H或甲基。
[0340] 在上式的一些实施方案中,R8为D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C3)亚烷基-O(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环基、-(C0-C4)亚烷基-O-芳基、-(C0-C4)亚烷基-O-杂芳基、-O-(C3-C8)环烷基、-S-杂芳基、卤素、-CN、-C(O)R10、-CO(O)R10、-C(O)NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、-(C0-C3)亚烷基-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)C(O)R11、-NR10C(O)NR10R11、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH。在此实施方案中,烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地经一个或多个R9取代。
[0341] 在上式的一些实施方案中,两个R8在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R9取代的芳基环。在另一个实施方案中,两个R8在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂芳基环。在另一个实施方案中,两个R8在处于相邻碳上时可一起形成任选地经一个或多个R9取代的杂环基环。
[0342] 在上式的一些实施方案中,R9为D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-OH、-CN、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S(O)qR10、-S(O)qNR10R11、-NR10S(O)qR11、氧代、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5、-O-芳基或-O-杂芳基。烷基、芳基和环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、芳基、-NR14C(O)R15、-NR14S(O)qR15、-OH或-CN。
[0343] 在上式的一些实施方案中,两个R9在处于相邻碳上时可一起形成芳基环。在另一个实施方案中,两个R9在处于相邻碳上时可一起形成杂芳基环。在另一个实施方案中,两个R9在处于相邻碳上时可一起形成(C3-C10)环烷基环。
[0344] 在上式的一些实施方案中,R10为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN。烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN。
[0345] 在上式的一些实施方案中,R11为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C0-C3)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN。烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、-S(O)q(C1-C3)烷基、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、卤素、-OH或-CN。
[0346] 在上式的一些实施方案中,R10和R11在处于相邻碳上时可一起形成杂环基环,其任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:氧代、-C(O)(C1-C3)烷基或-NR14NR15。
[0347] 在上式的一些实施方案中,R12选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-O-(C3-C8)环烷基、-S(O)qR10、-(CH2)pC(O)OR10、-C(O)NR14R15、-S(O)qNR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR10、-NR14SOqR10、-NR14COR10、卤素、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-OH,其中烷基、芳基、杂芳基和环烷基任选地经一个或多个R13取代。
[0348] 在一个实施方案中,R13选自D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(O)OR15、-P(O)((C1-C6)烷基)2、-P(O)(芳基)2、-SiMe3、SF5或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15。
[0349] 在另一个实施方案中,两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环。在另一个实施方案中,两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环。在另一个实施方案中,两个R13与其所连接的碳可一起形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基。
[0350] 在一个实施方案中,R14为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代。
[0351] 在上式的一些实施方案中,R15为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C4)亚烷基-杂环基、-(C0-C4)亚烷基-芳基、-(C0-C4)亚烷基-杂芳基或-CN,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R16取代。
[0352] 在上式的一些实施方案中,R14和R15可一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环。
[0353] 在上式的一些实施方案中,R16为D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-CN、-CH2CN、-CR10R11NR10R11、氧代、-NR10R11、-S(O)q(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、-NR10C(O)R10R11、-NR10C(O)NR10R11或-OH。在另一个实施方案中,两个R16在处于相邻碳上时可一起形成芳基环。在另一个实施方案中,两个R16在处于相邻碳上时可一起形成螺杂环基环。
[0354] 在上式的一些实施方案中,R17为H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中,R17独立地为H或(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中,R17独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
[0355] 在上式的一些实施方案中,R18为H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中,R18独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
[0356] 在上式的一些实施方案中,R19为H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-CN或-NR17R18。
[0357] 在上式的一些实施方案中,m为0、1或2。在另一个实施方案中,m为0或1。
[0358] 在上式的一些实施方案中,n为0、1、2或3。在另一个实施方案中,n为0、1或2。在另一个实施方案中,n为1。
[0359] 在上式的一些实施方案中,p为0。在另一个实施方案中,p为1。在另一个实施方案中,p为2。
[0360] 在上式的一些实施方案中,q为0。在另一个实施方案中,q为1。在另一个实施方案中,q为2。
[0361] 在上式的一些实施方案中,x1为C。在另一个实施方案中,x1为C且X2为N。在另一个实施方案中,x1为C,X2为N且R1为OH。在另一个实施方案中,x1为C,X2为N,R1为OH,且R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,且R5为H。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H且R5’为H。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H且R6为H。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H且R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,X2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,且R12为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或任选地经一个或多个R13取代的-O-杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H且R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,X2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,R12为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或任选地经一个或多个R13取代的-O-杂芳基,且R13为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,R12为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或任选地经一个或多个R13取代的-O-杂芳基,且两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环,两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环,或两个R13与其所连接的碳一起可形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基。
[0362] 在上式的一些实施方案中,x1为C。在另一个实施方案中,x1为C且X2为CH。在另一个实施方案中,x1为C,x2为CH且R1为OH。在另一个实施方案中,x1为C,x2为CH,R1为OH,且R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代。在另一个实施方案中,x1为C,X2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,且R5为H。在另一个实施方案中,x1为C,X2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H且R5’为H。在另一个实施方案中,x1为C,X2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H且R6为H。在另一个实施方案中,x1为C,X2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H且R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,x2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,且R12为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或任选地经一个或多个R13取代的-O-杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,x2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H且R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中,x1为C,x2为CH,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-NR10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,R12为任选地经一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或-O-杂芳基,且R13为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基、杂环基、杂芳基、芳基、-OR14、-C(O)R14、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-S(O)qR14、-NR14S(O)qR15、-S(O)qNR14R15或-CN,其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、-NR14C(O)R15、-OH、-CN、-C(O)R14或-NR14R15。在另一个实施方案中,x1为C,x2为N,R1为OH,R2为(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环基、N-R10R11或-OR10,其中烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地经一个或多个R8取代,R5为H,R5’为H,R6为H,R4为任选地经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基,R12为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-O-芳基或任选地经一个或多个R13取代的-O-杂芳基,且两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂环基环,两个R13在处于相邻碳上时一起形成任选地经一个或多个R16取代的杂芳基环,或两个R13与其所连接的碳一起可形成任选地经一个或多个R16取代的螺杂环基。
[0363] 本发明的非限制性说明性化合物包括:
[0364] 5-{[4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1);
[0365] 4-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)苯甲腈(I-10);
[0366] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1000);
[0367] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5-甲基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1001);
[0368] 2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(I-1002);
[0369] 5-((1-((2R,4S)-1-丙烯酰基-4-甲基氮杂环丁烷-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1003);
[0370] 5-{[1-(4-{2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(I-1005);
[0371] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1006);
[0372] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1007);
[0373] 1-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1008);
[0374] 3-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(I-1009);
[0375] 3-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1010);
[0376] (S)-5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1013);
[0377] 6-{[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]氧基}吡啶-3-甲腈(I-1014);
[0378] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1015);
[0379] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1016);
[0380] 5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-氟吡啶-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1017);
[0381] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1018);
[0382] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1019);
[0383] 5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1020);
[0384] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1021);
[0385] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(2-甲基嘧啶-5-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1022);
[0386] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1023);
[0387] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1024);
[0388] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1025);
[0389] 5-({1-[(3R)-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1028);
[0390] 5-({1-[(3S)-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1029);
[0391] 5-({4-羟基-1-[2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-103);
[0392] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(吡啶-3-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1030);
[0393] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(吡啶-3-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1031);
[0394] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1032);
[0395] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1033);
[0396] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-[(吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1034);
[0397] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-[(吡啶-2-基)氨基]环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1035);
[0398] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1036);
[0399] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1037);
[0400] 7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1038);
[0401] 顺-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体A(I-1039a);
[0402] 反-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体B(I-1039b);
[0403] 5-({4-羟基-1-[4-(苯氧基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-104);
[0404] 7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1040);
[0405] 7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1041);
[0406] 1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1042);
[0407] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1043);
[0408] 1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1045);
[0409] 1-(3-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1046);
[0410] 1-{3-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1047);
[0411] 5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-105);
[0412] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1052);
[0413] 5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1058);
[0414] 5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1059);
[0415] 4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-苯基苯-1-磺酰胺(I-106);
[0416] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1060);
[0417] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1061);
[0418] 5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1062);
[0419] 5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1063);
[0420] 5-({4-羟基-1-[(1s,3s)-3-(吡啶-2-基氧基)环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1064);
[0421] 1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-环丙基脲(I-1065);
[0422] 4-[(1-{5-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1066);
[0423] 7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1067);
[0424] N-[(1r,4r)-4-[(4-[[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-基)羰基]环己基]乙酰胺(I-1068);
[0425] 5-((4-羟基-1-((1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1069);
[0426] 4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基-N-苯基苯-1-磺酰胺(I-107);
[0427] 1-(4-溴苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1070);
[0428] 5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1071);
[0429] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(环丙基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1072);
[0430] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(环丙基甲基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1073);
[0431] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(环丙基甲基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1074);
[0432] N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]环丙烷甲酰胺(I-1075);
[0433] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-3-甲酰胺(I-1076);
[0434] 7-(4-氟苯基)-3-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1077);
[0435] 7-(4-氟苯基)-3-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1078);
[0436] 3-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1079);
[0437] 4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(I-108);
[0438] 1-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1080);
[0439] 4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1 6,4-硫代吗啉-1,1-二酮(I-1081);
[0440] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1082);
[0441] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1083);
[0442] 2-[1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-3-基]乙腈(I-1084);
[0443] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1085);
[0444] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(吡啶-2-基氧基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1086);
[0445] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1087);
[0446] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1088);
[0447] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1089);
[0448] 4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-苯基苯甲酰胺(I-109);
[0449] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1090);
[0450] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1091);
[0451] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-咪唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1092);
[0452] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1093);
[0453] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1095);
[0454] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1096);
[0455] 1-(4-氯苯基)-5-[[1-([3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1097);
[0456] 1-(4-氯苯基)-5-[(1-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1098);
[0457] 1-(4-氯苯基)-5-[(1-[[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]羰基]-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1099);
[0458] 2-(3-{5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)乙酸(I-11);
[0459] N-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯甲酰胺(I-110);
[0460] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-1100);
[0461] 1-(4-氯苯基)-5-({1-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1101);
[0462] 5-{[1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1102);
[0463] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1103);
[0464] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1104);
[0465] 5-{[1-(4-苄基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1108);
[0466] N-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯磺酰胺(I-111);
[0467] 5-{[1-(3-苄基-5-甲基-1,2-噻唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1110);
[0468] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1112);
[0469] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1113);
[0470] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1114);
[0471] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-甲氧基环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1115);
[0472] 顺-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮异构体A(I-1116a);
[0473] 反-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮异构体b(I-1116b);
[0474] 1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1117);
[0475] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1118);
[0476] 1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1119);
[0477] 5-({4-羟基-1-[3-(1,3-噻唑-2-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-112);
[0478] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-1120);
[0479] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-1121);
[0480] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯甲酰胺(I-1122);
[0481] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-氟苯甲酰胺(I-1123);
[0482] 7-(4-氟苯基)-3-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1124);
[0483] 3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1125);
[0484] 3-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1126);
[0485] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1127);
[0486] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1128);
[0487] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1129);
[0488] 5-{[1-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-113);
[0489] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1130);
[0490] 1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1131);
[0491] 1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1132);
[0492] 1-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1133);
[0493] 1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1134);
[0494] 1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1135);
[0495] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1136);
[0496] 1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1137);
[0497] 4-羟基-4-[(1-{4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1138);
[0498] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1139);
[0499] 5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1140);
[0500] 5-((4-羟基-1-(4-(4-羟基环己基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1141);
[0501] 5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1142);
[0502] 5-((4-羟基-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1143);
[0503] 5-({4-羟基-1-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1144);
[0504] 5-((4-羟基-1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1145);
[0505] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1146);
[0506] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1147);
[0507] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-乙基丁基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1148);
[0508] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1149);
[0509] 5-{[4-羟基-1-(2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-115);
[0510] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1150);
[0511] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1151);
[0512] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺(I-1152);
[0513] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(环丙基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1153);
[0514] 1-[3-(环己基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1154);
[0515] 1-[3-(苄基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1155);
[0516] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-苯基乙基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1156);
[0517] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1157);
[0518] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1158);
[0519] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1159);
[0520] 5-[(1-{3-[苄基(甲基)氨基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-116);
[0521] 5-{[4-羟基-1-(4-{[5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1160);
[0522] 5-{[1-(3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1161);
[0523] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1162);
[0524] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1163);
[0525] 5-{[1-(3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1164);
[0526] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1165);
[0527] 1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1166);
[0528] 1-(4-氯苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1167);
[0529] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1168);
[0530] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1169);
[0531] 5-({4-羟基-1-[3-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-117);
[0532] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1170);
[0533] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1171);
[0534] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1172);
[0535] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,5H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1173);
[0536] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{4H,5H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1174);
[0537] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1175);
[0538] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1176);
[0539] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1177);
[0540] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1178);
[0541] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1179);
[0542] 5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1180);
[0543] 5-[(1-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1181);
[0544] 1-[4-(环戊基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1182);
[0545] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1183);
[0546] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1184);
[0547] 5-[(1-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1185);
[0548] 1-[4-(环己基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1186);
[0549] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-苯基乙基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1187);
[0550] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1188);
[0551] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1189);
[0552] 5-[(1-{4-[苄基(甲基)氨基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-119);
[0553] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1190);
[0554] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1191);
[0555] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1192);
[0556] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1193);
[0557] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1194);
[0558] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-乙基丁基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1195);
[0559] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1196);
[0560] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1197);
[0561] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1198);
[0562] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1199);
[0563] 5-({4-羟基-1-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-12);
[0564] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1200);
[0565] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1201);
[0566] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1202);
[0567] 1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-4-甲腈(I-1203);
[0568] 1-{4-[苄基(甲基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1204);
[0569] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1205);
[0570] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1206);
[0571] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1207);
[0572] N-[1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)哌啶-4-基]乙酰胺(I-1208);
[0573] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1209);
[0574] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1210);
[0575] 1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1211);
[0576] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1212);
[0577] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,4-二氯苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1213);
[0578] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1214);
[0579] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1H-吲唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1215);
[0580] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1216);
[0581] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1217);
[0582] 5-{[1-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1218);
[0583] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1219);
[0584] 5-[(1-{4-[(4aR,8aS)-十氢异喹啉-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-122);
[0585] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1221);
[0586] 5-({1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1223);
[0587] 5-[(1-{6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1224);
[0588] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1225);
[0589] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-哌啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1226);
[0590] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1227);
[0591] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-哌啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1228);
[0592] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1229);
[0593] 5-({4-羟基-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-123);
[0594] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(苯基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1230);
[0595] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(苯基氨基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1231);
[0596] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-4-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1232);
[0597] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(吡啶-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1233);
[0598] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1234);
[0599] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1235);
[0600] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1236);
[0601] 1-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-4-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1237);
[0602] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1238);
[0603] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1239);
[0604] 5-{[4-羟基-1-(4-{甲基[(2-甲基苯基)甲基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-124);
[0605] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1240);
[0606] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1241);
[0607] 1-{4-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1242);
[0608] 1-{4-[(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1243);
[0609] 1-{4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1244);
[0610] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1245);
[0611] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(吡啶-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1246);
[0612] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1247);
[0613] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1248);
[0614] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1249);
[0615] 5-({4-羟基-1-[4-(硫代吗啉-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-125);
[0616] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1250);
[0617] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1-1251);
[0618] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1252);
[0619] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[2-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1253);
[0620] 6-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲腈(I-1254);
[0621] 4-({1-[4-(氰基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1255);
[0622] 4-羟基-4-({1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1256);
[0623] 1-{3-[(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1257);
[0624] 1-{3-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1258);
[0625] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1259);
[0626] 5-({4-羟基-1-[4-(1-苯氧基乙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-126);
[0627] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1260);
[0628] 4-({1-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1261);
[0629] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{5-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1262);
[0630] 4-羟基-N,N-二甲基-4-{[1-(5-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-1263);
[0631] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1264);
[0632] 4-({1-[5-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1265);
[0633] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1266);
[0634] 4-({1-[5-(1,1-二氧代 硫代吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1267);
[0635] 4-羟基-N,N-二甲基-4-{[1-(5-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-1268);
[0636] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1269);
[0637] 5-[(1-{4-[1-(4-氟苯氧基)乙基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-127);
[0638] 4-({1-[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1270);
[0639] 4-({1-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1271);
[0640] 4-[(1-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1272);
[0641] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡啶-3-基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1273);
[0642] 4-({1-[5-(3,4--二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1274);
[0643] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[5-(吡啶-3-基)吡啶-3-基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1275);
[0644] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1276);
[0645] 6-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲腈(I-1277);
[0646] 5-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基]吡啶-2-甲腈(I-1278);
[0647] 6-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)吡啶-2-甲腈(I-128);
[0648] 4-[(1-{5-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1280);
[0649] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1281);
[0650] 4-羟基-4-{[1-(5-{3-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]苯基}吡啶-3-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1282);
[0651] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1283);
[0652] 1-[4-(苄基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1284);
[0653] 1-[3-(苄基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1285);
[0654] 4-({1-[4-(环戊基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1286);
[0655] 1-[4-(环戊基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1287);
[0656] 1-[3-(环戊基氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1288);
[0657] 4-({1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1289);
[0658] 6-({4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲氧基)吡嗪-2-甲腈(I-129);
[0659] 1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1290);
[0660] 1-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1291);
[0661] 4-({1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1292);
[0662] 4-羟基-4-[(1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1293);
[0663] 4-({1-[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1294);
[0664] 4-({1-[4-(环丁基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1295);
[0665] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1296);
[0666] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1297);
[0667] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1298);
[0668] 4-[(1-{4-[(4-氰基苯基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1299);
[0669] 5-({4-羟基-1-[4-(苯基氨基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-13);
[0670] 4-[(1-{4-[(3-氰基苯基)甲氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1300);
[0671] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1301);
[0672] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1302);
[0673] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1303);
[0674] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1304);
[0675] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1305);
[0676] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1306);
[0677] 2-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙酰胺(I-1307);
[0678] 2-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙酰胺(I-1308);
[0679] 1-[4-(环丁基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1309);
[0680] 5-[(1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-131);
[0681] 1-[3-(环丁基甲氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1310);
[0682] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3-甲基丁氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1311);
[0683] 1-[3-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1312);
[0684] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1313);
[0685] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1314);
[0686] 4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈(I-1315);
[0687] 4-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈(I-1316);
[0688] 1-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1317);
[0689] 3-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈(I-1318);
[0690] 3-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基甲基]苯甲腈(I-1319);
[0691] 2-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙腈(I-1320);
[0692] 2-[3-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯氧基]乙腈(I-1321);
[0693] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(1-{5-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1322);
[0694] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1324);
[0695] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1325);
[0696] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1326);
[0697] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1327);
[0698] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1328);
[0699] 4-({1-[6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1329);
[0700] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲酰胺(I-1330);
[0701] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-苯基乙酰胺(I-1331);
[0702] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酰胺(I-1332);
[0703] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-1333);
[0704] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-氟苯甲酰胺(I-1334);
[0705] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-1335);
[0706] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-4-甲酰胺(I-1336);
[0707] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(I-1337);
[0708] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰胺(I-1338);
[0709] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-1339);
[0710] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷甲酰胺(I-1340);
[0711] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1341);
[0712] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(I-1342);
[0713] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(I-1343);
[0714] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(I-1344);
[0715] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(I-1345);
[0716] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-2-甲酰胺(I-1346);
[0717] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(I-1347);
[0718] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(I-1348);
[0719] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(I-1349);
[0720] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(I-1350);
[0721] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1351);
[0722] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(I-1352);
[0723] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(I-1353);
[0724] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(I-1354);
[0725] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(I-1355);
[0726] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1,1-二氧代-1 6,4-硫代吗啉-4-基)乙酰胺(I-1356);
[0727] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(I-1357);
[0728] (2S)-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(I-1358);
[0729] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(I-1359);
[0730] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-甲氧基-3-苯基丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-136);
[0731] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-甲酰胺(I-1360);
[0732] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺(I-1361);
[0733] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(I-1362);
[0734] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1363);
[0735] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1364);
[0736] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1365);
[0737] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1366);
[0738] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1367);
[0739] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1368);
[0740] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酰胺(I-1369);
[0741] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-1370);
[0742] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-氟苯甲酰胺(I-1371);
[0743] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-1372);
[0744] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-4-甲酰胺(I-1373);
[0745] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(I-1374);
[0746] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰胺(I-1375);
[0747] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-1376);
[0748] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷甲酰胺(I-1377);
[0749] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-1378);
[0750] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-1379);
[0751] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-氟苯甲酰胺(I-1380);
[0752] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-3-甲酰胺(I-1381);
[0753] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-1382);
[0754] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡啶-2-甲酰胺(I-1383);
[0755] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(I-1384);
[0756] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(I-1385);
[0757] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(I-1386);
[0758] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1387);
[0759] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1388);
[0760] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1389);
[0761] 5-{[1-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-139);
[0762] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1390);
[0763] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1,1-二氧代-1 6,4-硫代吗啉-4-基)乙酰胺(I-1391);
[0764] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(I-1392);
[0765] (2S)-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(I-1393);
[0766] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(I-1394);
[0767] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-甲酰胺(I-1395);
[0768] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺(I-1396);
[0769] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(I-1397);
[0770] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-[甲基(苯基)氨基]乙酰胺(I-1398);
[0771] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(I-1399);
[0772] 5-{[(3S,4R)-1-苯甲酰基-4-羟基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-14);
[0773] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺(I-1400);
[0774] 4-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1401);
[0775] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1402);
[0776] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(I-1403);
[0777] 2-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1404);
[0778] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯-1-磺酰胺(I-1405);
[0779] 3-氯-N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1406);
[0780] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯-1-磺酰胺(I-1407);
[0781] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基苯-1-磺酰胺(I-1408);
[0782] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-[甲基(苯基)氨基]乙酰胺(I-1409);
[0783] 5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-141);
[0784] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(I-1410);
[0785] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)乙酰胺(I-1411);
[0786] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲酰胺(I-1412);
[0787] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-苯基乙酰胺(I-1413);
[0788] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-1414);
[0789] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-苯基苯甲酰胺(I-1415);
[0790] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-1416);
[0791] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲磺酰胺(I-1417);
[0792] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷磺酰胺(I-1418);
[0793] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氧杂环己烷-4-磺酰胺(I-1419);
[0794] 5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-142);
[0795] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯磺酰胺(I-1420);
[0796] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺(I-1421);
[0797] 4-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1422);
[0798] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺(I-1423);
[0799] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-4-甲基苯-1-磺酰胺(I-1424);
[0800] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(I-1425);
[0801] 2-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1426);
[0802] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲氧基苯-1-磺酰胺(I-1427);
[0803] 3-氯-N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯-1-磺酰胺(I-1428);
[0804] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-氟苯-1-磺酰胺(I-1429);
[0805] 5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-143);
[0806] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基苯-1-磺酰胺(I-1430);
[0807] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲磺酰胺(I-1431);
[0808] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)环丙烷磺酰胺(I-1432);
[0809] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(I-1433);
[0810] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1434);
[0811] 3-环戊基-1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1435);
[0812] 5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1436);
[0813] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1437);
[0814] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-苯基脲(I-1438);
[0815] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-苯基脲(I-1439);
[0816] 5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-144);
[0817] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(4-氟苯基)脲(I-1440);
[0818] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(4-甲基苯基)脲(I-1442);
[0819] 1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(3-甲氧基丙基)脲(I-1443);
[0820] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(3-甲氧基丙基)脲(I-1444);
[0821] 1-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1445);
[0822] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-环丙基脲(I-1446);
[0823] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(吡啶-3-基)脲(I-1447);
[0824] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(吡啶-3-基)脲(I-1448);
[0825] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(噻吩-3-基)脲(I-1449);
[0826] 5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-145);
[0827] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1450);
[0828] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1451);
[0829] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-甲基苯甲酰胺(I-1452);
[0830] N-苄基-3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酰胺(I-1453);
[0831] N-环丁基-3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酰胺(I-1454);
[0832] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺(I-1455);
[0833] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(I-1456);
[0834] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺(I-1457);
[0835] 4-({1-[4-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1458);
[0836] 4-({1-[4-氟-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1459);
[0837] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1460);
[0838] 4-({1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1461);
[0839] 4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-1462);
[0840] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(I-1463);
[0841] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-1464);
[0842] 3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺(I-1465);
[0843] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1466);
[0844] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1467);
[0845] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1468);
[0846] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1469);
[0847] 5-{[1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-147);
[0848] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1470);
[0849] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1471);
[0850] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1472);
[0851] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1473);
[0852] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1474);
[0853] 5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1475);
[0854] 5-{[1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1476);
[0855] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1477);
[0856] 5-{[1-(1,3-苯并噻唑-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1478);
[0857] N-叔丁基-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(I-1479);
[0858] 3-环戊基-1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1480);
[0859] 1-环己基-3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1481);
[0860] 1-环己基-3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1482);
[0861] 1-苄基-3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1483);
[0862] 1-苄基-3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-1484);
[0863] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-甲基苯甲酰胺(I-1485);
[0864] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺(I-1486);
[0865] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(I-1487);
[0866] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺(I-1488);
[0867] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-1489);
[0868] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-苯基苯甲酰胺(I-1490);
[0869] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-1491);
[0870] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(I-1492);
[0871] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-1493);
[0872] 4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺(I-1494);
[0873] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1495);
[0874] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1496);
[0875] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1497);
[0876] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1498);
[0877] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-1499);
[0878] 5-{[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-150);
[0879] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(氧杂环己烷-4-基)脲(I-1500);
[0880] 1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二甲基脲(I-1501);
[0881] N-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基甲酸丙-2-基酯(I-1502);
[0882] 4-[(1-{4-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1503);
[0883] 4-羟基-4-({1-[4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1504);
[0884] 5-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1505);
[0885] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1506);
[0886] 5-{[1-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1507);
[0887] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-甲基环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1508);
[0888] 4-羟基-4-[(1-{4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1509);
[0889] 5-{[1-(4-氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-151);
[0890] 5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1510);
[0891] 5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1511);
[0892] 5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1512);
[0893] 5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1513);
[0894] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1514);
[0895] 5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1516);
[0896] 5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1517);
[0897] 5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1518);
[0898] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1519);
[0899] 1-环丙基-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-152);
[0900] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1520);
[0901] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1521);
[0902] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1522);
[0903] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1523);
[0904] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1524);
[0905] 4-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1525);
[0906] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1526);
[0907] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1527);
[0908] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1528);
[0909] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1529);
[0910] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-153);
[0911] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1530);
[0912] 5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1531);
[0913] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1532);
[0914] 5-{[1-(4,4-二氟丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1533);
[0915] 2-[4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]-1 6,2-噻唑烷-1,1-二酮(I-1534);
[0916] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1535);
[0917] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1536);
[0918] 5-({1-[2-(二氟甲氧基)乙酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1537);
[0919] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1538);
[0920] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-1539);
[0921] 5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-154);
[0922] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1540);
[0923] 4-[(1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1541);
[0924] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1542);
[0925] 4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-1543);
[0926] 4-[(1-{4-[(3,3-二甲基环丁基)氨基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1544);
[0927] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1545);
[0928] 4-[(1-{4-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1546
[0929] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1547);
[0930] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1548
[0931] 5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1549);
[0932] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-155);
[0933] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1550);
[0934] 5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1551);
[0935] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1552);
[0936] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1553);
[0937] 5-({4-羟基-1-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1554);
[0938] 5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1555);
[0939] 5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1556);
[0940] 5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1557);
[0941] 5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1558);
[0942] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1559);
[0943] 5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-156);
[0944] 5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1560);
[0945] 1-[3-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1561);
[0946] 5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1562);
[0947] 5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1563);
[0948] 5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1564);
[0949] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1565);
[0950] 5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1566);
[0951] 5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1567);
[0952] 5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1568);
[0953] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1569);
[0954] 5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-157);
[0955] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(氧杂环己烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1570);
[0956] 5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1572);
[0957] 5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1573);
[0958] 5-[(4-羟基-1-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1574);
[0959] 5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1575);
[0960] 1-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-3,3-二甲基脲(I-1576
[0961] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[);4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1577);
[0962] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1578);
[0963] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1579);
[0964] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-158);
[0965] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1580);
[0966] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1581);
[0967] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1582);
[0968] 4-羟基-N,N-二甲基-4-[(4-氧代-1-{4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(I-1583);
[0969] 1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1584);
[0970] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1585);
[0971] 1-[3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1587);
[0972] 1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1588);
[0973] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1589);
[0974] 5-{[4-羟基-1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-159);
[0975] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1590);
[0976] 5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1591);
[0977] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1593);
[0978] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1594);
[0979] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1595);
[0980] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1596);
[0981] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1597);
[0982] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1598);
[0983] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1599);
[0984] 5-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(I-160);
[0985] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1600);
[0986] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1601);
[0987] 5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1602);
[0988] 5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1603);
[0989] 5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1604);
[0990] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1605);
[0991] 5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1606);
[0992] 5-{[1-(二甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1607);
[0993] 5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1608);
[0994] 5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1609);
[0995] 5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-161);
[0996] 5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1610);
[0997] 5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1611);
[0998] 5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1612);
[0999] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1613);
[1000] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1614);
[1001] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1615);
[1002] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1616);
[1003] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1617);
[1004] 1-(4-{7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1618);
[1005] 1-(4-{3-氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1619);
[1006] 5-{[1-(3-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-162);
[1007] 1-(4-{3-氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1620);
[1008] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1621);
[1009] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1622);
[1010] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1623);
[1011] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1624);
[1012] 5-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1625);
[1013] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1626);
[1014] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1628);
[1015] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1629);
[1016] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1630);
[1017] 1-(4-氯苯基)-5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1631);
[1018] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1632);
[1019] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1633);
[1020] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1634);
[1021] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1635);
[1022] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1636);
[1023] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1637);
[1024] re1-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1638);
[1025] 1-{4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1639);
[1026] N-{4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}甲磺酰胺(I-164);
[1027] 1-{4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1640);
[1028] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1641);
[1029] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1642);
[1030] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1643);
[1031] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(3-{8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1644
[1032] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1645);
[1033] 1-{3-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1646);
[1034] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1647);
[1035] 1-(4-氯苯基)-5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1648);
[1036] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1649);
[1037] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并□[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1650);
[1038] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1651);
[1039] 5-{[1-(2-氨基-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1652);
[1040] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1653);
[1041] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1654);
[1042] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1655);
[1043] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(丙-2-基)脲(I-1656);
[1044] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1657);
[1045] 5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1658);
[1046] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1659);
[1047] 5-({4-羟基-1-[3-(羟基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-166);
[1048] 5-{[4-羟基-1-(5-甲氧基吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1660);
[1049] 5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1661);
[1050] 5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1662);
[1051] 5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1663);
[1052] 5-[(4-羟基-1-{咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1664);
[1053] 5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1665);
[1054] 4-({1-[3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-1666);
[1055] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1667);
[1056] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1668);
[1057] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-8-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-
1669);
[1058] 5-{[4-羟基-1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-167);
[1059] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1670);
[1060] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1671);
[1061] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1672);
[1062] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]氧氮杂环己烷-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1673);
[1063] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1674);
[1064] 1-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1675);
[1065] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1676);
[1066] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1677);
[1067] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1678);
[1068] 1-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1679);
[1069] 5-{[4-羟基-1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-168);
[1070] 1-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1680);
[1071] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1681);
[1072] 5-{[1-(4-{1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基}苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1682);
[1073] 5-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1683);
[1074] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1684);
[1075] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1685);
[1076] 1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1686);
[1077] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1687);
[1078] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1688);
[1079] 1-{3-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1689);
[1080] 5-{[4-羟基-1-(1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-169);
[1081] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1690);
[1082] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1691);
[1083] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(3-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1692);
[1084] 1-{4-[3-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1693);
[1085] 1-{3-[3-(二氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1694);
[1086] re1-3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1695);
[1087] re1-3-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1696);
[1088] re1-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1697);
[1089] re1-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1698);
[1090] 1-{3-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1699);
[1091] 5-{[1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-17);
[1092] N-[(2R)-2-苄基-3-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基]乙烯-1-磺酰胺(I-170
[1093] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1700);
[1094] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1701);
[1095] 1-{3-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1702);
[1096] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(I-1703);
[1097] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(I-1704);
[1098] N-(4-氟苯基)-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(I-1705);
[1099] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-甲酰胺(I-1706);
[1100] N-环丙基-4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(I-1707);
[1101] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺(I-1708);
[1102] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1709);
[1103] N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙烯-1-磺酰胺(I-171);
[1104] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1710);
[1105] 5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1711);
[1106] 1-{4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1712
[1107] 5-{[4-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1713);
[1108] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1714);
[1109] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1715);
[1110] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1716);
[1111] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1717);
[1112] 1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1718);
[1113] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1719);
[1114] 3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酰胺(I-172);
[1115] 1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1720);
[1116] 1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1721);
[1117] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1722);
[1118] 1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1723);
[1119] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{1-甲基-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1724);
[1120] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1725);
[1121] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1726);
[1122] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1727);
[1123] 1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1728);
[1124] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1729);
[1125] N-{4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}乙烯-1-磺酰胺(I-173);
[1126] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1730);
[1127] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[3-(氧杂环己烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1732);
[1128] 1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1733);
[1129] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1734);
[1130] 5-[(1-{4-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1735);
[1131] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1736);
[1132] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1737);
[1133] 1-[4-(1,2-苯并二唑-4-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1738);
[1134] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1739);
[1135] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1740);
[1136] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1741);
[1137] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1742);
[1138] 1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1743);
[1139] 4-{4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1 6-硫杂环己烷-1,1-二酮(I-1744);
[1140] 3-{4-[4-(5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1 6-硫杂环丁烷-1,1-二酮(I-1745);
[1141] 1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1746);
[1142] 1-{4-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1747);
[1143] 1-{3-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1748);
[1144] 1-{4-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1749);
[1145] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-175);
[1146] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1750);
[1147] 1-[3-(5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]哌啶-4-甲腈(I-1751);
[1148] 1-[4-(5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基]哌啶-4-甲腈(I-1752);
[1149] 5-({1-[4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1753);
[1150] 1-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1754);
[1151] 1-(4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1755);
[1152] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1756);
[1153] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙酯(I-1757);
[1154] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(I-1759);
[1155] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-176);
[1156] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸1-甲基哌啶-4-酯(I-1762);
[1157] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-甲基-1,2-苯并二唑-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1763);
[1158] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1764);
[1159] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1765);
[1160] 1-[4-(1,2-苯并二唑-5-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1766);
[1161] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1767);
[1162] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1768);
[1163] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1769);
[1164] (S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1770);
[1165] (R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1771);
[1166] 7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-((1r,4r)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1772);
[1167] 7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-((1s,4s)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1773);
[1168] (S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1774);
[1169] (S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1775);
[1170] (R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1776);
[1171] (R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉代苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-1777);
[1172] 1-(4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1778);
[1173] (S)-N-(2-苄基-3-(4-羟基-4-((4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)乙烯磺酰胺(I-1779);
[1174] 1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1800);
[1175] 1-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1801);
[1176] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-177);
[1177] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-178);
[1178] 4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酰胺(I-179);
[1179] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-18);
[1180] 5-({4-羟基-1-[4-(甲氧基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-180);
[1181] N-{3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}乙酰胺(I-181);
[1182] 4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基苯-1-磺酰胺(I-182);
[1183] 4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]-N-甲基苯甲酰胺(I-184);
[1184] 5-[(1-环己烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-189);
[1185] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-19);
[1186] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-190);
[1187] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-191);
[1188] 5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-192);
[1189] 5-{[1-(3-乙氧基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-193);
[1190] 5-[(1-环丁烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-194);
[1191] 5-[(1-环戊烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-195);
[1192] 5-{[1-(2,2-二甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-196);
[1193] 5-{[1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-197);
[1194] 5-{[4-羟基-1-(3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-198);
[1195] 5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-199);
[1196] 5-{[1-(2-氟-4-苯基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-2);
[1197] 5-({1-[3-(氨基甲基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-20);
[1198] 5-{[1-(3,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-200);
[1199] 5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-201);
[1200] 5-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-202);
[1201] 5-{[1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-203);
[1202] 5-{[1-(3-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-204);
[1203] 5-{[1-(2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-205);
[1204] 5-{[1-(2-氟-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-206);
[1205] 5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-207);
[1206] 5-{[1-(2,5-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-208);
[1207] 5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-209);
[1208] 5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-210);
[1209] 5-{[1-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-211);
[1210] 5-{[1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-212);
[1211] 5-{[1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-213);
[1212] 5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-214);
[1213] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-215);
[1214] 5-{[1-(2,5-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-216);
[1215] 5-{[1-(2,4-二甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-217);
[1216] 5-{[1-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-218);
[1217] 5-{[1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-219);
[1218] 3-{5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酸(I-22);
[1219] 5-{[1-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-220);
[1220] 5-{[1-(2,5-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-221);
[1221] 5-{[1-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-222);
[1222] 5-{[1-(2,5-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-223);
[1223] 5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-224);
[1224] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-225);
[1225] 5-{[1-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-226);
[1226] 5-{[4-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-227);
[1227] 5-{[4-羟基-1-(吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-228);
[1228] 5-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-229);
[1229] 5-({1-[4-(环丙基氨基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-23);
[1230] 5-{[1-(二甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-230);
[1231] 5-{[4-羟基-1-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-231);
[1232] 5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-232);
[1233] 5-{[1-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-233);
[1234] 5-{[1-(2-氨基-3-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-234);
[1235] 5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-235);
[1236] 5-{[4-羟基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-236);
[1237] 5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-237);
[1238] 5-{[4-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-238);
[1239] 5-({4-羟基-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-239);
[1240] 5-{[1-(5-氟吡啶-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-240);
[1241] 5-{[1-(5-乙基-1,3-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-241);
[1242] 5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-242);
[1243] 5-{[1-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-243);
[1244] 5-{[1-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-244);
[1245] 5-{[1-(二甲基-1,2-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-245);
[1246] 5-{[1-(2,3-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-246);
[1247] 5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-247);
[1248] 5-{[1-(4,4-二甲基戊酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-248);
[1249] 5-{[4-羟基-1-(氧杂环己烷-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-249);
[1250] 1-(4-叔丁基苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-25);
[1251] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-250);
[1252] 5-{[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-251);
[1253] 5-{[4-羟基-1-(2-苯基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-252);
[1254] N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]丙-2-炔酰胺(I-259);
[1255] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2,4,6-三甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-26);
[1256] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(2,4-二氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-264);
[1257] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-266);
[1258] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-267);
[1259] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-268);
[1260] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-27);
[1261] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-271);
[1262] 4-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯甲酸(I-272);
[1263] 5-({4-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-273);
[1264] 5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-274);
[1265] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-276);
[1266] 5-({4-羟基-1-[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-277);
[1267] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-279);
[1268] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-28);
[1269] 5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-280);
[1270] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-281);
[1271] 5-{[1-(4-氯喹啉-7-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-282);
[1272] 5-{[1-(4-环丙氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-283);
[1273] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(I-284);
[1274] 5-{[1-(2-氯吡啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-287);
[1275] 5-{[1-(2,5-二氯吡啶-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-288);
[1276] 5-[(1-{双环[1.1.1]戊烷-1-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-289);
[1277] 1-环己基-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-29);
[1278] 5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-290);
[1279] 5-({4-羟基-1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-291);
[1280] 2-氰基-N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙酰胺(I-292);
[1281] 5-({1-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-294);
[1282] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-296);
[1283] 5-({4-羟基-1-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-3);
[1284] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-30);
[1285] 5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体A(I-301a);
[1286] 5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体B(I-301b);
[1287] 5-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-302);
[1288] 5-{[1-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-303);
[1289] 5-{[1-(4-环丙基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-304);
[1290] 5-{[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-305);
[1291] 5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-306);
[1292] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-307);
[1293] 5-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-308);
[1294] 5-{[1-(3,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-309);
[1295] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-31);
[1296] 5-{[1-(2,4-二氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-310);
[1297] 5-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-311);
[1298] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-312);
[1299] 5-{[1-(二甲基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-313);
[1300] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-314);
[1301] 5-({1-[2-(二甲基氨基)-1,3-噁唑-5-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-315);
[1302] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-316);
[1303] 5-{[1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-317);
[1304] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-4-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-32);
[1305] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-33);
[1306] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-330);
[1307] 4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-332);
[1308] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-333);
[1309] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-334);
[1310] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-335);
[1311] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-337);
[1312] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈(I-339);
[1313] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-34);
[1314] 4-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈(I-340);
[1315] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-342);
[1316] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-苯基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-344);
[1317] 1-[3-(2-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-345);
[1318] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-346);
[1319] 1-[3-(3-氯苯基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-347);
[1320] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-348);
[1321] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-349);
[1322] 1-(4-氯苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-35);
[1323] 4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-350);
[1324] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-351);
[1325] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-352);
[1326] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-354);
[1327] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-355);
[1328] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3,5-二氟苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-357);
[1329] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈(I-359);
[1330] 4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯甲腈(I-360);
[1331] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-361);
[1332] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-363);
[1333] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-364);
[1334] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-365);
[1335] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-366);
[1336] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-367);
[1337] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-368);
[1338] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-369);
[1339] N-[2-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺(I-370);
[1340] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-371);
[1341] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-372);
[1342] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-373);
[1343] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-374);
[1344] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[4-(二甲基氨基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-375);
[1345] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-377);
[1346] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-378);
[1347] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-379);
[1348] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-38);
[1349] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-380);
[1350] 4-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺(I-381);
[1351] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-382);
[1352] N-[2-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)苯基]甲磺酰胺(I-383);
[1353] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(2-甲磺酰基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-384);
[1354] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-羟基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-385);
[1355] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-386
[1356] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-387);
[1357] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-388);
[1358] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-389);
[1359] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-390);
[1360] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-391);
[1361] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-392);
[1362] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-394);
[1363] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-395);
[1364] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-396);
[1365] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-397);
[1366] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-399);
[1367] 4-羟基-N-甲基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-N-(4-苯基苯基)哌啶-1-甲酰胺(I-4);
[1368] N-[(1r,3r)-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]环丁基]乙烷-1-磺酰胺(I-40);
[1369] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-400);
[1370] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-401);
[1371] 1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-401);
[1372] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-402);
[1373] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-403);
[1374] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-404);
[1375] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-405);
[1376] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-406);
[1377] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-407);
[1378] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺(I-408);
[1379] 3-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-409);
[1380] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-410);
[1381] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-411);
[1382] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-413);
[1383] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-415);
[1384] 1-(4-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-416);
[1385] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-417);
[1386] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-418);
[1387] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-419);
[1388] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-420);
[1389] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-421);
[1390] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-422);
[1391] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-423);
[1392] 4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-425);
[1393] 5-{[(3S,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-426);
[1394] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-427);
[1395] N-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺(I-428);
[1396] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-430);
[1397] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-431);
[1398] 1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈(I-432);
[1399] 1-(4-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-433);
[1400] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-434);
[1401] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-435);
[1402] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-436);
[1403] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-437);
[1404] 1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-438);
[1405] 4-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮(I-439);
[1406] 5-[(1R)-1-[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]乙基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-44);
[1407] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-({[(6-乙基吡啶-3-基)甲基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-440);
[1408] 2-{1-[(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈(I-441);
[1409] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[环丙基(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-442);
[1410] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-443);
[1411] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-444);
[1412] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-445);
[1413] 1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-甲腈(I-446);
[1414] 1-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-447);
[1415] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-448);
[1416] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-449);
[1417] N-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)乙烯-1-磺酰胺(I-45);
[1418] N-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺(I-450);
[1419] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-451);
[1420] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{[甲基(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-452);
[1421] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-453);
[1422] 1-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-454);
[1423] 4-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮(I-455);
[1424] 2-{1-[(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)甲基]哌啶-3-基}乙腈(I-456);
[1425] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-457);
[1426] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-458);
[1427] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-459);
[1428] N-[(2R)-1-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]乙烯-1-磺酰胺(I-46);
[1429] 3-[1-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]-1,3-噁唑烷-2-酮(I-461);
[1430] 5-{[1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-462);
[1431] 5-{[1-(2-环丙基乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-463);
[1432] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-464);
[1433] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-465);
[1434] 1-(4-氟苯基)-5-{[1-(6-氟吡啶-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-466);
[1435] 5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-467);
[1436] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1-羟基环丙基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-468);
[1437] 5-{[(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-469);
[1438] 5-{[1-(3-氯-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-47);
[1439] 4-羟基-N-甲基-4-{[4-氧代-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-470);
[1440] 1-[3-(环戊基氨基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-471);
[1441] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-472);
[1442] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-473);
[1443] 4-({1-[4-(苄基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-474);
[1444] 4-((1-(4′,6-二氟-[1,1′-联苯]-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-475);
[1445] N-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺(I-476);
[1446] N-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺(I-477);
[1447] 1-(3-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3-异丙基脲(I-478);
[1448] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-479);
[1449] 3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-48);
[1450] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-480);
[1451] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺(I-481);
[1452] N-(3,3-二甲基环丁基)-4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(I-482);
[1453] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-483);
[1454] (R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-484);
[1455] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-485);
[1456] 4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸3-(吡咯烷-1-基)丙酯(I-486);
[1457] 5-[(1-{4-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-487);
[1458] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-488);
[1459] 1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-489);
[1460] 3-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-49);
[1461] 1-(4-{2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-490);
[1462] 1-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-491);
[1463] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3,3-二甲基脲(I-492);
[1464] N-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)氨基甲酸丙-2-基酯(I-493);
[1465] 3-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-1-(氧杂环己烷-4-基)脲(I-494);
[1466] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(I-495);
[1467] 4-({1-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-496);
[1468] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-497);
[1469] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-498);
[1470] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-499);
[1471] 1-(3-{[环己基(乙基)氨基]甲基}苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-5);
[1472] 4-羟基-N,N-二甲基-4-{[4-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-500);
[1473] 4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-(氧杂环己烷-4-基)哌啶-1-甲酰胺(I-501);
[1474] (4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-502);
[1475] (3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)脲(I-503);
[1476] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-504);
[1477] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(二甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-505);
[1478] 1-(4-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基脲(I-506);
[1479] 1-(3-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)-3-甲基脲(I-507);
[1480] 4-{[1-(4-{3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基}苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-508);
[1481] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-509);
[1482] 7-[3-(氨基甲基)苯基]-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-51);
[1483] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-510);
[1484] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-513);
[1485] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-514);
[1486] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-515);
[1487] 5-({1-[3-(二氟甲氧基)环丁烷羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-516);
[1488] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-517);
[1489] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-518);
[1490] 5-({1-[(3S)-3-{2H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-2-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-519);
[1491] 3-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(5-氟吡啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-52);
[1492] 5-({1-[(3R)-3-{2H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-2-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-520);
[1493] 5-({1-[(3S)-3-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-1-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-521);
[1494] 5-({1-[(3R)-3-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-1-基}丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-522);
[1495] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-523);
[1496] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-524);
[1497] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-{八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-525);
[1498] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-526);
[1499] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-527);
[1500] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-528);
[1501] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-529);
[1502] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-530);
[1503] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-531);
[1504] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-2-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-532);
[1505] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-533);
[1506] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-534);
[1507] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-535);
[1508] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-536);
[1509] 5-({1-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-537);
[1510] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-538);
[1511] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-539);
[1512] 4-{3-氯-4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-54);
[1513] 5-{[1-(1-苄基-1H-吲哚-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-540);
[1514] 5-{[1-(1-苄基-1H-吡唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-541);
[1515] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-542);
[1516] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-543);
[1517] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-544);
[1518] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-545);
[1519] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-546);
[1520] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-547);
[1521] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(1H-吡唑-1-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-548);
[1522] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(1H-吡唑-1-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-549);
[1523] 5-[(1-{2-氯-4-[4-(哌啶-1-羰基)苯基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-55);
[1524] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{2H,3H-吡唑并[3,2-b][1,3]噁唑-7-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-550);
[1525] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5H,6H,7H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂环己烷-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-551);
[1526] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-552);
[1527] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{4-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-553);
[1528] 5-{[1-(2-氨基-4-氯苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-554);
[1529] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(吗啉-4-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-555);
[1530] 5-{[1-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-556);
[1531] 5-{[1-(5-苄基-1,3-噁唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-557);
[1532] 1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-558);
[1533] 5-[(1-{1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-559);
[1534] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-56);
[1535] 1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-560);
[1536] 1-(4-氟苯基)-5-[(1-{1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-561);
[1537] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-562);
[1538] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-563);
[1539] 1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-564);
[1540] N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-烯酰胺(I-568);
[1541] N-[(1S,3R)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]丙-2-烯酰胺(I-569);
[1542] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-57);
[1543] N-[(1R,3S)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]丙-2-烯酰胺(I-570);
[1544] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-574);
[1545] N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]丙-2-烯酰胺(I-575);
[1546] N-[(1s,4s)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]丙-2-烯酰胺(I-576);
[1547] N-[(1s,3s)-3-[2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环丁基]丙-2-炔酰胺(I-578);
[1548] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2S)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-579);
[1549] 1-苄基-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-58);
[1550] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2R)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-580);
[1551] N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]乙酰胺(I-582);
[1552] 5-((1-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-585);
[1553] 5-((1-(4-(1-(氨基甲基)环丙基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐(I-586);
[1554] N-((1-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)环丙基)甲基)乙酰胺(I-587);
[1555] N-甲基-N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺(I-589);
[1556] 1-叔丁基-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-59);
[1557] 1-叔丁基-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-60);
[1558] N-甲基-N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺(I-600);
[1559] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(3-((3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-601);
[1560] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{3-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-602);
[1561] 5-([1-[(5-苄基-1H-吡唑-4-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-603);
[1562] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-604);
[1563] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-605);
[1564] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-606);
[1565] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-{八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-607);
[1566] 5-[(1-{4-[(9aR)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-608);
[1567] 5-[(1-{4-[(9aS)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]哌嗪-2-基]苯甲酰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-609);
[1568] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(丙-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-61);
[1569] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-610);
[1570] 5-((1-(4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-611);
[1571] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-612);
[1572] 5-((1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-613);
[1573] 1-(4-氟苯基)-5-(1-[4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基]乙基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-614);
[1574] 1-(4-氟苯基)-5-(1-[4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基]乙基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-615);
[1575] 5-(1-(1-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐(I-616);
[1576] 5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-617);
[1577] 4-羟基-4-[[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-618);
[1578] 4-羟基-4-[[1-(4-羟基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-619);
[1579] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-62);
[1580] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-620);
[1581] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(3-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-621);
[1582] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-622);
[1583] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-623);
[1584] 5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-624);
[1585] 5-{1-[4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]乙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-625);
[1586] 1-(3-溴-4-氟苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-626);
[1587] 1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-627);
[1588] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-628);
[1589] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-环丙基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-629);
[1590] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-3-甲基-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-63);
[1591] 1-(4-溴苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-630);
[1592] 1-(3-溴-4-氯苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-631);
[1593] 1-(4-氟-3-羟基苯基)-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-632);
[1594] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-氟-3-(3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-633);
[1595] 5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-634);
[1596] 1-(3-氨基-4-氟苯基)-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-635);
[1597] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-氟-3-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-636);
[1598] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-637);
[1599] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-638);
[1600] 1-[4-氟-3-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-639);
[1601] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-64);
[1602] 1-(4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-640);
[1603] 5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-641);
[1604] 1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-642);
[1605] 1-(联苯-4-基)-5-((4-羟基-1-(2-吗啉代噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-643);
[1606] 5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-644);
[1607] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-645);
[1608] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-646);
[1609] 5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-648);
[1610] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-649);
[1611] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-65);
[1612] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-650);
[1613] 1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-652);
[1614] 1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-653);
[1615] 1-[4-(4-氟苯基)苯基]-5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-654);
[1616] 4-([1-[4-(4-氟苯基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(I-655);
[1617] 5-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-657);
[1618] N-[(1r,3r)-3-(4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺(I-658);
[1619] 5-({4-羟基-1-[(2S)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-659);
[1620] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-66);
[1621] 5-({4-羟基-1-[(2R)-2-甲基-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-660);
[1622] 4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酸吡咯烷-3-基甲酯(I-661);
[1623] N-(4-氟吡咯烷-3-基)-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-662);
[1624] N-[(3R)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-663);
[1625] N-[(3S)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-羟基-4-{[4-氧代-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(I-664);
[1626] 5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-(羟基甲基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-665);
[1627] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(羟基甲基)-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-666);
[1628] 5-([4-羟基-1-[(吗啉-4-基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-[3-(羟基甲基)-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-667);
[1629] 1-[3-(氨基甲基)-4-苯基苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-668);
[1630] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-669);
[1631] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-67);
[1632] 5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-[[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-670);
[1633] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{[2-(丙-2-基氧基)乙基]氨基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-671);
[1634] 5-([4-羟基-1-[(4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-[4-[4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-672);
[1635] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-673);
[1636] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2′-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-674);
[1637] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-675);
[1638] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-676);
[1639] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-677);
[1640] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-678);
[1641] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-679);
[1642] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-68);
[1643] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-680);
[1644] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-681);
[1645] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({1-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-682);
[1646] 4-[(1-{4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-683);
[1647] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-684);
[1648] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-685);
[1649] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-686);
[1650] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-687);
[1651] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-688);
[1652] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-689);
[1653] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-69);
[1654] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-690);
[1655] 1-[4-[3-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基]苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-691);
[1656] 5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-692);
[1657] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(4-氟氧杂环己烷-4-基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-693);
[1658] 1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-694);
[1659] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-695);
[1660] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-696);
[1661] 1-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-697);
[1662] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-(哌嗪-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-698);
[1663] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-699);
[1664] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-70);
[1665] 1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-5-{[4-羟基-1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-700);
[1666] 1-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-701);
[1667] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-(吗啉-4-基)-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-702);
[1668] 5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-703);
[1669] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-704);
[1670] 1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-705);
[1671] 4-((7-(4-氟苯基)-4-氧代-6-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3(7H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-706);
[1672] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-707);
[1673] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-(吡啶-2-基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-71);
[1674] 1-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-711);
[1675] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-712);
[1676] 5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(1-羟基环丙基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-713);
[1677] 5-{[(3R,4R)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-716);
[1678] 5-{[(3S,4R)-1-苯甲酰基-3-氟-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-717);
[1679] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-719);
[1680] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-72);
[1681] 5-(1-(1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-羟基乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-720);
[1682] 8-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-8-羟基八氢-4H-喹嗪-4-酮(I-721);
[1683] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-甲氧基环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-722);
[1684] 4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)- -硫杂环己烷-1,1-二酮(I-723);
[1685] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-724);
[1686] 1-(4-氟苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-725);
[1687] 5-{[1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-726);
[1688] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-727);
[1689] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-728);
[1690] 5-{[4-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-73);
[1691] 5-({1-[(3R)-3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-731);
[1692] 5-({1-[(3S)-3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-732);
[1693] 5-({1-[(3R)-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-733);
[1694] 5-({1-[(3S)-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-734);
[1695] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-735);
[1696] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-736);
[1697] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[(1r,4r)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-737);
[1698] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-[[(1s,4s)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基]羰基]哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-738);
[1699] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-739);
[1700] 5-({4-羟基-1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-74);
[1701] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-740);
[1702] 5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-741);
[1703] 5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-742);
[1704] 5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-743);
[1705] 5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-744);
[1706] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-1-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-745);
[1707] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-1-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-746);
[1708] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-747);
[1709] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-748);
[1710] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-749);
[1711] 5-({4-羟基-1-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-75);
[1712] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-3-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-750);
[1713] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-751);
[1714] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-752);
[1715] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-753);
[1716] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-754);
[1717] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-755);
[1718] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-756);
[1719] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-757);
[1720] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-758);
[1721] 5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-759);
[1722] 5-{[1-(2-苄基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-76);
[1723] 5-({1-[(2R)-2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-760);
[1724] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-761);
[1725] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-762);
[1726] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-763);
[1727] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-764);
[1728] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-765);
[1729] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-766);
[1730] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(苯基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-767);
[1731] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(苯基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-768);
[1732] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(环丙基氨基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-769);
[1733] 5-({1-[3-(3-氟苯基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-77);
[1734] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-770);
[1735] 1-(4-氯苯基)-5-[(1-[[2-(环丙基氨基)-1,3-噁唑-5-基]羰基]-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-771);
[1736] 1-(4-氯苯基)-5-{[4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-772
[1737] 5-((1-(3-(3-氨基丙氧基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-774);
[1738] 5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-775);
[1739] 5-([1-[(2-环丙基-1,3-噁唑-5-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-776);
[1740] (S)-1-(4-(六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-777);
[1741] (R)-1-(4-(六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-778);
[1742] 5-([1-[(2-环丙基-1,3-噁唑-5-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-779);
[1743] 5-({1-[3-(4-氟苯基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-78);
[1744] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-780);
[1745] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-781);
[1746] 5-{[4-羟基-1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-782);
[1747] (R)-5-((1-(环己烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-783);
[1748] 1-(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-784);
[1749] 1-(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-785);
[1750] 1-(4-(4,4-二氟环己基氨基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-786);
[1751] N-(4′-(4-((1-(4-乙炔基苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-基)乙烯磺酰胺(I-787);
[1752] 5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-788);
[1753] 5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-789);
[1754] 5-{[4-羟基-1-(2-甲基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-79);
[1755] 1-(3-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-790);
[1756] 1-(3-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)-5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-791);
[1757] (R)-3-((1-(4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(I-792);
[1758] (S)-3-((1-(4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(I-793);
[1759] 7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(反-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(I-794);
[1760] 1-(4-乙基苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-795);
[1761] (R)-5-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-796);
[1762] (S)-5-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-797);
[1763] 5-([1-[(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-环丙基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-798);
[1764] 1-(4-环丙基苯基)-5-((4-羟基-1-(2-甲基噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-799);
[1765] 5-{[1-(2-苄基环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-80);
[1766] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(2S)-1-(丙-2-炔酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-803);
[1767] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(反-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-806);
[1768] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(顺-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-807);
[1769] 5-{[4-羟基-1-(2-甲氧基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-81);
[1770] 4-{[1-(3-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-810);
[1771] 4-{[1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-811);
[1772] 4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸(I-812);
[1773] N-[(2R)-1-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]乙烯-1-磺酰胺(I-814);
[1774] 反-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮异构体A(I-815a);
[1775] 顺-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮异构体B(I-815b);
[1776] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-816);
[1777] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-817);
[1778] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-818);
[1779] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-819);
[1780] 5-{[4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-82);
[1781] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{1H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑-1-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-820);
[1782] 5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-821);
[1783] 5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-822);
[1784] 1-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-823);
[1785] 1-[4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-824);
[1786] 5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-825);
[1787] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-826);
[1788] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-827);
[1789] 5-({1-[4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-828);
[1790] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-829);
[1791] 2-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)乙腈(I-83);
[1792] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-830);
[1793] 5-({4-羟基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-831);
[1794] 5-({4-羟基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-2-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-832);
[1795] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-833);
[1796] 5-({1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-834);
[1797] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-835);
[1798] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-836);
[1799] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-837);
[1800] 5-({4-羟基-1-[(3S)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-838);
[1801] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-839);
[1802] 1-(2-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯基}苯基)环丙烷-1-甲腈(I-84);
[1803] 5-({4-羟基-1-[(3R)-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-840);
[1804] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-841);
[1805] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基]苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-842);
[1806] 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-843);
[1807] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-844);
[1808] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-845);
[1809] 1-(4-环丁基苯基)-5-{[4-羟基-1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-846);
[1810] 1-(4-环丁基苯基)-5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-847);
[1811] 3-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-849);
[1812] 5-({1-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-85);
[1813] 3-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-氟苯基)-6-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-850);
[1814] 5-({1-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-851);
[1815] 5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-852);
[1816] 5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-853);
[1817] 1-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-([1-[(3S)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-854);
[1818] 1-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基]-5-([1-[(3R)-4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-855);
[1819] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-苯基苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-856);
[1820] 5-({1-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-86);
[1821] 5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-861);
[1822] 5-({1-[4-(4-溴苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-87);
[1823] 5-({4-羟基-1-[4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-88);
[1824] 5-({4-羟基-1-[4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-89);
[1825] 5-[(4-羟基-1-{4-[(嘧啶-2-基氧基)甲基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-9);
[1826] 5-({1-[4-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-90);
[1827] 5-({1-[4-(3-溴苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-91);
[1828] 1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-910);
[1829] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-911);
[1830] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3S)-4,4,4-三氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-912);
[1831] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(3R)-4,4,4-三氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-913);
[1832] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-915);
[1833] 5-({4-羟基-1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-苯基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-916);
[1834] 5-({4-羟基-1-[(1r,3r)-3-(吡啶-2-基氧基)环丁烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-917);
[1835] 5-({1-[(3S)-4,4-二氟-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-918);
[1836] 1-(4-氯苯基)-5-({4-羟基-1-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-919);
[1837] 5-{[4-羟基-1-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-92);
[1838] 1-(4-氯苯基)-5-[(4-羟基-1-{6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]吡啶-3-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-920);
[1839] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-921);
[1840] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-922);
[1841] 1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基-1-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-923);
[1842] N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]乙酰胺(I-924);
[1843] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1s,4s)-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-925);
[1844] 1-(4-氟苯基)-5-({4-羟基-1-[(1r,4r)-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-926);
[1845] 4-{[1-(4-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-928);
[1846] 5-({4-羟基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-93);
[1847] 5-({4-羟基-1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-94);
[1848] 5-({4-羟基-1-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-95);
[1849] N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺(I-950);
[1850] N-[(1R,2S)-2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]丙-2-炔酰胺(I-952);
[1851] N-[(1r,3r)-3-[2-(4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环丁基]丙-2-炔酰胺(I-958);
[1852] 4-{4-[4-羟基-4-({1-甲基-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-羰基]苯氧基}苯甲腈(I-96);
[1853] 1-(3-氨基苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-964);
[1854] 1-(4-氨基苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-965);
[1855] 4-((1-(4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-966);
[1856] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-967);
[1857] 4-[(1-{4-[(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]苯基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-968);
[1858] 1-[4-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]-5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-969);
[1859] 5-({1-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯甲酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-97);
[1860] 5-[(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-970);
[1861] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3S)-3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-971);
[1862] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-氟-3-[(3R)-3-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-972);
[1863] 5-{5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(I-973);
[1864] 4-((1-(3-((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-974);
[1865] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-975);
[1866] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-(4-{2H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基}苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-976);
[1867] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-977);
[1868] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[3-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-978);
[1869] 5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(4-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-980);
[1870] 5-{[1-(2-环丙基-1,3-噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-{4-[(1-氟环丁基)甲氧基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-981);
[1871] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((1-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-982);
[1872] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-983);
[1873] 1-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-984);
[1874] 5-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-985);
[1875] 5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-987);
[1876] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-988);
[1877] 5-((1-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-989);
[1878] 5-{[1-(3-环丙基-3-苯基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-99);
[1879] 1-(4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-990);
[1880] 4-羟基-4-((1-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-992);
[1881] 5-{[1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-1-[3-(哌啶-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-993);
[1882] 4-羟基-N,N-二甲基-4-({4-氧代-1-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-994);
[1883] (R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体A(I-995);
[1884] (S)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体B(I-996);
[1885] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-996a);
[1886] (S)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,对映异构体A(I-997);
[1887] (R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,对映异构体B(I-998);
[1888] 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-998a);和
[1889] 1-[4-[(4-[[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基]-1H-吡唑-4-甲酸(I-999)。
[1890] 在本发明的另一个实施方案中,式(I)化合物为对映异构体。在一些实施方案中,所述化合物为(S)-对映异构体。在其他实施方案中,所述化合物为(R)-对映异构体。在其他实施方案中,式(I)化合物可为(+)或(-)对映异构体。
[1891] 应理解,所有异构形式均包括于本发明内,包括其混合物。如果化合物含有双键,则取代基可处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基,则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还预期包括所有互变异构形式。
[1892] 本发明化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以其互变异构形式存在(例如,作为酰胺或亚胺基醚)。所有此类互变异构形式均作为本发明的部分涵盖于本文中。
[1893] 本发明化合物可含有不对称或手性中心,且因此以不同立体异构形式存在。预期本发明化合物的所有立体异构体形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。此外,本发明涵盖所有几何和位置异构体。举例而言,如果本发明化合物并入双键或稠合环,则顺式和反式形式两者以及混合物涵盖于本发明的范围内。本文所公开的每种化合物皆包括符合所述化合物的通用结构的所有对映异构体。就立体化学而言,所述化合物可呈外消旋或对映异构纯形式,或任何其他形式。测定结果可反映针对就立体化学而言的外消旋形式、对映异构纯形式或任何其他形式收集的数据。
[1894] 非对映异构混合物可通过本领域技术人员所熟知的方法,诸如通过色谱法和/或分步结晶基于其物理化学差异分离成其个别非对映异构体。对映异构体可如下分离:通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂,诸如手性醇或莫舍氏酰氯)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物,分离非对映异构体且将个别非对映异构体转化(例如水解)成对应纯对映异构体。此外,本发明的一些化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基)且视为本发明的部分。还可利用手性HPLC柱分离对映异构体。
[1895] 还可能本发明化合物可以不同互变异构形式存在,且所有此类形式均涵盖于本发明的范围内。此外,举例来说,所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明中。
[1896] 本发明化合物的所有立体异构体(例如,几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯的那些立体异构体),诸如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体,包括对映异构形式(其可甚至在不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式涵盖于本发明的范围内,如与位置异构体一样(诸如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如,如果式(I)化合物并入双键或稠合环,则顺式和反式形式两者以及混合物涵盖于本发明的范围内。此外,举例来说,所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。)本发明化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其他异构体,或者可例如掺混例如作为外消旋体,或者与所有其他或其他选择的立体异构体相掺混。本发明的手性中心可具有由IUPAC  1974 Recommendations定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等预期同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
[1897] 式I的化合物可形成盐,其也在本发明的范围内。除非另外指示,否则本文对该式的化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。
[1898] 本发明涉及为USP7的调节剂的化合物。在一个实施方案中,本发明化合物为USP7的抑制剂。
[1899] 本发明针对如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体,和包含如本文所述的一或多种化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
[1900] 合成所述化合物的方法
[1901] 本发明化合物可通过各种不同的方法,包括标准化学来制备。适合合成途径描绘于以下给出的流程中。
[1902] 式(I)的化合物可通过有机合成技术中已知的方法来制备,如由以下合成流程部分提出。在以下所描述的流程中,应理解采用敏感性或反应性基团的保护基团,其中根据一般原理或化学为必要的。根据有机合成的标准方法操纵保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,″Protective Groups in Organic Synthesis″,第三版,Wiley,New York 
1999)。使用本领域技术人员显而易知的方法在化合物合成的适宜阶段除去这些基团。其执行的选择过程以及反应条件和顺序应与式(I)的化合物的制备一致。
[1903] 如果立体中心存在于式(I)的化合物中,本领域技术人员将认识到。因此,本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)且不仅包括外消旋化合物,而且包括个别对映异构体和/或非对映异构体。当需要作为单一对映异构体或非对映异构体的化合物时,它可通过立体特异性合成或通过解析最终产物或任何便利中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的解析可通过本领域中已知的任何适合方法来实现。参见例如,E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)的″Stereochemistry of Organic Compounds″。
[1904] 本文所述的化合物可由市售起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶过程合成。
[1905] 化合物的制备
[1906] 本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的多种方式来制备。举例而言,本发明化合物可使用下文所述方法、以及在合成有机化学领域中已知的合成方法、或者如本领域技术人员所了解的关于其的变化形式来合成。优选方法包括但并不限于下文所述的那些方法。本发明化合物可通过按照通用流程1、2、3和4中概述的步骤来合成,所述步骤包括组装中间体IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIx、IVa、IVb、IVx、Va、Vb、Vx、VIIx和VIIIx的不同顺序。起始材料可商购获得或通过所报导文献中或如所示的已知程序制得。
[1907] 通用流程1
[1908]
[1909] 其中R2-R6、X1、m和n如式(I)中所定义。
[1910] 通过使用中间体IIa、IIIa、IVa和Va制备式(I)的目标分子的通用方式概述于通用流程1中。在高温下在溶剂(即乙醇)中任选地使用碱(即三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))用2-(乙氧基亚甲基)丙二腈环化肼盐酸盐(或肼)提供中间体IIa。然后通过在高温下在催化量的水存在下环化腈IIa和甲酸来制备中间体IIIa。或者,中间体IIIa可如下获得:用强酸(即硫酸)处理IIa以获得酰胺中间体,随后在高温下用原甲酸三乙酯和乙酸酐将其环化成吡唑并嘧啶IIIa。在高温下在溶剂(即二甲基甲酰胺(DMF))中将IIIa亲核加成为叔丁基-1,6-[3]-二氧杂-8-氮杂螺[2.7]癸-7-酮中间体提供IVa。在溶剂(即二氯甲烷(DCM))中使用强酸诸如三氟乙酸(TFA)将中间体IVa脱保护产生Va。乙酰化中间体Va以产生式(I)化合物(其中X1为C)可通过在溶剂(例如,二氯甲烷或DMF)中使用偶合试剂(即[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU))和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在标准偶合条件下偶合酸来达成以提供式(I)化合物。或者,可使用碱(即,三乙胺或DIPEA)且任选地在溶剂中用酰氯或氨基甲酰氯酰化中间体Va以产生式(I)化合物,其中X1为C。对于式(I)化合物(其中X1为S或S(O))的合成,在溶剂(即,二氯甲烷、DMF)中用磺酰氯或亚磺酰氯和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))处理中间体Va以提供式(I)的所要产物。
[1911] 通用流程2
[1912]
[1913] 其中R2-R6、X1、m和n如式(I)中所定义。
[1914] 或者,可如通用流程2中所概述使用中间体IIa、IIIx、IVx、IVa和Va来制备式(I)的分子。在高温下在溶剂(即乙醇)中任选地使用碱(即三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))用2-(乙氧基亚甲基)丙二腈环化肼盐酸盐(或肼)来提供中间体IIa。在溶剂(即水)中使用酸(即稀盐酸)或碱(即氢氧化钠溶液)水解IIa提供羧酸IIIx。在溶剂(例如,二氯甲烷或DMF)中使用偶合试剂(即,1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)使酸IIIx与胺VIIx在标准偶合条件下偶合提供IVx。然后通过在高温下在催化量的水存在下环化IVx和甲酸来制备中间体IVa。在溶剂(即二氯甲烷(DCM))中使用强酸诸如三氟乙酸(TFA)将中间体IVa脱保护产生Va。乙酰化中间体Va以产生式(I)化合物(其中X1为C)可通过在溶剂(例如,二氯甲烷或DMF)中使用偶合试剂(即[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU))和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在标准偶合条件下偶合酸来达成以提供式(I)化合物。或者,可使用碱(即,三乙胺或DIPEA)且任选地在溶剂中用酰氯或氨基甲酰氯酰化中间体Va以产生式(I)化合物,其中X1为C。对于式(I)化合物(其中X1为S或S(O))的合成,在溶剂(即,二氯甲烷、DMF)中用磺酰氯或亚磺酰氯和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))处理中间体Va以提供式(I)的所要产物。
[1915] 通用流程3
[1916]
[1917] 其中R2-R6、X1、m和n如式(I)中所定义。
[1918] 还可如以上在通用流程3中所概述使用中间体IIa、IIIx和Vx来制备式(I)的分子。在高温下在溶剂(即乙醇)中任选地使用碱(即三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))用2-(乙氧基亚甲基)丙二腈环化肼盐酸盐(或肼)提供中间体IIa。在溶剂(即水)中使用酸(即稀盐酸)或碱(即氢氧化钠溶液)水解IIa提供羧酸IIIx。在溶剂(例如,二氯甲烷或DMF)中使用偶合试剂(即,[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)使酸IIIx与胺VIIIx在标准偶合条件下偶合提供Vx。在高温下在催化量的水存在下环化Vx和甲酸提供式(I)化合物。或者,可通过用强酸(即硫酸)处理Vx以获得酰胺中间体来获得式(I)化合物,随后在高温下用原甲酸三乙酯和乙酸酐将其环化成式(I)的吡咯并嘧啶。
[1919] 通用流程4
[1920]
[1921] 其中R2-R6、X1、m和n如式(I)中所定义。
[1922] 通过使用中间体IIb、IIIb、IVb和Vb制备式(I)的目标分子的通用方式概述于通用流程4中。在高温下用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、溶剂(即二噁烷和/或水)和碱(即碳酸或碳酸铯等)处理中间体IIb提供中间体IIIb。在高温下在溶剂(即二甲基甲酰胺(DMF))中使用碱(即碳酸钾或碳酸铯等)将IIIb亲核加成为叔丁基-1,6-[3]-二氧杂-8-氮杂螺[2.7]癸-7-酮中间体提供IVb。在溶剂(即二氯甲烷(DCM))中使用强酸诸如三氟乙酸(TFA)将中间体IVb脱保护产生Vb。乙酰化中间体Vb以产生式(I)化合物(其中X1为CR7)可通过在溶剂(例如,二氯甲烷或DMF)中使用偶合试剂(即[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU))和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在标准偶合条件下偶合酸来达成。或者,可使用碱(即,三乙胺或DIPEA)且在溶剂(即二氯甲烷)中用酰氯或氨基甲酰氯酰化中间体Vb以产生式(I)化合物,其中X1为C。对于式(I)化合物(其中X1为S或S(O))的合成,在溶剂(即,二氯甲烷、DMF)中用磺酰氯或亚磺酰氯和碱(即,三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))处理Vb以提供式(I)的所要产物。
[1923] 可取决于分离的性质使用正向、逆向或手性柱通过手性盐技术、色谱法来将从上述方法产生的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物分离成其单一组分。
[1924] 应理解,在以上所示的描述和式中,不同基团R2-R5、R5’、R6、X1、X2、m、n和其他变量是如上所定义,除了另外指示之处。此外,出于合成目的,通用流程1、2、3和4的化合物仅是代表性的,其中选定基团用于说明如本文所定义的式(I)化合物的通用合成方法。
[1925] 所公开化合物的使用方法
[1926] 本发明的另一方面涉及一种治疗与USP7调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与USP7调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I)化合物。
[1927] 在另一方面中,本发明涉及一种抑制USP7的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
[1928] 本发明的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与抑制USP7相关的疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。在一个实施方案中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病。
[1929] 本发明还涉及USP7抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除由USP7介导的疾病或病状的药剂的用途,其中所述药剂包含式(I)化合物。
[1930] 在另一方面中,本发明涉及一种用于制造用以治疗、预防、抑制或消除由USP7介导的疾病或病状的药剂的方法,其中所述药剂包含式(I)化合物。
[1931] 本发明的另一方面涉及一种式(I)化合物,其用于制造供治疗与抑制USP7相关的疾病的药剂。
[1932] 在另一方面中,本发明涉及式(I)化合物在治疗与抑制USP7相关的疾病中的用途。
[1933] 本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
[1934] 在另一方面中,本发明涉及一种治疗神经退行性疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
[1935] 本发明的另一方面涉及一种治疗病毒性感染和疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
[1936] 在另一方面中,本发明涉及一种治疗炎性疾病或病状的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
[1937] 本发明的另一方面涉及一种诱导肿瘤细胞细胞周期停滞、细胞凋亡和/或增强的肿瘤特异性T细胞免疫力的方法。所述方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物相接触。
[1938] 在一个实施方案中,本发明涉及USP7抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除与以下相关的疾病或病症的药剂的用途:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病。
[1939] 在另一个实施方案中,本发明涉及一种式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,其用以治疗癌症,包括但不限于:脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、非小细胞癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛癌、甲状腺癌或阴道癌或EB病毒相关的鼻咽癌瘤、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
[1940] 在一些实施方案中,患者经选择供基于基因扩增和/或相对于组织匹配的表达升高的USP7、MDM2或MDM4肿瘤表达进行治疗。在其他实施方案中,患者经选择供基于野生型TP53的肿瘤表达或基于肿瘤免疫细胞组成、特异性升高的调控T淋巴细胞、CD4+CD25+FoxP3+T细胞进行治疗。
[1941] 在一些实施方案中,施用式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物诱导细胞周期或细胞活力的变化。
[1942] 例如,细胞周期或细胞活力的变化可由MDM2蛋白的肿瘤水平降低和/或TP53、CDKN1A(p21、Cip1)、PUMA或BAX的水平增加,或由一种或多种p53靶基因的表达增加来指示。在一个实施方案中,p53靶基因包括但不限于CDKN1A(p21、Cip1)、BBC3(PUMA)、BAX或MDM2。
[1943] 在另一实施例中,本发明涉及一种式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,其用于治疗神经退行性疾病,包括但不限于:阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、多发性硬化症、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化症或脑炎。
[1944] 本发明的另一个实施方案涉及一种式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,其用于治疗病毒性感染和疾病,包括但不限于:单纯疱疹-1型或-2型病毒感染、甲型肝炎、丙型肝炎、SARS冠状病毒性感染和疾病、EB病毒、鼻病毒性感染和疾病、腺病毒性感染和疾病或脊髓灰质炎。
[1945] 在另一个实施方案中,本发明涉及一种式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,其用于治疗与代谢障碍相关的炎性疾病或病状,包括但不限于:II型糖尿病、胰岛素抗性心血管疾病、心律不齐、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂异常、视网膜病变、肾病变、神经病变或黄斑水肿。
[1946] 在另一个实施方案中,本发明涉及一种式(I)化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,其用于治疗与炎性肠病相关的炎性疾病或病状,包括但不限于:回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特氏综合征(Barrett’s syndrome)或克罗恩氏病(Crohn’s disease)。
[1947] 本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
[1948] 在一个实施方案中,提供治疗与USP7调节相关的疾病或病症的方法,所述疾病或病症包括癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病,所述方法包括向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者施用式(I)化合物。
[1949] 抑制USP7的本发明化合物或组合物的一治疗用途为提供对罹患以下疾病的患者或受试者的治疗:癌症和转移、神经退行性疾病、免疫病症、糖尿病、骨和关节病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒性感染和疾病、病毒感染性和/或潜伏,和细菌性感染和疾病。
[1950] 所公开的本发明化合物可以有效量施用以治疗或预防受试者中的病症和/或预防其发展。
[1951] 施用所公开化合物可经由用于治疗剂的任何施用模式来达成。这些模式包括全身或局部施用,诸如经口、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。
[1952] 取决于预期施用模式,所公开组合物可呈固体、半固体或液体剂型,诸如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等,有时呈单位剂量且与常规医药实践一致。同样,这些组合物还可呈静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式和医药领域技术人员熟知的所有使用形式施用。
[1953] 说明性药物组合物为包含本发明化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊,诸如a)稀释剂,例如纯化水、甘油三酯油类诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油诸如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸;b)润滑剂,例如二氧化、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇;对于片剂还;c)粘合剂,例如,硅酸淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要);d)崩解剂,例如,淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物;e)吸收剂、着色剂调味剂和甜味剂;f)乳化剂或分散剂,诸如Tween 80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、caproyl 909、中链甘油三酯(labrafac)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、硬脂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂;和/或g)增强化合物的吸收的试剂,诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
[1954] 液体(尤其可注射)组合物可例如通过溶解、分散等来制备。举例而言,所公开化合物溶解于药学上可接受的溶剂或与药学上可接受的溶剂混合,所述溶剂诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等,以由此形成可注射等张溶液或悬浮液。蛋白质诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白可用于溶解所公开化合物。
[1955] 所公开化合物还可配制成栓剂,所述栓剂可从脂肪乳液或悬浮液制备;使用聚烷二醇诸如丙二醇作为载体。
[1956] 所公开化合物还可呈脂质体递送系统诸如小单层微脂粒、大单层微脂粒和多层微脂粒的形式施用。脂质体可由多种含有胆固醇、硬酯胺或磷脂酰胆碱的磷脂形成。在一些实施方案中,将液体组分的薄膜用药物水溶液水合以形成囊封药物的脂质层,如美国专利第5,262,564号中所述,该专利特此以全文引用的方式并入。
[1957] 所公开化合物还可通过使用单株抗体作为个别载体来递送,所公开化合物偶合至这些载体。所公开化合物还可与可溶性聚合物如可靶向药物载体偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚,或经棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外,所公开化合物可偶合至适用于达成药物的控制释放的一类可生物降解聚合物例如,聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中,所公开化合物未共价结合至聚合物,例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
[1958] 肠胃外可注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可制备呈常规形式的注射剂,如液体溶液或悬浮液、或适合用于在注射前在液体中溶解的固体形式。
[1959] 本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
[1960] 可分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物,且本发明药物组合物可包含按重量或体积计约0.1%至约99%、约5%至约90%或约1%至约20%的所公开化合物。
[1961] 根据以下各种因素来选择利用所公开化合物的给药方案,包括:患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病状;待治疗病状的严重程度;施用途径;患者的肾功能或肝功能;和所采用的具体公开的化合物。具有本领域中的一般技能的医师或兽医可易于确定且指定用于预防、抵抗或停滞病状进展所需药物的有效量。
[1962] 当用于所指示作用时,如用于治疗病状所需,所公开化合物的有效剂量量在约0.5mg至约5000mg的所公开化合物范围内。用于活体内或活体外使用的组合物可包含约
0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公开化合物,或从剂量列表中的一个量的另一个量的范围内。在一个实施方案中,这些组合物呈可刻痕的片剂的形式。
实施例
[1963] 本公开进一步通过以下实施例和合成流程来说明,这些实施例和合成流程不应解释为将本公开的范围或精神限于本文所述的特定程序。应理解提供这些实施例来说明某些实施方案且不欲藉此限制本公开的范围。应进一步理解,在不背离本公开的精神和/或随附权利要求书的情况下,可采取本领域技术人员可想到的各种其他实施方案、修改及其等效内容。
[1964] 分析方法、材料和仪器
[1965] 除非另外指示,否则试剂和溶剂均按从商业供货商接收时使用。质子核磁共振(NMR)光谱在Bruker或Varian光谱仪上在300或400MHz下获得。光谱以ppm(δ)给出且偶合常数J以赫兹报告。四甲基硅烷(TMS)用作内标。使用Waters ZQ单相四级质谱仪(离子阱电喷雾电离(ESI))收集质谱。使用Waters Acquity i-类超性能液相色谱法(UPLC)系统用Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪测量纯度和低分辨率质谱数据。使用Waters MassLynx 4.1软件获得数据且通过UV波长220nm、蒸发光散射检测(ELSD)和电喷雾正离子(ESI)表征纯度。(柱:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;流速0.6mL/分钟;溶剂A(95/5/0.1%:10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)、溶剂B(95/5/0.09%:乙腈/水/甲酸);梯度:5-100%B 0至2分钟,将100%B保持至2.2分钟且
5%B在2.21分钟下。在Waters SunFire C18 OBD制备型柱( 5μm,19mm×50mm)、
Waters XBridge BEH C18 OBD制备型柱( 5μm,19mm×50mm)用UV检测(Waters 2489 UV/998 PDA)、Waters SunFire C18 OBD制备型柱( 5μm,19mm×150mm)、Waters 
XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱( 5μm,19mm×150mm)或Waters XSelect 
CSH C18 OBD制备型柱( 5μm,19mm×150mm)上在254nm或220nm下使用标准溶剂梯度
程序(即,HPLC方法1-8或如以下所指定)进行制备型HPLC纯化。未测定本文所述的实施例中化合物的分离对映异构体的绝对构型。如此,经拆分的物质的构型在每种情形下任意指定为R或S。
[1966] 制备型HPLC方法1(ESI,5.5分钟法):
[1967] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[1968] 条件:移动相A:含0.1%甲酸的水/移动相B:含0.1%甲酸的乙腈
[1969] 柱:Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[1970] 柱温度环境温度
[1971] LC梯度:保持0%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内0%至5%;接着3.84分钟内5%至35%;接着0.01分钟内35%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[1972] LC流速:23mL/分钟二元、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[1973] UV波长:220nm和254nm
[1974] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[1975] 制备型HPLC方法2(ESI,5.5分钟法):
[1976] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[1977] 条件:移动相A:含0.1%氢氧化铵的水/移动相B:含0.1%氢氧化铵的乙腈
[1978] 柱:Waters XBridge BEH C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[1979] 柱温度:环境温度
[1980] LC梯度:保持0%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内0%至5%;接着3.84分钟内5%至35%;接着0.01分钟内35%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[1981] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[1982] UV波长:220nm和254nm
[1983] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[1984] 制备型HPLC方法3(ESI,5.5分钟法):
[1985] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[1986] 条件:移动相A:含0.1%甲酸的水/移动相B:含0.1%甲酸的乙腈
[1987] 柱:Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm柱温度:环境温度[1988] LC梯度:保持15%持续0.9分钟,接着0.01分钟内15%至25%;接着3.84分钟内25%至65%;且0.01分钟内65%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[1989] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[1990] UV波长:220nm和254nm
[1991] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[1992] 制备型HPLC方法4(ESI,5.5分钟法):
[1993] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[1994] 条件:移动相A:含0.1%氢氧化铵的水/移动相B:含0.1%氢氧化铵的乙腈
[1995] 柱:Waters XBridge BEH C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[1996] 柱温度:环境温度
[1997] LC梯度:保持15%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内15%至25%;接着3.84分钟内25%至65%;接着0.01分钟内65%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[1998] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[1999] UV波长:220nm和254nm
[2000] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[2001] 制备型HPLC方法5(ESI,5.5分钟法):
[2002] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[2003] 条件:移动相A:含0.1%甲酸的水/移动相B:含0.1%甲酸的乙腈
[2004] 柱:Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[2005] 柱温度:环境温度
[2006] LC梯度:保持35%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内35%至45%;接着3.84分钟内45%至85%;接着0.01分钟内85%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[2007] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[2008] UV波长:220nm和254nm
[2009] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[2010] 制备型HPLC方法6(ESI,5.5分钟法):
[2011] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[2012] 条件:移动相A:含0.1%氢氧化铵的水/移动相B:含0.1%氢氧化铵的乙腈
[2013] 柱:Waters XBridge BEH C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[2014] 柱温度:环境温度
[2015] LC梯度:保持35%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内35%至45%;接着3.84分钟内45%至85%;接着0.01分钟内85%至100%;保持100%持续0.74分钟。
[2016] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[2017] UV波长:220nm和254nm
[2018] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[2019] 制备型HPLC方法7(ESI,5.5分钟法):
[2020] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[2021] 条件:移动相A:含0.1%甲酸的水/移动相B:含0.1%甲酸的乙腈
[2022] 柱:Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[2023] 柱温度:环境温度
[2024] LC梯度:保持50%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内50%至60%;接着3.84分钟内60%至100%;接着保持100%持续0.75分钟。
[2025] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[2026] UV波长:220nm和254nm
[2027] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[2028] 制备型HPLC方法8(ESI,5.5分钟法):
[2029] 仪器:HPLC:Waters 2545二元梯度模块。MS:Waters 3100/ZQ质量检测器。UV:Waters 2489 UV/998 PDA。
[2030] 条件:移动相A:含0.1%氢氧化铵的水/移动相B:含0.1%氢氧化铵的乙腈
[2031] 柱:Waters XBridge BEH C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×50mm
[2032] 柱温度:环境温度
[2033] LC梯度:保持50%B持续0.9分钟,接着0.01分钟内50%至60%;接着3.84分钟内60%至100%;接着保持100%持续0.75分钟。
[2034] LC流速:23mL/分钟二元泵、在柱稀释度下2mL/分钟乙腈
[2035] UV波长:220nm和254nm
[2036] 电离模式:电喷雾电离;正/负;ESI+
[2037] 在以下实施例和本文中其他地方中所使用的缩写为:
[2038] atm    大气压
[2039] br     宽峰
[2040] BINAP  (2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘)
[2041] DABCO  1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
[2042] DBU    2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯
[2043] DIPEA  N,N-二异丙基乙胺
[2044] DMA    N,N-二甲基乙酰胺
[2045] DMF    N,N-二甲基甲酰胺
[2046] DMSO   二甲亚砜
[2047] dppf   1,1′-双(二苯基膦基)二茂
[2048] EDC    N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
[2049] ESI    电喷雾电离
[2050] h      小时
[2051] HATU   [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡
[2052]        啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
[2053] HPLC   高效液相色谱法
[2054] LCMS   液相色谱法-质谱法
[2055] m      多重峰
[2056] MHz    兆赫
[2057] min    分钟
[2058] MPLC   中压液相色谱法
[2059] MS     分子筛
[2060] MTBE   2-甲氧基-2-甲基丙烷
[2061] MW     微波
[2062] NMR    核磁共振
[2063] ppm    百万分率
[2064] RuPhos 2-双环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
[2065] TBDMS  叔丁基二甲基硅烷基
[2066] TFA    三氟乙酸
[2067] TLC    薄层色谱法
[2068] X-Phos 2-双环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
[2069] 实施例1:中间体2-1.4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2070]
[2071] 根据针对实例21、中间体2-29、步骤4所述的程序,利用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(9.0g,59.9mmol)作为起始材料制备标题化合物(16.7g,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.99(s,1H),4.24-3.98(m,2H),4.00(s,3H),3.97-3.78(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.96(s,1H),1.66-1.56(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
LCMS:(ESI)m/z 386[M+Na]。
[2072] 实施例2:中间体2-2.5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐
[2073]
[2074] 根据针对下文所述的实例21、中间体2-28、步骤5所述的程序,利用来自中间体2-1的4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.80g,21.5mmol)作为起始材料来制备标题化合物,其不经任何进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 264[M+H]。
[2075] 实施例2a:中间体2-2a.5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐
[2076]
[2077] 在1/2打兰反应小瓶中,合并4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-1,0.2M 1,4-二噁烷,0.15mL,0.030mmol)和盐酸(4.0M 1,4-二噁烷中,0.075mL,0.3mmol)。将小瓶加盖且在50℃下搅拌3小时。将反应冷却,且在氮气流下干燥以提供5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐,其不经任何进一步纯化。LCMS:(ESI)m/z 264[M+H]。
[2078] 表1:表1中的中间体根据以上实施例2a中所述的程序进行合成。
[2079]
[2080] 实施例3:中间体2-3.5-((1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2081]
[2082] 向100-mL圆底烧瓶装入5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐(中间体2-2,2.70g,7.15mmol)、4-溴苯甲酸(1.51g,7.51mmol)和1,2-二氯乙烷(38mL)。接著,将羟基苯并三唑水合物(547mg,3.58mmol)、三乙胺(4.98mL,35.8mmol)和EDC(1.44g,7.51mmol)添加至浆液中。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在冰浴中冷却所得悬浮液且搅拌30分钟。过滤固体,且用9∶1己烷-乙酸乙酯(25mL)洗涤,以得到
5-((1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-3,2.58g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,2H),7.28(d,2H),4.55-4.36(m,1H),4.27-4.12(m,1H),4.09-3.93(m,1H),4.00(s,3H),
3.69-3.51(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.32(s,1H),1.80-1.62(m,2H),1.62-1.44(m,2H)ppm。LCMS:(ESI)m/z 446,448[M+H]。
[2083] 表2中的中间体根据以上实施例3中概述的程序进行合成。
[2084] 表2:
[2085]
[2086] 实施例4:中间体2-5.2′-(氰基甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲酸
[2087]
[2088] 将2-(2-溴苯基)乙腈(500mg,2.55mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(633mg,2.55mmol)、四[三苯基膦]钯(0)(147mg,0.13mmol)、三磷酸钾单水合物(1.62g,7.64mmol)、1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌16小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1∶5v/v)纯化以提供2′-(氰基甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲酸(中间体2-5,500mg,83%)。LCMS:(ESI)m/z 236[M-H]。
[2089] 表3中的中间体根据以上实施例4中概述的程序进行合成。
[2090] 表3:
[2091]
[2092] 实施例5:中间体2-229a.4-(5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸
[2093]
[2094] 步骤1.5-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯[2095] 在100-mL圆底烧瓶中装入4-溴苯甲酸乙酯(500mg,2.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(226mg,0.22mmol),2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(261mg,0.44mmol)、碳酸铯(2.14g,6.57mmol)、甲苯(20mL)和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(521mg,2.61mmol)。将所得溶液在110℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温,且通过添加水(20mL)淬灭。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所得溶液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶1,v/v)洗脱来纯化残余物。合并所收集的级分且在真空下浓缩以得到呈黄色油状的5-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(700mg,92%)。LCMS:(ESI)m/z 
347[M+H]。
[2096] 步骤2.4-(5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸(2-229a)
[2097] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用5-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg,1.73mmol)作为起始材料制备标题化合物(370mg,67%)。LCMS:(ESI)m/z 319[M+H]。
[2098] 实施例6:中间体2-7.5-((4-羟基-1-(4-(羟基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2099]
[2100] 在20mL小瓶中添加于DMF(6.8mL)中的5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐(中间体2-2)(0.643g,1.71mmol)、4-(羟基甲基)苯甲酸(0.310g,2.04mmol)和HATU(775mg,2.04mmol),接着添加三乙胺(2.13mL,15.3mmol)以得到褐色溶液。将反应搅拌24小时,用乙酸乙酯(50mL)稀释且倾入分液漏斗中。将有机层依序用饱和氯化铵水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离,用无水硫酸镁干燥,过滤且在减压下浓缩以得到残余物,将残余物通过柱色谱法(Biotage,50g硅胶柱,用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化以得到5-((4-羟基-1-(4-(羟基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-7,300mg,37%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.37-7.30(m,4H),4.96,(s,1H),4.50(s,2H),4.2-4.0(m,3H),3.89(s,3H),3.5-3.2(m,4H),1.7-
1.2(m,4H)ppm。LCMS:(ESI)m/z 397.95[M+H]。
[2101] 表4中的中间体根据针对以上实施例6所描述的程序进行合成。
[2102] 表4:
[2103]
[2104]
[2105]
[2106]
[2107] 实施例7:中间体2-7b.1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
[2108]
[2109] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL圆底烧瓶装入吡咯烷-3-醇(350mg,4.02mmol)、5-溴-2-碘吡啶(1g,3.52mmol)、甲苯(60mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)、(+/-)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(110mg,0.18mmol)和叔丁醇钠(1.02g,10.6mmol)。将反应混合物在70℃下在油浴中搅拌14小时。在冷却至23℃之后,将反应用水(60mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×60mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈红色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(300mg,35%)。LCMS:(ES)m/z 243,245[M+H]。
[2110] 实施例8:中间体2-8.2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
[2111]
[2112] 步骤1. 2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
[2113] 将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐(230mg,1.01mmol)、溴苯(230mg,1.47mmol)和碳酸铯(0.66g,2.02mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气净化。添加RuPhos预催化剂(15mg,0.020mmol)且将反应混合物在80℃下加热30分钟,然后在120℃下加热16小时。在真空下除去溶剂。将残余物用水(30mL)稀释,倾入分液漏斗中,且用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空下除去溶剂,且使用0-100%乙酸乙酯/己烷的梯度在硅胶上纯化粗混合物以得到2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲
1
酯(200mg,74%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.76(m,2H),7.30-7.12(m,3H),6.75(d,
2H),6.75(t,1H),4.35(s,2H),3.84(s,3H),3.39(t,2H),2.94(t,2H)ppm。LCMS:(ESI)m/z268[M+H]。
[2114] 步骤2. 2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
[2115] 将氢氧化钠(1.0M水溶液,2.24mL,2.24mmol)与四氢呋喃(5mL)中的2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(步骤1,200mg,0.75mmol)在50℃下搅拌48小时。将盐酸(于水中的1.0M溶液)添加至反应中直到pH为4。将混合物倾入分液漏斗中且用乙酸乙酯(3×
50mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥以得到2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(中间体2-8,150mg,79%),其不经任何进一步纯化即使用。LCMS:(ESI)m/z 254[M+H]。
[2116] 表5中的中间体根据实施例8中所描述的程序进行合成。
[2117] 表5:
[2118]
[2119] 实施例9:中间体2-65. 4-(8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸[2120]
[2121] 步骤1. 4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸,1,1-二甲基乙酯-3-基)苯甲酸乙酯
[2122] 根据实施例8、步骤1中描述的程序,利用4-溴苯甲酸酯(500mg,2.18mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(930mg,4.38mmol)作为起始材料制备标题化合物(300mg,38%)。LCMS:(ESI)m/z 361[M+H]。
[2123] 步骤2. 4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸乙酯盐酸盐
[2124] 根据实施例2a中所概述的程序,利用4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸,1,1-二甲基乙酯-3-基)苯甲酸乙酯(步骤1,300mg,0.83mmol)作为起始材料制备标题化合物,其不经进一步纯化直接用于下一步骤(200mg,92%)。LCMS:(ESI)m/z 261[M+H]。
[2125] 步骤3. 4-(8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸乙酯
[2126] 将100-mL圆底烧瓶装入4-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(步骤2,200mg,0.67mmol)、甲醇(10mL)、甲醛(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg,2.12mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌4小时。然后通过添加水(30mL)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取且用盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5 v/v)洗脱进行纯化以得到呈无色油的4-(8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸乙酯(170mg,92%)。LCMS(ESI)m/z 275[M+H]。
[2127] 步骤4. 4-(8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸
[2128] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸乙酯(步骤3,170mg,0.62mmol)作为起始材料制备呈无色油的标题化合物(130mg,85%),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS:(ES)m/z 247[M+H]。
[2129] 实施例10:中间体2-9.4-(1-羟基环丙基)苯甲酸
[2130]
[2131] 步骤1. 4-(1-羟基环丙基)苯甲酸甲酯
[2132] 将醚(30mL)、异丙醇(IV)(0.5mL,1.69mmol)和对苯二甲酸二甲酯(1.00g,5.15mmol)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL 3颈圆底烧瓶中。随后在搅拌下在10℃下滴加溴化乙基镁(于醚中3.0M,2.6mL,7.80mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时且随后通过添加硫酸(15%wt,50mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×30mL)萃取所得溶液。将有机层合并且用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型TLC板用石油醚/乙酸乙酯(15∶1 v/v)纯化残余物以得到4-(1-羟基环丙基)苯甲酸甲酯(250mg,25%)。LCMS:(ESI)m/z 193[M+H]。
[2133] 步骤2. 4-(1-羟基环丙基)苯甲酸
[2134] 将甲醇(20mL)、4-(1-羟基环丙基)苯甲酸甲酯(步骤1,200mg,1.04mmol)和氢氧化锂(10%水溶液,5mL)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。用氯化氢(1.0M水溶液)将溶液的pH值调整至4。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所得溶液且合并有机层,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到4-(1-羟基环丙基)苯甲酸(中间体2-9),其不经进一步纯化即使用。LCMS:(ESI)m/z 177[M-H]。
[2135] 实施例11:中间体2-11. 5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2136]
[2137] 步骤1. 2-溴-5-肼基吡啶
[2138] 根据用于中间体2-28a的程序中所描述的程序,利用6-溴吡啶-3-胺(2.00g,11.6mmol)作为起始材料制备标题化合物(500mg,23%),将其通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1 v/v)洗脱进行纯化。LCMS:(ESI)m/z 188,190[M+H]。
[2139] 步骤2. 5-氨基-1-(6-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈
[2140] 根据实施例21,步骤1中所概述的程序,利用2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(326mg,2.67mmol)和2-溴-5-肼基吡啶(步骤1,500mg,2.66mmol)作为起始材料制备标题化合物(235mg,33%)。LCMS:(ESI)m/z264,266[M+H]。
[2141] 步骤3. 5-氨基-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈布赫瓦尔德dppf,磷酸三酯
[2142] 根据实施例5中所概述的程序,利用5-氨基-1-(6-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(步骤2,195mg,0.74mmol)、苯基硼酸(136mg,1.11mmol)、1,4-二噁烷(15mL)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(48mg)制备标题化合物(180mg,93%),随后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)进行柱色谱法纯化。LCMS:(ESI)m/z 262[M+H]。
[2143] 步骤4. 1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2144] 将5-氨基-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(步骤3,170mg,0.65mmol,1.00当量)和甲酸(18mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在回流下加热16小时,随后冷却至室温且在真空下浓缩。将固体用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤且干燥以得到1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(170mg,90%)。LCMS:(ESI)m/z 290[M+H]。
[2145] 步骤5. 4-羟基-4-((4-氧代-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2146] 根据实施例21、步骤4中所概述的程序,利用1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(步骤4,160mg,0.55mmol)作为起始材料制备标题化合物(235mg,33%),随后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3 v/v)进行柱色谱法纯化(210mg,76%)。LCMS:(ESI)m/z 503[M+H]。
[2147] 步骤6. 5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2148] 根据实施例21、步骤5中所概述的程序,利用4-羟基-4-((4-氧代-1-(6-苯基吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤5,210mg,
0.42mmol)作为起始材料制备标题化合物(235mg,33%),其不经进一步纯化使用。LCMS:
(ESI)m/z 402[M+H]。
[2149] 表6中的中间体根据针对实施例11,步骤2、3和步骤6所描述的程序进行合成。
[2150] 表6:
[2151]
[2152] 实施例12:中间体2-13. 2-氯-4-苯氧基苯甲酸
[2153]
[2154] 将2-氯-4-羟基苯甲酸(3.00g,17.4mmol)、二氯甲烷(100mL)、苯基硼酸(4.24g,34.8mmol)、乙酸(II)(7.87g,43.3mmol)、三乙胺(5.27g,52.1mmol)和 分子筛(MS)(3.00g)添加至配备有氮气进口和磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤固体且在真空下浓缩滤液。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶
1 v/v)进行纯化以得到2-氯-4-苯氧基苯甲酸(中间体2-13,790mg,18%)。LCMS:(ESI)m/z 
247[M-H]。
[2155] 实施例13:中间体2-26. 2-苯基噁唑-5-甲酸
[2156]
[2157] 步骤1. 2-苯基噁唑-5-甲酸甲酯
[2158] 将5-溴-2-苯基-1,3-噁唑(500mg,2.23mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、(96mg,0.12mmol)、三乙胺(1.00mL,7.17mmol)和甲醇(20mL)添加至配备有磁力搅拌棒和温度计的50-mL压力槽反应器(3atm)中。将反应器抽空且用氮气冲洗三次。将一氧化碳鼓泡至反应器中且将所得混合物在120℃下搅拌16小时。随后通过添加水(50mL)淬灭反应且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶2 v/v)洗脱进行纯化以得到2-苯基噁唑-5-甲酸甲酯(350mg,77%)。LCMS:(ESI)m/z 204[M+H]。
[2159] 步骤2. 2-苯基噁唑-5-甲酸
[2160] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用2-苯基噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1,350mg,1.72mmol)作为起始材料制备标题化合物,且不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 188[M-H]。
[2161] 实施例14:中间体2-17. 1-苄基-1H-吡咯-2-甲酸
[2162]
[2163] 将1-苄基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(458mg,2.00mmol)、氢氧化钾(1.12g,20.0mmol)、水(10mL)和甲醇(50mL)添加至配备有磁力搅拌棒、温度计和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在70℃下搅拌16小时。用盐酸(6.0M水溶液)将该溶液的pH值调整至2且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到1-苄基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体2-17),其不经纯化即用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 
200[M-H]
[2164] 实施例15:中间体2-21. 3-(1H-吡唑-1-基)丁酸
[2165]
[2166] 步骤1. 3-(1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯
[2167] 将1H-吡唑(1.00g,14.7mmol)、(E)-丁-2-烯酸乙酯(2.50g,21.9mmol)、乙腈(30mL)和DBU(1.20g,7.88mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。随后通过添加水(50mL)淬灭反应且用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到3-(1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯,其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 183[M+H]。
[2168] 步骤2. 3-(1H-吡唑-1-基)丁酸
[2169] 根据针对实施例10、步骤2所概述的相似程序,利用3-(1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯(步骤1,2.0g,11.0mmol)作为起始材料制备标题化合物,其不经进一步纯化便使用。
[2170] 实施例16:中间体2-51. 4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酸
[2171]
[2172] 步骤1. 4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯
[2173] 将500-mL圆底烧瓶装入乙醇钠(28.3g,416mmol)和乙醇(80mL),接着添加2,2-二氟乙酸乙酯(43g,347mmol)于乙酸乙酯(170mL)中的溶液,在搅拌下在23℃下缓慢添加。将所得溶液在60℃下搅拌2小时。在冷却至23℃之后,通过添加盐酸(6M,150mL)淬灭反应且将该溶液的pH值调整至4-5。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得溶液且合并有机层,且经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈无色油的4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯,其不经进一步纯化即使用(29g,42%)。GCMS m/z 166。
[2174] 步骤2. 4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯
[2175] 将500-mL圆底烧瓶装入4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(8g,48.16mmol)、甲苯(250mL)和硼氢化钠(2.38g,64.63mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌2小时。然后通过添加水(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液,且合并有机层,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5至1∶2 v/v)洗脱进行纯化以得到4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯(6.81g,84%)。GCMS m/z 168。
[2176] 步骤3.(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯
[2177] 将25-mL圆底烧瓶装入4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯(5g,48.16mmol)和五氧化磷(3.4g,23.62mmol)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌2小时。通过在减压(1mm Hg)下蒸馏来纯化粗产物且在100℃下收集级分以得到呈无色油的(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(1.8g,25%)。GCMS m/z 150。
[2178] 步骤4. 4,4-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丁酸
[2179] 将100-mL圆底烧瓶装入1H-吡唑(102mg,1.50mmol)和四氢呋喃(20mL),接着在0℃下添加氢化钠(52mg,2.17mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟,之后添加(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(150mg,1.00mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌16小时。通过添加10mL水淬灭反应,且用乙酸乙酯(30mL)萃取。用盐酸盐(6M)将水层的pH值调整至4-5且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈黄色油的4,4-二氟-
3-(1H-吡唑-1-基)丁酸(90mg),其不经进一步纯化即使用。LCMS:(ESI)m/z 191[M+H]。
[2180] 根据以上实施例16中概述的程序合成以下中间体。
[2181] 表7:
[2182]
[2183] 实施例17:中间体2-43. 4-氟-3-苯基丁酸
[2184]
[2185] 步骤1.(Z)-4-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯
[2186] 将氢化钠(188mg,7.83mmol)和四氢呋喃(10mL)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的3颈100-mL圆底烧瓶中。在0℃下在搅拌下滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.05g,4.68mmol)且将所得溶液在0℃下搅拌1小时。在0℃下添加2-氟-1-苯基乙-1-酮(500mg,3.62mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液且将所得溶液在0℃下搅拌30分钟且然后在室温下搅拌16小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应且用醚(4×30mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚(1∶30 v/v)进行纯化以得到(Z)-4-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(630mg,84%)。LCMS:(ESI)m/z 209[M+H]。
[2187] 步骤2. 4-氟-3-苯基丁酸乙酯
[2188] 将(Z)-4-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(步骤1,200mg,0.96mmol)、钯/碳(10%wt,30mg)和乙酸乙酯(30mL)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将反应混合物净化且用氢(2atm)加压且然后在室温下搅拌40分钟。然后将反应混合物过滤且在减压下浓缩以得到4-氟-3-苯基丁酸乙酯,其不经进一步纯化即用于下一步骤。GCMS:m/z 210[M+]。
[2189] 步骤3. 4-氟-3-苯基丁酸
[2190] 将4-氟-3-苯基丁酸乙酯(200mg,0.96mmol)、氢氧化锂(202mg,4.80mmol)、水(5mL)和甲醇(20mL)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用氯化氢(6.0M水溶液)将pH值调整至5且用二氯甲烷(5×20mL)萃取混合物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC(Waters SunFire C18OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm;移动相A:0.05%三氟乙酸水溶液,移动相B:乙腈;梯度:20%B至60%B历经12分钟;检测器:220和254nm)以得到4-氟-3-苯基丁酸(中间体2-43,89mg,51%)。LCMS:(ESI)m/z 181[M-H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.29-8.78(m,1H),
7.36-6.99(m,5H),4.69-4.38(m,2H),3.58-3.43(m,1H),2.98-2.70(m,2H)ppm。
[2191] 根据实施例17中概述的程序合成以下中间体。
[2192] 表8:
[2193]
[2194] 实施例18:中间体2-22. 3-(1H-吡咯-1-基)丁酸
[2195]
[2196] 将1H-吡咯(1.00g,14.9mmol)、(2E)-丁-2-烯酸乙酯(1.70g,14.9mmol)和DMF(20mL)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的100-mL圆底烧瓶中。随后在-10℃下添加氢化钠(60%于矿物油中,180mg,4.50mmol)。使所得溶液升温至室温且搅拌16小时。然后通过添加水(20mL)淬灭反应。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用盐酸(1.0M水溶液)将pH值调整至约6。用二氯甲烷(4×50mL)萃取所得溶液且合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到3-(1H-吡咯-1-基)丁酸(中间体2-22),其不经进一步纯化即使用。LCMS:(ESI)m/z 152[M-H]
[2197] 根据实施例18中所描述的程序合成以下中间体。对于2-54和2-55,通过添加氢氧化锂(2.5mmol)于水(20mL)中的溶液促进水解。
[2198] 表9:
[2199]
[2200]
[2201] 实施例19:中间体2-931a.1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2202]
[2203] 步骤1. 4-羟基-4-([1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2204] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL圆底烧瓶装入4-[[1-(4-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg,1.78mmol)、3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(990mg,7.19mmol)、碳酸铯(3.82g,11.7mmol)、1,4-二噁烷(30mL)、四(二亚苄基丙酮)二钯(207mg,0.18mmol)和Xphos(171mg,
0.36mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时。在冷却至23℃之后,将反应通过添加水(30mL)淬灭。用二氯甲烷(4×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(50∶1-20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-羟基-4-([1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-4-氧代-
1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,75%)。LCMS:(ES)m/z 525[M+H]。
[2205] 步骤2. 1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2206] 根据实施例2中所概述的程序,利用4-羟基-4-([1-[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.38mmol)作为起始材料制备标题化合物(210mg,>95%)。LCMS:(ES)m/z 425[M+H]。
[2207] 表10:根据实施例19中所描述的程序合成以下中间体。
[2208] 表10:
[2209]
[2210]
[2211] 实施例20:N-[(2R)-2-苄基-3-[4-羟基-4-({4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基]丙-2-炔酰胺
[2212]
[2213] 步骤1.N-[(2S)-2-苄基-3-[4-羟基-4-([4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2214] 根据实施例3中所概述的程序,利用5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐(0.20g,0.46mmol)和(2R)-2-苄基-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙酸作为起始材料制备标题化合物,接着用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)(0.190g,
57%)洗脱进行柱色谱法纯化。LCMS:(ESI)m/z 587[M+H]。
[2215] 步骤2. 5-([1-[(2S)-3-氨基-2-苄基丙酰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2216] 根据实施例2中所概述的程序,利用N-[(2S)-2-苄基-3-[4-羟基-4-([4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.190g,0.32mmol)作为起始材料制备标题化合物,其不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 487[M+H]。
[2217] 表11:根据实施例20中概述的程序合成以下中间体。
[2218]
[2219] 实施例21:中间体2-28和2-29
[2220] 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-28)和
[2221] 4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-29)
[2222]
[2223] 步骤1. 5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
[2224] 将2-(甲氧基亚甲基)丙二腈(1.00g,8.19mmol)、(4-氟苯基)肼盐酸盐(1.40g,8.61mmol)、三乙胺(1.66g,16.4mmol)和乙醇(50mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的
100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在回流下加热16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-
1H-吡唑-4-甲腈(1.00g,60%)。LCMS:(ESI)m/z 203[M+H]。
[2225] 步骤2. 5-氨.基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
[2226] 在0℃下将5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(步骤1,900mg,4.45mmol)滴加至硫酸(10mL)中。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过添加碳酸钠将该溶液的pH值调整至8(10%水溶液)。用二氯甲烷(4×50mL)萃取所得混合物且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以提供5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,其不经进一步纯化即用于步骤3中。LCMS:(ESI)m/z 221[M+H]。
[2227] 步骤3. 1-(4-氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2228] 将5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(步骤2,1.00g,4.54mmol)、原甲酸三乙酯(20mL)和乙酸酐(20mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在回流下加热1小时且随后在真空下浓缩。收集固体且用己烷(3×20mL)洗涤以得到1-(4-氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 231[M+H]。
[2229] 步骤4. 4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2230] 将1-(4-氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(步骤3,1.00g,4.34mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(926mg,4.34mmol)、碳酸铯(4.30g,
13.2mmol)和DMF(50mL)添加至配备有磁力搅拌棒和温度计的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌5小时。将所得溶液用水(50mL)稀释。用MTBE(5×20mL)萃取混合物且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(50∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-29,500mg,26%)。LCMS:(ESI)m/z 444[M+H]
[2231] 步骤5. 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2232] 将4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤4,500mg,1.13mmol)、二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(3mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的50-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物以得到1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-28),其不经进一步纯化即使用。LCMS:(ESI)m/z 344[M+H]。
[2233] 表12:根据实施例21中所描述的程序合成表12中的中间体。除非另外指明,否则将根据中间体2-28制备的所有中间体分离为TFA盐。根据以下所描述的通用程序来制备一些肼。
[2234]
[2235] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入相应苯胺或胺(89.20mmol)、盐酸(100mL,6N),接着添加亚硝酸钠(107.25mmol)于水(20mL)中的溶液,在搅拌下在-20℃至-10℃下持续1小时缓慢添加。向该反应缓慢添加SnCl2(269.2mmol)于盐酸(50mL,12N)中的溶液且继续搅拌1小时。使反应升温至23℃,且用氢氧化钾(6N)将pH值调整至8。通过过滤除去固体。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到所要肼。
[2236] 表12:
[2237]
[2238]
[2239]
[2240]
[2241]
[2242]
[2243]
[2244] 实施例22:中间体2-922a.1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2245]
[2246] 步骤1. 4-([1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2247] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入4-[[1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体30a,294mg,0.58mmol)、1,4-二噁烷(10mL)、3-氟-1H-吡唑(100mg,1.16mmol)、CuI(5.7mg,0.03mmol)、碳酸钾(248mg,1.79mmol)和(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(17mg,0.15mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气下搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1-2∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到4-([1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,34%)。LCMS:(ES)m/z 510[M+H]。
[2248] 步骤2. 1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2249] 根据实施例2中所概述的程序,利用4-([1-[3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,100mg,0.20mmol)作为起始材料制备标题化合物(110mg,>95%)。LCMS:(ES)m/z 410[M+H]。
[2250] 根据以上在实施例22中所概述的通用程序合成以下中间体。
[2251] 表13:
[2252]
[2253] 实施例23:中间体926a.5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2254]
[2255] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入5-([4-羟基-1-[(1-甲基环丙基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(根据实施例6中所概述的程序,利用5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮中间体926aa和1-甲基环丙烷-1-甲酸)(800mg,1.74mmol)和二氯甲烷(5mL)制备。在搅拌下在-50℃下向该反应滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.69mL,8.69mmol,1M)。添加后,将所得溶液在25℃下搅拌16小时。用水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷(3×30mL)萃取产物,且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈浅黄色固体的5-([4-羟基-1-[(1-甲基环丙基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(620mg,84%)。LCMS:(ESI)m/z 424[M+H]。
[2256] 实施例24:中间体2-33.1-(3-(羟基甲基)苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2257]
[2258] 1-(间甲苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2259] 根据实施例21、步骤1至步骤3中所概述的程序,利用(3-甲基苯基)肼氯化氢作为起始材料制备标题化合物(7.27g,64%)。LCMS:(ESI)m/z 227[M+H]。
[2260] 步骤1. 1-(3-(二溴甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2261] 将1-(间甲苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(500mg,2.21mmol)、过氧化苯甲酰(268mg,1.05mmol)、N-溴丁二酰亚胺(473mg,2.66mmol)和四氯化碳(50mL)添加至配备有氮气进口、材料搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物以得到1-(3-(二溴甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮,其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 383,385,387[M+H]。
[2262] 步骤2. 3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛
[2263] 将1-(3-(二溴甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(步骤1,800mg,2.08mmol)、碳酸钙(10.0g)、1,4-二噁烷(50mL)和水(50mL)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和冷凝器的250-mL圆底烧瓶中。将所得溶液加热至回流持续2小时。将固体过滤且在真空下浓缩滤液以得到3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛,其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 241[M+H]。
[2264] 步骤3. 1-(3-(羟基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2265] 将3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛(步骤2,500mg,2.08mmol)、甲醇(30mL)和硼氢化钠(70mg,1.85mmol,0.89当量)添加至配备有氮气进口、磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌2小时且然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(5∶1 v/v)进行纯化以提供1-(3-(羟基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(120mg,24%)。LCMS:(ESI)m/z 243[M+H]
[2266] 步骤4. 4-羟基-4-((1-(3-(羟基甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2267] 根据实施例21、步骤4中所描述的程序,利用1-(3-(羟基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(步骤3,300mg,1.24mmol)作为起始材料制备标题化合物,接着通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(20∶1 v/v)纯化(80mg,14%)。LCMS:(ESI)m/z 456[M+H]。
[2268] 步骤5. 1-(3-(羟基甲基)苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2269] 根据实施例21、步骤4中所描述的程序,利用4-羟基-4-((1-(3-(羟基甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料(步骤4,80mg,0.18mmol)制备标题化合物且不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 356[M+H]
[2270] 实施例25:中间体925a.4-氯-1-(4-肼基苯基)-1H-吡唑HCI盐
[2271]
[2272] 步骤1. 4-氯-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
[2273] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入4-氯-1H-吡唑(3g,29mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)、1-氟-4-硝基苯(4g,28.4mmol)和碳酸铯(27.8g,85.3mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌1小时。在冷却至23℃之后,将反应用水(150mL)淬灭。通过过滤收集固体、用水(50mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到呈浅黄色固体的4-氯-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(6.2g,96%)。LCMS:(ESI)m/z 224,226[M+H]。
[2274] 步骤2. 4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯胺
[2275] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-氯-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(步骤1,3g,13.4mmol)、乙醇(10mL)、水(10mL)、铁(2.5g,44.8mmol)、氯化铵(2.1g,39.3mmol)和四氢呋喃(10mL)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。在冷却至23℃之后,通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩以得到呈浅黄色固体的4-氯-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(2.0g,77%)。LCMS:(ESI)m/z 194,196[M+H]。
[2276] 步骤3. 4-氯-1-(4-肼基苯基)-1H-吡唑盐酸盐
[2277] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯胺(步骤2,2.0g,10.33mmol)、盐酸(12N,20mL)和乙醇(10mL)。将所得溶液冷却至-20℃,接着在-20℃下在搅拌下滴加于水(5mL)中的亚硝酸钠(1.06g,15.4mmol)。在-10℃下搅拌混合物持续0.5小时之后,在-10℃下分数份添加氯化(II)(4.6g,20.4mmol)。随后将所得溶液在-10℃下再搅拌0.5小时。通过过滤收集固体且在烘箱中干燥以得到4-氯-1-(4-肼基苯基)-1H-吡唑的HCl盐(800mg粗制物,32%)。LCMS:(ESI)m/z 209,211[M+H]。
[2278] 根据实施例25中所概述的程序制备表14中的中间体。
[2279] 表14:
[2280]
[2281] 实施例26:中间体2-35.4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
[2282]
[2283] 步骤1. 4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯
[2284] 在0℃下将4-乙酰基苯甲酸甲酯(1.00g,5.61mmol)、四氢呋喃(50mL)、四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中,33mL)和三甲基(三氟甲基)硅烷(2.40g,16.9mmol)添加至250-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加盐水(10mL)且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(15∶85 v/v)洗脱进行纯化以得到4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯(850mg,53%)。LCMS:(ESI)m/z 249[M+H]。
[2285] 步骤2. 4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
[2286] 将4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯(步骤1,450mg,1.81mmol)、甲醇(30mL)、氢氧化锂(228mg,5.43mmol)和水(10mL)添加至100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃下搅拌2小时且然后在真空下浓缩。用氯化氢(1.0M水溶液)将溶液的pH值调整至4。用二氯甲烷(3×10mL)萃取溶液且合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(中间体2-35),其不经进一步纯化便使用。LCMS:
(ESI)m/z 233[M-H]。
[2287] 实施例27:中间体2-36.苯基(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
[2288]
[2289] 将三甲基碘化亚砜(11.2g,51.0mmol)、二甲亚砜(15mL)和氢化钠(60%于矿物油中,157mg,6.54mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。添加1-苯甲酰基哌啶-4-酮(500mg,2.18mmol)且将所得溶液在室温下搅拌4小时。通过添加水(30mL)淬灭反应且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯进行纯化以得到苯基(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(中间体2-36,2.00g,54%)。LCMS:(ESI)m/z 218[M+H]。
[2290] 根据与实施例27中所概述的程序类似的程序制备表15中的中间体。
[2291] 表15:
[2292]
[2293] 实施例28:中间体2-40.3-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈
[2294]
[2295] 将3-(4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈(自吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-氰基苯基硼酸)(180mg,0.76mmol)、(4-氟苯基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(中间体2-46,180mg,0.77mmol)、碳酸铯(745mg,2.29mmol)和DMF(10mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌90分钟且随后通过添加水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×40mL)萃取所得溶液且合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物,其不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 472[M+H]。
[2296] 实施例29:中间体2-112.1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐
[2297]
[2298] 步骤1. 4-氯-7-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[2299] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g,13.0mmol)、1-氟-4-碘苯(3.3g,14.9mmol)、碳酸钾(3.58g,25.9mmol)、1,4-二噁烷(40mL)、(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(300mg,2.63mmol)和碘化亚铜(493mg,2.59mmol)。将所得溶液在110℃下在氮气下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶2,v/v)洗脱进行纯化以得到呈浅黄色固体的4-氯-7-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,31%)。LCMS:(ESI)m/z 248,250[M+H]。
[2300] 步骤2. 7-(4-氟苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
[2301] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-氯-7-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(步骤1,800mg,3.23mmol)、1,4-二噁烷(10mL,118.0mmol)、水(50mL)、碳酸钾(4.2g,30.4mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(727mg,6.48mmol)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌3小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(70mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩以得到呈白色固体的7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(700mg,94%)。LCMS:(ESI)m/z 230[M+H]。
[2302] 步骤3. 4-((7-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3(7H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2303] 根据实施例21、步骤4中所概述的程序,利用7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(步骤2,600mg,2.62mmol)作为起始材料制备标题化合物(500mg,43%),接着用甲醇/二氯甲烷(1∶20,v/v)洗脱进行柱色谱法。LCMS:(ESI)m/z443[M+H]。
[2304] 步骤4. 7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮三氟乙酸盐
[2305] 根据实施例21、步骤5中所概述的程序,利用4-[[7-(4-氟苯基)-4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤3,500mg,,
1.13mmol)作为起始材料制备标题化合物(470mg,95%)。LCMS:(ESI)m/z 343[M+H]。
[2306] 使用与针对实施例30所概述的程序类似的程序制备表16中的中间体。
[2307] 表16:
[2308]
[2309] 实施例31:中间体2-2101.3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮三氟乙酸盐
[2310]
[2311] 步骤1. 7-(3-溴苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[2312] 将配备有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶装入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0g,13.0mmol)、(3-溴苯基)硼酸(3.12g,15.5mmol)、乙酸铜(708mg,3.90mmol)、二氯甲烷(60mL)和吡啶(3.08g,38.94mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌5小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物用水(50mL)稀释且用二氯甲烷(5×40mL)萃取产物。将合并的有机层用盐酸(40mL,6N)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶2,v/v)洗脱进行纯化以得到7-(3-溴苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0g,50%)。LCMS:(ESI)m/z 308,310,312[M+H]。
[2313] 步骤2. 7-(3-溴苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
[2314] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入7-(3-溴苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(步骤1,800mg,2.59mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(581mg,5.18mmol)、碳酸钾(3.37g,24.4mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和水(40mL)。将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(9∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到7-(3-溴苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(600mg,80%)。LCMS:(ESI)m/z 290,292[M+H]。
[2315] 步骤3. 4-((7-(3-溴苯基)-4-氧代-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3(7H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2316] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入7-(3-溴苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(300mg,1.03mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(264mg,1.24mmol)、碳酸铯(步骤2,1.01g,3.10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将溶液在80℃下在油浴中搅拌2小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(50mL)淬灭。
用乙酸乙酯(5×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到4-[[7-(3-溴苯基)-4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg)。LCMS:(ESI)m/z 503,505[M+H]。
[2317] 步骤4. 4-羟基-4-((7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3(7H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2318] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-[[7-(3-溴苯基)-4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤3,170mg,0.34mmol)、1-甲基哌嗪(44.3mg,0.44mmol)、碳酸铯(332.5mg,1.02mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(35.2mg,0.03mmol)和(+/-)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(21mg,0.03mmol)。将所得溶液在110℃下在氮气下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,通过过滤去除固体且用水(100mL)稀释滤液。
用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将有机层合并,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到4-羟基-4-([7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,57%)。LCMS:(ESI)m/z 523[M+H]。
[2319] 步骤5. 3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮TFA盐
[2320] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入4-羟基-4-([7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤4,100mg,0.19mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。在真空下浓缩所得混合物以得到3-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮的TFA盐(130mg,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 423[M+H]。
[2321] 使用与针对实施例31所概述的程序类似的程序制备表17中的中间体且分离为TFA盐。
[2322] 表17:
[2323]
[2324]
[2325] *引入哌啶是在还原胺化条件下在0℃下用氰基硼氢化钠(294mg,4.68mmol)处理3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲醛中间体(600mg,2.33mmol)、哌啶(198mg,
2.33mmol)、二氯甲烷(50mL)和冰乙酸(0.2mL)的溶液时达成。
[2326] 实施例32:中间体2-47.3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(哌啶-4-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2327]
[2328] 步骤1. 4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2329] 将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.00g,13.0mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.80g,38.8mmol)、三苯基膦(4.52g,17.2mmol)和四氢呋喃(120mL)添加至配备有氮气进口和磁力搅拌棒的500-mL 3颈圆底烧瓶中。随后在室温下在搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(6.80g,39.1mmol)于甲苯(30mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌4小时,通过添加水(100mL)淬灭且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1v/v)进行纯化以得到4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g,57%)。LCMS:(ESI)m/z 337[M+H]。
[2330] 步骤2. 4-(4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2331] 将4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,2.50g,7.42mmol)、DABCO(1.70g,15.2mmol)、碳酸钾(10.2g,73.8mmol)、1,4-二噁烷(80mL)和水(40mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的250-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃下搅拌
4小时,用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并有机层,用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷/甲醇(10/1 v/v)进行纯化以得到4-(4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g,55%)。LCMS:(ESI)m/z 319[M+H]
[2332] 步骤3. 4-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2333] 将4-(4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2,600mg,1.88mmol)、(4-氟苯基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(中间体2-46,
300mg,1.28mmol)、碳酸铯(1.25g,3.83mmol)和DMF(50mL)添加至配备有磁力搅拌棒和冷凝器的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌2小时且随后通过添加水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取所得溶液且合并有机层,用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用甲醇/二氯甲烷(1∶20 v/v)进行纯化以得到4-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg,58%)。LCMS:(ESI)m/z 554[M+H]。
[2334] 步骤4. 3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(哌啶-4-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐
[2335] 将4-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤3,600mg,1.08mmol)、二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(6mL)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌2小时且随后在减压下浓缩以得到3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(哌啶-4-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-47),其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 454[M+H]。
[2336] 实施例33:中间体2-57.4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸
[2337]
[2338] 步骤1. 4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯
[2339] 将250-mL圆底烧瓶装入3-甲酰基苯甲酸甲酯(1g,6.09mmol)、吡咯烷(433mg,6.09mmol)和氯仿(100mL)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。在0℃下将硼氢化钠(70mg,
1.85mmol)和乙酸(5mL)添加至混合物中。将所得溶液在23℃下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)将该溶液的pH值调整至8且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶4 v/v)洗脱进行纯化以得到呈无色油的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯(500mg,37%)。LCMS:
(ESI)m/z 220[M+H]。
[2340] 步骤2. 3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸
[2341] 将100-mL圆底烧瓶装入3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯(500mg,2.28mmol)、甲醇(20mL)、氢氧化锂(274mg,11.44mmol)和水(5mL)。将所得溶液在40℃下搅拌1小时。用盐酸(6.0M)将溶液的pH值调整至6。通过过滤收集固体,用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到呈白色固体的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸,其不经进一步纯化便使用(中间体2-57,650mg,>95%)。LCMS(ESI)m/z 206[M+H]。
[2342] 根据以上程序合成表18中的中间体。
[2343] 表18.:
[2344]
[2345] 实施例34:中间体2-59.5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸
[2346]
[2347] 步骤1. 2-氧代-2-(2-(哌啶-1-羰基)肼基)乙酸乙酯
[2348] 将25-mL圆底烧瓶装入哌啶-1-羰基氯(178mg,1.21mmol)、(肼羰基)甲酸乙酯(132mg,1.00mmol)、三乙胺(152mg,1.50mmol)和四氢呋喃(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌16小时。随后通过添加20mL水淬灭反应且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机层且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(5∶1至20∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的2-氧代-2-(2-(哌啶-1-羰基肼基)乙酸乙酯(200mg,82%)。LCMS(ESI)m/z 244[M+H]。
[2349] 步骤2. 5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
[2350] 将25-mL圆底烧瓶装入2-氧代-2-(2-(哌啶-1-羰基肼基)乙酸酯(步骤1,100mg,0.41mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(78mg,0.41mmol)、三乙胺(50mg,0.49mmol)和二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在23℃下搅拌16小时。随后通过添加水(10mL)淬灭反应且用二氯甲烷(3×10mL)萃取所得混合物。合并有机层且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(2∶1至10∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈灰白色固体的5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(80mg,
87%)。LCMS:(ESI)m/z 226[M+H]。
[2351] 步骤3. 5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸
[2352] 将25-mL圆底烧瓶装入5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(步骤2,80mg,0.35mmol)、氢氧化锂(17mg,0.70mmol)、水(5mL)和四氢呋喃(5mL)。将所得溶液在23℃下搅拌3小时。用盐酸(6.0M)将溶液的pH值调整至5-6。用二氯甲烷(2×30mL)萃取所得溶液且合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到呈灰白色固体的5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(中间体2-59,60mg,87%),其不经进一步纯化便直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z 198[M+H]。
[2353] 以表19中所描述的氯化物开始,根据以上程序合成以下表19中的中间体。
[2354] 表19:
[2355]
[2356] 实施例35:中间体2-60. 4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸
[2357]
[2358] 步骤1. 4-(1H-吡唑-1-基)苯甲腈
[2359] 将100-mL圆底烧瓶装入4-氟苯甲腈(2g,16.51mmol)、碳酸铯(16g,49.11mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和1H-吡唑(2.24g,32.90mmol)。将所得溶液回流2小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶4 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.3g,47%)。LCMS:(ESI)m/z 170[M+H]。
[2360] 步骤2. 4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸
[2361] 将250-mL圆底烧瓶装入4-(1H-吡唑-1-基)苯甲腈(步骤1,2g,11.82mmol)、乙醇(40mL)、水(40mL)和氢氧化钠(705mg,17.63mmol)。将所得溶液在105℃下搅拌16小时且随后在真空下浓缩。用水(30mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐酸(6.0M)将水相的pH值调整至5。通过过滤收集固体、用水(10mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到呈浅黄色固体的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间体2-60,1g,45%)。LCMS:(ESI)m/z 189[M+H]。
[2362] 根据实施例35中所概述的程序制备表20中的中间体。
[2363] 表20:
[2364]
[2365] 实施例36:中间体2-336aa. 4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺和4-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
[2366]
[2367] 步骤1. 1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑和2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑[2368] 将250-mL 3颈圆底烧瓶装入2H-1,2,3-三唑(1.061g,15.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、1-氟-4-硝基苯(2g,14.2mmol)和K2CO3(5.87g,42.2mmol)。将所得溶液在110℃下在油浴中搅拌16小时且冷却至25℃。用水(50mL)稀释反应。用乙酸乙酯(5×30mL)萃取产物。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到呈黄色固体的1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑与2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(1∶3)的混合物(1.6g,59%)。LCMS:(ESI)m/z 191[M+H]。*柱:硅胶。移动相A:乙酸乙酯/移动相B:石油醚。梯度:10%B至50%B历经35分钟。检测器:254nm。
[2369] 步骤2. 4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺和4-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
[2370] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑和2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(步骤1,1g,5.26mmol)的混合物、乙醇(30mL)、水(30mL)、Fe(1.5g,26.8mmol)、氯化铵(832mg,15.6mmol)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌3小时。将反应冷却至23℃且通过过滤去除固体。将滤液在真空下浓缩且用水(30mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(5×30mL)萃取产物。在真空下浓缩合并的有机层以得到呈黄色固体的4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺与4-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺的混合物(800mg,94%)。LCMS:(ESI)m/z 161[M+H]。
[2371] 实施例37:中间体2-61. 2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸
[2372]
[2373] 步骤1. 2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
[2374] 将5-ml微波管装入2-溴-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(500mg,2.27mmol)、哌啶(219mg,2.57mmol)和(三氟甲基)苯(2mL)。将最终反应混合物在150℃下用微波辐射照射30分钟。将所得溶液冷却至23℃且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(400mg,
78%)。LCMS:(ESI)m/z 225[M+H]。
[2375] 步骤2. 2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸
[2376] 将100-ml圆底烧瓶装入2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(步骤1,400mg,1.78mmol)、氢氧化锂(129mg,5.39mmol)、甲醇(15mL)和水(2mL)。将所得溶液在55℃下搅拌
3小时。将所得溶液用30mL水稀释且用盐酸(6.0M)将pH值调整至5-6。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到呈浅黄色油的2-(哌啶-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酸(中间体2-61,350mg,99%),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z197[M+H]。
[2377] 根据以上概述的程序合成以下表21中的中间体。
[2378] 表21:
[2379]
[2380] 实施例37a:中间体2-64. 1-苄基-1H-吡唑-5-甲酸
[2381]
[2382] 步骤1. 1-苄基-1H-吡唑
[2383] 将250-mL圆底烧瓶装入1H-吡唑(1g,14.69mmol)、氢氧化钾(1.2g,21.39mmol)、碳酸钾(3g,21.71mmol)、四丁基溴化铵(7g,21.71mmol)、二甲苯(50mL)和(溴甲基)苯(2.5g,14.62mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌16小时。随后通过添加150mL水淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取且用200mL水洗涤。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3 v/v)洗脱进行纯化以得到呈浅黄色固体的1-苄基-1H-吡唑(1.3g,56%)。LCMS:(ESI)m/z 159[M+H]。
[2384] 步骤2. 1-苄基-1H-吡唑-5-甲酸
[2385] 将配备有氮气囊和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-苄基-1H-吡唑(步骤1,400mg,2.53mmol)和四氢呋喃(25mL)。在-78℃下向该反应添加正丁基锂(2.5mL,1.0mmol)。
将所得混合物在-78℃下在干冰浴中搅拌1小时,之后将二氧化碳鼓泡至该混合物中。将所得溶液在-78℃下在干冰浴中再搅拌1小时,且随后通过添加30mL水淬灭且用乙酸乙酯(3×
40mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到呈白色油的1-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(包括副产物:2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸),其不经进一步纯化直接用于下一步骤(中间体2-64,150mg,29%)。LCMS:(ESI)m/z 203[M+H]。
[2386] 实施例38:中间体2-71. 4-(1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸基)环己烷甲酸
[2387]
[2388] 步骤1. 4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯
[2389] 将250-mL圆底烧瓶装入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(3g,17.42mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(5g,26.23mmol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(5.28g,52.18mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌4小时。随后用水(50mL)淬灭反应。用二氯甲烷(2×50mL)萃取混合物且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.7g,47%)。LCMS:(ESI)m/z327[M+H]。
[2390] 步骤2. 4-(1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯
[2391] 将100-mL圆底烧瓶装入4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(步骤1,2g,6.13mmol)、1H-吡唑(626mg,9.20mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和碳酸铯(6g,
18.42mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。在冷却至室温之后,随后通过添加水(60mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(400mg,29%)。LCMS:(ESI)m/z 223[M+H]。
[2392] 步骤3. 4-(1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
[2393] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-(1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(100mg,0.45mmol)作为起始材料来制备标题化合物(中间体2-71,40mg,46%),其不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 195[M+H]。
[2394] 实施例39:中间体2-72. 4-(3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]氧氮杂环己烷-8-基)苯甲酸
[2395]
[2396] 步骤1. 4-(1-(二甲基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
[2397] 将50-mL圆底烧瓶装入4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(1g,4.80mmol)、(二甲氧基甲基)二甲胺(571mg,4.79mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。在冷却至23℃之后,用水(30mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(1-(二甲基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(800mg,63%)。LCMS:(ESI)m/z 264[M+H]。
[2398] 步骤2. 4-(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
[2399] 将50-mL圆底烧瓶装入4-(1-(二甲基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(步骤1,800mg,3.04mmol)、肼盐酸盐(310mg,4.56mmol)、三乙胺(921mg,9.10mmol)和乙醇(20mL)。将所得溶液在90℃下搅拌2小时且冷却至23℃,之后在真空下浓缩溶液。将残余物通过制备型薄层色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(520mg,78%)。LCMS:(ESI)m/z 219[M+H]。
[2400] 步骤3. 4-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂环己烷-3-基)苯甲酸甲酯[2401] 将50-mL圆底烧瓶装入4-(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(步骤2,250mg,1.15mmol)、1,3-二溴丙烷(232mg,1.15mmol)、碳酸铯(1.12g,3.44mmol)和DMF(15mL)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。使混合物冷却至23℃且随后用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的
4-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂环己烷-3-基)苯甲酸甲酯(100mg,34%)。
LCMS:(ESI)m/z 259[M+H]。
[2402] 步骤4. 4-(3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]氧氮杂环己烷-8-基)苯甲酸[2403] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂环己烷-3-基)苯甲酸甲酯(步骤3,100mg,0.39mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-72,80mg,85%)。LCMS:(ESI)m/z 245[M+H]。
[2404] 根据以上概述的程序合成以下表22中的中间体。
[2405] 表22:
[2406]
[2407] 实施例40:中间体2-74. 4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸[2408]
[2409] 步骤1. 4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯
[2410] 将配备有氮气囊的100-mL圆底烧瓶装入[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(400mg,2.22mmol)、3-溴-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg,1.48mmol)、碳酸钾(946.7mg,
4.46mmol)、甲苯(20mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(136mg,0.15mmol)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(61mg,0.15mmol)和氟化铯(22.6mg,0.15mmol)。将所得溶液在120℃下在油浴中搅拌16小时。使反应混合物冷却至23℃且过滤固体。在真空下浓缩滤液且通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(3∶2 v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(4,
5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(160mg,42%)。LCMS:(ESI)m/z 258[M+H]。
[2411] 步骤2. 4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸
[2412] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(步骤1,120mg,0.47mmol)作为起始材料制备标题化合物,通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1 v/v)洗脱进行纯化(中间体2-74,80mg,71%)。LCMS:(ESI)m/z 244[M+H]。
[2413] 根据以上概述的程序合成下表23中的中间体。将3-溴-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶(40mg,0.20mmol)在按照以上程序之前在NaH(9mg,0.23mmol)存在下用于DMF(10mL)中的碘甲烷(28mg,0.20mmol)烷基化。
[2414] 表23:
[2415]
[2416] 实施例41:中间体2-77. 5-苄基噁唑-4-甲酸
[2417]
[2418] 步骤1. 5-苄基噁唑-4-甲酸乙酯
[2419] 将100-mL圆底烧瓶装入2-苯基乙酰氯(0.500g,3.23mmol)、2-(亚甲基氨基)乙酸乙酯(0.366g,3.18mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.492g,3.23mmol)、四氢呋喃(30mL)。将所得溶液在23℃下搅拌16小时且随后用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到呈白色固体的5-苄基噁唑-4-甲酸乙酯(0.070g,9%),其不经纯化直接用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 
232[M+H]。
[2420] 步骤2. 5-苄基噁唑-4-甲酸
[2421] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用5-苄基噁唑-4-甲酸酯(步骤1,0.070g,0.30mmol)作为起始材料制备标题化合物,其不经纯化直接用于下一步骤(中间体
2-77,0.060g,49%)。LCMS:(ESI)m/z 204[M+H]。
[2422] 实施例42:中间体2-78. 1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸
[2423]
[2424] 步骤1. 1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
[2425] 将100-mL圆底烧瓶装入1H-吡咯-2-甲酸乙酯(617mg,4.43mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(1.0g,5.29mmol)、碳酸铯(4.3g,13.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将所得溶液在60℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至23℃之后,将反应用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10 v/v)洗脱进行纯化以得到1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.04g,95%)。LCMS:(ESI)m/z 248[M+H]。
[2426] 步骤2. 1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸
[2427] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(步骤1,1.04g,4.21mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-78,300mg,33%),其不经进一步纯化便使用。LCMS(ESI)m/z 220[M+H]。
[2428] 表23a:还根据以上概述的程序合成以下表23a中的中间体。
[2429] 表23a:
[2430]
[2431] 实施例43:中间体2-85. 4-羟基-4-[(1S)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2432]
[2433] 步骤1. 4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2434] 将配备有填充有氮气的气囊的250-mL 3颈圆底烧瓶装入溴(乙基)三苯基-5-磷烷(9.3g,25.05mmol)和四氢呋喃(100mL)。在搅拌下在-78℃下持续1小时向该反应滴加正丁基锂(2.5M于己烷中,11mL,27.5mmol),之后在-20℃下添加作为于四氢呋喃(20mL)中的溶液的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.09mmol)。在-20℃下继续搅拌1小时,之后用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取产物。合并经合并的有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶9 v/v)洗脱进行纯化以得到呈浅黄色固体的4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g,79%)。LCMS(ESI)m/z 212[M+H]。
[2435] 步骤2. 2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
[2436] 将250-mL圆底烧瓶装入4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,4.2g,19.88mmol)、3-氯过氧化苯甲酸(5.16g,29.9mmol)和二氯甲烷(100mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时且用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。用碳酸氢钠(6M)将pH值调整至7且用二氯甲烷(3×
100mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶5 v/v)洗脱进行纯化以得到呈无色液体的2-甲基-
1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.8g,84%)。LCMS(ESI)m/z 228[M+H]。
[2437] 步骤3. 4-羟基4-(1-(1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2438] 根据实施例28中所概述的程序,利用1-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(根据实施例21、步骤3中所概述的程序,利用对甲氧基肼盐酸盐作为起始材料制备,2.3g,9.49mmol)和2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤2,2.6g,11.44mmol)制备标题化合物,接着用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)(3.8g,81%)洗脱进行柱色谱法纯化。LCMS(ESI)m/z 470[M+H]。将外消旋产物(4-羟基-4-(1-(1-(4-甲氧基苯基)-
4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)(2.25g)通过制备型SFC*进一步纯化以得到呈白色固体的4-羟基-4-[(1S)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H,
4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]乙基]哌啶-1-甲酸1-叔丁酯(中间体2-85,629.1mg,滞留时间:2.02分钟,14.3%,立体化学未证实)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95-1.19(m,1H),
1.20-1.44(m,13H),1.45-1.71(m,2H),2.79-3.15(m,2H),3.50-3.81(m,2H),3.83(s,3H),
4.85-5.10(d,J=7.5Hz,1H),5.11(s,1H),7.00-7.18(m,2H),7.81-8.00(m,2H),8.32(s,
1H),8.39(s,1H)。LCMS(ESI)m/z470[M+H]。
[2439] 呈白色固体的1-叔丁基-4-羟基-4-[(1S)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]乙基]-1[3],3-氧氮杂环辛烷-2-酮(中间体2-85,614mg,
14%),滞留时间:1.46分钟,立体化学未证实)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92-1.11(m,
1H),1.17-1.44(m,13H),1.50-1.75(m,2H),2.80-3.18(m,2H),3.45-3.80(m,2H),3.82(s,
3H),4.85-5.02(m,1H),5.11(brs,1H),6.92-7.22(m,2H),7.75-8.05(m,2H),8.32(s,1H),
8.39(s,1H)。MS(ESI,m/z)470[M+H]+。*SFC柱:CHIRALCEL OJ-3,4.6×50mm,3um。移动相A 
0.1%DEA水溶液/移动相B:甲醇,流速:4ml/分钟。检测器:220和254nm。
[2440] 根据实施例43中概述的程序合成以下表24中的中间体。
[2441] 表24:
[2442]
[2443] 实施例44:中间体2-878a. 6-[(4-氟苯基)羰基]-2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷
[2444]
[2445] 步骤1. 1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-酮
[2446] 根据实施例7中所描述的程序,利用哌啶-4-酮TFA盐(1g,4.69mmol)和4-氟苯甲酸(1.44g,10.3mmol)制备标题化合物,接着通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)(800mg,77%)洗脱进行纯化。LCMS:(ESI)m/z 222[M+H]。
[2447] 步骤2.(4-亚乙基哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮
[2448] 根据实施例43、步骤1中所概述的程序,利用1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-酮(步骤1,800mg,3.62mmol)作为起始材料制备标题化合物,将其通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3,v/v)洗脱进行纯化(250mg,30%)。LCMS:(ESI)m/z 234[M+H]。
[2449] 步骤3. 6-[(4-氟苯基)羰基]-2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷
[2450] 根据实施例43、步骤2中所概述的程序,利用(4-亚乙基哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(步骤2,250mg,1.07mmol)作为起始材料制备标题化合物(250mg,93%)。LCMS:(ESI)m/z 250[M+H]。
[2451] 实施方案45.中间体2-88. 4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基氯
[2452]
[2453] 将三光气(0.078g,0.263mmol)、三乙胺(0.092mL,0.658mmol)和THF(1.0mL)添加至配备有氮气进口和磁力搅拌棒的10-mL圆底烧瓶中。将混合物冷却至-45℃,且缓慢添加1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐(中间体2-86,0.05g,0.132mmol)于THF(1.0mL)中的溶液,同时将温度维持在-35℃以下。
将混合物搅拌1小时,升温至室温,且随后在减压下浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1 v/v)进行纯化以得到4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-
5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基氯(中间体2-88,40mg,75%)。
LCMS:(ESI)m/z 406.09[M+H]。
[2454] 实施例46:中间体91. 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
[2455]
[2456] 在-5℃下将配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的250-mL圆底烧瓶装入4-硝基-1H-吡唑(5g,44.22mmol)和乙腈(120mL)和氢化钠(2.1g,87.50mmol,60%Wt)。向该反应添加碘甲烷(7.5g,52.8mmol)。将产物在23℃下搅拌16小时且用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(5×40mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5 v/v)洗脱进行纯化以得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中间体2-91,5.2g,93%)。LCMS:(ESI)m/z 128[M+H]。
[2457] 实施例47:中间体2-92. 1-苯基-4-硝基-1H-吡唑
[2458]
[2459] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入4-硝基-1H-吡唑(4g,35.37mmol)、碘苯(8g,39.2mmol)、碘化铜(I)(2.44g,12.8mmol)、碳酸钾(9.66g,69.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将所得溶液在110℃下搅拌12小时且冷却至23℃。
用水(80mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(2∶3 v/v)洗脱进行纯化以得到4-硝基-1-苯基-1H-吡唑(中间体2-92,2.2g,33%)。LCMS:(ESI)m/z 190[M+H]。
[2460] 根据实施例47中概述的程序合成以下表25中的中间体。
[2461] 表25:
[2462]
[2463] 实施方案46.中间体2-96. 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸
[2464]
[2465] 步骤1. 4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
[2466] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸(640mg,3.96mmol)、甲醇(10mL)和亚硫酰氯(1.43g,12.0mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到呈黄色油的4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(645mg,90%)。LCMS:(ESI)m/z 181[M+H]。
[2467] 步骤2. 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
[2468] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(步骤1,360mg,2.00mmol)和四氢呋喃(5mL,61.7mmol)。一次性添加氢化钠(120mg,3.00mmol,60%Wt)。将反应混合物在23℃下搅拌2小时,之后滴加碘甲烷(340mg,
2.40mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌2小时且用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将有机层合并,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(340mg,88%)。LCMS:(ESI)m/z 195[M+H]。
[2469] 步骤3. 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸
[2470] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(步骤2,194mg,1.00mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-96,180mg,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 181[M+H]。
[2471] 实施例47:中间体2-97. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
[2472]
[2473] 步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
[2474] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(500mg,1.78mmol)、Pd(PPh3)4(206mg,0.18mmol)、磷酸钾(1.13g,5.34mmol)、水(4mL)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(431mg,2.68mmol)和1.4-二噁烷(40mL)。将溶液在100℃下在氮气下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃且用水(40mL)稀释。用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10,v/v)洗脱进行纯化以得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(0.35g,84%)。LCMS:(ESI)m/z 235[M+H]。
[2475] 步骤2. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸甲酯
[2476] 将配备有氢气囊、磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯(步骤1,300mg,1.36mmol)、钯/碳(50mg,10%wt)和甲醇(20mL)。将混合物在25℃下在氢气下搅拌12小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液以得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.21g,74%)。LCMS:(ESI)m/z 237[M+H]。
[2477] 步骤3. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸
[2478] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-甲酸甲酯(步骤2,200mg,0.90mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-97,150mg,80%)。LCMS:(ESI)m/z 209[M+H]。
[2479] 实施例48:中间体2-114. 1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基-1-(4-氧代环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2480]
[2481] 根据实施例6中所概述的程序,利用1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐(中间体2-28,1.0g,2.19mmol)和4-氧代环己烷-
1-甲酸(根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯作为起始材料制备,625mg,4.40mmol)制备标题化合物1.0g,49%)。LCMS:(ESI)m/z 468[M+H]。
[2482] 根据针对以上实施例48所描述的程序合成表26中的中间体。
[2483] 表26:
[2484]
[2485] 实施例49:中间体2-116. 2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酸
[2486]
[2487] 步骤1. 2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
[2488] 将用惰性氮气氛围净化且维持的100-mL圆底烧瓶装入2-溴-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(600mg,2.73mmol)、环丙基硼酸(377mg,4.39mmol)、甲苯(30mL,282mmol)、于水(4mL)中的磷酸钾(1.59g,7.49mmol)和1,1′-(二苯基膦)二茂铁二氯甲烷二氯化钯(12mg,0.06mmol)。将溶液在120℃下在油浴中搅拌16小时。用水(10mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶20至1∶5 v/v)洗脱进行纯化以得到2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(70mg,61%)。LCMS(ES)m/z 182[M+H]。
[2489] 步骤2. 2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酸
[2490] 根据实施例10、步骤2中所描述的程序,利用2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(步骤1,550mg,3.04mmol)作为起始材料制备标题化合物(400mg,86%)。LCMS:(ES)m/z 154[M+H]。
[2491] 实施例50:中间体2-119. 1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸
[2492]
[2493] 步骤1. 1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
[2494] 将250-mL圆底烧瓶装入1H-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg,3.57mmol)、环丙基硼酸(614.7mg,7.16mmol)、碳酸钠(757mg,7.14mmol)、1,2-二氯乙烷(30mL)、4,4′-联吡啶(558mg,3.58mmol)和乙酸铜(646mg,3.56mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时且冷却至23℃。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1 v/v)洗脱进行纯化以得到1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(300mg,47%)。LCMS:(ESI)m/z 181[M+H]。
[2495] 步骤2. 1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸
[2496] 根据实施例37、步骤2中所描述的程序,利用1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤1,80mg,0.44mmol)作为起始材料制备标题化合物(60mg,89%),且不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z 153[M+H]。
[2497] 还根据针对实施例50所概述的程序合成以下表27中的中间体。
[2498] 表27:
[2499]
[2500] 实施例51:中间体2-124. 4-苄基噁唑-5-甲酸
[2501]
[2502] 步骤1. 2-氯-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯
[2503] 将250-mL圆底烧瓶装入3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(1.92g,9.99mmol)、磺酰二氯(1.62g,12.0mmol)和二氯甲烷(50mL)。将所得溶液在23℃下搅拌1小时且随后用水(50mL)淬灭。用二氯甲烷(2×100mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶100至1∶30v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的2-氯-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(1.65g,73%)。LCMS:(ESI)m/z 227[M+H]。
[2504] 步骤2. 4-苄基噁唑-5-甲酸甲酯
[2505] 将250-mL圆底烧瓶装入2-氯-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(步骤1,2.26g,9.97mmol)、甲酸(30mL)和甲酸铵(2.31g,30.00mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌3小时。将反应冷却至23℃且用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶50至1∶8v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-苄基噁唑-5-甲酸甲酯(300mg,14%)。LCMS:(ESI)m/z 218[M+H]。
[2506] 步骤3. 4-苄基噁唑-5-甲酸
[2507] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-苄基噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2,300mg,1.38mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-124,245mg,87%)。LCMS:(ESI)m/z 204[M+H]。
[2508] 实施例52:中间体2-125. 4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸
[2509]
[2510] 步骤1. 4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸乙酯
[2511] 将具有氮气囊的100-mL圆底烧瓶装入哌啶-4-醇(1g,9.89mmol)、三苯基膦(3.5g,13.34mmol)、4-羟基苯甲酸乙酯(2.25g,13.5mmol)、四氢呋喃(50mL)和偶氮二甲酸二乙酯(3.45g,19.8mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌16小时且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1v/v)洗脱进行纯化以得到4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸乙酯(0.5g,20%)。LCMS:(ESI)m/z 250[M+H]。步骤2. 4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸.
[2512] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸乙酯(步骤1,200mg,0.80mmol)作为起始材料制备呈黄色油的标题化合物(中间体2-125,0.15g,84%),其不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 222[M+H]。
[2513] 根据针对实施例52所概述的程序合成以下表28中的中间体。
[2514] 表28:
[2515]
[2516] 实施例53:中间体2-136. 4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸
[2517]
[2518] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入三乙胺(1mL)、二氯甲烷(10mL)和甲胺盐酸盐(362mg,5.40mmol)和于二氯甲烷(5mL)中的4-(氯磺酰基)苯甲酸(400mg,1.81mmol),在25℃下分数份添加。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。用水(20mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈淡黄色固体的4-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(中间体2-136,214mg,55%)。LCMS:(ESI)m/z 
216[M+H]。
[2519] 实施例54:中间体2-140. 3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[2520]
[2521] 步骤1. 3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
[2522] 将用氮气冲洗的100-mL圆底烧瓶装入3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(600mg,2.60mmol)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(200mg,0.27mmol)、碳酸钾(674mg,4.88mmol)、1,4-二噁烷(40mL)、水(4mL)和苯基硼酸(600mg,4.88mmol)。将所得溶液在100℃下在氮气下搅拌16小时。在冷却至25℃之后,用水(20mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。
将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(150mg,26%)。LCMS:(ES)m/z 231[M+H]。
[2523] 步骤2. 3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[2524] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(步骤1,150mg,0.65mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-140,160mg,>95%)。LCMS:(ES)m/z 217[M+H]。
[2525] 实施例55:中间体2-141. 1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
[2526]
[2527] 步骤1. 1-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙-1-酮
[2528] 将配备有磁力搅拌棒的500-mL圆底烧瓶装入2-苯基丙酸(15g,100mmol)、乙腈(200mL)和1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑(16.2g,99.9mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩且用水(50mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×100mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩以得到1-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙-1-酮(28g,>95%)。LCMS:(ES)m/z 201[M+H]。
[2529] 步骤2. 3-氧代-4-苯基戊酸乙酯
[2530] 将配备有磁力搅拌棒的1-L圆底烧瓶装入3-丙二酸钾1-乙酯(35g,206mmol)、乙腈(500mL)、三乙胺(31g,306mmol)、氯化镁(24g,252mmol)和1-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙-1-酮(步骤1,20g,100mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌10小时。在真空下浓缩混合物。将残余物用水(100mL)稀释且用二氯甲烷(3×100mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(20g,91%)。LCMS:(ES)m/z 221[M+H]。
[2531] 步骤3. 2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代-4-苯基戊酸乙酯
[2532] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(步骤2,1g,4.54mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(30mL)。将所得溶液在110℃下搅拌1小时。在冷却至25℃之后,在真空下浓缩混合物以得到呈黄色油的2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(1g,80%)。LCMS:(ES)m/z 276[M+H]。
[2533] 步骤4. 1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[2534] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(步骤3,550mg,2.00mmol)、乙醇(20mL)、甲基肼于水中的溶液(10mL,40%)和三乙胺(606mg,5.99mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。在真空下去除溶剂且用水(20mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(340mg,66%)。LCMS:(ES)m/z 259[M+H]。
[2535] 步骤5. 1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
[2536] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(步骤4,340mg,1.32mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-141,300mg,>95%)。LCMS:(ES)m/z 231[M+H]。
[2537] 实施例56:中间体2-144. 3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸
[2538]
[2539] 步骤1.(2E)-2-乙酰基-3-氨基-4-苯基丁-2-烯酸甲酯
[2540] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入3-氧代丁酸甲酯(3.24mL,27.9mmol)、于二氯甲烷中的SnCl4(3.5mL,3.50mmol,1M)、甲苯(40mL)和2-苯基乙腈(3.46mL)。将所得溶液在110℃下搅拌2小时。在冷却至25℃之后,通过过滤去除固体。用水(20mL)稀释滤液。用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用饱和碳酸氢铵(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的(2E)-2-乙酰基-3-氨基-4-苯基丁-2-烯酸酯(3.2g,49%)。LCMS:(ES)m/z 234[M+H]。
[2541] 步骤2. 3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸甲酯
[2542] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入三乙胺(0.75mL)、乙醇(15mL)和羟胺(375mg,11.35mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时,之后添加(2E)-2-乙酰基-3-氨基-4-苯基丁-2-烯酸甲酯(步骤1,1.05g,4.50mmol)。将反应加热至
100℃且搅拌5小时。在冷却至25℃之后,在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-
4-甲酸甲酯(800mg,77%)。LCMS:(ES)m/z 232[M+H]。
[2543] 步骤3. 3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸
[2544] 根据实施例14中所概述的程序,利用3-苄基-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸甲酯(步骤2,300mg,1.30mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-144,0.15g,53%)。LCMS:(ES)m/z 218[M+H]。
[2545] 实施例57:中间体2-147. 1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪盐酸盐
[2546]
[2547] 步骤1. 1-甲基-4-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪
[2548] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-吡唑(1g,2.57mmol)、1-甲基哌嗪(516mg,5.15mmol)、叔丁醇钠(743mg,7.73mmol)、甲苯(30mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(207mg,0.20mmol)和X-Phos(123mg,0.26mmol)。将溶液在120℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈褐色固体的1-甲基-4-[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]哌嗪(200mg,19%)。
LCMS:(ESI)m/z 409[M+H]。
[2549] 步骤2. 1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪盐酸盐
[2550] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入1-甲基-4-[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]哌嗪(步骤1,200mg,0.49mmol)和于1,4-二噁烷中的氯化氢(15mL,3M)。将溶液在25℃下搅拌2小时且在真空下浓缩。用乙酸乙酯(20mL)稀释残余物。通过过滤收集固体,用乙酸乙酯(10mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪HCl盐(中间体
2-147,250mg)。LCMS:(ESI)m/z 167[M+H]
[2551] 实施例58:中间体2-148. 2H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑
[2552]
[2553] 步骤1.(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-四氢吡喃-4-酮
[2554] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入氧杂环己烷-4-酮(1g,9.99mmol)、DMF-DMA(30mL)。将溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃且在真空下浓缩以得到(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(600mg,
39%)。LCMS:(ESI)m/z 156[M+H]。
[2555] 步骤2. 2H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑
[2556] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(步骤1,600mg,3.87mmol)、肼(1mL)和乙醇(20mL)。将溶液在90℃下搅拌5小时且冷却至25℃。将溶液在真空下浓缩且通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(30∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的2H,4H,6H,7H-吡喃并[4,3-c]吡唑(中间体2-148,300mg,63%)。LCMS:(ESI)m/z 125[M+H]。
[2557] 实施例59:中间体2-149. 5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2558]
[2559] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基)-5-((1-(环丙烷-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(2.5g,5.29mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2g,7.88mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(217mg,0.27mmol)、乙酸钾(1.56g,15.90mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将所得溶液在90℃下在氮气下搅拌5小时。在冷却至23℃之后,将反应用水(200mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过过滤收集固体,用甲醇(100mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-
4-基)甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(中间体2-149,1.80g,65%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.75(m,4H),1.32(s,12H),1.35-1.65(m,4H),1.92-2.00(m,1H),2.92-3.01(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.95-4.15(m,4H),4.97(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),
8.39(s,1H),8.40(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 520[M+H]。
[2560] 实施例60:中间体2-152. 4-((1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
[2561]
[2562] 将250-mL圆底烧瓶装入1-(3-溴苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的TFA盐(4.40g,9.98mmol)、二氯甲烷(100mL)和DIPEA(3.87g,29.94mmol)。接著在0℃下添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(1.28g,11.90mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。添加后,将所得溶液在0℃下搅拌1小时。随后通过添加50mL水淬灭反应。
用二氯甲烷(3×100mL)萃取所得混合物且合并有机层,用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到4-((1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(中间体2-152,3.28g,69%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36-
1.39(m,2H),1.54-1.61(m,2H),2.72(s,6H),2.95-3.01(m,2H),3.27-3.32(m,2H),4.04(s,
2H),4.88(brs,1H),7.53-7.57(m,1H),7.60-7.63(m,1H),8.12-8.15(m,1H),8.34(,J=
2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.41(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 475,477[M+H]。
[2563] 表29:根据实施例60中所概述的程序制备表29中的中间体。
[2564] 表29:
[2565]
[2566] 实施例61:中间体2-103a. 4-羟基-1-甲基环己烷甲酸甲酯
[2567]
[2568] 步骤1. 4-羟基-1-甲基环己烷甲酸甲酯
[2569] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(552mg,3.24mmol)和甲醇(20mL)。随后在0℃下添加硼氢化钠(226mg,5.97mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌3小时且在真空下浓缩。将固体过滤且用乙酸乙酯(3×
50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液以得到4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(400mg,68%)。
LCMS:(ESI)m/z 173[M+H]。
[2570] 实施例62:中间体2-67. 5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸
[2571]
[2572] 步骤1. 4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
[2573] 将配备有氮气囊的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(1.81g,10.51mmol)、吡啶-2-醇(500mg,5.26mmol)、三苯基膦(2.76g,10.52mmol)和四氢呋喃(20mL)。在0℃下添加偶氮二甲酸二乙酯(1.83g,10.51mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将所得溶液在23℃下搅拌16小时且随后在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶30至1∶10v/v)洗脱进行纯化以得到4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(600mg,46%)。LCMS:(ESI)m/z 250[M+H]。
[2574] 步骤2. 4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸
[2575] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(吡啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(步骤1,600mg,2.41mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-67,450mg,85%)。LCMS(ESI)m/z 222[M+H]。
[2576] 根据以上概述的程序合成以下表30中的中间体。
[2577] 表30:
[2578]
[2579] 实施例63:中间体2-68. 5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸
[2580]
[2581] 步骤1. 5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸甲酯
[2582] 将50-mL圆底烧瓶装入5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(306mg,2.00mmol)、碳酸钾(552mg,3.99mmol)和于DMF(10mL)中的2-溴吡啶(632mg,4.00mmol)。将所得溶液在150℃下搅拌3小时且冷却至23℃。将反应用水(20mL)淬灭且用二氯甲烷(3×10mL)萃取产物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用1/
30-1/4乙酸乙酯/石油醚(1∶30至1∶4v/v)洗脱进行纯化以得到5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸甲酯(320mg,70%)。LCMS:(ESI)m/z 231[M+H]。
[2583] 步骤2. 5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸
[2584] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用5-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲酸甲酯(步骤1,230mg,1.00mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-68,180mg,83%)。LCMS:(ESI)m/z 217[M+H]。
[2585] 还根据以上概述的程序合成以下化合物。
[2586] 表31:
[2587]
[2588]
[2589] 实施例64:中间体2-102. 4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酸
[2590]
[2591] 步骤1. 4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酸乙酯
[2592] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(1g,5.81mmol)、CuI(111mg,0.58mmol)、Cs2CO3(3.79g,11.6mmol)、甲苯(25mL)、2-氯嘧啶(665mg,5.81mmol)、1,10-菲咯啉(209mg,1.16mmol)。将所得溶液在120℃下在油浴中搅拌24小时。将所得溶液冷却至20℃且用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1∶4v/v)洗脱进行纯化以得到4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(0.356g,24%)。LCMS:(ESI)m/z 251[M+H]。
[2593] 步骤2. 4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酸
[2594] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(步骤1,356mg,1.42mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-102,(222mg 70%)。LCMS:(ESI)m/z 223[M+H]。
[2595] 实施例65:中间体2-145. 4-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸
[2596]
[2597] 步骤1. 4-(5-甲氧基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯
[2598] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入4-羟基苯甲酸乙酯(1.66g,9.99mmol)、DMSO(20mL)、CuI(95mg,0.50mmol)、吡啶甲酸(123mg,1.00mmol)、K3PO4(4.24g,19.97mmol)和2-溴-5-甲氧基吡啶(1.88g,10.0mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。
将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(5-甲氧基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(1.20g,44%)。LCMS:(ESI)m/z 274[M+H]。
[2599] 步骤2. 4-(5-羟基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯
[2600] 将配备有磁力搅拌棒的25-mL圆底烧瓶装入4-(5-甲氧基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(步骤1,320mg,1.17mmol)、二氯甲烷(10mL)和BBr3于二氯甲烷中的溶液(1.5mL,1.5mmol,1M)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠将pH值调整至7-8。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/石油醚(2∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到4-(5-羟基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(130mg,43%)。LCMS:(ESI)m/z 260[M+H]。
[2601] 步骤3. 4-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯
[2602] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入4-(5-羟基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(步骤2,259mg,1.00mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸铯(652mg,2.00mmol)和1,3-二氧杂环戊-2-酮(132mg,1.50mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至27℃。用水(25mL)淬灭反应。用二氯甲烷(3×25mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/石油醚(5∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(242mg,80%)。LCMS:(ESI)m/z 304[M+H]。
[2603] 步骤4. 4-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸
[2604] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯(步骤3,242mg,0.80mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-145,180mg,82%)。LCMS:(ESI)m/z 276[M+H]。
[2605] 实施例66:中间体2-146.反式-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷甲酸
[2606]
[2607] 步骤1.反式-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)环己烷甲酸甲酯
[2608] 将配备有磁力搅拌棒的5-mL微波管装入反式-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,1.26mmol)、3,6-二氯哒嗪(188mg,1.26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL),接着分数份添加氢化钠(65.6mg,1.64mmol,60%)。将微波管密封直至鼓泡停止且在100℃下用微波照射反应混合物持续30分钟。在冷却至25℃之后,将所得混合物倾入水(10mL)中。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3,v/v)洗脱进行纯化以得到呈灰白色固体的反式-4-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(80mg,23%)。LCMS:(ESI)m/z 211,
273[M+H]。
[2609] 步骤2.反式-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷甲酸甲酯
[2610] 将配备有氢气囊、磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入反式-4-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(步骤1,80mg,0.30mmol)、甲醇(15mL)、三乙醇胺(59.8mg,0.59mmol)和钯/碳(30mg,0.03mmol,10%)。将溶液在25℃下在氢气下搅拌2小时。通过过滤除去固体。在真空下浓缩滤液以得到呈无色油的反式-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(60mg)。LCMS:(ESI)m/z 237[M+H]。
[2611] 步骤3.反式-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷甲酸
[2612] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用反式-4-(哒嗪-3-基氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(步骤2,60mg,0.25mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-146,45mg)。LCMS:(ESI)m/z 223[M+H]。
[2613] 实施例67:中间体172.反式-4-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己烷-1-甲酸
[2614]
[2615] 步骤1. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(苄基氧基)吡啶
[2616] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入2-(苄基氧基)-6-溴吡啶(1g,3.79mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(400mg,0.39mmol)、BINAP(480mg,0.77mmol)、叔丁醇钾(732mg,6.52mmol)、甲苯(20mL)和氮杂环丁烷(440mg,7.71mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌6小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(4×30mL)萃取产物且合并有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5,v/v)洗脱进行纯化以得到呈淡黄色油的2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(苄基氧基)吡啶(0.6g,66%)。LCMS:(ESI)m/z 241[M+H]。
[2617] 步骤2. 6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-醇
[2618] 根据实施例180中所概述的程序,利用2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(苄基氧基)吡啶(步骤1,500mg,2.08mmol)作为起始材料制备标题化合物(0.35g,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 151[M+H]。
[2619] 步骤3.反式-4-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己烷-1-甲酸甲酯[2620] 根据实施例66、步骤1中所概述的程序,利用6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-醇(步骤2,127mg,0.85mmol)和顺式-4-(甲磺酰基氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,0.85mmol)作为起始材料制备标题化合物。将标题化合物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1∶3,v/v)洗脱进行纯化(60mg,24%)。LCMS:(ESI)m/z 291[M+H]。
[2621] 步骤4.反式-4-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己烷-1-甲酸
[2622] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用反式-4-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己烷-1-甲酸甲酯(步骤3,60mg,0.21mmol)作为起始材料制备标题化合物(34mg,59%)。LCMS:(ESI)m/z 277[M+H]。
[2623] 实施例68:中间体175.顺式-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷甲酸
[2624]
[2625] 步骤1.顺式-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷甲酸甲酯
[2626] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入反式-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(400mg,2.53mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、2-氯吡嗪(348mg,3.03mmol)、碳酸钾(1.05g,7.60mmol)和甲烷亚磺酸钠(387mg,3.79mmol)。将所得混合物在
120℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶4,v/v)洗脱进行纯化以得到顺式-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(80mg,13%)。LCMS:(ESI)m/z237[M+H]。
[2627] 步骤2.顺式-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷甲酸
[2628] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用顺式-4-(吡嗪-2-基氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(步骤1,80mg,0.34mmol)作为起始材料制备标题化合物(65mg,86%)。LCMS:(ESI)m/z 223[M+H]。
[2629] 根据以上概述的程序合成以下表32中的中间体。
[2630] 表32:
[2631]
[2632] 实施例69:中间体2-107.4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷-1-甲酸
[2633]
[2634] 步骤1. 4-(甲磺酰基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
[2635] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(1.5g,8.71mmol)、三乙胺(2.64g,26.09mmol)和二氯甲烷(50mL)。在0℃下在搅拌下向该反应添加滴加的甲磺酰氯(1.49g,13.01mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得溶液用水(20mL)稀释且用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶5,v/v)洗脱进行纯化以得到呈淡黄色油的4-(甲磺酰基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(1.2g,55%)。LCMS:(ESI)m/z 251[M+H],155[M-OMs]。
[2636] 步骤2. 4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
[2637] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入4-(甲磺酰基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(步骤1,600mg,2.40mmol)、碳酸钾(993mg,7.18mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和1-甲基-1H-吡唑-4-醇(353mg,3.60mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌7小时且冷却至25℃。用水(40mL)稀释产物且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC板用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(0.42g,69%)。LCMS:(ESI)m/z 253[M+H]。
[2638] 步骤3. 4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷-1-甲酸
[2639] 根据实施例8、步骤2中所概述的程序,利用4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(步骤2,300mg,1.19mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-107,0.16g,60%)。LCMS:(ESI)m/z 225[M+H]。
[2640] 根据以上针对实施例69的程序合成表33中的中间体。
[2641] 表33:
[2642]
[2643]
[2644] 实施例70:中间体2-228a. 1,5-二苄基-1H-吡唑-4-甲酸
[2645]
[2646] 步骤1. 2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯
[2647] 将50-mL圆底烧瓶装入3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(1.92g,9.99mmol)和(二甲氧基甲基)二甲胺(1.43g,12.0mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3,v/v)洗脱进行纯化以得到2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(2.30g,93%)。LCMS:(ESI)m/z 248[M+H]。
[2648] 步骤2. 1,5-二苄基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
[2649] 将50-mL圆底烧瓶装入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸甲酯(步骤1,850mg,3.44mmol)、苯肼(557mg,5.15mmol)和乙醇(25mL)。将所得溶液回流3小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(5×30mL)萃取产物。合并有机层,用盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的1,5-二苄基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(620mg,59%)。LCMS:(ESI)m/z 307[M+H]。
[2650] 步骤3. 1,5-二苄基-1H-吡唑-4-甲酸
[2651] 根据实施例14中所概述的程序,利用1,5-二苄基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(步骤2,620mg,2.02mmol)作为起始材料制备标题化合物(472mg,80%)。LCMS:(ESI)m/z 293[M+H]。
[2652] 实施例71:中间体2-160. 4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸
[2653]
[2654] 步骤1. 4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸甲酯
[2655] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL高压反应管装入4-乙酰基苯甲酸甲酯(300mg,1.68mmol)、乙醇(0.02mL)、二乙基(三氟-4-硫烷基)胺(814mg,5.05mmol)和氯仿(20mL)。将所得溶液密封且在80℃下搅拌10小时。在冷却至23℃之后,将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4∶1v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸甲酯(200mg,59%)。LCMS(ESI)m/z201[M+H]。
[2656] 步骤2.4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸
[2657] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸甲酯(步骤1,150mg,0.75mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-160,150mg)。LCMS(ESI,m/z 
185[M-H]。
[2658] 实施例72:中间体2-166.4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷-1-甲酸
[2659]
[2660] 步骤1.4-[(三甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
[2661] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(500mg,2.90mmol)、1H-咪唑(480mg,7.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL),接着在0℃下在搅拌下历经5分钟滴加氯三甲基硅烷(382mg,3.52mmol)。使所得溶液升温至25℃且搅拌2小时。用水(20mL)淬灭反应。用甲基叔丁基醚(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩以得到呈浅黄色油的4-[(三甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(600mg,85%)。GCMS:m/z 244。
[2662] 步骤2.4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
[2663] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入4-[(三甲基硅烷基)氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(步骤1,200mg,0.82mmol)、二氯甲烷(8mL)和氧杂环己烷-4-酮(70mg,0.70mmol),接着在-78℃下在搅拌下历经5分钟滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(18mg,0.08mmol)。继续搅拌1小时,之后分数份添加于二氯甲烷(1mL)中的三乙基硅烷(93mg,0.80mmol)。添加后,使反应升温至23℃且搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(10∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈淡黄色油的4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(120mg,
57%)。GCMS:m/z256。
[2664] 步骤3.4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷-1-甲酸
[2665] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-(氧杂环己烷-4-基氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(步骤2,100mg,0.39mmol)作为起始材料制备标题化合物(中间体2-166,50mg,56%)。LCMS:(ESI)m/z 227[M-H]。
[2666] 实施例73:中间体2-866a:1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
[2667]
[2668] 步骤1. 2,4-二溴戊酸甲酯
[2669] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的500-mL 3颈圆底烧瓶装入5-甲基氧杂环戊-2-酮(10g,100mmol)、甲醇(100mL)、盐酸(20mL,12N)和三溴化磷(4.5mL)。在25℃下分数份添加溴(6mL)。添加后,将所得溶液在110℃下在油浴中搅拌30分钟且冷却至25℃,用甲醇(100mL)和盐酸(20mL,12N)稀释该溶液。将所得溶液在25℃下搅拌16小时且然后在真空下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈无色油的2,4-二溴戊酸甲酯(6g)。
[2670] 步骤2. 1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯
[2671] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的500-mL 3颈圆底烧瓶装入2,4-二溴戊酸甲酯(步骤1,4g,14.6mmol)、乙腈(100mL)和苯基甲胺(1.72g,16.1mmol)。将所得溶液在65℃下在油浴中搅拌6小时且冷却至25℃,在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈浅褐色油的1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(2g,62%)。LCMS:(ESI)m/z220[M+H]。
[2672] 步骤3. 1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
[2673] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(步骤2,2g,9.12mmol)、水(30mL)和氢氧化钡(3.13g,18.3mmol)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌2小时且冷却至25℃,用盐酸(3N)将pH值调整至6。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到呈无色油的1-苄基-4-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸(1.8g,96%)。LCMS:(ESI)m/z206[M+H]。
[2674] 实施例74:中间体2-176a.4-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯[2675]
[2676] 步骤1. 4-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
[2677] 在惰性气氛下将三甲基碘化亚砜(1.45g,6.55mmol)、二甲亚砜(20mL)和氢化钠(157mg,6.54mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。添加3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.18mmol)且将所得溶液在室温下搅拌5小时。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物且用醚(3×30mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩以得到4-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(500mg,94%)。LCMS:(ESI)m/z 244[M+H]。
[2678] 实施例75:中间体2-198a.(4-氟苯基)(2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
[2679]
[2680] 步骤1.哌啶-4-酮三氟乙酸盐
[2681] 将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g,15.0mmol)、二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(3mL)添加至具有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩所得混合物以得到哌啶-4-酮三氟乙酸盐,其不经进一步纯化便用于下一步骤。
[2682] 步骤2. 1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-酮
[2683] 根据实施例7中所概述的程序,利用哌啶-4-酮三氟乙酸盐(步骤1,4.69mmol)和4-氟苯甲酸(1.44g,10.3mmol)作为起始材料制备标题化合物,接着通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1v/v)洗脱进行纯化。(800mg,77%)。LCMS:(ESI)m/z 222[M+H]。
[2684] 步骤3.(4-亚乙基哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮
[2685] 将四氢呋喃(10mL)和叔丁醇钾(814mg,7.27mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL 3颈圆底烧瓶中。在室温下历经10分钟滴加乙基三苯基溴化鏻(4.00g,10.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在室温下在搅拌下历经2分钟向该混合物滴加1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-酮(步骤2,800mg,3.62mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得溶液在40℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。将所得溶液用正己烷(50mL)稀释,过滤,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶3v/v)洗脱进行纯化以得到(4-亚乙基哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(250mg,30%)。LCMS:(ESI)m/z234[M+H]。
[2686] 步骤4.(4-氟苯基)(2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
[2687] 将(4-亚乙基哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(步骤3,250mg,1.07mmol)、3-氯过苯甲酸(239mg,1.38mmol)和氯仿(20mL)添加至具有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时且随后用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(5×20mL)萃取混合物。将有机层合并,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚(1∶4v/v)进行纯化以得到(4-氟苯基)(2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮。LCMS:(ESI)m/z 250[M+H]。
[2688] 实施例76:中间体2-313a:N-[3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[2689]
[2690] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-溴-3-氯苯(1g,5.22mmol)和四氢呋喃(20mL),接着在-78℃下滴加n-BuLi(1.5mL,2.5M于己烷中)。在-78℃下向该反应添加于四氢呋喃(5mL)中的2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.11g,6.33mmol)且在-78℃下在干冰浴中在氮气下搅拌5小时。用水(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶50至1∶10v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的N-[3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(800mg,53%)。
LCMS:(ESI)m/z 288,290[M+H]。
[2691] 实施例77:中间体2-235a 4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基氯
[2692]
[2693] 步骤1. 4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2694] 将配备有氮气囊的100-mL 3颈圆底烧瓶装入吡啶-2-醇(500mg,5.26mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.17g,15.75mmol)、三苯基膦(4.14g,15.78mmol)、四氢呋喃(20mL)。在0℃下添加偶氮二甲酸二乙酯(2.75g,15.79mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。添加后,将溶液在23℃下搅拌5小时。在真空下浓缩混合物。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(7∶100v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg,41%)。LCMS:(ESI)m/z 279[M+H]。
[2695] 步骤2. 2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐
[2696] 将100-mL圆底烧瓶装入4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,600mg,2.16mmol)和二噁烷(10mL),接着添加盐酸的二噁烷溶液(3M,20mL)。将所得溶液在23℃下搅拌3小时。在真空下浓缩所得混合物以得到呈白色固体的2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐,其不经进一步纯化便使用(500mg,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 179[M+H]。
[2697] 步骤3. 4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基氯
[2698] 将100-mL圆底烧瓶装入三光气(107mg,0.36mmol)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下滴加2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐(步骤2,150mg,0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(181.8mg,1.41mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌3小时。在真空下浓缩混合物以得到呈黄色固体的4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基氯,其不经进一步纯化便使用(150mg,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 241,243[M+H]。
[2699] 根据以上程序合成表34中的中间体。
[2700] 表34:
[2701]
[2702] 实施例78:中间体2-339a.5-[(3-氟-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2703]
[2704] 步骤1. 4-氟-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
[2705] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒和温度计的100-mL圆底烧瓶装入二甲基甲烷亚硫酰基碘(13.8g,62.5mmol)于二甲亚砜(30mL)中的溶液,接着在0℃-5℃下添加氢化钠(1.5g,62.5mmol,60%wt)。在20分钟剧烈搅拌之后,在10℃下历经10分钟滴加于二甲亚砜(10mL)中的3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.4g,47.9mmol)。将所得溶液在23℃下在氮气下搅拌16小时。用水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈黄色油的4-氟-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(2.45g,17%),其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS:(ESI)m/z 232[M+H]。
[2706] 步骤2. 4-羟基-4-([4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2707] 根据实施例877中所概述的程序,利用4-氟-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤1,2.45g,7.08mmol)和1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.5g,10.6mmol)制备标题化合物,接着通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶2v/v)洗脱进行纯化(800mg,17%)。LCMS:(ESI)m/z 444[M+H]。
[2708] 步骤3. 5-[(3-氟-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2709] 根据实施例2a中所概述的程序,利用3-氟-4-羟基-4-([4-氧代-1-苯基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2,760mg,1.72mmol)制备标题化合物(650mg,>95%)。LCMS:(ESI)m/z 344[M+H]。
[2710] 实施例79:中间体2-345a.1-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-1-(4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐
[2711]
[2712] 步骤1. 4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2713] 将4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.99g,18.5mmol)于甲苯(75ml)中的溶液在氮气下置于500mL圆底烧瓶中且在干冰/丙酮浴上在-77℃下冷却。历经20分钟通过注射器滴加二异丁基氢化铝(1.0M于庚烷中,40ml,40.0mmol)。将溶液搅拌2.5小时,之后历经8分钟滴加饱和NH4Cl水溶液(12.5mL)。使样品升温至23℃且搅拌16小时。将混合物用水(100mL)振荡。将所得乳液在Buchner漏斗上过滤且用EtOAc(50mL)洗涤滤饼。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取产物,随后将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发以提供油状物。将该物质溶解于己烷-EtOAc中且通过Biotage MPLC(100g硅胶柱,
10%至60%EtOAc于己烷中)纯化以提供4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.71g,
88%)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.50(t,J=7.04Hz,1H),4.15-4.23(m,2H),3.36-3.50(m,
4H),2.27(dd,J=5.70Hz,2H),2.19(dd,J=5.70Hz,2H),1.48(s,9H)。LCMS:(ESI)m/z 250[M+Na]。
[2714] 步骤2. 4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2715] 将4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,3.71g,16.3mmol)于DMF(22ml)中的溶液用咪唑(3.44g,50.5mmol)和TBDMS-Cl(3.72g,24.7mmol)处理。将溶液在23℃下搅拌72小时。将黄色溶液用EtOAc(250mL)稀释,用水(3×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且蒸发以提供无色油状物。将该油状物溶解于数mL己烷中且通过Biotage MPLC(100g硅胶柱,0%至6.5%EtOAc于己烷中)纯化以提供4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.37g,96%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.40(t,J=6.45Hz,1H),4.21(d,J=6.45Hz,2H),3.34-3.49(m,4H),2.10-2.29(m,4H),
1.47(s,9H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS:(ESI)m/z 342[M+H]。
[2716] 步骤3. 2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
[2717] 将4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2,5.37g,15.7mmol)于氯仿(200mL)中的搅拌溶液在冰浴上冷却。向该反应添加m-CPBA(<
77%,12.57g,56.1mmol),之后去除冰浴。将反应搅拌2天,从而形成白色沉淀物。将反应用
10%硫代硫酸钠水溶液(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(250mL)淬灭。将混合物振荡5分钟且随后分配。用二氯甲烷(2×400mL)进一步萃取产物。将合并的有机层经硫酸镁干燥且在减压下蒸发以提供5.74g黄色液体。将该物质溶解于少量己烷/EtOAc中且通过Biotage MPLC(100g硅胶柱,0%至10%EtOAc于己烷中)纯化以提供2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(2.55g,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
3.60-3.86(m,4H),3.36-3.53(m,2H),2.98(t,J=5.57Hz,1H),1.78(ddd,J=13.49,9.23,
4.25Hz,2H),1.38-1.66(m,11H),0.91(s,9H),0.07-0.12(m,6H)。LCMS:(ESI)m/z 358[M+H]。
[2718] 步骤4. 4-(1-叠氮基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2719] 将2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤3,179mg,0.501mmol)于DMF(4ml)中的溶液用氯化铵(102mg,1.91mmol)和叠氮化钠(153mg,2.35mmol)处理且在90℃下搅拌5小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释,用盐水(2×40mL)和水(3×40mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发。将残余物溶解于己烷/EtOAc中且通过Biotage MPLC用EtOAc/己烷(10g硅胶柱,0%至17%v/v)洗脱进行纯化以提供4-(1-叠氮基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(77.2mg,39%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.79(s,1H),4.01(dd,J=10.99,3.08Hz,1H),3.62-3.80(m,3H),3.36(dd,J=9.23,3.08Hz,1H),2.92(br s,2H),
1.33-1.52(m,13H),0.88(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS:(ESI)m/z 401[M+H]。
[2720] 步骤5. 4-(1-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2721] 在氮气下在2颈50mL圆底烧瓶中添加10%Pd/C(49.0mg,0.046mmol Pd)。通过注射器小心添加甲醇(3mL)且随后打开设备且通过吸管添加4-(1-叠氮基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤4,1.15g,2.87mmol)于MeOH(10mL)中的溶液,接着添加三乙胺(5滴)。移除气氛且用氢气置换三次。将混合物在氢气(气囊,1atm)下搅拌24小时。将样品在Buchner漏斗上经由Celite545过滤,且用MeOH(40mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液以提供4-(1-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g,99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.25(s,1H),3.63-3.80(m,3H),3.40(dd,J=9.97,7.62Hz,1H),2.96(br s,3H),1.04-1.57(m,15H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。LCMS:(ESI)m/z 375[M+H]。
[2722] 步骤6. 4-(1-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2723] 将4-(1-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤5,922mg,2.46mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液用5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(571mg,2.58mmol)、HATU(989mg,2.60mmol)和三乙胺(1.72mL,12.3mmol)处理。将反应在23℃下搅拌4天且用EtOAc(250mL)稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液(250mL)、盐水(250mL)和水(2×250mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤,用硅胶处理且在减压下蒸发。将该物质通过Biotage MPLC用EtOAc/己烷(50g硅胶柱,0%至50%v/v,在42%EtOAc下等度洗脱)洗脱进行纯化以提供4-(1-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(841mg,59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.53-7.63(m,2H),7.25-7.41(m,3H),6.35(s,2H),
4.62(s,1H),3.91-4.08(m,2H),3.59-3.77(m,3H),2.99(br s,2H),1.22-1.59(m,13H),
0.82(s,9H),0.02(d,J=4.40Hz,6H)。LCMS:(ESI)m/z 578[M+H]。
[2724] 步骤7. 4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2725] 将4-(1-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤6,180mg,0.311mmol)和对甲苯磺酸单水合物(5.0mg,0.026mmol)于原甲酸三乙酯(5.4mL,32.4mmol)中的溶液在23℃下搅拌3.5小时。用三乙胺(12滴)淬灭反应。将样品在来自前一运行的相同阶段溶解于EtOAc/己烷材料中添加(20.1mg,0.035mmol吡唑起始材料)。将样品通过Biotage MPLC(10g硅胶柱,0%至50%EtOAc于己烷中,在16%EtOAc下等度洗脱)进行纯化以提供4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,64%)且不经进一步纯化便使用。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.99-8.13(m,2H),7.38-7.51(m,2H),5.22(s,1H),5.06(dd,J=
10.11,5.72Hz,1H),4.14-4.25(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.53-3.80(m,3H),3.06(br s,
3H),1.61-1.74(m,2H),1.38(s,9H),0.66(s,9H),-0.03(d,J=9.67Hz,6H)。LCMS:(ESI)m/z 
588[M+H]。
[2726] 步骤8. 1-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-1-(4-羟基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐
[2727] 根据实施例2a中所概述的程序,利用4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤7,124.5mg,0.212mmol)作为起始材料制备标题化合物(83.7mg,96%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(br s,1H),8.46-8.57(m,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.01-8.13(m,2H),7.37-7.49(m,2H),5.44-5.99(m,4H),5.00(dd,J=9.23,5.42Hz,1H),3.86-
4.10(m,2H),3.11-3.24(m,1H),2.80-3.11(m,3H),1.94(br s,2H),1.57-1.74(m,1H),1.28(br d,J=14.07Hz,1H)。LCMS:(ESI)m/z 374[M+H]。
[2728] 实施例80:中间体2-515a.5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2729]
[2730] 步骤1. 4-羟基-4-([1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2731] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的25-mL 3颈圆底烧瓶装入4-[[1-(4-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体28x,1.000g,1.98mmol)、4-甲基-1H-吡唑(1.30g,15.8mmol)、碘化铜(I)(0.754g,3.96mmol)、碳酸钠(0.421g,3.97mmol)、(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.046g,0.40mmol)和二噁烷(7mL)。将所得溶液在120℃下在氮气下搅拌12小时。在冷却至23℃之后,将混合物用水(10mL)稀释。用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物且合并有机层,用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸酯/石油醚(35∶65,v/v)洗脱进行纯化以得到4-羟基-4-([1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g,
14%)。LCMS:(ESI)m/z 506[M+H]。
[2732] 步骤2. 5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2733] 根据实施例2中所概述的程序,利用4-羟基-4-([1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1)作为起始材料制备标题化合物(0.112g,95%)。LCMS:(ESI)m/z 406[M+H]。
[2734] 根据以上概述的程序制备表35中的中间体。
[2735] 表35:
[2736]
[2737] 实施例81:中间体2-619a.4-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸[2738]
[2739] 根据实施例21、步骤1、步骤2中所概述的程序,利用4-肼基苯甲酸盐酸盐(4.95g,26.2mmol)作为起始材料制备标题化合物。LCMS:(ES)m/z 257[M+H]。
[2740] 根据以上概述的程序制备表36中的中间体:
[2741] 表36:
[2742]
[2743]
[2744] 实施例82:中间体332aa.7-(4-氟苯基)-6-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
[2745]
[2746] 步骤1. 2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二腈
[2747] 将配备有磁力搅拌棒的250-mL 3颈圆底烧瓶装入丙二腈(1.39g,21.04mmol)、乙醇(100mL)和2-溴-1-苯基乙-1-酮(5g,25.1mmol),接着在搅拌下历经3分钟滴加于乙醇(25mL)中的氢氧化钠(1.26g,31.5mmol)。继续在23℃下搅拌1小时,之后在真空下浓缩反应。用水(50mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1v/v)洗脱进行纯化以得到2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二腈(1.2g,31%)。LCMS:(ESI)m/z 185[M+H]。
[2748] 步骤2. 2-氨基-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
[2749] 将10-mL MW管装入2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二腈(步骤1,340mg,1.85mmol)、4-氟苯胺(204mg,1.84mmol)、乙醇(3mL)、盐酸(0.1mL,12N)。将反应混合物用微波在120℃下照射1小时且冷却至23℃。用饱和碳酸钠将pH值调整至8且用乙酸乙酯(5×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶1v/v)洗脱进行纯化以得到2-氨基-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(180mg,35%)。LCMS:(ESI)m/z 278[M+H]。
[2750] 步骤3. 7-(4-氟苯基)-6-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
[2751] 将配备有磁力搅拌棒、温度计和冷凝器的50-mL 3颈圆底烧瓶装入2-氨基-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(步骤2,90mg,0.32mmol)、甲酸(10mL)和水(0.5mL)。将所得溶液在100℃下搅拌1.5小时且冷却至23℃。在真空下去除溶剂且用水(20mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(5×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且浓缩以得到7-(4-氟苯基)-6-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(120mg)且不经进一步纯化便使用。LCMS:(ESI)m/z 306[M+H]。
[2752] 实施例83:中间体2-537a.1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2753]
[2754] 步骤1. 1-[4-(二溴甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2755] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-甲基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(900mg,3.98mmol)、四氯甲烷(60mL,619mmol)、N-溴丁二酰亚胺(2.25g,12.6mmol)、过氧化苯甲酰(2.03g,7.90mmol)。将溶液在80℃下在油浴中搅拌14小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(50mL)淬灭。用二氯甲烷(4×40mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的1-[4-(二溴甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1g,65%)。LCMS:(ES)m/z 383,385,387[M+H]。
[2756] 步骤2. 4-[4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛
[2757] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-[4-(二溴甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(步骤1,1g,2.60mmol)、二噁烷(20mL)、水(40mL)和碳酸钙(260mg,2.55mmol)。将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌1小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(20mL)淬灭。通过过滤收集固体、用水((2×20mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到呈黄色固体的4-[4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(900mg,>
95%)。LCMS:(ES)m/z 241[M+H]。
[2758] 步骤3. 1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2759] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入4-[4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯甲醛(步骤2,500mg,2.08mmol)和四氢呋喃(20mL)。接着在0℃下分数份添加硼氢化钠(463mg,12.2mmol)。将溶液在25℃下搅拌4小时。用水(10mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(50∶1-20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈灰白色固体的1-[4-(羟基甲基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100mg,20%)。LCMS:(ES)m/z 
243[M+H]。
[2760] 实施例84:中间体2-665a.1-(4-环丁基苯基)-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2761]
[2762] 步骤1. 4-[[1-(4-环丁基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2763] 将配备有氮气囊和磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入4-[[1-(4-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.99mmol)、四氢呋喃(30mL)、乙酸钯(11.1mg,0.05mmol)、S-Phos(30.5mg,0.07mmol)、溴(环丁基)锌(1.98mL,4.94mmol)。将反应在25℃下在氮气下搅拌16小时且随后用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸酯/石油醚(1∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到4-[[1-(4-环丁基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,11%)。LCMS:(ES)m/z 480[M+H]。
[2764] 步骤2. 1-(4-环丁基苯基)-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮TFA盐
[2765] 根据实施例2中所概述的方法,利用4-[[1-(4-环丁基苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1,50mg,0.10mmol)作为起始材料制备标题化合物(52mg)。LCMS:(ES)m/z 380[M+H]。
[2766] 实施例85:中间体2-869a.4-[1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酸[2767]
[2768] 步骤1. 4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯
[2769] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的500-mL 3颈圆底烧瓶装入4-溴苯甲酸乙酯(2g,8.73mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2g,10.3mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(700mg,0.86mmol)、碳酸钾(26.3mg,0.19mmol)、1,4-二噁烷(200mL)和水(20mL)。将所得溶液在100℃下在氮气下在油浴中搅拌10小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(200mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯(360mg,19%)。LCMS:(ESI)m/z 217[M+H]。
[2770] 步骤2. 4-[1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酸乙酯
[2771] 根据实施例865、步骤1中所概述的程序,利用4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯(步骤1,80mg,0.37mmol)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯(240mg,1.12mmol)作为起始材料制备标题化合物,其不经进一步纯化便用于下一步骤(100mg)。LCMS:(ESI)m/z 351[M+H]。
[2772] 步骤3. 4-[1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酸
[2773] 根据实施例10、步骤2中所概述的程序,利用4-[1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基]苯甲酸乙酯(步骤2,100mg,0.29mmol)作为起始材料制备标题化合物。LCMS:(ESI)m/z 
323[M+H]。
[2774] 实施例85a:中间体2-131.反式-4-(二氟甲氧基)环己烷-1-甲酸
[2775]
[2776] 步骤1.(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
[2777] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入反式-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,1.26mmol)、乙腈(20mL)和碘化亚铜(239mg,1.25mmol)。
在65℃下在搅拌下历经15分钟向该反应滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(715mg,
4.01mmol)。将溶液搅拌1小时且冷却至25℃。用水(15mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。合并有机层,用盐水(3×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。
将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5,v/v)洗脱进行纯化以得到标题化合物(200mg)。GCMS:m/z 208。
[2778] 步骤2.反式-4-(二氟甲氧基)环己烷-1-甲酸
[2779] 根据实施例10、步骤2中所描述的程序,利用(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(100mg,0.48mmol)制备标题化合物(中间体2-131,40mg,43%)。LCMS:(ESI)m/z 193[M-1]。*柱:XBridge ShieldRP18OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:三氟乙酸水溶液(0.1%)/移动相B:乙腈。梯度:25%B至45%B历经7分钟。检测器:220和254nm。
[2780] 用于合成式(I)化合物的方法
[2781] 方法A
[2782] 实施例86:5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1)
[2783]
[2784] 向5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸(中间体2-2,21mg,0.08mmol)于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中的溶液添加3-苯基丁酸(0.2M于1,2-二氯乙烷中,0.480mL,0.096mmol)、DIPEA(0.070mL,0.4mmol)和HATU(37mg,0.096mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷稀释且用水洗涤。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法6)以得到5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1,13mg,38%)。LCMS(ESI)m/z 410.23[M+H]
[2785] 方法D
[2786] 实施例87:N-([1,1′-联苯]-4-基)-4-羟基-N-甲基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-4)
[2787]
[2788] 将[1,1′-联苯]-4-基(甲基)氨基甲酰氯溶液(通过添加三光气(3mg,11μmol)至N-甲基-[1,1′-联苯]-4-胺(5.5mg,30μmol)和DIPEA(11μL,60μmol)于1,2-二氯乙烷(200μL)中的溶液制备且将所得溶液在室温下搅拌2.5小时且不经进一步纯化便使用)添加至5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐(中间体2-2a,9mg,30μmol)和DIPEA(11μL,60μmol)于1,4-二噁烷(200μL)中的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时,在减压下浓缩,且随后分配在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。将乙酸乙酯分离且与第二乙酸乙酯萃取物合并。将合并的萃取物在减压下浓缩且通过制备型HPLC纯化粗产物(方法6)以得到N-([1,1′-联苯]-4-基)-4-羟基-N-甲基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(I-4,6.5mg,46%)。LCMS:(ESI)m/z 473.06[M+H]。
[2789] 方法E
[2790] 实施例88:1-(3-((环己基(乙基)氨基)甲基)苯基)-5-((1-(环丙烷-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-5)
[2791]
[2792] 将N-乙基环己胺(0.2M 1,4-二噁烷,180μL,36μmol)添加至(溴甲基)三氟硼酸钾(7mg,36μmol)于1,4-二噁烷(162μL)和水(18μL)中的悬浮液中。将所得混合物密封且在80℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温。添加1-(3-溴苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-31,于DMF中的0.2M溶液,150μL,30μmol)和碳酸铯(1.0M于甲醇中,90μL,90μmol)且将氮气鼓泡通过所得混合物。添加氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.01M于1,4-二噁烷中,75μL,0.75μmol)且将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物用盐水(500μL)稀释且用乙酸乙酯(2×500μL)萃取。将有机层合并、浓缩且通过制备型HPLC纯化(方法8)以得到1-(3-((环己基(乙基)氨基)甲基)苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-
4-酮(I-5,3.1mg,19%)。LCMS:(ESI)m/z 533.56[M+H]。
[2793] 方法H
[2794] 实施例89:5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-8)
[2795]
[2796] 将1-(4-溴苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-30,0.05M于1∶1甲苯∶DMF中,600μL,30μmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.2M于1,4-二噁烷中,270μL,54μmol)、碳酸钾(1.0M水溶液,90μL,90μmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0.02M于1,2-二氯乙烷中,150μL,3μmol)的复合物合并且在80℃下在氮气下加热14小时。将反应混合物冷却至室温。
添加乙酸乙酯(500μL)和氢氧化钠(1.0M水溶液,400μL)。分离有机相且用乙酸乙酯(500μL)萃取水层。将合并的有机相浓缩且通过制备型HPLC纯化(方法6)以得到5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-8,3.2mg,20%)。LCMS:(ESI)m/z 538.37[M+H]。
[2797] 方法I
[2798] 实施例90:5-((4-羟基-1-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-9)
[2799]
[2800] 在0℃下在20mL小瓶中在DMF(0.503mL)中分数份添加5-((4-羟基-1-(4-(羟基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-7,0.030g,0.075mmol)和氢化钠(60%于矿物油中,6mg,0.151mmol)。将反应搅拌5分钟且随后添加2-氯嘧啶(0.09g,0.075mmol)以得到褐色悬浮液。将反应在23℃下搅拌16小时。在减压下去除DMF且通过柱色谱法(Biotage,25g柱,用0%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化粗物质以提供5-((4-羟基-1-(4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-
1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-9,8.2mg,23%)。LCMS:(ESI)m/z476.19[M+H]。
[2801] 方法J
[2802] 实施例91:4-((4-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯甲腈(I-10)
[2803]
[2804] 在20mL小瓶中添加5-((4-羟基-1-(4-(羟基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-7,30mg,0.075mmol)、4-羟基苯甲腈(9.89mg,0.083mmol)和三苯基膦(0.022g,0.083mmol)于四氢呋喃(0.503mL)中的溶液。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.016mL,0.083mmol)且将反应在23℃下搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释且用饱和氯化铵水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法1)以提供4-((4-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯甲腈(I-10,3.4mg,9%)。LCMS:(ESI)m/z 499.23[M+H]。
[2805] 方法K
[2806] 实施例92:2-(3-(5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酸(I-11)
[2807]
[2808] 将2-(3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酸(以用于中间体2-28的程序中所概述的类似程序,利用2-(3-氨基苯基)乙酸甲酯作为起始材料,接着实施例21中所概述的程序,利用2-(3-肼基苯基)乙酸甲酯作为起始材料制备,其导致甲酯的原位水解)(180mg,0.67mmol)、碳酸铯(652mg,2.00mmol)、DMF(10mL)和6-苯甲酰基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(中间体2-36,174mg,0.80mmol)添加至配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌3小时。然后通过添加水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷(5×20mL)萃取所得溶液且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到2-(3-(5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酸(I-11,34mg,1
10%)。H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.29-8.28(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.01(s,1H),7.85-
7.83(m,1H),7.47-7.34(m,7H),4.36-4.34(m,1H),4.14(s,2H),3.57-3.30(m,5H),1.81-
1.67(m,3H),1.45-1.42(m,1H)。LCMS:(ESI)m/z 488.39[M+H]。*柱:Waters XBridge BEH Shield RP18OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:3%B至10%B历经8分钟。检测器:220和254nm。
[2809] 方法L
[2810] 实施例93:5-((1-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-12)
[2811]
[2812] 将5-((1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-3,0.2M溶液于DMF中,150μL,30μmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(0.2M溶液于1,4-二噁烷中,300μL,60μmol)和碳酸铯(39mg,120μmol)合并于2mL反应小瓶中,随后将其用氮气净化。在单独容器中,将BINAP(0.05M 1,4-二噁烷,4mL)与乙酸钯(II)(0.1M 1,4-二噁烷,1.33mL)合并。将混合物在室温下在氮气下搅拌5分钟。将预先形成的催化剂悬浮液(120μL)添加至反应小瓶中。将小瓶密封且在100℃下加热16小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(500μL)与盐水(500μL)之间。去除且浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法3)以得到5-((1-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-12,2mg,15%)。LCMS:(ESI)m/z 499.17[M+H]。
[2813] 方法R
[2814] 实施例94:5-((1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-17)
[2815]
[2816] 将5-((4-羟基-1-(2-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,利用5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-18)和2-硝基苯甲酸作为起始材料)(100mg,0.21mmol)、钯/碳(10%wt,18mg)和甲醇(20mL)添加至配备有氢气囊和磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时且过滤以去除固体。在真空下浓缩滤液且通过制备型HPLC*纯化粗产物以得到5-((1-(2-氨基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-17,11mg,11%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.34(s,1H),8.05(d,2H),7.58(t,2H),7.42(t,1H),7.10-7.04(m,1H),
6.99-6.96(m,1H),6.69(d,1H),6.55(t,1H),5.12(br s,2H),4.96(s,1H),4.05(s,2H),
3.32-3.15(m,4H),1.66-1.40(m,4H)ppm。LCMS:(ESI)m/z445.10[M+H]。*柱:Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:0.5%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:30%B的70%B历经10分钟。流速:20mL/分钟。检测器:
254nm。
[2817] 方法S
[2818] 实施例95:5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-羟基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-18)
[2819]
[2820] 将5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和二氯甲烷(10mL)添加至配备有磁力搅拌棒和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶中。接着在5℃下添加三溴化硼(0.22mL,2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。随后通过添加甲醇淬灭反应且在真空下浓缩。通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(30∶
1v/v)洗脱纯化残余物。将产物通过制备型HPLC*进一步纯化以得到5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(2-羟基苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-18,9mg,
9%)。LCMS:(ESI)m/z446.12。*柱:Waters XSelect CSH C18 OBD制备型柱, 5μm,
19mm×150mm。移动相A:0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:5%B至49%B历经7分钟。检测器:220和254nm。
[2821] 方法W
[2822] 实施例96:3-(5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸(I-22)
[2823]
[2824] 将3-(5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯(根据方法A中所概述的程序,利用3-(5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(中间体2-20)和苯甲酸(60mg,0.12mmol)、氢氧化锂(6mg,0.26mmol)、水(5mL)和四氢呋喃(10mL)添加至配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。用盐酸(6.0M水溶液)将该溶液的pH值调整至2且随后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到3-(5-((1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸(I-22,26mg,17%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.51-7.35(m,6H),4.88(s,1H),4.34-4.30(m,1H),4.12-4.06(m,1H),
3.61-3.57(m,1H),3.49-3.37(m,2H),1.91-1.52(m,3H),1.50-1.32(m,1H)ppm。LCMS:(ESI)m/z 474.22[M+H]。*柱:Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:10mM碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:10%B至75%B历经10分钟。
流速:25mL/分钟。检测器:220和254nm。
[2825] 方法X
[2826] 实施例97:5-((1-(4-(环丙基氨基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-23)
[2827]
[2828] 将(4-(4-羟基-4-((4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)硼酸(根据方法中所描述的程序,利用5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-18)和4-(二羟基硼烷基)苯甲酸作为起始材料制备)(250mg,0.53mmol)、环丙基胺(60mg,1.05mmol)、乙酸铜(II)(240mg,0.53mmol)、吡啶(125mg,1.58mmol)、二氯甲烷(30mL)和 分子筛(200mg)添加至配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。过滤固体且在真空下浓缩滤液。将残余物首先通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1v/v)洗脱纯化且随后通过制备型HPLC*进一步纯化以得到5-((1-(4-(环丙基氨基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-23,11mg,4%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.07-7.93(m,3H),7.64-7.26(m,5H),6.75-6.73(m,2H),4.23-3.98(m,3H),3.48-3.08(m,3H),2.55-2.31(m,1H),2.08-1.40(m,4H),0.90-0.65(m,
2H),0.65-0.40(m,2H)ppm。LCMS:(ESI)m/z 485.22[M+H]。*柱:Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:0.1%氢氧化铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:25%B至46%B历经8分钟。检测器:220和254nm。
[2829] 方法B
[2830] 实施例98:
[2831]
[2832] 将1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-28,130mg,0.28mmol)、二氯甲烷(150mL)和三乙胺(152mg,1.50mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中。在0℃下滴加相关氨基甲酰氯或酰氯(0.87mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时且随后通过添加水(20mL)淬灭。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物:柱:
Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。检测器:220和254nm。
[2833] 方法C
[2834] 实施例99:N-(4′-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)-[1,1′-联苯]-2-基)乙烯磺酰胺(I-45)
[2835]
[2836] 将5-((1-(2′-氨基-[1,1′-联苯]-4-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(中间体2-38,40mg,0.090mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(30.7mg,0.30mmol)添加至配备有磁力搅拌棒和温度计的100-mL圆底烧瓶中。在0℃下滴加2-氯乙烷-1-磺酰氯(17mg,0.10mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。然后通过添加水(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所得溶液且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*纯化以得到N-(4′-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)-[1,1′-联苯]-2-基)乙烯磺酰胺(I-45.11mg,23%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ
8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.56-7.46(m,5H),7.40-7.31(m,3H),6.57-6.51(m,1H),6.04(d,
1H),5.87(d,1H),4.42-4.38(m,1H),4.22-4.12(m,2H),4.00(s,3H),3.72-3.69(m,1H),
3.52-3.46(m,2H),3.46-3.32(m,1H),1.87-1.65(m,3H),1.50-1.47(m,1H)ppm。LCMS:(ESI)m/z 549.11[M+H]。*柱:Waters XBridge BEHShield RP18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:10mM碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:16%B至42%B历经7分钟。检测器:220和254nm。
[2837] 方法F
[2838] 实施例100:(R)-N-(1-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)乙烯磺酰胺(I-46)
[2839]
[2840] 将5-((1-(D-苯基丙氨酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸(根据实施例20中所概述的程序,在步骤2中使用TFA而不是HCl,利用2S)-2-苄基-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙酸和5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮三氟乙酸盐(中间体2-2)作为起始材料制备(200mg,0.49mmol)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(197mg,1.95mmol)添加至配备有磁力搅拌棒和温度计的100-mL圆底烧瓶中。在0℃下添加2-氯乙烷-1-磺酰氯(86mg,0.53mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。然后通过添加水(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得溶液且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*纯化以得到(R)-N-(1-(4-羟基-4-((1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)乙烯磺酰胺(I-46,28mg,11%)。LCMS:(ESI)m/z 501.09[M+H]。*柱:Waters SunFire C18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:15%B至60%B历经8分钟,随后100%B持续4分钟。检测器:220和254nm。
[2841] 实施例101:4-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(I-49)
[2842]
[2843] 将3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(哌啶-4-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体2-47,100mg,0.18mmol)、三乙胺(36mg,
0.36mmol)和二氯甲烷(20mL)添加至配备有氮气进口和磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中。随后在室温下在搅拌下滴加甲基氨基甲酰氯(20mg,0.21mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。随后通过添加水(10mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到4-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(I-49,35mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.10(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.29-7.24(m,3H),6.51-6.48(m,2H),6.05(br s,1H),
5.03-4.91(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.13-4.10(m,3H),4.02(s,2H),3.54-3.36(m,2H),
2.91-2.80(m,2H),2.59(d,3H),1.94-1.29(m,8H)。LCMS:(ESI)m/z511.36[M+H]。*柱:
Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱, 5μm,19mm×150mm。移动相A:
0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:20%B至52%B历经18分钟。检测器:220和
254nm。
[2844] 方法G
[2845] 实施例102:7-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-51)
[2846]
[2847] 将3-(3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈(120mg,0.25mmol)、钯/碳(10%wt,10mg)、雷尼镍(10mg)、氢氧化锂(10mg,0.42mmol)和甲醇(10mL)添加至配备有磁力搅拌棒的25-mL压力槽反应器(5atm)中。将混合物置于氢气氛下且在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去固体且在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到7-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(I-51,26mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.65(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.48-7.44(m,4H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.69(d,1H),4.97(s,1H),4.23-4.12(m,1H),
4.05(s,2H),3.79(s,2H),3.52-3.37(m,2H),3.32-3.01(m,2H),1.74-1.23(m,4H)ppm。
LCMS:(ESI)m/z 476.30[M+H]。*柱:Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD制备型柱,
5μm,19mm×150mm。移动相A:10mM碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:7%B至35%B历经10分钟。流速:25mL/分钟。检测器:220和254nm。
[2848] 方法O
[2849] 实施例103:4-({1-[4-(苄基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(I-474)
[2850]
[2851] 将4-羟基-4-((1-(4-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(0.1M于DMF中,3001μL,30μmol)与苄基溴(0.2M DMF,225μL,45μmol,1.5当量)合并在固体碳酸钾(21mg,150μmol,5当量)上。将混合物在50℃下搅拌18小时。在氮气流下去除挥发物,且将固体分配于乙酸乙酯(1.0mL)与水(0.5mL)之间。
将有机层去除,浓缩且通过质量触发的制备型HPLC纯化(方法4)以得到4-({1-[4-(苄基氧基)苯基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-羟基-N,N-二甲基哌啶-
1-甲酰胺(5.5mg,37%)。LCMS:(ESI)m/z 503.34[M+H]
[2852] 方法P
[2853] 实施例104:4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸3-(吡咯烷-1-基)丙酯(I-486)
[2854]
[2855] 将2mL反应小瓶装入4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基氯(0.2M DMF,150μL,30μmol)、N,N-二异丙基乙胺(26μL,150μmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.2M DMF,225μL,45μmol)。将混合物在室温下搅拌12-18小时。浓缩所得溶液,且将粗残余物用盐水(500μL)稀释且用3∶1乙酸乙酯/甲醇(2×
500μL)萃取。将有机层沉积至对甲苯磺酸阳离子交换滤筒(500mg)上以用于固相萃取。用
3mL的3∶1乙酸乙酯/甲醇(3mL)洗涤固相,且用于甲醇(3mL)中的2M氨释放产物。收集甲醇洗脱剂,浓缩且通过质量触发的制备型HPLC纯化(方法6)以得到4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-
1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸3-(吡咯烷-1-基)丙酯(3.9mg,26%)。LCMS:(ESI)m/z499.24[M+H]
[2856] 方法Q
[2857] 实施例105:5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-504)
[2858]
[2859] 向2mL小瓶装入1-(4-氨基苯基)-5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(9.8mg,24μmol)、DMF(150μL)、N,N-二异丙基乙胺(21μL,120μmol)和甲基氨磺酰氯(6μL,72μmol)。将小瓶密封且在50℃下加热2小时。添加额外甲基氨磺酰氯(6μL,72μmol),且将小瓶的内含物在50℃下加热隔夜。将反应冷却,用甲醇(100μL)淬灭且浓缩。通过质量触发的制备型HPLC纯化粗物质(方法6)以得到5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[(甲基氨磺酰基)氨基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,
4-d]嘧啶-4-酮(单g,1.0mg,8%)。LCMS:(ESI)m/z 502.23[M+H]。
[2860] 方法T
[2861] 实施例106:
[2862]
[2863] 将100-mL圆底烧瓶装入1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的TFA盐(1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.60mmol)、二氯甲烷(10mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.3mmol)、1-羟基苯并三唑(1.3mmol)和酸(1.2mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌4小时。随后通过添加水(10mL)淬灭混合物。用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得溶液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用20/1-5/1二氯甲烷/甲醇(20∶1v/v)洗脱进行纯化以得到呈白色或黄色固体的所要产物。
[2864] 方法U
[2865] 实施例107:1-(4-[4-[2-(苄基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-1-基]苯基)-5-([4-羟基-1-[(4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2866]
[2867] 将配备有氮气进口、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基)-5-([4-羟基-1-[(4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg,0.25mmol)、碘化亚铜(2.5mg,0.01mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、碳酸钾(75.4mg,0.54mmol)、4-[2-(苄基氧基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐(76mg,0.30mmol)和(1R,
2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.4mg,0.05mmol)。将所得溶液在110℃下在氮气下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用饱和氯化铵(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物且合并有机层。将有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC板用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的1-(4-[4-[2-(苄基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-1-基]苯基)-5-([4-羟基-1-[(4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(50mg,30%)。LCMS:
(ESI)m/z660[M+H]。
[2868] 方法V
[2869] 实施例108:4-(5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯
[2870]
[2871] 步骤4.4-(5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯
[2872] 将配备有磁力搅拌棒的25-mL圆底烧瓶装入4-[5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯甲酸((根据实施例40x中所概述的程序,利用6-[(4-氟苯基)羰基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷和4-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸作为起始材料制备)(49.1mg,0.10mmol)、碳酸铯(65.2mg,0.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),接着滴加碘甲烷(28.4mg,0.20mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时且用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(5×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物用水(5mL)洗涤且在烘箱中干燥以得到4-(5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯(46.5mg,92%)。LCMS:(ESI)m/z 506[M+H]。
[2873] 方法Y
[2874] 实施例109:5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(对映异构体A--I-301)和5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(对映异构体B--I-302)
[2875]
[2876] 步骤1.5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2877] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入碳酸二(三氯甲基)酯(148mg,0.50mmol)、二氯甲烷(50mL)、2-苄基氮杂环丁烷盐酸盐(183mg,1.24mmol)。在0℃下向该反应滴加N,N-二异丙基乙胺(387mg,2.99mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时,之后在0℃下滴加1-(4-氟苯基)-5-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的TFA盐(343mg,1.00mmol)和于二氯甲烷(50mL)中的N,N-二异丙基乙胺(387mg,2.99mmol)。添加后,将溶液在0℃下搅拌3小时且用水(30mL)稀释。用二氯甲烷(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到呈白色固体的5-([1-[(2-苄基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg,39%)。LCMS:
(ESI)m/z517[M+H]。*柱:Xbridge制备型C18OBD,19×150mm,5μm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。梯度:48%B至53%B历经8分钟。检测器:220和254nm。
[2878] 步骤2.5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2879] 将对映异构体通过SFC*分离以得到5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体A(I-301)(29.5mg,15%,立体化学未证实)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.62(m,4H),1.76-1.95(m,1H),1.98-2.15(m,1H),2.65-2.83(m,1H),2.89-3.17(m,3H),3.41-3.69(m,3H),3.79-3.93(m,1H),4.02(s,2H),4.32-4.59(m,1H),4.90(brs,1H),7.17-7.22(m,3H),7.29(t,J=
7.5Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),8.05-8.10(m,2H),8.35(s,1H),8.38(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 
517[M+H]和5-((1-(2-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体B(I-302)(29.5mg,15%,立体化学未证实)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.62(m,4H),1.76-1.95(m,1H),1.98-2.15(m,1H),2.69-
2.79(m,1H),2.91-3.13(m,3H),3.41-3.65(m,3H),3.82-3.91(m,1H),4.02(s,2H),4.32-
4.59(m,1H),4.90(brs,1H),7.17-7.22(m,3H),7.29(t,J=7.2Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),
8.05-8.10(m,2H),8.35(s,1H),8.38(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z517[M+H]。*柱:Chiralpak IC,
2×25cm,5μm。移动相A:甲醇/移动相B:二氯甲烷。流速:17mL/分钟。梯度:10%B至100%B历经11分钟。检测器:254和220nm。RT1:7.93分钟;RT2:9.40分钟。
[2880] 方法Z
[2881] 实施例110:5-((4-羟基-1-(4-(4-羟基环己基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1141)
[2882]
[2883] 将100-mL圆底烧瓶装入5-((1-(4-(4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基氧基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(通过步骤1制备:方法A中所概述的程序,利用5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和4-羟基苯甲酸。步骤2:实验172中所概述的程序,利用4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]环己-1-醇)(50mg,0.07mmol)、四氢呋喃(5mL)和于四氢呋喃中的四丁基氟化铵(1M,1.5mL)。将所得溶液在40℃下在油浴中搅拌5小时。在冷却至23℃之后,将反应用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(5×10mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到呈灰白色固体的5-((4-羟基-1-(4-(4-羟基环己基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1-对甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(2.4mg,6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23-1.45(m,5H),1.57-1.64(m,5H),1.81-1.85(m,2H),1.99-2.01(m,1H),2.38(s,3H),3.16-3.31(m,2H),3.50-
3.62(m,2H),4.06(s,2H),4.36-4.60(m,2H),4.98(brs,1H),6.95-6.98(m,2H),7.31-7.33(m,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.33(s,1H),8.34(s,1H)。LCMS:
(ESI)m/z 558[M+H]。*柱:X Bridge RP,19×150mm,5μm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(10mM)/移动相B:乙腈。梯度:15%B至71%B历经7分钟。流速:20mL/分钟。检测器:254和220nm。
[2884] 方法AA
[2885] 实施例111:5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,异构体A和异构体B
[2886]
[2887] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入5-([4-羟基-1-[(1-甲基环丙基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-(4-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(51mg,0.12mmol)、甲磺酸4-甲氧基环己基酯#(25mg,0.12mmol)、碳酸钾(34mg,0.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌24小时。在冷却至23℃之后,随后将反应通过添加水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。
合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到外消旋混合物(15mg,23%)。LCMS:(ESI)m/z 536[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,5μm,9×150mm。移动相A:氢氧化铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:
25%B至55%B在7分钟内。检测器:220和254nm。将混合物(15mg)通过手性HPLC**分离以得到5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,异构体A(2.1mg,3%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ
0.56-0.64(m,2H),0.85-0.89(m,2H),1.25-1.28(s,4H),1.48-1.58(m,2H),1.60-1.96(m,
10H),3.27-3.36(m,4H),4.05-4.16(m,4H),4.42-4.75(m,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.83(d,J=9.0Hz,2H),8.19(s,1H),8.26(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 536[M+H],和5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-(4-((4-甲氧基环己基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,异构体B(2.1mg,3%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.56-0.63(m,2H),
0.85-0.89(m,2H),1.26-1.28(m,4H),1.38-1.72(m,8H),2.01-2.15(m,4H),3.05-3.35(m,
4H),4.07-4.47(m,4H),4.36-4.43(m,1H),4.52-4.56(m,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),7.83(d,J=9.0Hz,2H),8.19(s,1H),8.26(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z536[M+H]。
[2888] **柱:Chiralpak IC柱,5μm,2×25cm。流动相:甲醇(0.1%二乙胺)。流速:18mL/分钟历经24分钟。检测器:254和220nm。RT1:16.2分钟;RT2:20.5分钟。#类似方法可用于烷基化,其中起始材料为环氧化物,诸如1,5-二氧杂螺[2.3]己烷和5-(二苯基甲基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷(容易地自相应酮和三甲基碘化亚砜制备)
[2889] 方法AB
[2890] 实施例112.5-((1-(2′-氨基联苯基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2891]
[2892] 将配备有磁力搅拌棒的5-mL微波管装入5-((1-(2′-氨基联苯基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(根据方法A中所概述的程序,利用1-(4-溴苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮和4-(2-氨基苯基)苯甲酸作为起始材料制备)(100mg,0.17mmol)、二噁烷(2mL)、三丁基(乙炔基)锡烷(64.5mg,0.20mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(12.4mg,0.02mmol)和2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯(16.2mg,0.03mmol)。将所得溶液用微波在160℃下照射1小时。在冷却至25℃之后,将反应混合物倾入水(20mL)中。用乙酸乙酯(5×20mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(7∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的5-((1-(2′-氨基联苯基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-乙炔基苯基)-
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg,44%)。LCMS:(ESI)m/z 545[M+H]。
[2893] 方法M
[2894] 实施例113:5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-843)
[2895]
[2896] 步骤1.4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[2897] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(500mg,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、水(2mL)、碳酸钾(440mg,3.18mmol)和1-叔丁基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4,7,8-四氢-2H-1-3,3-氧氮杂环辛-2-酮(393mg,1.27mmol)。将溶液在100℃下搅拌8小时且冷却至25℃。将所得溶液用水(30mL)稀释且用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用二氯甲烷/甲醇(50∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色油的4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.45g,
65%)。LCMS:(ESI)m/z 575[M+H]。
[2898] 步骤2.4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2899] 将配备有氢气囊和磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(步骤1,400mg,0.69mmol)、钯/碳(0.1g,10%)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将溶液在25℃下在氢气下搅拌3小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液以得到4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.37g)。LCMS:(ESI)m/z 577[M+H]。
[2900] 步骤3.5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2901] 根据实施例2中所概述的程序,利用4-(4-(5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2,400mg,0.69mmol)作为起始材料制备标题化合物,且将其通过制备型HPLC*进一步纯化(15mg,18%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ0.72-0.92(m,4H),1.57-1.83(m,6H),1.87-2.01(m,
3H),2.84-2.87(m,3H),3.08-3.24(m,3H),3.52-3.59(m,1H),4.01-4.23(m,4H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.1Hz,2H),8.25(s,1H),8.33(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 477[M+H]。*柱:SunFire制备型C18,19×150mm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:40%B至60%B历经8分钟。检测器:254和220nm。
[2902] 方法AD
[2903] 实施例114:4-{[1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(I-284)
[2904]
[2905] 将配备有磁力搅拌棒和温度计的250-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮TFA盐(中间体2-28,95mg,0.21mmol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(65mg,0.64mmol)。将反应用在0℃下分数份添加的于二氯甲烷(1mL)中的N-甲基氨基甲酰氯(45mg,0.48mmol)进行处理。使所得溶液升温至23℃且搅拌2小时。将反应用水(20mL)淬灭且用二氯甲烷(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(16.5mg,20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.57(m,4H),2.54-2.59(m,3H),2.95-
3.05(m,2H),3.54-3.68(m,2H),4.02(s,2H),4.86(s,1H),6.33-6.41(m,1H),7.39-7.51(m,
2H),8.01-8.12(m,2H),8.34(s,1H),8.38(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 401[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:25%B至66%历经10分钟。检测器:220和254nm。
[2906] 方法AE
[2907] 实施例115:5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-975)
[2908]
[2909] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基)-5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100mg,0.21mmol)、1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(35mg,0.21mmol)、碳酸钾(8.77mg,0.06mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(2.4mg,0.02mmol)和碘化亚铜(4mg,0.02mmol)。将所得溶液在110℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(1∶1,v/v)洗脱进行纯化。将产物通过制备型HPLC*进一步纯化以得到呈白色固体的5-[(1-环丙烷羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(8.7mg,7%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.66-0.71(m,4H),1.40-1.60(m,4H),
1.95-1.99(m,1H),2.23(s,3H),2.44-2.48(m,4H),2.98-3.01(m,5H),3.35-3.42(m,1H),
3.99-4.10(m,4H),4.98(brs,1H),7.61(s,1H),7.95(d,J=9.0Hz,2H),8.10(s,1H),8.13(d,J=9.0Hz,2H),8.38(s,1H),8.39(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 558[M+H]。*柱:XBridge Shield RP18 OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(10mmol/L)/移动相B:乙腈。梯度:18%B至38%B历经8分钟。流速:20mL/分钟。检测器:254和220。
[2910] 方法AF
[2911] 实施例116:5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体A(I-995)和5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体B(I-996)
[2912]
[2913] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(100mg,0.20mmol)、二氯甲烷(15mL)和mCPBA(34.4mg,0.20mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟,且随后用水(10mL)淬灭。用二氯甲烷(3×10mL)萃取产物且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC*纯化残余物以得到呈白色固体的5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(60mg,58%)。LCMS:(ESI)m/z 510[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:25%至50%B历经8分钟。检测器:220和254nm。将5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(122mg,
0.24mmol)通过**手性制备型HPLC分离以得到5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮,对映异构体A(I-995)(36.3mg,30%)和5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮对映异构体B(I-996)(38.9mg,32%)。A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.48-1.80(m,4H),2.86(s,3H),3.43-3.48(m,3H),4.18(s,2H),4.33-
4.35(m,1H),7.17-7.22(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.29(s,1H),
8.36(s,1H),8.43(d,J=8.8Hz,2H)。B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.48-1.82(m,4H),2.86(s,
3H),3.43-3.56(m,3H),4.18(s,2H),4.32-4.35(m,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=
8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.29(s,1H),8.37(s,1H),8.43(d,J=8.8Hz,2H)。LCMS:
(ESI)m/z 510[M+H]。**柱:Chiralpak IC,2×25cm,5μm。移动相:甲醇历经45分钟。检测器:
220和254nm。RT1:9.33分钟;RT2:6.22分钟。
[2914] 方法AG
[2915] 实施例117:5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,对映异构体A(I-997)和5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,对映异构体B(I-998)
[2916]
[2917] 步骤1. 2,2,2-三氟-N-([4-[5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯](甲烷)亚砜代)乙酰胺
[2918] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例116,102mg,0.20mmol)、二氯甲烷(20mL)、MgO(32mg,0.80mmol)、乙酸铑二聚体(3.8mg,0.02mmol)和三氟乙酰胺(45.2mg,0.40mmol),接着在40℃下添加二乙酸碘苯(128mg,0.40mmol)。将所得溶液在搅拌16小时且在真空下浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法用二氯甲烷/甲醇(20:1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的2,2,2-三氟-N-([4-[5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯](甲烷)亚砜代)乙酰胺(82mg,66%)。LCMS:(ESI)m/z 621[M+H]。
[2919] 步骤2. 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2920] 将配备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶装入2,2,2-三氟-N-([4-[5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]苯](甲烷)亚砜代)乙酰胺(步骤1,124mg,0.20mmol)、甲醇(10mL)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)。将所得溶液在27℃下搅拌2小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液。将残余物通过制备型薄层色谱法用二氯甲烷/甲醇(20∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到标题化合物(95mg,91%)。LCMS:(ESI)m/z 525[M+H]。
[2921] 步骤3.手性分离5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺基亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[2922] 将5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(70mg)通过**手性制备型HPLC分离以得到(5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,对映异构体A(I-997)(23.0mg,33%)和对映异构体B(I-998)5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(22.0mg,33%)。对映异构体A:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.30-1.68(m,4H),3.29(s,3H),3.44-3.53(m,3H),4.09(s,2H),4.22-4.24(m,1H),7.12(t,J=2.7Hz,2H),7.36-7.42(m,2H),8.11(d,J=7.2Hz,2H),8.22(s,
1H),8.29(s,1H),8.49(d,J=9.0Hz,2H)。0B:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.39-1.68(m,4H),
3.14(s,3H),3.30-3.45(m,3H),4.08(s,2H),4.21-4.23(m,1H),7.10(t,J=8.7Hz,2H),
7.36-7.41(m,2H),8.11(d,J=9.0Hz,2H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),8.41(d,J=8.7Hz,
2H)。LCMS:(ESI)m/z 525[M+H]。**柱:Repaired IA,21.2×150mm,5μm。流动相A:MTBE/移动相B:甲醇。梯度:20%B至30%B历经24分钟。检测器:220和254nm。RT1:13.917分钟;RT2:
20.080分钟。
[2923] 方法AH
[2924] 实施例118:2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(I-1002)
[2925]
[2926] 步骤1. 2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
[2927] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的50-mL 3颈圆底烧瓶装入5-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(根据方法A中所概述的程序,利用1-(4-氟苯基)-5-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮TFA盐和4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸制备)(100mg,
0.19mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、2-溴乙腈(150mg,1.25mmol)和碳酸铯(500mg,
1.53mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌1小时。在冷却至23℃之后,用水(20mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(50/1-20/1,v/v)洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(80mg,74%)。LCMS:(ESI)m/z 553[M+H]。
[2928] 步骤2. 2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
[2929] 将100-mL圆底烧瓶装入2-(4-(4-(4-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5(4H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(60mg,0.11mmol)、DMSO(20mL)、乙醇(10mL)、碳酸钾(250mg,1.81mmol)和过氧化氢(5mL,30%)。将所得溶液在23℃下搅拌1小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(4×30mL)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到1-(4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-((4-羟基-1-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(10mg,9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.55(m,2H),1.56-1.71(m,2H),3.05-3.30(m,2H),3.38-3.61(m,
1H),4.02-4.29(m,3H),4.78(s,2H),5.00(brs,1H),7.29(s,1H),7.32-7.49(m,4H),7.52(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.95(s,1H),8.01-8.11(m,2H),8.19(s,1H),8.36(s,1H),
8.37(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 571[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:碳酸氢铵水溶液(0.05%)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:15%B至48%B历经10分钟。检测器:220和254nm。
[2930] 方法AI
[2931] 实施例119:5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-1007)
[2932]
[2933] 步骤1.(E)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2934] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基)-5-([1-[(4-氟苯基)羰基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg,0.38mmol)、2-乙烯基吡啶(210mg,2.00mmol)、乙酸钯(30mg,0.13mmol)、(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(30mg,0.05mmol)、乙酸钾(113mg,1.15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌10小时且冷却至25℃。用水(40mL)淬灭反应。用二氯甲烷(3×40mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(10∶1,v/v)洗脱进行纯化以得到标题化合物(100mg,48%)。LCMS:(ESI)m/z 551[M+H]。
[2935] 步骤2. 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2936] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL压力槽反应器装入(E)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(步骤1,150mg,0.27mmol)、甲醇(20mL)和氧化铂(20mg,0.05mmol)。将所得溶液在23℃下在氢气(0.8MPa)下搅拌12小时。通过过滤去除固体且在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(120mg)。LCMS:(ESI)m/z 559[M+H]。
[2937] 步骤3. 5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
[2938] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(步骤2,50mg,0.09mmol)、甲醛于水中的溶液(2mL,37%)、四氢呋喃(15mL)、氰基硼氢化钠(17mg,0.3mmol)和乙酸(5mg,0.08mmol)。将溶液搅拌2小时且在真空下浓缩。将粗混合物通1
过制备型HPLC*进行纯化以得到标题化合物(20mg,39%)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-
1.75(m,11H),1.80-2.49(m,6H),2.55-2.78(m,2H),2.91-3.33(m,4H),4.06(s,2H),4.07-
4.18(m,1H),5.03(brs,1H),7.24-7.30(m,2H),7.40-7.49(m,4H),7.91-7.94(d,J=8.4Hz,
2H),8.34(s,2H)。LCMS:(ESI)m/z 573[M+H]。*柱:X Bridge C18,19×150mm,5μm。移动相A:
水(0.05%碳酸氢铵)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:10%B至80%B历经10分钟。检测器:220和254nm。
[2939] 方法AK
[2940] 实施例120:
[2941] 顺式-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体A(I-1039a);
[2942] 和
[2943] 反式-5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体B(I-1039B)
[2944]
[2945] 将配备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶装入5-((4-羟基-1-(4-氧代环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(220mg,0.5mmol)、二氯甲烷(20mL)、2-氟吡啶-3-胺(70mg,0.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg,1.42mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌1小时。将反应用水(30mL)淬灭且用二氯甲烷(4×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体A(I-1039a);(12.5mg,5%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.78(m,10H),1.90-1.99(m,2H),2.56-2.63(m,1H),2.87-3.01(m,1H),3.17-3.30(m,2H),3.65-3.76(m,1H),4.01-4.16(m,3H),5.02(brs,1H),5.46(d,J=8.1Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.25-7.32(m,1H),
7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,2H),8.07(d,J=8.1Hz,2H),8.37(s,1H),8.38(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 546[M+H]和5-((1-(4-((2-氟吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)-
4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,异构体B(I-
1039b)(30.7mg,11%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.88(m,12H),2.67-2.78(m,1H),
2.87-3.01(m,1H),3.17-3.30(m,1H),3.48-3.58(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.95-4.16(m,
3H),4.98(brs,1H),5.24(d,J=5.7Hz,1H),7.06-7.15(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.59(t,J=8.1Hz,2H),8.07(d,J=7.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.39(s,1H)。
LCMS:(ESI)m/z 546[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,5μm,19×150mm。移动相A:水(0.1%FA)/移动相B:乙腈。流速:20mL/分钟。梯度:18%B至57%历经12.5分钟。检测器:220和254nm。
[2946] 方法AL
[2947] 实施例121:1-(3-((3,3-二氟环丁基.)甲氧基)苯基)-5-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-1046)
[2948]
[2949] 将配备有磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL 3颈圆底烧瓶装入5-([4-羟基-1-[(1-甲基环丙基)羰基]哌啶-4-基]甲基)-1-(3-羟基苯基)-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(320mg,0.68mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯(197mg,0.94mmol)和碳酸钾(313mg,2.24mmol)。将所得混合物在120℃下在油浴中搅拌16小时。在冷却至25℃之后,将反应用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进行纯化以得到标题化合物(13mg,4%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.49-0.51(m,2H),0.74-
0.77(m,2H),1.19(s,3H),1.39-1.42(m,2H),1.50-1.55(m,2H),2.44-2.47(m,1H),2.55-
2.79(m,4H),3.05-3.20(m,2H),3.94-3.98(m,2H),4.03(s,2H),4.10(d,J=6.4Hz,2H),
4.94(brs,1H),6.98(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.65-7.69(m,2H),
8.34(s,1H),8.35(s,1H)。LCMS:(ESI)m/z 528[M+H]。*柱:XBridge制备型C18 OBD柱,
19×250mm,5μm。移动相A:0.05%碳酸氢铵水溶液/移动相B:乙腈。梯度:30%B至
41%B历经8分钟。流速:20mL/分钟。检测器:254和220nm。
[2950] 方法AM
[2951] 实施例122:((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(I-770)
[2952]
[2953] 将配备有氮气囊、磁力搅拌棒、冷凝器和温度计的100-mL圆底烧瓶装入1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(中间体2-7b,85mg,0.35mmol)、5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(中间体2-149,200mg,0.39mmol)、DMF(30mL)、水(3mL)、碳酸钠(112mg,1.06mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12mg,0.02mmol)。将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌5小时。在冷却至23℃之后,将反应通过添加水(60mL)淬灭。用二氯甲烷(5×40mL)萃取所得混合物。合并有机层,经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC*进一步纯化以得到呈淡黄色固体的5-((1-(环丙烷羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(44mg,37%)。LCMS:(ES)m/z 556[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.63-
0.74(m,4H),1.33-1.64(m,4H),1.86-2.10(m,3H),2.92-2.99(m,1H),3.30-3.42(m,2H),
3.43-3.55(m,3H),3.91-4.23(m,4H),4.35-4.39(m,1H),4.97(brs,2H),6.54(d,J=8.8Hz,
1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.88(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),8.36(s,
1H),8.37(s,1H),8.49(s,1H)。*柱:XBridge制备型C18 5μm OBD 19×150mm。移动相A:
0.05%碳酸氢铵水溶液)/移动相B:乙腈。梯度:30%B至80%B历经20分钟。流速:20mL/分钟。检测器:UV 254/220nm。
[2954] 方法N
[2955] 实施例123:(R)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1-(4-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(I-484)[2956]
[2957] 将反应小瓶装入1-(4-溴苯基)-5-((1-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(15.8mg)和(R)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。将该反应小瓶用氮气净化,且引入DMF、甲烷磺酸基(2-二环己基膦基-2′,6′-二-异丙氧基-1,1′-联苯基)(2′-甲基氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(II)。将小瓶密封且在120℃下加热8小时。将反应混合物浓缩,用盐水(500μL)稀释且用乙酸乙酯(2×500μL)萃取。通过HPLC纯化(方法6)得到标题化合物。LCMS:(ES)m/z 586[M+H]
[2958] 纯化
[2959] 实施例124:手性和非对映异构体纯化和分离
[2960] 使用手性SFC或手性HPLC或制备型HPLC或SFC利用具有不同尺寸和直径的不同柱(诸如XBridge Shield RP18 OBD、(CHIRALCEL OJ、CHIRALCEL OD、ChiralPAK AD、(R,R)-WHELK-Ol-Kromasil、ChiralPAKIA、ChiralPAK IC、ChiralPAK ID、Lux Cellulose-4、SHIMADZU-SPD-20A、Phenomenex Lux、Cellulose-4、Amchemteq ACl Am-1)分离外消旋化合物的R和S对映异构体和化合物的非对映异构体(包括顺式-和反式-)。
[2961] 将柱用对于两个相而言均具有0%至100%梯度的两个移动相(相A和相B)进行洗脱。所用相的一些实例包括但不限于:于MeOH中的0.1%二乙胺、水(0.05%TFA)、MeCN、己烷(0.1%二乙胺或二异丙胺)、MeOH、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、MTBE、于EtOH中的0.2%异丙醇、于己烷中的0.1%异丙醇、0.1%二乙胺水溶液、于甲基叔丁基醚中的0.1%或0.2%2,6-二乙基苯胺。在220和254nm下检测峰。
[2962] 生物化学测定
[2963] 实施例125:USP7测定A(泛素-罗丹明110测定)
[2964] 在含20mM Tris-HCl(pH 8.0,(1M Tris-HCl,pH 8.0溶液;Corning46-031-CM))、lmM GSH(还原型L-谷胱甘肽;Sigma#G4251)、0.03%BGG(过滤的0.22μM,Sigma,#G7516-25G)和0.01%Triton X-100(Sigma,#T9284-10L)的测定缓冲液中以15μL的最终体积进行各测定。将纳升量的于DMSO中的8点或10点3倍连续稀释液预先分配至测定板(Perkin Elmer,ProxiPlate-384F Plus,#6008269)中以分别用于25μM至11nM或25μM至1.3nM的最终测试浓度范围。该测定中的酶(USP7,构建体USP7(208-1102)6*His,Viva Biotech)的最终浓度为62.5pM。最终底物(Ub-Rh110;泛素-罗丹明110,R&D Systems#U-555)浓度为25nM,其中[Ub-Rh110]<<Km。将5μL的2x酶添加至用USP7预培育30分钟的测定板(用化合物预先压制)且随后将5μL的2×Ub-Rh110添加至测定板。将板在室温下堆叠培育20分钟,之后添加5μL的终止溶液(10mM柠檬酸于测定缓冲液中的最终浓度(Sigma,#251275-500G))。在
Envision(在485nm下激发且在535nm下发射;Perkin Elmer)上或在PheraSTAR(在485nm下激发且在535nm下发射;BMG Labtech)上读取荧光
[2965] 实施例126:USP7测定B(泛素-罗丹明110测定)
[2966] 在含20mM Tris-HCl(pH 8.0,(1M Tris-HCl,pH 8.0溶液;Coming46-031-CM))、2mM CaCl2(1M氯化钙溶液;Sigma#21114)、l mM GSH(还原型L-谷胱甘肽;Sigma#G4251)、
0.01%Prionex(过滤的0.22μM,Sigma#G-0411)和0.01%Triton X-100的测定缓冲液中以
20μL的最终体积进行各测定。将储备化合物溶液在-20℃下作为10mM储存于DMSO中。直至在测定前1个月,将2mM测试化合物预先分配至测定板(黑色,低体积;Coming#3820)且-20℃下冷冻。使预先压制的测定板在测定当天升至室温。对于筛选,预先分配100nL的2mM以用于10μM的最终筛选浓度(DMSO(fc)=0.5%)。对于后续研究,将250nL的于DMSO中的8点3倍连续稀释液预先分配至测定板中以用于25μM至11nM的最终测试浓度(1.25%DMSO最终浓度)。除非另外指示,否则所有后续测定皆在一式三份板上运行。将酶(USP7,构建体Met(208-1102)-TEV-6*His;Viva Q93009-1)浓度和培育时间针对最大信号背景比进行优化,同时在固定底物浓度下维持初始速度条件。该测定中的酶的最终浓度为75pM或250pM。最终底物(Ub-Rh110;泛素-罗丹明110,R&D Systems(biotechne)#U-555)浓度为25nM,其中[Ub-Rh110]<<Km。用化合物预先压制未预先培育或用USP7在30至120分钟之间预先培育,之后将10μL的
2×Ub-Rh110添加至化合物板。将板在室温下堆叠培育23或45分钟,之后在Envision(在
485nm下激发且在535nm下发射;Perkin Elmer)上或在PheraSTAR(在485nm下激发且在
535nm下发射;BMG Labtech)上读取荧光。
[2967] 来自USP7测定A和B的数据基于以下等式报告为与对照孔相比的抑制(inh)百分比:%inh=1-((FLU-Ave低)/(Ave高-Ave低)),其中FLU=所测量的荧光(参见表6-10)。Ave低=无酶对照的平均荧光(n=16)。Ave高=DMSO对照的平均荧光(n=16)。通过包括于Activity Base软件包:IDBS XE Designer Model205中的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合测定IC50值。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。来自用于本发明化合物的USP7测定A-B的IC50资料可在以下表中找到。
[2968] 表37:本发明化合物在USP7测定A和B中的USP7活性。++++指示IC50小于约0.2μM,+++指示IC50介于约0.2μM与约1μM之间,++指示IC50介于约1μM与约10μM之间,且+指示IC50大于10μM。
[2969]
[2970]
[2971]
[2972]
[2973]
[2974]
[2975]
[2976]
[2977]
[2978]
[2979]
[2980]
[2981]
[2982]
[2983]
[2984]
[2985]
[2986]
[2987]
[2988]
[2989]
[2990]
[2991]
[2992]
[2993]
[2994] 等效内容
[2995] 本领域技术人员将认识到或仅使用例行实验即能够探悉本文中所特定描述的特定实施方案的诸多等效内容。此类等效内容意图由以下权利要求书涵盖。
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈