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三环杂环衍生物及其用途

阅读:568发布:2021-09-18

专利汇可以提供三环杂环衍生物及其用途专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有激酶抑制活性的三环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和 试剂 盒 ,以及所述化合物在 治疗 各种 疾病 和病症或在治疗各种疾病和病症的药物中的用途。具体地,公开了具有CSF-1R(c-FMS激酶)抑制活性的式(I)的三环杂环化合物及其在治疗各种疾病和病症,例如由CSF-1R介导的那些疾病和病症,包括增殖性或 肿瘤 性疾病和病症,包括癌症、骨骼、炎性和 自身免疫性疾病 和病症中的用途。,下面是三环杂环衍生物及其用途专利的具体信息内容。

1.一种式(I)化合物:
其中:
X为NR4、O、S、SO、SO2、Se或Te并且R2在位置2至4中任一处为G;或者
X为NG1并且R2为H、D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、NR6COR8、NR6SO2R8或任选地被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基;
Y为CHR6、CO、CHR6NR5、CHR6O、CHR6S、CHR6SO2、CONR5、NR5、NR5CO、NR5SO、O、OCHR6、S、SO、SO2、SCHR6、SO2CHR6、或SO2NR5;
Z为W或-W1-Y1-W2;
R1和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、NR6COR8、NR6SO2R8或任选地被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基;
R4为H或任选被一个或多个独立选择的Rb取代的C1-6烷基;
R5为H或任选被一个或多个独立选择的Rc取代的C1-4烷基;
R6和R7在每种情况下各自独立地为H或未取代的C1-4烷基;
R8在每种情况下独立地为未取代的C1-4烷基;
G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、-J1-L3-CR11R12R13、-L10-NR9aR10a、-L20-NR9bR10b、或-L30-CR11R12R13;
G1为-L1-NR9aR10a、-L2-NR9bR10b、或-L3-CR11R12R13;
J1为O、NR6、S、--(C1-3亚烷基)O-*、-(C1-3亚烷基)NR6-*、或-(C1-3亚烷基)S-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*表示结合L1、L2或L3的键;
L1和L2各自独立地为C2-6亚烷基、-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合NR9aR10a或NR9bR10b的键;
L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、-C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-(C1-3亚烷基)c-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合
11 12 13
CR R R 的键;
L10和L20各自独立地为C1-6亚烷基、-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合NR9aR10a或NR9bR10b的键。
L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-(C1-3亚烷基)c-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合CR11R12R13的键;
A为任选被一个或多个独立选择的Rd取代的3至7元亚环烷基;
J2为O、NR6或S;
a、b和c各自独立地为0或1;
R9a和R10a各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或未取代的3至10元环烷基;
R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环基或5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Rg取代;
11 12
R 和R 与它们所连接的原子一起形成包含至少一个环氮原子的4至10元杂环基,其
任选被一个或多个独立选择的Rg取代;且R13为H、任选被一个或多个独立选择的Rh取代的C1-4烷基、或R11或R12与它们所连接的碳原子之间的双键的第二键;或者
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个环氮原子的5至10元杂芳基,其g 13 11 12
任选被一个或多个独立选择的R取代;R 为R 或R 与它们所连接的碳原子之间的双键的第二键;
W为6至10元芳基或5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Ri取代;
W1为亚苯基或5或6元杂芳基,其任选被一个或多个独立选择的Rx取代;
1 4-* 4-* 5 * 5
Y为C1-6亚烷基、-J 、-(C1-3亚烷基)-J 、-(C1-3亚烷基)-J-(C1-3亚烷基)- 、-J-(C1-3亚烷基)-*、或-J6-C1-3亚烷基-J7-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*表示与W2结合的键;
J4为O、NR14、S、NR15CO、CONR14、NR15CONR14、OCONR14、或NR15COO;
J5为O、NR15、S、NR15CO、CONR15、NR15CONR15、OCONR15、或NR15COO;
J6为O、NR15或S;
J7为O、NR14、S、NR15CO、或CONR14;
R14和R15在每种情况下各自独立地为H或任选被一个或多个独立选择的Rj取代的C1-3烷基;
W2为:
(a)3至10元环烷基或4至10元杂环基,其任选被一个或多个独立选择的Rm取代,或
(b)6至10元芳基或5至10元杂芳基,其任选被一个或多个独立选择的Rn取代;
或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成:
(a)4至10元杂环基,其任选被一个或多个独立选择的Rm取代,或
(b)5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Rn取代;
Ra、Rb、Rc和Rh在每种情况下各自独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
Rd和Rg在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、SO2R8、
6 8 6 8
NR COR 、NR SO2R 和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
Ri、Rx和Rn在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、SO2R8和任选地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
Rj在每种情况下独立地选自F和D;
Rm在每种情况下独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、F、CF3、OCF3、CN、SO2R8和任选地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(I-1)、(I-2)或(I-3)的化合物:
3.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(I-1)或(I-2)的化合
物:
4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(I-1a)或(I-2a)的化合
物:
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X为NR4、O、S、SO、或SO2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X为NR4、O、或S。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中X为O或S。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中式(I)的化合物是式(I-4)的化合物:
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
L1为C2-6亚烷基、-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*;
2 2 *
L为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J-C2-3亚烷基-;
L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、或C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*;
L10为C1-6亚烷基、-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*;
L20为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、或-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
1 2 *
L为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J-C2-3亚烷基-;
L2为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、或C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*;
L10为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
20 2 *
L 为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J-C2-3亚烷基-;
L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、或-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
L1为(CH2)2-6或(CH2)2-3-J2-(CH2)2-3;
2 2
L为(CH2)2-6或(CH2)2-3-J-(CH2)2-3;
L3为化学键、(CH2)1-6、(CH2)2-6-J2、或(CH2)2-3-J2-(CH2)1-3;
L10为(CH2)1-6或(CH2)1-3-J2-(CH2)2-3;
L20为(CH2)1-6或(CH2)1-3-J2-(CH2)2-3;
L30为(CH2)1-6、(CH2)1-6-J2、或(CH2)1-3-J2-(CH2)1-3。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
L1为(CH2)2-4;
L2为(CH2)2-4;以及
L3为(CH2)1-4。
13.根据权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物,其中G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、或-J1-L3-CR11R12R13。
14.根据权利要求1-7和9-13中任一项所述的化合物,其中J1为O、NR6、S、-(CH2)1-3O-*、-(CH2)1-3NR6-*、或-(CH2)1-3S-*。
15.根据权利要求1-7和9-14中任一项所述的化合物,其中J1为O。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R9a和R10a各自独立地为H或未取代的C1-6烷基,例如CH3。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
18.根据权利要求1-15和17中任一项所述的化合物,其中R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基。
11 12
19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中R 和R 与它们所连接的碳原子一
起形成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
20.根据权利要求1-15和19中任一项所述的化合物,其中R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元杂环基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y为CH2、CO、CH2NR5、CH2O、CH2S、CH2SO2、CONR5、NR5、NR5CO、NR5SO2、O、OCH2、S、SO、SO2、SCH2、SO2CH2、或SO2NR5。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y为O、NR5、CH2、CO、S、SO、或SO2。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y为O、CH2、CO或S。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Y为O。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中W为任选取代的苯基或任选取代的
5元或6元杂芳基。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中W为任选取代的苯基或任选取代的
6元杂芳基,例如包含一至三个环氮原子、一个或两个环氮原子或一个环氮原子的任选取代的6元杂芳基。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中W1是以1,3-关系与Y和Y1连接的任
选取代的5元杂芳基或以1,3-或1,4-关系与Y和Y1连接的任选取代的亚苯基或任选取代的6元杂芳基。
1
28.根据权利要求1-24和27中任一项所述的化合物,其中W是任选取代的亚苯基或任选
取代的6元杂芳基,例如包含一至三个环氮原子、一个或两个环氮原子或一个环氮原子的任选取代的6元杂芳基。
29.根据权利要求1-24、27和28中任一项所述的化合物,其中Y1为(CH2)1-6、-J4-*、-(CH2)1-3-J4-*、-(CH2)1-3-J5-(CH2)1-3-*、-J5-(CH2)1-3-*、或-J6-(CH2)1-3-J7-*。
30.根据权利要求1-24和27-29中任一项所述的化合物,其中:
J4为O、NR14、NR15CO、CONR14、或NR15CONR14;
J5为O、NR15、NR15CO、CONR15、或NR15CONR15;
J6为O或NR15;
J7为O、NR14、NR15CO、或CONR14。
31.根据权利要求1-24和27-30中任一项所述的化合物,其中Y1为-(CH2)1-4-*、-
CONR14-*、-NR15CONR14-*、-O(CH2)1-3-*、-NR15(CH2)1-3-*、-(CH2)1-3CONR14-*、-(CH2)1-3NR15CO-*、-NR15(CH2)1-3CONR14-*、或-(CH2)1-3NR15CONR14-*。
32.根据权利要求1-24和27-31中任一项所述的化合物,其中:
W2为任选取代的4至7元环烷基,例如任选取代的5或6元环烷基、任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的苯基;
或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的
5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
33.根据权利要求1-24和27-32中任一项所述的化合物,其中
(a)Y1为C1-6亚烷基、-J4-*、-(C1-3亚烷基)-J5-(C1-3亚烷基)-*、或-J5-(C1-3亚烷基)-*;且W2为任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基;或者
1 4-* 6 7-* 2
(b)Y 为-(C1-3亚烷基)-J 或-J-C1-3亚烷基-J ;且W 为任选取代的3至10元环烷基、
任选取代的4至10元杂环基、任选取代的6至10元芳基、任选取代的5至10元杂芳基;或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基。
34.根据权利要求1、8-12和16-33中任一项所述的化合物,其中X为NG1且R2为H。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3为H。
36.根据权利要求1-7、9-33和35中任一项所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(IA-1)、(IA-2)或(IA-3)的化合物:
其中:
9a 10a 9b 10b 11 12 13 11 12 13
G为-O-(CH2)2-4-NR R 、-O-(CH2)2-4-NR R 、-O-(CH2)1-4-CR R R 、或-O-CR R R 。
37.根据权利要求1-7、9-33、35和36中任一项所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(IA-1)、(IA-2)或(IA-3)的化合物:
其中:
G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
38.根据权利要求1-7、9-33和35中任一项所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是式(IC-1)的化合物:
其中:
G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
39.根据权利要求1、8-12和16-35中任一项所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是
所述式(ID)的化合物:
其中:
G1为-(CH2)2-4-NR9aR10a、-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-(CH2)1-4-CR11R12R13。
40.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的式(I)化合物为:
5-[2-(二甲基基)乙基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-
3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-
呫吨-9-酮;
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲
酰胺;
1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-
苯基脲;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-
9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-
9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲
基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧
基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-氧
基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡
啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲
基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-吡啶-3-
基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-吡啶-3-基)
氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-
呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-
酮;
3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-
基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-吡啶-
3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧
基)-9H-呫吨-9-酮;
N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺;
N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-
2-基)乙基)环戊烷甲酰胺;
N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-
2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺;
3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊
基丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡
啶-2-基)丙酰胺;
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲
酰胺;
1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-
苯基脲;
2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基-苯甲酰
胺;
2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}-氧
基)-9H-呫吨-9-酮;
3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-
N-环戊基丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-
2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)丙
酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮;
3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲
酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-
噻吨-9-酮;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯基硫基)吖啶-9(10H)-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡
啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-
2-吡啶基]丙酰胺;
N-环戊基-3-[5-({5-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧
基)-2-吡啶基]丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)
氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-
9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-
9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧
基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-
9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)
氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-
基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-
9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(3-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙氧
基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-
2-吡啶基]丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧
基)-2-吡啶基]丙酰胺;
(R)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-
3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
(S)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-
3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-
基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
41.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的式(I)化合物是:
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-
呫吨-9-酮;
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲
酰胺;
1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-
苯基脲;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-
9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-
9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲
基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧
基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-氧
基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡
啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲
基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-吡啶-3-
基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-吡啶-3-基)
氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-
呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-
酮;
3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-
基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-吡啶-
3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧
基)-9H-呫吨-9-酮;
N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺;
N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-
2-基)乙基)环戊烷甲酰胺;
N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-
2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺;
3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊
基丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡
啶-2-基)丙酰胺;
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲
酰胺;
1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-
苯基脲;
2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)-氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰
胺;
2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}-氧
基)-9H-呫吨-9-酮;
3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-
N-环戊基丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-
2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)吡啶-2-基)丙酰胺;
N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)丙
酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮;
3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲
酰胺;
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-
噻吨-9-酮;
N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺;或者
10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯基硫基)吖啶-9(10H)-酮;或者
其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
42.一种药物组合物,其包含根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药
学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及药学上可接受的载体。
43.根据权利要求42所述的药物组合物,进一步包含一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
44.一种试剂盒,其包含根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及任选的使用说明书
45.根据权利要求44所述的试剂盒,进一步包含一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
46.一种在有此需要的受试者中抑制CSF-1R的方法,所述方法包括向所述受试者施用
治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
47.一种在有此需要的受试者中治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的方法,所述方法包
括向所述受试者施用治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
48.一种在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法,所述疾病或病症选自由以下
组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎症性疾病或病症;以及自身免疫疾病和病症;所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法,其中所述方法包括同时、依次或分开施
用治疗有效量的所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及一种或多种另外的治疗剂。
50.一种根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体,其用于抑制CSF-1R。
51.一种根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体,其用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症。
52.一种根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体,其用于治疗疾病和病症,所述疾病和病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和病症。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的化合物的用途,其中所述的式(I)化合物或其
药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于与一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂同时、依次或分开施用。
54.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或立体异构体在制备用于抑制CSF-1R的药物中的用途。
55.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或立体异构体在制备用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的药物中的用途。
56.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或立体异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病或病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;
以及自身免疫性疾病和病症。
57.根据权利要求54-56中任一项所述的用途,其中所述药物还包含一种或多种另外的
治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
58.根据权利要求54-56中任一项所述的用途,其中所述药物用于与一种或多种另外的
治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,同时、依次或分开施用。
59.(i)根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体;以及
(ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
在制备用于抑制CSF-1R的药物中的用途,
其中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多
种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
60.(i)根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体;以及
(ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
在制备用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的药物中的用途,
其中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多
种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
61.(i)根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及
(ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病或病症选自由以下组成的组:
包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和病症,
其中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多
种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
62.根据权利要求46、49、50、53,54和57-59中任一项所述的方法、化合物或用途,其中抑制CSF-1R包括治疗由CSF-1R介导的疾病或病症。
63.根据权利要求47、49、51、53,55、57、58、60和62中任一项所述的方法、化合物或用途,其中所述疾病或病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和病症。
64.根据权利要求51-53、55-58和60-63中任一项所述的方法、化合物或用途,其中所述疾病或病症选自由以下组成的组:乳腺癌、结肠癌、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、癌、卵巢癌、前列腺癌症、胃癌、子宫癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨癌(包括转移性骨癌)、淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、特发性骨髓纤维化、卡波西肉瘤、肝癌、肾癌、骨髓发育不良、这类癌症的转移、鞘巨细胞瘤、瘤形成、癌细胞生长、肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤血管生成、关节炎(包括类湿性关节炎、胶原诱导的关节炎和炎性关节炎)、系统性红斑狼疮、炎性肠病、克罗恩病、哮喘、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、皮癣、溃疡性结肠炎、骨痛、多发性硬化、同种异体移植物排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化、结节病、肾小球肾炎(包括慢性肾小球肾炎)、脑脊髓炎、骨质疏松症、骨吸收、癌症化疗引起的骨质流失、慢性炎症、子宫内膜异位症、糖皮质激素引起的骨质疏松症、组织细胞增生症X、炎症、溶骨性骨损伤、溶骨性骨病、佩吉特骨病、牙周炎假体周围骨质溶解、前列腺炎、屑病性关节炎和血吸虫病。
65.根据权利要求51-53、55-58和60-63中任一项所述的方法、化合物或用途,其中所述疾病或病症选自包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症组成的组。
66.根据权利要求51-53、55-58、60-63和65中任一项所述的方法、用于使用的化合物或用途,其中所述疾病或病症是肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、细支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、转移性骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、黑色素瘤、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛癌、胃肿瘤(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆管癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤、淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、髓细胞白血病(包括慢性髓细胞性白血病)、特发性骨髓纤维化、骨髓增生异常、卡波西肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌、任何上述癌症的难治性和转移性形式、或一种或多种上述癌症的组合。
67.根据权利要求46-66中任一项所述的方法、化合物或用途,其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体或所述药物与一种或多种抗癌剂联合施用和/或与放射疗法联合施用。
68.根据权利要求67所述的方法、使用的化合物或用途,其中所述抗癌剂是免疫调节
剂。
69.根据权利要求68所述的方法、使用的化合物或用途,其中所述免疫调节剂是检测点抑制剂,例如抗体检测点抑制剂,例如PD-1、PDL-1或CTLA-4抗体、或吲哚胺双加氧酶IDO抑制剂。
70.一种抑制CSF-1R的方法,所述方法包括使细胞与根据前述权利要求中任一项所述
的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以有效抑制CSF-1R的量接触
71.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、药物组合物、试剂盒、方法、使用的化合物或用途,其中所述式(I)化合物抑制CSF-1R的IC50值约50μM或更低,例如45μM、40μM、35μM、
30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、或3μM或更低。
72.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、药物组合物、试剂盒、方法、使用的化合物或用途,其中所述式(I)化合物对CSF-1R的抑制的IC50值比抑制VEGFR2的IC50值低至少约
5倍,优选低10、15、20、25、30、40、50、75或100倍。

说明书全文

三环杂环衍生物及其用途

技术领域

[0001] 本发明总体上涉及具有激酶抑制活性的三环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和试剂盒、以及所述化合物在治疗各种疾病和病症或在治疗各种疾病和病症的药物
中的用途。特别地,本发明涉及具有CSF-1R(c-FMS激酶)抑制活性的化合物及其在治疗各种
疾病和病症,例如由CSF-1R介导的那些疾病和病症,包括各种增殖性或肿瘤性疾病和病症,
包括癌症,以及骨骼、炎性和自身免疫性疾病和病症中的用途。

背景技术

[0002] 集落刺激因子1受体(CSF-1R,也称为c-FMS激酶)是酪酸蛋白激酶,是CSF-1和IL-34的唯一受体。CSF-1R是III类受体酪氨酸激酶以及c-Kit、Flt3和PDGFRα中的一员。通
过其受体(CSF-1R)的CSF-1信号传导促进骨髓祖细胞分化成单核细胞、巨噬细胞、树突细胞
和骨再吸收破骨细胞的异质群体。
[0003] 在正常条件下,CSF-1在严格控制的负反馈回路中促进单核细胞发育和巨噬细胞增殖。CSF-1的增加预示着疾病;并驱动驻留巨噬细胞增殖的增加和单核细胞募集的增加。
[0004] CSF-1的细胞来源主要是间充质来源,但巨噬细胞和肿瘤也分泌CSF-1,CSF-1和CSF-1R的表达平与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中的肿瘤细胞侵袭性和不良临床预后相关
(Murray,L.J.,T.J.Abrams等人(2003)。“SU11248在实验性乳腺癌骨转移模型中抑制肿瘤
生长和CSF-1R依赖性骨质溶解”《临床及实验性转移》(Clin Exp Metastasis)20(8):757-
766;Vandyke,K.,A.L.Dewar等人(2010)。“酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼通过体内抑制破骨
细胞来调节骨重塑”《骨与矿物研究杂志》(J Bone Miner Res)25(8):1759-1770;El-
Gamal,M.I.,H.S.Anbar等人(2013)。“FMS激酶抑制剂的研究现状与展望”《药用研究评论》
(Med Res Rev)33(3):599-636)。CSF-1和CSF-1R是单核细胞/巨噬细胞增殖和发育不可或
缺的部分,包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的发育。TAMs促进肿瘤进展和转移(Pollard,J.W.
(2004)。“肿瘤教育的巨噬细胞促进肿瘤进展和转移”《自然评论:癌症》(Nat Rev Cancer)4(1):71-78;Lewis,C.E.和J.W.Pollard(2006)。“巨噬细胞在不同肿瘤微环境中的独特作
用”《癌症研究》(Cancer Res)66(2):605-612)通过释放参与肿瘤细胞的生长和运动/侵袭
以及血管生成的生长因子和蛋白酶(El-Gamal,Anbar等人2013)。
[0005] 肿瘤相关巨噬细胞表达并依赖于通过CSF-1R的信号传导促进肿瘤侵袭和转移(J.Condeelis和J.W.Pollard,《细胞》(Cell),2006,124:263;S.Patel和M.R.Player,《医药化学当前论题》(Current Topics in Medicinal Chemistry),2009,9,599)。相反,CSF-1R
的抑制限制了乳腺癌小鼠模型中的转移和肿瘤进展(E.Y.Lin等人,《实验医学杂志》
(Journal of Experimental Medicine)(2001)193:727)。CSF-1R抑制剂与VEGFR-2抑制剂
组合抑制肿瘤生长(S.J.Powman等人,《血液》(Blood),2010,115:1461)。诸如关节炎的自身
免疫疾病代表具有高发病率和流行性的重要人类疾病(Firestein,G.S.《, 自然》(Nature),
2003,423,356)。此外,CSF-1R阻断已被证明可以减少肿瘤浸润性骨髓细胞(Hume,D.A.和
K.P.MacDonald(2012)。“巨噬细胞集落刺激因子-1(CSF-1)和CSF-1受体(CSF-1R)信号传导
拮抗剂的治疗应用”《血液》(Blood)119(8):1810-1820)。CSF-1还对肿瘤生长和肿瘤衍生的
炎症介质的释放具有直接作用(Huang,H.,D.A.Hutta等人(2009)。“吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-
:一类新型抗炎巨噬细胞集落刺激因子-1受体抑制剂”《药物化学》(J Med Chem)52(4):
1081-1099)。以这种方式,抑制CSF-1R靶向肿瘤基质和肿瘤自身以防止肿瘤生长和转移。迄
今为止的临床研究表明,CSF-1R抑制剂具有良好的耐受性,即使在多种肿瘤类型的1期试验
中也显示出反应。
[0006] 在正常组织中,CSF-1调节破骨细胞生成(El-Gamal,Anbar等人,2013),并且CSF-1中具有点突变的小鼠(op/op小鼠)显示严重的破骨细胞缺乏并且具有与其长期不能重塑骨
骼相关的骨骼畸形(Dai,X.M.,G.R.Ryan等人(2002)。“靶向破坏小鼠集落刺激因子1受体基
因导致骨硬化病、单核吞噬细胞缺乏、原始祖细胞频率增加和生殖缺陷”《血液》(Blood)99
(1):111-120)。CSF-1在转移性骨病和类湿性关节炎中也过表达,并且在这些情况下,
CSF-1R抑制可以促进骨保护(Dai,Ryan等人,2002)。舒尼替尼(Sunitinib)是一种非特异性
CSF-1R抑制剂,已被证明可抑制骨转移性乳腺癌模型中的CSF-1R依赖性骨质溶解(Murray,
Abrams等人2003)且GW2580改善体外和体内的骨降解。三种其他结构上不相关的CSF-1R抑
制剂,包括Ki20227(Illig,C.R.,J.Chen,等人(2008)。“发现新型FMS激酶抑制剂作为抗炎
剂”《生物有机化学》(Bioorg Med Chem Lett)18(5):1642-1648;Ohno,H.,Y.Uemura等人
(2008)。“口服活性和选择性c-Fms酪氨酸激酶抑制剂Ki20227抑制胶原诱导的关节炎小鼠
模型中的疾病进展”《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol)38(1):283-291;Huang,Hutta等
人,2009)也被证明可以保护胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型中的骨骼,证明了这些药物
对骨骼保护具有一定的效果。
[0007] CSF-1和/或CSF-1R在许多炎性疾病中过度表达,大多数研究集中在类风湿性关节炎(RA)上。CSF-1R与单核细胞增殖和分化成滑膜细胞、巨噬细胞和破骨细胞有关,其介导关
节损伤并促进类风湿性关节炎(Paniagua,R.T.等人,《关节炎研究与治疗》(Arthritis 
Research&Therapy),2010,12,R32)。CSF-1是参与慢性炎症的正反馈回路中的一个组成部
分(Hamilton,J.A.(1993)。“类风湿性关节炎:造血生长因子和慢性抗风湿药物的相反作
用”《柳叶刀》(Lancet)342(8870):536-539)其中巨噬细胞分泌TNF和IL-1,它们诱导CSF-1
的基质表达,进一步增加巨噬细胞数量和TNF/IL-1水平等(Campbell,I.K.,M.J.Rich等人
(2000)。“集落刺激因子和胶原诱导的关节炎:M-CSF和G-CSF引起的疾病恶化以及对内源性
M-CSF的需求”《白细胞生物学杂志》(J Leukoc Biol)68(1):144-150;Van Wesenbeeck,L.,
P.R.Odgren,等人(2002)。“无骨性骨质疏松症(tl)是大鼠Csf1基因的功能丧失移码突变:
CSF-1在破骨细胞生成和软骨内骨化中起关键作用的证据”《美国科学院院报》(Proc Natl 
Acad Sci USA)99(22):14303-14308)。用Ki20227阻断CSF-1R可减少炎症组织中的巨噬细
胞数量,减少炎性关节炎和脑脊髓炎(Ohno,Uemura等人2008;Uemura,Y.,H.Ohno等人
(2008)。“选择性M-CSF受体酪氨酸激酶抑制剂Ki20227抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎”
《免疫学》(J Neuroimmunol)195(1-2):73-80)。
[0008] 除RA外,已在克罗恩病中检测到CSF-1和/CSF-1R的过表达(Marshall,D.,J.Cameron,等人(2007)。“阻断集落刺激因子-1(CSF-I)导致抑制DSS诱导的结肠炎”《炎症
性肠病》(Inflamm Bowel Dis)13(2):219-224);炎症性肠病(Klebl,F.H.,J.E.Olsen等人
(2001)。“巨噬细胞集落刺激因子在正常和炎性肠病肠中的表达”《病理学》(J Pathol)195
(5):609-615);结节病(Kreipe,H.,H.J.Radzun,等人(1990)。“活化性结节病中巨噬细胞集
落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子受体的增殖及泡巨噬细胞的表达”《实验室研究》
(Lab Invest)62(6):697-703);肾小球肾炎(Isbel,N.M.,D.J.Nikolic-Paterson,等人
(2001)。“局部巨噬细胞增殖与人肾小球肾炎中肾M-CSF表达增加相关”《肾脏病与透析肾移
植》(Nephrol Dial Transplant)16(8):1638-1647);同种异体移植排斥反应(Jose,M.D.,
Y.Le Meur等人(2003)。“阻断巨噬细胞集落刺激因子可减少肾同种异体移植物排斥中的巨
噬细胞增殖和积聚”《美国移植杂志》(Am J Transplant)3(3):294-300);动脉硬化
(Rosenfeld,M.E.,S.Yla-Herttuala,等人(1992)。“兔和人类动脉粥样硬化病变中巨噬细
胞集落刺激因子mRNA和蛋白质”《美国病理学杂志》(Am J Pathol)140(2):291-300)和动脉
粥样硬化(T.,T.Gotoda等人(1995)。“诱导血小板衍生生长因子、表皮生长因子和性成纤
维细胞生长因子持续表达原癌基因c-fms及其对干扰素-γ和巨噬细胞集落刺激因子在人
主动脉内侧平滑肌细胞中的抑制作用”《临床研究杂志》(J Clin Invest)95(3):1133-
1139)。
[0009] 一直需要对激酶具有抑制活性、优选选择性激酶抑制活性的化合物,例如CSF-1R,用于治疗由这些激酶介导的疾病和病症。本发明的目的是以某种方式满足这种需要和/或
至少向公众提供有用的选择。
[0010] 从以下仅作为例子给出的描述中,本发明的其他目的可以变得显而易见。
[0011] 在本说明书中已经参考了专利说明书、其他外部文件或其他信息源,这通常是为了提供讨论本发明特征的背景。除非另外具体说明,否则对这些外部文件的引用不应被解
释为承认这些文件或这些信息源在任何权限中是现有技术或构成本领域公知常识的一部
分。

发明内容

[0012] 在第一方面,本发明广泛地涉及式(I)化合物:
[0013]
[0014] 其中:
[0015] X为NR4、O、S、SO、SO2、Se或Te并且R2在位置2至4中任一处为G;或者
[0016] X为NG1并且R2为H、D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、NR6COR8、NR6SO2R8、或任选地被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基;
[0017] Y为CHR6、CO、CHR6NR5、CHR6O、CHR6S、CHR6SO2、CONR5、NR5、NR5CO、NR5SO、O、OCHR6、S、6 6 5
SO、SO2、SCHR、SO2CHR、或SO2NR;
[0018] Z为W或-W1-Y1-W2;
[0019] R1和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、NR6COR8、NR6SO2R8、或任选地被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基;
[0020] R4为H或任选被一个或多个独立选择的Rb取代的C1-6烷基;
[0021] R5为H或任选被一个或多个独立选择的Rc取代的C1-4烷基;
[0022] R6和R7在每种情况下各自独立地为H或未取代的C1-4烷基;
[0023] R8在每种情况下独立地为未取代的C1-4烷基;
[0024] G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、-J1-L3-CR11R12R13、-L10-NR9aR10a、-L20-NR9bR10b、或-L30-CR11R12R13;
[0025] G1为-L1-NR9aR10a、-L2-NR9bR10b、或-L3-CR11R12R13;
[0026] J1为O、NR6、S、--(C1-3亚烷基)O-*、-(C1-3亚烷基)NR6-*或-(C1-3亚烷基)S-*,其中每* 1 2 3个亚烷基是未取代的,并且其中表示结合L、L或L的键;
[0027] L1和L2各自独立地为C2-6亚烷基、-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合NR9aR10a或
9b 10b
NR R 的键;
[0028] L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、-C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-(C1-3亚烷基)c-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结11 12 13
合CR R R 的键;
[0029] L10和L20各自独立地为C1-6亚烷基、-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合NR9aR10a或NR9bR10b的键。
[0030] L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-(C1-3亚烷基)c-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*代表结合CR11R12R13的键;
[0031] A为任选被一个或多个独立选择的Rd取代的3至7元亚环烷基;
[0032] J2为O、NR6或S;
[0033] a、b和c各自独立地为0或1;
[0034] R9a和R10a各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或未取代的3至10元环烷基;
[0035] R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环基或5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Rg取代;
[0036] R11和R12与它们所连接的原子一起形成包含至少一个环氮原子的4至10元杂环基,其任选被一个或多个独立选择的Rg取代;且R13是H、任选被一个或多个独立选择的Rh取
11 12
代的C1-4烷基、或R 或R 与它们所连接的碳原子之间的双键的第二键;或者
[0037] R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个环氮原子的5至10元杂芳基,其任选被一个或多个独立选择的Rg取代;R13是R11或R12与它们所连接的碳原子之间的双
键的第二键;
[0038] W为6至10元芳基或5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Ri取代;
[0039] W1为亚苯基或5或6元杂芳基,其任选被一个或多个独立选择的Rx取代;
[0040] Y1为C1-6亚烷基、-J4-*、-(C1-3亚烷基)-J4-*、-(C1-3亚烷基)-J5-(C1-3亚烷基)-*、-J5-(C1-3亚烷基)-*、或-J6-C1-3亚烷基-J7-*,其中每个亚烷基是未取代的,并且其中*表示与W2结合的键;
[0041] J4为O、NR14、S、NR15CO、CONR14、NR15CONR14、OCONR14、或NR15COO;
[0042] J5为O、NR15、S、NR15CO、CONR15、NR15CONR15、OCONR15、或NR15COO;
[0043] J6为O、NR15或S;
[0044] J7为O、NR14、S、NR15CO、或CONR14;
[0045] R14和R15在每种情况下各自独立地是H或任选被一个或多个独立选择的Rj取代的C1-3烷基;
[0046] W2为:
[0047] (a)3至10元环烷基或4至10元杂环基,其任选被一个或多个独立选择的Rm取代,或
[0048] (b)6至10元芳基或5至10元杂芳基,其任选被一个或多个独立选择的Rn取代;
[0049] 或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成:
[0050] (a)4至10元杂环基,其任选被一个或多个独立选择的Rm取代,或
[0051] (b)5至10元杂芳基,其任选地被一个或多个独立选择的Rn取代;
[0052] Ra、Rb、Rc和Rh在每种情况下各自独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
[0053] Rd和Rg在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、SO2R8、NR6COR8、NR6SO2R8和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
[0054] Ri、Rx和Rn在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、SO2R8和任选地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
[0055] Rj在每种情况下独立地选自F和D;
[0056] Rm在每种情况下独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、F、CF3、OCF3、CN、SO2R8和任选地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基独立地选自F、OCF3和O(未取代的C1-4烷基),例如OCH3;
[0057] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0058] 在另一方面,本发明广泛地涉及药物组合物,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的;以及药学上可接受的载体。
[0059] 在另一方面,本发明广泛地涉及试剂盒,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及任选的使用说明书。
[0060] 在另一方面,本发明广泛地涉及试剂盒,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂;以及任选
的使用说明书。
[0061] 在另一方面,本发明广泛地涉及一种在有此需要的受试者中抑制CSF-1R的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或立体异构体。
[0062] 在另一方面,本发明广泛地涉及一种在有此需要的受试者中治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可
接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0063] 在另一方面,本发明广泛地涉及用于抑制CSF-1R的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0064] 在另一方面,本发明广泛地涉及用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0065] 另一方面,本发明广泛地涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于抑制CSF-1R的药物中的用途。
[0066] 另一方面,本发明广泛地涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0067] 在另一方面,本发明广泛地涉及以下用途:
[0068] (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及
[0069] (ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
[0070] 在制备用于抑制CSF-1R的药物中的用途,
[0071] 其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
[0072] 在另一方面,本发明广泛地涉及以下用途:
[0073] (i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及
[0074] (ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
[0075] 在制备用于治疗由CSF-1R介导的疾病或病症的药物中的用途,
[0076] 其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
[0077] 在另一方面,本发明广泛地涉及一种抑制CSF-1R的方法,所述方法包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以有效抑制CSF-1R的量接触
[0078] 在另一方面,本发明广泛地涉及一种在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法,所述疾病或病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨
骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和病症,所述方法包括向受试者施用
治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0079] 在另一方面,本发明广泛地涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体,其用于治疗疾病或病症,所述疾病和病症选自由以下组成的组:包括癌症在内
的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和
病症。
[0080] 在另一方面,本发明广泛地涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病和病症选自由以下组成
的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以
及自身免疫性疾病和病症。
[0081] 在另一方面,本发明广泛地涉及以下用途:
[0082] (i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及
[0083] (ii)一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂,
[0084] 在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病和病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及
自身免疫性疾病和病症,
[0085] 其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和一种或多种另外的治疗剂同时、依次或分开施用。
[0086] 以下实施方案和优选可以单独地或以任何两个或更多个的任何组合涉及以上方面中的任一个。
[0087] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(I-1)、(I-2)或(I-3)化合物:
[0088]
[0089] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(I-1)或(I-2)化合物:
[0090]
[0091] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(I-1)化合物:
[0092]
[0093] 在各种实施方案中,式(I)化合物是式(I-1a)或(I-2a)化合物:
[0094]
[0095] 在各种实施方案中,式(I)化合物是式(I-1a)化合物:
[0096]
[0097] 在各种实施方案中,其中化合物中的X为NR4、O、S、SO、或SO2。
[0098] 在某些实施方案中,其中化合物中的X为NR4、O、或S。
[0099] 在示例性实施方案中,其中化合物中的X为O或S。
[0100] 在各种实施方案中,式(I)化合物是式(I-4)化合物:
[0101]
[0102] 在各种实施方案中,式(I)化合物是式(I-4a)化合物:
[0103]
[0104] 在各种实施方案中:
[0105] L1为C2-6亚烷基、-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C2-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-C2-3亚烷基-*;
[0106] L2为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0107] L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、或C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*;
[0108] L10为C1-6亚烷基、-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*、-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、-C1-3亚烷基-J2-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-*、或-(C1-3亚烷基)a-A-(C1-3亚烷基)b-J2-*C2-3亚烷基-;
[0109] L20为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0110] L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、或-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*。
[0111] 在某些实施方案中:
[0112] L1为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0113] L2为C2-6亚烷基或-C2-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0114] L3为化学键、C1-6亚烷基、-C2-6亚烷基-J2-*、或C2-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*;
[0115] L10为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0116] L20为C1-6亚烷基或-C1-3亚烷基-J2-C2-3亚烷基-*;
[0117] L30为C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-J2-*、或-C1-3亚烷基-J2-C1-3亚烷基-*。
[0118] 在某些实施方案中:
[0119] L1为(CH2)2-6或(CH2)2-3-J2-(CH2)2-3;
[0120] L2为(CH2)2-6或(CH2)2-3-J2-(CH2)2-3;
[0121] L3为化学键、(CH2)1-6、(CH2)2-6-J2、或(CH2)2-3-J2-(CH2)1-3;
[0122] L10为(CH2)1-6或(CH2)1-3-J2-(CH2)2-3;
[0123] L20为(CH2)1-6或(CH2)1-3-J2-(CH2)2-3;
[0124] L30为(CH2)1-6、(CH2)1-6-J2、或(CH2)1-3-J2-(CH2)1-3。
[0125] 在示例性实施方案中:
[0126] G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、或-J1-L3-CR11R12R13;以及
[0127] L1为(CH2)2-4;
[0128] L2为(CH2)2-4;以及
[0129] L3为化学键或(CH2)1-4。
[0130] 在示例性实施方案中:
[0131] G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、或-J1-L3-CR11R12R13;以及
[0132] L1为(CH2)2-4;
[0133] L2为(CH2)2-4;以及
[0134] L3为(CH2)1-4。
[0135] 在示例性实施方案中:
[0136] L1为(CH2)2-4;
[0137] L2为(CH2)2-4;以及
[0138] L3为(CH2)1-4。
[0139] 在某些实施方案中,G为-J1-L1-NR9aR10a、-J1-L2-NR9bR10b、或-J1-L3-CR11R12R13。
[0140] 在各种实施方案中,J1为O、NR6、S、-(CH2)1-3O-*、-(CH2)1-3NR6-*、或-(CH2)1-3S-*。
[0141] 在某些实施方案中,J1为O、NR6、S、-CH2O-*、-CH2NR6-*、或-CH2S-*。
[0142] 在示例性实施方案中,J1为O。
[0143] 在示例性实施方案中,G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、-O-(CH2)1-4-CR11R12R13、或-O-CR11R12R13。
[0144] 在示例性实施方案中,G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
[0145] 在示例性实施方案中,G为-O-CR11R12R13。
[0146] 在某些实施方案中,R9a和R10a各自独立地为H或未取代的C1-6烷基,例如CH3。
[0147] 在示例性实施方案中,R9a和R10a各自独立地为H或CH3。
[0148] 在各种实施方案中,R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至10元杂环基。
[0149] 在各种实施方案中,R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
[0150] 在某些实施方案中,R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基或任选取代的5或6元杂芳基。
[0151] 在某些实施方案中,其中化合物中的R9b和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基。
[0152] 在示例性实施方案中,NR9bR10b为:
[0153]
[0154] 在示例性实施方案中,NR9bR10b为:
[0155]
[0156] 在示例性实施方案中,NR9bR10b为:
[0157]
[0158] 在示例性实施方案中,NR9bR10b为:
[0159]
[0160] 在各种实施方案中,R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的4至10元杂环基。
[0161] 在各种实施方案中,R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
[0162] 在某些实施方案中,R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元杂环基或任选取代的5或6元杂芳基。
[0163] 在某些实施方案中,R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元杂环基。
[0164] 在示例性实施方案中,CR11R12R13为
[0165]
[0166] 在示例性实施方案中,CR11R12R13为
[0167]
[0168] 在示例性实施方案中,CR11R12R13为
[0169]
[0170] 在各种实施方案中,Y为CH2、CO、CH2NR5、CH2O、CH2S、CH2SO2、CONR5、NR5、NR5CO、NR5SO2、O、OCH2、S、SO、SO2、SCH2、SO2CH2、或SO2NR5。
[0171] 在各种实施方案中,Y为O、NR5、CHR6、CO、S、SO、或SO2。
[0172] 在某些实施方案中,Y为O、NR5、CH2、CO、S、SO、或SO2。
[0173] 在某些实施方案中,Y为O、CHR6、CO或S。
[0174] 在示例性实施方案中,Y为O、CH2、CO或S。
[0175] 在示例性实施方案中,Y为O。
[0176] 在各种实施方案中,Z为-W1-Y1-W2。
[0177] 在各种实施方案中,W为任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基。
[0178] 在某些实施方案中,W为任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基,例如包含一至三个环氮原子、一个或两个环氮原子或一个环氮原子的任选取代的6元杂芳基。
[0179] 在某些实施方案中,W为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
[0180] 在示例性实施方案中,W为:
[0181]
[0182] 在示例性实施方案中,W为:
[0183]
[0184] 在示例性实施方案中,W为:
[0185]
[0186] 在各种实施方案中,W1是以1,3-关系与Y和Y1连接的任选取代的5元杂芳基或以1,3-或1,4-关系与Y和Y1连接的任选取代的亚苯基或任选取代的6元杂芳基。
[0187] 在各种实施方案中,W1是任选取代的亚苯基或任选取代的6元杂芳基,例如包含一至三个环氮原子、一个或两个环氮原子或一个环氮原子的任选取代的6元杂芳基。
[0188] 在某些实施方案中,W1是任选取代的亚苯基或任选取代的亚吡啶基。
[0189] 在示例性实施方案中,W1是:
[0190]
[0191] 其中:
[0192] ***表示与Y结合的键;以及
[0193] **表示与Y1结合的键。
[0194] 在各种实施方案中,Y1为(CH2)1-6、-J4-*、-(CH2)1-3-J4-*、-(CH2)1-3-J5-(CH2)1-3-*、-5 * 6 7 *
J-(CH2)1-3-、或-J-(CH2)1-3-J-。
[0195] 在各种实施方案中:
[0196] J4为O、NR14、NR15CO、CONR14、或NR15CONR14;
[0197] J5为O、NR15、NR15CO、CONR15、或NR15CONR15;
[0198] J6为O或NR15;
[0199] J7为O、NR14、NR15CO、或CONR14。
[0200] 在某些实施方案中,Y1为-(CH2)1-4-*、-CONR14-*、-NR15CONR14-*、-O(CH2)1-3-*、-NR15(CH2)1-3-*、-(CH2)1-3CONR14-*、-(CH2)1-3NR15CO-*、-NR15(CH2)1-3CONR14-*、或-(CH2)1-3NR15CONR14-*。
[0201] 在示例性实施方案中,Y1是-CH2CH2-*、-CONR14-*、-NR15CONR14-*、-OCH2-*、-NR15CH2-*、-CH2CH2CONR14-*、-CH2CH2NR15CO-*、-NR15CH2CONR14-*、或-CH2CH2NR15CONR14-*。
[0202] 在各种实施方案中:
[0203] W2是任选取代的4至7元环烷基,例如任选取代的5或6元环烷基、任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的苯基;
[0204] 或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基或任选取代的5或6元杂芳基。
[0205] 在某些实施方案中:
[0206] W2是任选取代的5或6元环烷基、任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的苯基;
[0207] 或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基或任选取代的5或6元杂芳基。
[0208] 在某些实施方案中:
[0209] W2是任选取代的5或6元环烷基、任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的苯基;
[0210] 或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环基。
[0211] 在示例性实施方案中:
[0212] W2为
[0213]
[0214] 或者
[0215] R14和W2或R15和W2与它们所连接的氮原子一起形成
[0216]
[0217] 在示例性实施方案中:
[0218] W2为
[0219]
[0220] 或者
[0221] R14和W2或R15和W2与它们所连接的氮原子一起形成
[0222]
[0223] 在示例性实施方案中:
[0224] R14和W2或R15和W2与它们所连接的氮原子一起形成
[0225]
[0226] 在各种实施方案中:
[0227] (a)Y1为C1-6亚烷基、-J4-*、-(C1-3亚烷基)-J5-(C1-3亚烷基)-*、或-J5-(C1-3亚烷基)-*;且W2为任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基;或者
[0228] (b)Y1为-(C1-3亚烷基)-J4-*或-J6-C1-3亚烷基-J7-*;且W2是任选取代的3至10元环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的6至10元芳基、任选取代的5至10元杂芳基;或
R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4至10元杂环基或任选取代的5至10元
杂芳基。
[0229] 在某些实施方案中:
[0230] (a)Y1为C1-6亚烷基、-J4-*、-(C1-3亚烷基)-J5-(C1-3亚烷基)-*、或-J5-(C1-3亚烷基)-*;且W2为任选取代的6至6元芳基或任选取代的5至6元杂芳基;或者
[0231] (b)Y1为-(C1-3亚烷基)-J4-*或-J6-C1-3亚烷基-J7-*;且W2是任选取代的4至7元环烷基,例如任选取代的5或6元环烷基、任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环
基、任选取代的苯基、或任选取代的5或6元杂芳基;或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形
成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
[0232] 在某些实施方案中:
[0233] (a)Y1为-(CH2)1-4-*、-CONR14-*、-NR15CONR14-*、-O(CH2)1-3-*、-NR15(CH2)1-3-*、-15 * 15 14 * 2
(CH2)1-3NR CO-、或-(CH2)1-3NR CONR - ;且W是任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的苯
基;或者
[0234] (b)Y1为-(CH2)1-3CONR14-*、或-NR15(CH2)1-3CONR14-*;且W2是任选取代的4至7元环烷基,例如任选取代的5或6元环烷基、任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环14 2
基、任选取代的苯基、或任选取代的5或6元杂芳基;或R 和W与它们所连接的氮原子一起形
成任选取代的4至7元杂环基,例如任选取代的5或6元杂环基、或任选取代的5或6元杂芳基。
[0235] 在各种实施方案中,X为NG1且R1、R2和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、卤素、CF3、OCF3、CN、NR6COR8、NR6SO2R8、或任选被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基。
[0236] 在各种实施方案中,R1和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、卤素、NR6COR8、NR6SO2R8或任选被一个或多个独立选择的Ra取代的C1-4烷基。
[0237] 在各种实施方案中:
[0238] X为NG1且R1、R2和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、卤素、NR6COR8、NR6SO2R8、或未取代的C1-4烷基;或者
[0239] R2为G且R1和R3各自独立地为H、D、NR6R7、OR6、卤素、NR6COR8、NR6SO2R8、或未取代的C1-4烷基
[0240] 在各种实施方案中,X为NG1且R2为H。
[0241] 在各种实施方案中,R3为H。
[0242] 在各种实施方案中,R1为H、D、OR6、卤素或未取代的C1-4烷基。
[0243] 在各种实施方案中,R1为H、OCH3、Cl、Br或CH3。
[0244] 在各种实施方案中,R4为H或未取代的C1-6烷基。
[0245] 在各种实施方案中,R5为H或未取代的C1-4烷基。
[0246] 在各种实施方案中,R14为H或未取代的C1-3烷基、或R14和W2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基;和/或R15在每种情况下为H或未取代的
C1-3烷基。
[0247] 在各种实施方案中,Rd和Rg在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、卤素、CF3、8 8 6 8 6 8
OCF3、CN、SO2R、SR、NRCOR、NRSO2R和未取代的C1-4烷基,例如甲基或乙基。
[0248] 在各种实施方案中,Ri、Rx和Rn在每种情况下各自独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、卤素、CF3、OCF3、CN、SO2R8和未取代的C1-4烷基。
[0249] 在各种实施方案中,Ri在每种情况下独立地选自D、NR6R7、OR6、卤素和OCF3。
[0250] 在各种实施方案中,Rx在每种情况下独立地为OR6。
[0251] 在各种实施方案中,Rn在每种情况下独立地选自OR6、CF3和OCF3。
[0252] 在各种实施方案中,Rm在每种情况下独立地选自D、NR6R7、OR6、SR8、F、CF3、OCF3、CN、SO2R8和未取代的C1-4烷基。
[0253] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)、(IA-2)或(IA-3)化合物:
[0254]
[0255] 其中:
[0256] G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、-O-(CH2)1-4-CR11R12R13、或-O-CR11R12R13。
[0257] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)、(IA-2)或(IA-3)化合物:
[0258]
[0259] 其中:
[0260] G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
[0261] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)、(IA-2)或(IA-3)化合物:
[0262]
[0263] 其中:
[0264] G为-O-CR11R12R13。
[0265] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)或(IA-2)化合物,其中G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、-O-(CH2)1-4-CR11R12R13、或-O-CR11R12R13。
[0266] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)或(IA-2)化合物,其中G-O-(CH2)2-4-9a 10a 9b 10b 11 12 13
NR R 、-O-(CH2)2-4-NR R 、或-O-(CH2)1-4-CR R R 。
[0267] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)或(IA-2)化合物,其中G为-O-CR11R12R13。
[0268] 在某些实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)化合物,其中G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13、或-O-CR11R12R13。
[0269] 在某些实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)化合物,其中G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
[0270] 在某些实施方案中,式(I)化合物为式(IA-1)化合物,其中G为-O-CR11R12R13。
[0271] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(IC-1)化合物:
[0272]
[0273] 其中:
[0274] G为-O-(CH2)2-4-NR9aR10a、-O-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-O-(CH2)1-4-CR11R12R13。
[0275] 在各种实施方案中,式(I)化合物为式(ID)化合物:
[0276]
[0277] 其中:
[0278] G1为-(CH2)2-4-NR9aR10a、-(CH2)2-4-NR9bR10b、或-(CH2)1-4-CR11R12R13。
[0279] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0280] 5-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0281] 3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0282] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0283] 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0284] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0285] 1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0286] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0287] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0288] 6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0289] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0290] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0291] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0292] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0293] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0294] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0295] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0296] 6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0297] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0298] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0299] (2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0300] 3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺;
[0301] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0302] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0303] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0304] N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺;
[0305] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-乙基)环戊烷甲酰胺;
[0306] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺;
[0307] 3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0308] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0309] 4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0310] 3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0311] 1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0312] 2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0313] 4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0314] 2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0315] 2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0316] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0317] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0318] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0319] 3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0320] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}-氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0321] 3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0322] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0323] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0324] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0325] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0326] N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)丙酰胺;
[0327] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮;
[0328] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0329] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-噻吨-9-酮;
[0330] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0331] 10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯基硫基)吖啶-9(10H)-酮;
[0332] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0333] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0334] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0335] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0336] N-环戊基-3-[5-({5-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0337] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0338] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0339] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0340] N-环戊基-3-(5-((5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0341] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0342] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0343] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0344] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0345] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0346] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0347] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(3-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0348] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0349] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0350] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0351] (R)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0352] (S)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0353] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0354] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0355] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0356] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0357] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0358] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0359] 3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0360] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0361] 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0362] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0363] 1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0364] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0365] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0366] 6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0367] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0368] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0369] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0370] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0371] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0372] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0373] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0374] 6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0375] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0376] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0377] (2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0378] 3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺;
[0379] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0380] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0381] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0382] N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺;
[0383] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-乙基)环戊烷甲酰胺;
[0384] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺;
[0385] 3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0386] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0387] 4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0388] 3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0389] 1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0390] 2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0391] 4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0392] 2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0393] 2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0394] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0395] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0396] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0397] 3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0398] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}-氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0399] 3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0400] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0401] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0402] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0403] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0404] N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)丙酰胺;
[0405] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮;
[0406] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0407] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-噻吨-9-酮;
[0408] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0409] 10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯基硫基)吖啶-9(10H)-酮;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0410] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0411] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0412] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0413] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0414] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0415] N-环戊基-3-[5-({5-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0416] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0417] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0418] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0419] N-环戊基-3-(5-((5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0420] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0421] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0422] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0423] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0424] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0425] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0426] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(3-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0427] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0428] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0429] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺;
[0430] (R)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0431] (S)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0432] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0433] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0434] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0435] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0436] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0437] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0438] 3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0439] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0440] 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0441] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0442] 1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0443] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0444] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0445] 6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0446] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0447] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0448] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0449] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0450] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0451] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0452] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0453] 6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0454] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0455] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0456] (2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮;
[0457] 3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺;
[0458] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0459] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0460] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0461] N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺;
[0462] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-乙基)环戊烷甲酰胺;
[0463] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺;
[0464] 3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0465] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0466] 4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0467] 3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0468] 1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲;
[0469] 2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0470] 4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0471] 2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0472] 2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0473] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0474] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0475] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮;
[0476] 3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基-苯甲酰胺;
[0477] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}-氧基)-9H-呫吨-9-酮;
[0478] 3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺;
[0479] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0480] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺;
[0481] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;
[0482] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0483] N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)丙酰胺;或者
[0484] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0485] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0486] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮;
[0487] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺;
[0488] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-噻吨-9-酮;或者
[0489] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0490] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0491] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0492] 10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯基硫基)吖啶-9(10H)-酮;或者
[0493] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0494] 在各种实施方案中,式(I)化合物为:
[0495] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺;或者
[0496] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0497] 在各种实施方案中,药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
[0498] 在各种实施方案中,试剂盒包含一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
[0499] 在各种实施方案中,所述方法包括同时、依次或分开施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及一种或多种另外的治疗剂。
[0500] 在各种实施方案中,所述使用的化合物,其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于与一种或多种另外的治疗剂(例如一种或多种抗癌剂)同
时、依次或分开施用。
[0501] 在各种实施方案中,所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂,例如一种或多种抗癌剂。
[0502] 在各种实施方案中,所述药物用于与一种或多种另外的治疗剂(例如一种或多种抗癌剂)同时、依次或分开施用。
[0503] 在一些实施方案中,抑制CSF-1R包括治疗由CSF-1R介导的疾病或病症。
[0504] 在一些实施方案中,抑制CSF-1R包括治疗疾病或病症,其选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免
疫性疾病和病症。
[0505] 在各种实施方案中,CSF-1R介导的疾病或病症选自由以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症;骨骼疾病或病症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病
和病症。
[0506] 在各种实施方案中,所述疾病或病症选自包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病和病症。
[0507] 在某些实施方案中,所述疾病或病症是癌症。
[0508] 在各种实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或药物与一种或多种抗癌剂组合施用和/或与放射疗法组合施用。
[0509] 在各种实施方案中,抗癌剂是免疫调节剂。
[0510] 在各种实施方案中,免疫调节剂是检测点抑制剂,例如抗体检测点抑制剂,例如PD-1、PDL-1或CTLA-4抗体、或吲哚胺双加氧酶IDO抑制剂。
[0511] 在各种实施方案中,施用或口服施用药物组合物、式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或药物(medicament)。
[0512] 在各种实施方案中,化合物抑制CSF-1R的IC50值为约50μM或更低,例如45μM、40μM、35μM、30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、或3μM或更低。
[0513] 在各种实施方案中,化合物抑制CSF-1R的IC50值比抑制VEGFR2的IC50值低至少约5倍,优选低10、15、20、25、30、40、50、75或100倍。
[0514] 在各种实施方案中,式(I)化合物提供CD11b阳性细胞和/或CD24阳性细胞水平的诱导,例如当在具有如实施例中所述的黑色素瘤异种移植物的小鼠中测试时,由PLX3397提
供的诱导至少为40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
[0515] 在各种实施方案中,式(I)化合物提供白细胞水平的诱导,例如当在具有如实施例中所述的黑色素瘤异种移植物的小鼠中测试时,由PLX3397提供的诱导至少为40%、50%、
60%、70%、80%、90%、95%或99%。
[0516] 在各种实施方案中,白细胞是单核细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞和/或嗜中性粒细胞。
[0517] 在各种实施方案中,白细胞是巨噬细胞。
[0518] 旨在提及本文公开的一系列数字(例如,1至10)还包括对该范围内的所有有理数的引用(例如,1、1.1、2、3、3.9、4、5,6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的任何有理数范围(例如,2至8、1.5至5.5和3.1至4.7),因此,本文明确公开了所有范围的所有子范围。这些仅是
具体意图的实例,并且所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合应被认为在本
申请中以类似方式明确陈述。
[0519] 本发明还可以广泛地描述为包括在本申请说明书中单独或共同提及或指出的部件、元件和特征,以及任何两个或更多个所述部件、元件或特征的任何或所有组合,以及本
文提及的具有本发明所涉及领域的已知等同物的特定整数,这些已知的等同物被认为如同
单独列出一样并入本文。
[0520] 尽管本发明如上文所广泛定义,但本领域技术人员将理解,本发明不限于此,并且本发明还包括以下描述给出实施例的实施方案。
附图说明
[0521] 将参照附图描述本发明,其中:
[0522] 图1是显示用本发明化合物22的二甲磺酸盐(“化合物22”)、PLX3397(Pexideritinib、“PLX”)和对照(“CTRL”)处理携带黑色素瘤异种移植物的小鼠后CD11b阳
性细胞(CD11b(+))水平的图。
[0523] 图2是显示用本发明的二甲磺酸盐化合物22(“化合物22”)、PLX3397(Pexideritinib、“PLX”)和对照(“CTRL”)处理携带黑色素瘤异种移植物的小鼠后CD24阳性
细胞(CD24(+))水平的图。

具体实施方式

[0524] 定义
[0525] 本说明书和权利要求书中使用的术语“包括(comprising)”意指“至少部分由……组成(consisting at least in part of)”。当解释包括术语“包括(comprising)”的本说
明书和权利要求书中的每个陈述时,也可以存在除该术语之外的特征或者术语前面的特
征。诸如“包括(comprise、comprises)”的相关术语将以相同的方式解释。
[0526] 如本文所用,术语“和/或”意指“和”或“或”或两者。
[0527] 如本文所用,名词后面的“(s)”表示名词的复数和/或单数形式。
[0528] 如本文所用,在治疗疾病或病症的背景下,术语“治疗(treatment)”和诸如“治疗(treating、treat)”的相关术语通常涉及人或非人受试者的治疗,其中实现了一些期望的
治疗效果。治疗效果可以是,例如,抑制、减少、改善、停止或预防疾病或病症。
[0529] “受试者(subject)”指人或非人动物,优选脊椎动物中的哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于农场动物,例如绵羊、猪、鹿和山羊;运动和伴侣动物,例如狗、猫和;和研究动物,例如小鼠、大鼠、兔和豚鼠。优选地,受试者是人。
[0530] “治疗有效量(或有效量)”是足以实现有益或期望结果(包括临床结果)的量。治疗有效量可以通过各种给药途径一次或多次施用。待施用于受试者的化合物的治疗有效量取
决于,例如施用化合物的目的、给药方式、任何共同施用的化合物的性质和剂量、以及诸如
一般健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和药物耐受性等受试者的特征。本领域技术
人员能够根据这些任何其他相关因素确定合适的剂量。
[0531] 本文化学式中使用的一般化学术语具有其通常含义。
[0532] 除非另有说明,否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指F、Cl、Br和I。
[0533] 除非另有说明,否则本文单独或与其他术语组合使用的术语“烷基(alkyl)”是指直链或支链饱和基的基团。在一些实施方案中,烷基具有1至6、1至4、2至6、2至4、1至3或2或3个碳原子。这些基团在本文中可称为C1-6烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-3烷基或C2-3烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基、正己基等。
[0534] 除非另有说明,否则本文单独或与其他术语组合使用的术语“亚烷基(alkylene)”是指烷基的双自由基。在一些实施方案中,亚烷基具有1至6、1至4、2至6、2至4、1至3或2或3
个碳原子。这些基团在本文中可称为C1-6亚烷基、C1-4亚烷基、C2-6亚烷基、C2-4亚烷基、C1-3亚烷基或C2-3亚烷基。亚烷基的基团可以在该基团的相同碳原子或不同碳原子上。
[0535] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“芳基(aryl)”是指环状芳烃基团的自由基。芳基基团包括单环和双环体系。芳基基团还包括芳族-环烷基和芳族-环
烯基稠合环体系。芳基基团的实例包括但不限于苯基、基、薁基、并环戊二烯基、茚基、茚
满基、二氢萘基、四氢萘基等。在一些实施方案中,芳基基团具有6至10个环碳原子。此类基
团在本文中可称为6至10元芳基。在一些实施方案中,芳基基团是苯基。
[0536] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“亚芳基(arylene)”是指芳基基团的双自由基。在一些实施方案中,亚芳基基团具有6至10个环碳原子。这样的基团
在本文中可以称为6至10元亚芳基。在一些实施方案中,亚芳基基团为亚苯基,例如1,3-亚
苯基或1,4-亚苯基。
[0537] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基(cycloalkyl)”是指环状饱和烃基基团的自由基。环烷基基团包括单环、双环和三环体系。在一些实施方案
中,环烷基基团为单环或双环。在某些实施方案中,环烷基基团是单环的。单环环烷基的实
例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环和三环系统包括桥
连、螺和稠合环烷基环系统。双环和三环环烷基系统的实例包括但不限于双环[2.1.1]己烷
基、双环[2.2.1]庚烷基、金刚烷基和十氢萘基。在一些实施方案中,环烷基具有3至10、4至
10、3至7、4至7、3至6、4至6、3至5、5或6、或4或5个环碳原子。此类基团在本文中可称为3至10元、4至10元、3至7元、4至7元、3至6元、4至6元、3至5元、5或6元、或4元或5元环烷基。在某些实施方案中,环烷基具有3至10个环碳原子、3至7个环碳原子或4至7个环碳原子。在某些特
别考虑的实施方案中,环烷基具有5或6个环碳原子。
[0538] 除非另有说明 ,本文单独或与其他术语组合使用的术语“亚环烷基(cycloalkylene)”是指环烷基基团的双自由基。在一些实施方案中,亚环烷基基团具有3至
10、4至10、3至7、4至7、3至6、4至6、3至5、5或6、或4或5个环碳原子。此类基团在本文中可称为3至10元、4至10元、3至7元、4至7元、3至6元、4至6元、3至5元、5元或6元、或4元或5元亚环烷基基团。在某些实施方案中,亚环烷基基团具有3至10个环碳原子、3至7个环碳原子或4至
7个环碳原子。在某些特别考虑的实施方案中,亚环烷基基团具有5或6个环碳原子。
[0539] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“环烯基(cycloalkenyl)”是指在两个环碳原子之间具有至少一个双键的非芳族环状烃基基团的自由基。环烯基基团
包括单环、双环和三环体系。在一些实施方案中,环烯基基团为单环或双环。在某些实施方
案中,环烯基基团是单环的。在一些实施方案中,环烯基具有3至10、4至10、3至7、4至7、3至
6、4至6、3至5、5或6、或4或5个环碳原子。此类基团在本文中可称为3至10元、4至10元、3至7元、4至7元、3至6元、4至6元、3至5元、5元或6元、或4元或5元环烯基。在某些实施方案中,环烯基具有3至7个环碳原子或4至7个环碳原子。在某些特别考虑的实施方案中,环烯基具有5
或6个环碳原子。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
[0540] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”是指含有4个或更多个环原子的非芳族环系的自由基,其中一个或多个环原子是选自氮、氧
和硫的杂原子。在一些实施方案中,杂环基基团含有一至三个选自氮、氧和硫的环杂原子。
在一些实施方案中,至少一个环杂原子是氮。环中的氮和硫杂原子可以以氧化形式存在。例
如,叔环氮原子可以作为N-氧化物存在,且硫环杂原子可以作为亚磺酰基或磺酰基存在。杂
环基包括单环、双环和三环体系。在一些实施方案中,杂环基是单环或双环的。在某些实施
方案中,杂环基是单环的。在一些实施方案中,杂环基具有4至10、4至8、4至7、4至6或5或6个环原子。此类基团在本文中可称为4至10元、4至8元、4至7元、4至6元或5或6元杂环基。在某
些实施方案中,杂环基具有4至10个环原子或4至7个环原子。在某些特别考虑的实施方案
中,杂环基具有5或6个环原子。杂环基包括部分不饱和以及饱和的环系,例如咪唑啉基和咪
唑烷基。杂环基包括含有杂原子的稠合、螺环和桥环体系,例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚
基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、奎宁环基等。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂
环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异噁唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑烷基、三噻烷基等。
[0541] 除非另有说明 ,本文单独或与其他术语组合使用的术语“亚杂环基(heterocyclylene)”是指杂环基的双自由基。在一些实施方案中,亚杂环基基团具有4至
10、4至8、4至7、4至6或5或6个环原子。这些基团在本文中可称为4至10元、4至8元、4至7元、4至6元或5元或6元杂环亚烷基。在某些实施方案中,杂环基具有4至10个环原子或4至7个环
原子。在某些特别考虑的实施方案中,杂环基基团具有5或6个环原子。
[0542] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”是指含有5个或更多个环原子的芳族环系的自由基,其中一个或多个环原子是选自氮、氧和硫
的杂原子。在一些实施方案中,杂芳基包含一至三个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实
施方案中,至少一个环杂原子是氮。环中的氮和硫杂原子可以以氧化形式存在。例如,叔环
氮原子可以作为N-氧化物存在,且硫环杂原子可以作为亚磺酰基或磺酰基存在。杂芳基包
括单环和双环系统。在某些实施方案中,杂芳基是单环的。杂芳基包括其中所有环都是芳族
的稠环体系,例如吲哚基,以及其中只有一个环是芳族的稠环体系,例如2,3-二氢吲哚基。
杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并
噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基占吨基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。在一些实施方案中,杂芳基具有5至10、5至8、或5或6个
环原子。此类基团在本文中可称为5至10元、5至8元或5元或6元杂芳基。在某些实施方案中,
杂芳基具有5至10或5或6个环原子。在某些实施方案中,杂芳基具有5或6个环原子。
[0543] 除非另有说明,本文单独或与其他术语组合使用的术语“亚杂芳基(heteroarylene)”是指杂芳基基团的双自由基。在一些实施方案中,亚杂芳基具有5至10个
环原子、5至8个或5或6个环原子。此类基团在本文中可称为5至10元、5至8元或5元或6元杂
芳基。在某些实施方案中,亚杂芳基具有5至10或5或6个环原子。在某些实施方案中,亚杂芳
基具有5或6个环原子。
[0544] 如本文所用,术语“取代(substituted)”旨在表示所示基团中的一个或多个氢原子被一个或多个独立选择的合适的取代基取代,条件是不超过取代基连接的每个原子的正
常化合价,并且取代产生稳定的化合物。合适的取代基包括本文所示的任选取代基。
[0545] 本文所用的术语“稳定(stable)”是指具有足以允许制造的稳定性并且在足以用于本文所述目的的一段时间内保持其完整性的化合物。
[0546] 不对称或手性中心可以存在于本发明的化合物中。不对称或手性中心可以指定为(R)或(S),这取决于在手性原子的三维空间中取代基的构型。本发明包括化合物的所有立
体化学异构体形式,包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式,以及d-异构体和l-
异构体、及其混合物,包括富含对映异构体和非对映异构体的立体化学异构体混合物。
[0547] 单独的对映体可以由商购的对映体纯起始材料合成制备,或者通过制备对映体混合物并将该混合物拆分成单独的对映体来制备。拆分方法包括将对映异构体混合物转化成
非对映异构体的混合物,并通过例如重结晶或色谱法以及本领域已知的任何其他合适的方
法分离非对映异构体。所定义立体化学的原料可以是市售的或制备的,并且如果需要,可以
通过本领域公知的技术拆分。
[0548] 本发明的化合物还可以作为构象或几何立体异构体存在,包括顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体。所有这些立体异构体及
其任何混合物都在本发明的范围内。
[0549] 本发明化合物的任何互变异构体或其混合物也在本发明的范围内。如本领域技术人员所理解的,多种官能团和其他结构可以表现出互变异构现象。实例包括但不限于酮/烯
醇、亚胺/烯胺和硫酮/烯硫醇互变异构。
[0550] 本发明的化合物还可以以同位素异位体(isotopologue)和同位素异构体(isotopomer)的形式存在,其中化合物中的一个或多个原子被不同的同位素替代。合适的
1 2 3 12 13 14 16 18
同位素包括例如H、H(D)、H(T)、C、C、C、O和 O。将这些同位素掺入化合物的方法对
本领域技术人员是显而易见的。化合物的同位素异位体和同位素异构体也在本发明的范围
内。
[0551] 本发明化合物的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。这些盐包括酸加成盐、碱加成盐和碱性含氮基团的季盐。
[0552] 酸加成盐可以通过使游离碱形式的化合物与无机酸有机酸反应来制备。无机酸的实例包括但不限于盐酸氢溴酸硝酸硫酸磷酸。有机酸的实例包括但不限于乙酸、三
氟乙酸、丙酸、琥珀酸乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸柠檬酸抗坏血酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、对氨基苯磺酸、己二酸、丁酸和新戊酸。碱加成盐可以通过使游离酸形式的化合物与无机碱或有机碱反应来制
备。无机碱加成盐的实例包括碱金属盐、碱土金属盐和其他生理学上可接受的金属盐,例如
、锂、镁、、钠或锌盐。有机碱加成盐的实例包括胺盐,例如三甲胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺和乙二胺的盐。化合物中碱性含氮基团的季盐可以通过例如使化合物与烷基卤化
物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物、硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二
乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯等反应来制备。
[0553] 本发明化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。
[0554] 本发明的化合物可以与各种溶剂形成溶剂化物或作为溶剂化物存在。如果溶剂是水,则溶剂化物可称为水合物,例如一水合物、二水合物或三水合物。化合物的所有溶剂化
形式和非溶剂化形式都在本发明的范围内。
[0555] 本发明化合物和治疗方法
[0556] 本发明涉及如本文所定义的式(I)的三环杂环化合物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体:
[0557]
[0558] 本领域技术人员应当理解,为了方便起见,本文使用式(I)中所示的编号体系,并且该编号体系可以不同于式(I)化合物的系统名称中的编号,这取决于连接至三环核的各
种取代基的相对优先级。
[0559] 本发明人惊奇地发现式(I)化合物对CSF-1R(c-FMS)具有有用的抑制活性。
[0560] 本发明人还惊奇地发现,在某些实施方案中,与其他激酶例如VEGFR-2相比,式(I)化合物对CSF-1R具有选择性抑制活性。VEGFR-2是一种与CSF-1R密切相关的酪氨酸激酶受
体,但未知其靶向巨噬细胞抑制。不希望受任何理论的束缚,本发明人相信CSF-1R的这种选
择性(例如,超过VEGFR-2)可转化为较低的脱靶临床毒性。
[0561] 如本文所用,关于靶标的抑制的术语“选择性(selective)”是指与脱靶活性相比,化合物优先抑制靶标活性的能。“选择性”抑制并不意味着完全不存在脱靶抑制活性。
[0562] 式(I)化合物对激酶如CSF-1R和VEGFR-2的抑制活性可使用本领域熟知的测定法来确定,如以下实施例中所述的那些。式(I)化合物抑制CSF-1R的IC50值可以为约50μM或更
低,例如45μM、40μM、35μM、30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM或3μM或更低,如通过以下实施例概述的方法测量的。式(I)化合物抑制CSF-1R的IC50值比抑制
VEGFR2的IC50值低至少约5倍,优选低10、15、20、25、30、40、50、75或100倍。
[0563] 本发明还涉及式(I)化合物在制备用于抑制CSF-1R和治疗由CSF-1R介导的疾病和病症的药物中的方法、化合物及其用途。CSF-1R介导的疾病和病症的实例包括但不限于诸
如癌症等增殖性或肿瘤性疾病和病症以及骨骼、炎性和自身免疫性疾病或病症。因此,本发
明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的方法、化合物和用途,所述疾
病或病症选自以下组成的组:包括癌症在内的增殖性或肿瘤性疾病或病症;骨骼疾病或病
症;炎性疾病或病症;以及自身免疫性疾病和病症。这些疾病和病症包括但不限于WO2007/
121484和其中引用的科学文献中描述的那些,所有这些文献通过引用并入本文。
[0564] 如本文所用,关于疾病或病症的术语“增殖性”是指特征在于异常细胞生长和增殖的疾病或病症,包括肿瘤性疾病和病症。本文所用的涉及疾病或病症的术语“肿瘤”是指特
征在于肿瘤细胞生长的疾病或病症,包括良性肿瘤和恶性肿瘤,诸如癌、肉瘤、白血病、神经
纤维瘤病等。
[0565] 在一些实施方案中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:乳腺癌、结肠癌、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌症、胃癌、子宫癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨癌(包括转移性骨癌)、淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白
血病、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、特发性骨髓纤维化、卡波西肉瘤、肝癌、肾癌、骨髓发育不良、这类癌症的转移、鞘巨细胞瘤、瘤形成、癌细胞生长、肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤血管生成、关节炎(包括类风湿性关节炎、胶原诱导的关节炎和炎性关节炎)、系统性红斑狼
疮、炎性肠病、克罗恩病、哮喘、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、骨痛、多发性硬化、同种异体移植物排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化、结节病、肾小球肾炎(包括慢
性肾小球肾炎)、脑脊髓炎、骨质疏松症、骨吸收、癌症化疗引起的骨质流失、慢性炎症、子宫内膜异位症、糖皮质激素引起的骨质疏松症、组织细胞增生症X、炎症、溶骨性骨损伤、溶骨
性骨病、佩吉特骨病、牙周炎假体周围骨质溶解、前列腺炎、屑病性关节炎(psoriatic 
arthritis)和血吸虫病。
[0566] 在某些实施方案中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:乳腺癌、结肠癌、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、子宫癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨癌(包括转移性骨癌)、淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血
病、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、特发性骨髓纤维化、卡波西肉瘤、肝癌、肾癌、骨髓发育不良、这类癌症的转移、腱鞘巨细胞瘤、瘤形成、癌细胞生长、肿瘤生长、肿瘤转移和肿瘤
血管生成。
[0567] 在某些实施方案中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:关节炎(包括类风湿性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、哮喘、色素沉着绒毛结节性滑
膜炎、骨吸收、癌症化疗引起的骨质流失、慢性炎症、子宫内膜异位症、糖皮质激素引起的骨
质疏松症、组织细胞增生症X、炎症、瘤形成、溶骨性骨损伤、溶骨性骨病、佩吉特骨病、牙周炎、假体周围骨质溶解、前列腺炎、银屑病性关节炎、血吸虫病和破骨细胞生成。
[0568] 在各种实施方案中,所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中,疾病或病症是肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、细支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、转移性骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、黑色素瘤、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌症、胃肿瘤(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆管癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤、淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病、髓细胞白血
病(包括慢性髓细胞性白血病)、特发性骨髓纤维化、骨髓增生异常、卡波西肉瘤、宫颈癌、卵
巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌、任何上述癌症的难治性和转移性形式、或一种或多
种上述癌症的组合。在一些实施方案中,治疗可以包括同时治疗原发性肿瘤和新转移。
[0569] 在各种实施方案中,CSF-1R介导的疾病或病症是骨骼、炎症或自身免疫疾病或病症。这些疾病或病症的实例包括但不限于牙周炎、组织细胞增生症X(也称为郎格罕
(Lagerhans)细胞组织细胞增生症)、骨质疏松症、佩吉特骨病(PDB)、癌症治疗引起的骨质
流失、假体周围骨质溶解、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病
性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏
病、溃疡性结肠炎(UC)、哮喘、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、动脉粥样硬化、慢性肾小球肾
炎、骨吸收、慢性炎症、子宫内膜异位、溶骨性骨损伤、溶骨性骨病、前列腺炎、血吸虫病和破骨细胞形成。
[0570] 在一些实施方案中,所述方法用于减少或预防肿瘤生长和/或转移。在一些实施方案中,所述方法用于减少或预防破骨细胞形成、骨吸收和/或骨损伤。在一些实施方案中,所
述方法用于抑制癌细胞的生长。
[0571] 在一些实施方案中,所述疾病或病症是癌症、骨质疏松症、关节炎、动脉粥样硬化和慢性肾小球肾炎。在某些实施方案中,所述疾病或病症是癌症,其选自以下组成的组:髓
细胞性白血病、特发性骨髓纤维化、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、肺癌、肾癌和骨癌。在某些实施方案中,所述疾病或病症是类风湿性关节
炎。
[0572] 本发明还涉及抑制CSF-1R的方法,包括使细胞与有效抑制CSF-1R的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体接触。细胞可以为体内、体外或离体形
式。在细胞为体内形式的某些实施方案中,可以通过向受试者施用化合物使细胞与化合物
接触。抑制体外或离体细胞中CSF-1R的方法可用于例如各种诊断试验或实验室研究。对于
体外或离体使用,根据应用,约0.1nM至1mM的化合物浓度可能是合适的。
[0573] 药物组合物
[0574] 本发明还涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物;以及药学上可接受的载体。
[0575] 术语“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptable carrier)”是指可以与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体一起向受试者施用的载体
(例如佐剂或媒介物),其通常是安全的、无毒的,并且既不是生物学上也不是其他方面不期
望的,包括适合兽医以及人类药物使用的载体。
[0576] 可用于组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等自乳化药物递送系统(SEDDS)、诸如
吐温或其他类似的聚合物递送基质等用于药物剂型的表面活性剂、诸如人血清白蛋白等血
清蛋白、诸如磷酸盐等缓冲剂物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯
混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精,或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精,包括2-和3-羟丙基-3-环糊精,或其他增溶的衍生物也可有
利地用于增强递送。油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂,或羧甲基纤维素
或类似分散剂,它们通常用于配制药学上可接受的剂型如乳剂和/或混悬液。
[0577] 配制组合物以允许通过任何选择的途径施用给受试者,包括但不限于口服或肠胃外(包括局部、皮下、肌内和静脉内)施用。例如,组合物可以与合适的药学上可接受的载体
(包括赋形剂、稀释剂、助剂及其组合)一起配制,所述载体根据预期的给药途径和标准药学
实践选择。例如,组合物可以作为粉末、液体,片剂或胶囊口服给药,或作为软膏剂、乳膏剂
或洗剂局部给药。合适的制剂可以根据需要含有另外的试剂,包括乳化剂、抗氧化剂、调味
剂或着色剂,并且可以适于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释
放。
[0578] 适于口服给药的剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、锭剂或类似形式,或能够提供治疗有效量的组合物的任何液体形式如糖浆、水溶液、乳剂等。胶囊可以含有任何标准的
药学上可接受的材料,例如明胶或纤维素。片剂可以按照常规方法通过压制活性成分与固
体载体和润滑剂的混合物来配制。固体载体的实例包括淀粉和糖膨润土。活性成分还可以
以硬壳片剂或含有粘合剂(例如乳糖或甘露醇)的胶囊、常规填充剂和压片剂的形式施用。
适于透皮给药的剂型的实例包括但不限于透皮贴剂、透皮绷带等。
[0579] 适合于局部施用组合物的剂型的实例包括任何洗剂、棒剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、凝胶剂等,无论是直接施用于皮肤还是经由中间体例如垫片、贴剂等施用。适合于组
合物的栓剂给药的剂型的实例包括插入身体孔口的任何固体剂型,特别是直肠、阴道和尿
道插入的那些。
[0580] 适于注射组合物的剂型的实例包括通过推注递送,例如通过静脉内注射、皮下、真皮和肌内施用或口服施用的单次或多次给药。适合于组合物的贮库给药(depot 
administration)的剂型的实例包括小丸或固体形式,其中活性物质被包埋在生物可降解
聚合物、微乳液、脂质体的基质中或被微囊化。
[0581] 适合于组合物的经粘膜递送的剂型的实例包括用于灌肠剂、阴道栓剂、塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、雾化溶液、粉末和类似制剂的沉积溶液,除了活性成分之外还含有本
领域已知的合适的载体。这样的剂型包括适于吸入或吹入组合物的形式,包括包含在药学
上可接受的水性或有机溶剂或其混合物和/或粉末中的溶液和/或悬浮液的组合物。组合物
经粘膜给药可利用任何粘膜,但通常利用鼻、颊、阴道和直肠组织。适于鼻给药组合物的
制剂可以以液体形式给药,例如鼻喷雾剂、滴鼻剂、或通过喷雾器气雾剂给药,包括聚合物
颗粒的水性或油性溶液。制剂可以制备成水溶液,例如盐水,使用苯甲醇或其他合适的防腐
剂的溶液、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分
散剂。
[0582] 适于组合物口腔或舌下给药的剂型的实例包括锭剂、片剂等。适合于组合物的眼部给药的剂型的实例包括插入物(inserts)和/或包含在药学上可接受的水性或有机溶剂
中的溶液和/或悬浮液的组合物。
[0583] 组合物制剂的实例可见于例如斯威曼(Sweetman S.C.)主编的《马丁代尔药物大典》(第33版,芝加哥医药出版社,2002,2483页);奥尔顿(Aulton M.E.)主编的《制药学:科学的剂型设计》(爱丁堡丘吉尔利文斯通,2000,734页);以及安塞尔等人(Ansel H.C,Allen L.V.和Popovich N.G.)《药物剂型和药物递送系统》(第7版,利平科特,1999,676页)。用于
制备药物递送系统的赋形剂描述于本领域技术人员已知的各种出版物中,包括例如Kibbe 
E.H.的《药物赋形剂手册》(第3版,华盛顿美国制药协会,2000,665页)。USP还提供口服剂型的实例,包括配制成片剂或胶囊的那些。参见,例如美国药典23/国家处方集18(马里兰州罗
克维尔市美国药典委员会,1995)(下文称为“USP”)。
[0584] 本文所述的剂型可以是物理上离散的单位形式,适合用作待治疗受试者的单位剂量,每个单位含有预定量的活性物质,经计算可产生所需的治疗效果。
[0585] 药物组合物中活性成分的剂量水平可以变化,以提供有效实现特定患者、组合物和给药方式所需治疗效果而对患者无毒的活性成分的量(有效量)。
[0586] 所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素,包括所使用的特定组合物的活性、给药途径、给药时间、所使用的特定化合物的排泄速率;与所使用的特定组合物组合使
用的其他药物、化合物和/或材料;所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史,以及医学领域中公知的相似因素。
[0587] 取决于所靶向的细胞或疾病或病症的类型和严重程度,每天约0.01mg/kg至500mg/kg的剂量可能是合适的,例如0.1mg/kg至250mg/kg、0.1mg/kg至100mg/kg、0.1mg/kg
至50mg/kg、或每天0.1mg/kg至20mg/kg可能是合适的。
[0588] 试剂盒
[0589] 本发明还提供试剂盒,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;以及任选的使用说明书。本发明还提供试剂盒,其包含式(I)化合物或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或立体异构体;一种或多种另外的治疗剂;以及任选的使用说明书。
[0590] 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体通常为药物组合物的形式,并且包含在容器内。使用说明书可以描述施用化合物的治疗方法。在各种实施方案
中,使用说明书描述了治疗本文所述疾病和病症的方法。
[0591] 容器可以是能够容纳药物组合物的任何容器或其他密封或可密封的装置。实例包括瓶子、安瓿、分开的或多室的容器瓶,其中每个分区或腔室包括单剂量的所述组合物、分
开的箔包装(其中每个分区包括单剂量的所述组合物)、或分配单剂量的所述组合物的分配
器。容器可以是任何常规的形状或形式,并且由药学上可接受的材料制成,例如纸或纸板
盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封的袋、或具有用于根据治疗方案从包装中压出的单独剂
量的泡罩包装。所用的容器通常取决于所涉及的剂型。对于单一剂型,可在单个包装中一起
使用多于一个容器。
[0592] 试剂盒还可以包括施用或测量单位剂量的药物组合物的装置。例如,如果所述组合物是可吸入组合物,则该装置可包括吸入器;如果所述组合物是可注射组合物,则包括注
射器和针头;如果所述组合物是口服液体组合物,则包括具有或不具有体积标记的注射器
调羹、或容器;或适合于试剂盒中存在的组合物的剂量配方的任何其他测量或递送装置。
[0593] 在各种实施方案中,试剂盒可包含,例如,单独的器皿或容器中的一种或多种另外的治疗剂,通常为包含另外的治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物的形式。另外的
治疗剂可以选自本文所述的任何一种,用于与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或立体异构体共同施用。
[0595] 式(I)化合物可作为单一治疗剂或与一种或多种其他另外的治疗剂(例如一种或多种抗癌剂)组合施用。
[0596] 所述化合物还可以与放射疗法组合施用。术语“放射治疗(radiation therapy)”和“放射疗法(radiotherapy)”在本文中可互换使用。放射治疗是用于控制不可切除或不能
手术的肿瘤和/或肿瘤转移的标准疗法。辐射剂量方案通常根据辐射吸收剂量(Gy)、时间和
分级来定义,并且必须由肿瘤学家仔细定义。患者接受的辐射量将取决于各种考虑因素,但
最重要的两个因素是肿瘤相对于身体的其他关键结构或器官的位置,以及肿瘤扩散的程
度。所使用的辐射类型可以包括X射线、γ射线、α粒子、β粒子、光子电子中子放射性同位素和其他形式的电离辐射
[0597] 化合物可以与一种或多种另外的治疗剂和/或放射治疗同时、依次或分开施用。化合物和一种或多种另外的治疗剂可以作为单一制剂或作为分开的制剂施用。
[0598] 在一些实施方案中,一种或多种另外的治疗剂是抗癌剂,例如一种或多种化疗剂和/或一种或多种免疫调节剂。
[0599] 考虑到例如待治疗的癌症,合适的抗癌剂对于本领域技术人员是显而易见的。许多抗癌剂在本领域中是已知的。合适的抗癌剂的实例包括在癌症——肿瘤学原理和实践
(Cancer:Principles and Practice of Oncology,第7版,Devita等人,Lippincott 
Williams&Wilkins,2005)中列出的那些,其通过引用并入本文。
[0600] 合适的抗癌剂的实例还包括在《默克索引》(Merck Index,第14版,2006)中列出的那些,其通过引用并入本文。这类抗癌剂包括但不限于生物碱和天然产物,包括喜树碱类衍
生物(camptothecin derivatives)例如9-氨基喜树碱、依喜替康(exatecan)、伊立替康
(irinotecan)、鲁比替康(rubitecan)和拓扑替康(topotecan);鬼臼属类衍生物
(podophyllum derivatives)例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide);紫杉烷
类(taxanes)例如多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)和聚谷氨酸紫杉醇
(paclitaxel poliglumex);长春花生物碱类(vinca alkaloids)例如长春花碱
(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)
和长春瑞滨(vinorelbine);以及其他例如阿普立定(aplidine)、依利醋铵(elliptinium 
acetate)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(ixabepilone)、kahalalide F(KF)、米哚妥林
(midostaurin)和曲贝替定(trabectedin);烷化剂,包括烷基磺酸盐,例如白消安
(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类(aziridines),
例如卡波醌(carboquone)、亚丝醌(diaziquone)和乌瑞替哌(uredepa);乙撑亚胺类
(ethylenimines)和甲基三聚氰胺类(methylmelamines),例如六甲蜜胺(altretamine)、三
亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三乙烯磷酰胺(triethylenephosphoramide)和
三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide);氮芥类(nitrogen mustards),例
如苯达莫司汀(bendamustine)、坎氟胺(canfosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮
芥(chlornaphazine)、环磷酰胺(cyclophosamide)、雌莫司汀(estramustine)、葡磷酰胺
(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥
(mechlorethamine oxide  hydrochloride)、美法仑(melphalan)、培磷酰胺
(perfosfamide)、泼尼莫司汀(prednimustine)、三氯氮芥(trichlormethine)、曲洛磷胺
(trofosfamide)、and乌拉莫司汀(uracil mustard);亚硝基脲类(Nitrosoureas),例如卡
莫司汀(carmustine)、氯佐妥英(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀
(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine);以及其他例如达卡巴嗪
(dacarbazine)、依托格鲁(etoglucid)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇
(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、甲基苄肼(Procarbazine)和替莫唑胺
(temozolomide);抗生素和类似物,包括放线菌素类(cactinomycins),例如放线菌素
(cactinomycin)和放线菌素D(Dactinomycin);蒽环类药物(anthracyclines),例如阿克那
霉素(aclacnomycins)、氨柔比星(amrubicin)、卡柔比星(carubicin)、红比霉素
(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星
(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)和佐柔比星(zorubicin);
以及其他抗生素,例如博来霉素(bleomycins)、丝裂霉素(mitomycins)、培洛霉素
(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、甲基丝裂霉素C(porfiromycin)、链脲佐菌素
(streptozocin)、替西罗莫司(temsirolimus)和净司他丁(zinostatin);抗代谢物,包括叶
酸类似物和拮抗剂,例如二甲叶酸(denopterin)、依达曲沙(edatrexate)、甲氨蝶呤
(methotrexate)、洛拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、吡曲克辛
(piritrexim)、蝶罗呤(pteropterin)、雷替曲塞(raltitrexed)和三甲曲沙
(trimetrexate),嘌呤类似物例如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达
拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫米帕林
(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)和噻唑呋啉(tiazofurine),以及嘧啶类似物例如
安西他滨(ancitabine)、氮杂胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡培他滨
(capecitabine)、氟脲己胺(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、
脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他宾(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶
(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)和曲沙他滨
(troxacitabine);酶类例如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)和豹蛙酶(ranpirnase);法尼
基转移酶抑制剂,例如洛那法尼(lonafarnib)和替吡法尼(tipifarnib);免疫调节剂,例如
阿地白介素(aldesleukin)、干扰素-α(interferon-α)、干扰素-γ(interferon-γ)、香菇
多糖、米伐木肽(Mepact)、奥戈伏单抗(oregovomab)、丙帕锗(propagermanium)、 罗喹
美克(roquinimex)、sipuleucel-T(商品名Provenge,普列威)、西佐喃(sizofiran)、替西白
介素(teceleukin)和乌苯美司(ubenimex);免疫毒素(immunototoxins),例如cintredekin 
besudotox(IL-13-PE38QQR细胞毒素)和地尼白介素(denilukin diftitox);单克隆抗体,
例如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依决洛
单抗(edreocolomab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、奥佐米星
(ozogamicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗
(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab 131I)和曲妥单抗(trastuzumab);寡核苷酸类,例
如aprinocarsen和奥利默森钠(oblimersen sodium);铂络合物类,例如卡铂、顺铂、洛铂、
奥沙利铂、吡铂和沙铂(satraplatin);类维生素A和类似物,例如阿利维A酸、贝沙罗汀、芬
维A胺(fenretinidem)、莫法罗汀和他米巴罗汀(tamibarotene);酪氨酸激酶类抑制剂,例
如卡奈替尼(canertinib)、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼和伐他拉尼(vatalanib);以及其他例如安吖啶、三氧化二砷、阿曲生坦、比生群
(bisantrene)、替佐米(bortezomib)、brostallicin、骨化三醇、edotecarin、依洛尼塞
(eflornithine)、flavopiridol、硝酸镓、羟基脲、利阿唑、氯尼达明、米替福新、米托胍腙、米托蒽醌、二胺硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁、哌立福辛(perifosine)、匹杉琼
(pixantrone)、雷佐生、西奥骨化醇(seocalcitol)、索布佐生(sobuzoxane)、锗螺胺
(spirogermanium)、替拉扎明(tirapazamine)和伏立诺他(vorinostat)。这类抗癌剂还包
括但不限于抗肿瘤激素剂,包括雄激素类,例如屈他雄酮、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄
烷(mepitiostane)和睾内酯;抗肾上腺类药物(antiadrenals),例如氨鲁米特、米托坦、曲
洛司坦;抗雄激素、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺和尼鲁米特;抗雌激素类药物,例如阿
佐昔芬、屈洛昔芬、氟维司群、多昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬;抗孕激素类药物,例如奥那
司酮(onapristone);芳香酶类抑制剂,例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑
(fadrozole)、福美司坦、来曲唑和伏罗唑;雌激素类药物,例如己烯雌酚、磷雌酚
(fosfestrol)、己雌酚和磷酸聚雌二醇(polyestradiol phosphate);LH-RH类似物,例如阿
巴瑞克、布舍瑞林、西曲瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林;孕激素类,例如醋酸氯地孕
酮、甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮;以及生长抑素类似物,例如兰瑞肽。这类抗癌剂还包括但不
限于抗肿瘤光敏剂(antineoplastic photosensitisers),例如6-氨基乙酰丙酸、氨基乙酰
丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、莫特沙芬镥(motexafin lutetium)、卟吩姆钠、他拉
泊芬(talaporfin)和替莫卟吩(temoporfin)。
[0601] 合适的抗癌剂的实例还包括WO 2007/121484中描述的那些,其通过引用并入本文,包括但不限于雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒
性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他
血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂、以及干扰细胞周期检
测点的药剂。
[0602] 在某些实施方案中,另外的治疗剂选自顺铂(Platinol)、卡铂(paraplatin)、奥沙利铂(Eloxatin)、道诺霉素/红比霉素(DanuoXome、Cerubidine)、多柔比星(阿霉素、
Rubex)、表柔比星(Ellence)、伊达比星(Idamycin)、戊柔比星(Valstar)、米托蒽醌
(Novantrone)、紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)和环磷酰胺(Cytoxan)、阿司匹林、舒
林酸、姜黄素、烷化剂、抗代谢物和天然产物,其中,烷化剂包括:氮芥类(nitrogen 
mustards),例如氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥;亚
硝基脲类,例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(甲基-CCNU);乙撑亚胺类
(ethylenimines)/甲基三聚氰胺类(methylmelamines),例如三亚乙基三聚氰胺(TEM)、三
亚烯(triethylene)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(HMM,altretamine);烷基磺酸盐类,例
如白消安;三嗪类,例如达卡巴嗪(OTIC);抗代谢物包括叶酸类似物,例如甲氨蝶呤和三甲
曲沙,嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC,cytarabine)、
5-氮杂胞苷和2,2'-二氟脱氧胞苷,嘌呤类似物例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、
2'-脱氧助间型霉素(喷司他丁)、红羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷
(克拉屈滨,2-CdA);天然产物包括抗有丝分裂类药物,例如紫杉醇、长春花生物碱(包括长
春碱(VLB)、长春新碱和长春瑞滨)、泰素帝(taxotere)、雌莫司汀和雌莫司汀磷酸盐;表鬼
臼毒素类(epipodophylotoxins),例如依托泊苷和替尼泊苷;抗生素类,例如放线菌素D、红
比霉素(rubidomycin)、多柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、普卡霉素
(mithramycin)、丝裂霉素C和放线菌素;酶类,如L-天冬酰胺酶。在一些实施方案中,化疗剂
选自以下组成的组:紫杉烷类例如紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)和改性紫杉醇(如
Abraxane和Opaxio)、多柔比星、舒尼替尼(Sutent)、索拉非尼(Nexavar)以及其他多激酶类
抑制剂、奥沙利铂、顺铂和卡铂、依托泊苷、吉西他滨和长春碱。在一些实施方案中,化疗剂
选自紫杉烷类组成的组,如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(Taxotere)以及改性紫杉醇(如
Abraxane和Opaxio)。在一些实施方案中,化疗剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、伊
立替康或奥沙利铂。在一些实施方案中,化疗剂是5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康
(FOLFIRI)。在一些实施方案中,化疗剂是5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。
[0603] 在一些实施方案中,所述另外的治疗剂选自CTLA4试剂(例如易普利姆玛(BMS));GITR试试剂(例如MK-4166(MSD));疫苗(例如Nanovacc(Merckseron)、Stimuvax
(Merckseron)、Sipuleucel-T(Dendron);或SOC试剂(例如放射剂、多西他赛、替莫唑胺
(MSD)、吉西他滨或紫杉醇)。在一些实施方案中,另外的治疗剂是免疫增强剂,例如疫苗、免
疫刺激抗体、免疫球蛋白、试剂或佐剂,包括但不限于sipulucel-t(Provenge)、BMS-663513
(Bristol-Myers Squibb)、CP-870893(Pfizer/VLST)、抗OX40(agoniox)或CDX-1127
(CellDex)。
[0604] 在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗PD-1或抗PD-L1试剂。在某些实施方案中,抗PD-1或抗PD-L1作为静脉输注施用。
[0605] 在某些实施方案中,抗癌剂是免疫调节剂。免疫调节剂包括引发或放大免疫应答的试剂(活化免疫治疗)和减少或抑制免疫应答的试剂(抑制免疫治疗)。适用于本文所述组
合的免疫调节剂的实例包括但不限于抗体,例如单克隆抗体、免疫效应细胞、过继细胞转
移、疫苗、细胞因子和免疫检测点抑制剂,例如靶向CTLA4、PD-1或PD-L1的抗体。
[0606] 抗体包括单克隆抗体,其包括单克隆抗体药物缀合物和多克隆抗体。这些抗体的实例包括但不限于阿来组单抗、贝伐单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、吉妥单抗、替伊莫单
抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
[0607] 免疫效应细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、天然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等。这些细胞通过施用某些细胞因子(如白细胞介素)在体
内被激活,或者将它们分离、富集并输注给受试者。免疫细胞对癌细胞具有高度细胞毒性。
[0608] 过继细胞转移通常使用基于T细胞的细胞毒性应答来攻击癌细胞。在体外产生对受试者癌症具有天然或基因工程反应性的T细胞,然后转移回受试者。该过程可以通过服用
与受试者的特定肿瘤相关的T细胞来训练以攻击癌细胞来实现。这种T细胞被称为肿瘤浸润
淋巴细胞(TIL),并且鼓励使用高浓度的IL-2、抗CD3和同种异体反应性饲养细胞在体外繁
殖。可以将T细胞与外源施用IL-2一起转移回受试者中以进一步增强其抗癌活性。
[0609] 癌症疫苗包括但不限于肿瘤细胞疫苗,包括自体和同种异体肿瘤细胞疫苗;抗原疫苗;树突状细胞疫苗;抗独特型疫苗;DNA疫苗和基于载体的疫苗,包括基于载体的抗原疫
苗和基于载体的DNA疫苗。癌症疫苗的非限制性实例是用于治疗晚期前列腺癌的
Sipuleucel-T
[0610] 细胞因子的实例包括但不限于白介素(IL)和干扰素(IFN),如IL-2、IFN-α、IFN-β和IFN-γ。
[0611] 免疫检测点抑制剂的实例包括但不限于抗CTLA4抗体(例如易普利姆玛和tremelimmab)、抗PD-1抗体(例如纳武单抗[也称为MDX-1106或BMS-936558]、MK3475、CT-
011和AMP-224),以及抗PDL1(PD-1配体)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)、TIM3(T细胞膜蛋白
3)、B7-H3和B7-H4的抗体(参见,例如,Pardoll,2012Nature Rev Cancer 12:252-264)。免
疫检测点抑制剂还包括吲哚胺双加氧酶(indoleamine dioxygenase,IDO)抑制剂。实例包
括但不限于INCB-024360、indoximod、NLG-919(WO 2009/73620、WO2011/56652、WO 2012/
142237)或F001287。
[0612] 与如本文所述的式(I)化合物组合使用的另外的治疗剂可以以特定药剂指示或批准的治疗量使用,例如如本领域技术人员已知的第47版《医生桌上参考手册》(PDR)(1993)
中所述。
[0613] 本发明化合物的制备
[0614] 本文所述的式(I)化合物可使用以下一般方法和步骤由容易获得的起始原料制备。应当理解,在指出典型或优选的工艺条件(例如,反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶
剂、压力等)时,除非另有说明,否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的
具体反应物而变化。
[0615] 可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的(参见,例
如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(第三版,纽约威利出版社,1999))。
[0616] 以下反应的起始原料可商购获得或可通过已知方法或其修改制备,例如下列标准参考教科书中描述的那些:《用于有机合成的Fieser和Fieser试剂》第1-15卷(约翰·威利
父子出版公司,1991);《有机反应》第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991);《March高等有机化学》(约翰·威利父子出版公司,第4版)以及Larock的《有机转换》(VCH出版公司,
1989)。
[0617] 适当时,可以使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法等常规技术分离和纯化各种原料、中间体和化合物。这些化合物的表征可以使用常规方法进行,例如通过熔点、
质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。
[0618] 式(I)化合物(其中X为NR4、O、S、Se或Te,R2为G,且G中的J1为O)可以通过方案1中概述的一般步骤来制备。
[0619] 方案1
[0620]
[0621] 在100℃下用强酸(例如多磷酸(PPA)或H2SO4)处理酸(1-3),其中Hal是卤素如F或Br,得到相应的三环化合物(1-4)。通过用强路易斯酸(例如二氯甲烷中的三溴化硼)处理除
去化合物(1-4)的甲基醚,得到相应的醇(1-5)。然后使醇(1-5)与式LG-L1-NR9aR10a、LG-L2-
NR9bR10b或LG-L3-CR11R12R13的化合物(其中LG是合适的离去基团如卤素)在碱(例如NaOH)存
1 9a 10a 2
在下在水和二氯甲烷的混合物中反应,得到化合物(1-6),其中G是-O-L -NR R 、-O-L -
NR9bR10b或-O-L3-CR11R12R13。应当理解,当R4是除H以外的基团时,在除去甲基醚的甲基之前,可能需要用合适的保护基保护氮原子。化合物(1-6)与式Z-Y-的阴离子(其中Y是CHR6NR5、
CHR6O、CHR6S、NR5、O和S)在例如二甲亚砜(DMSO)中反应,得到相应的式(I)化合物。由合适的-
前体在与化合物(1-6)反应之前或在反应过程中原位产生式Z-Y阴离子。在一些实施方案
中,式Z-Y-阴离子的前体是式Z-YH的化合物,例如式Z-CHR6OH或Z-OH的化合物,其可以用合
适的碱例如NaOH去质子化。在一些实施方案中,前体是式Z-Y-SiR3的甲硅烷基化的化合物,
其中每个R独立地是烷基,例如式Z-S-Si(i-Pr)3或Z-CHR6S-Si(i-Pr)3的化合物,其可以用
氟源例如CsF处理以除去甲硅烷基并提供式Z-Y-的阴离子。
[0622] 式(1-3)化合物(其中Hal为F)可通过以下方案2制备。
[0623] 方案2
[0624]
[0625] 羧酸(1-1)与化合物(1-2)在Cu存在下,例如在1,4-二噁烷中,在80℃下反应,得到氟代酸(1-3)。当X是除O以外的基团时,进行偶联反应可以在碱如碳酸钾的存在下进行。当X
为O时,使用预先形成的化合物(1-1)的盐和预先形成的化合物(1-2)的盐,例如化合物(1-
1)的钠盐或钾盐和化合物(1-2)的钠盐或钾盐进行偶联反应。羧酸(1-1)的盐可以通过例如
用碳酸钾水溶液处理来形成。其中X是O的化合物(1-2)的盐(即酚盐)可以通过例如用NaH、
NaOH、KOH或溶于甲醇的钠处理来形成。
[0626] 式(1-3)化合物(其中Hal为Br)可通过以下方案3制备。
[0627] 方案3
[0628]
[0629] 化合物(1-2)用强碱如氢化钠处理,然后用化合物(2-1)处理,得到溴腈(2-2)。或者,当X是O时,化合物(1-2)和(2-1)的偶联可以使用化合物(1-2)的预先形成的盐(例如钠
盐或钾盐,其可以通过例如用NaOH、KOH或溶于甲醇的钠金属处理而形成)进行。使用氢氧化
水解腈,例如,得到相应的溴酸(1-3)。
[0630] 式(I)化合物(其中,X为NR4、O、S、Se或Te,R2为G,G中的J1为O)也可以通过方案4中概述的一般方法制备。
[0631] 方案4
[0632]
[0633] 使用强酸例如PPA在100℃下将化合物(1-3)闭环,得到化合物(2-4)。在钯催化剂如PdCl2(dppf)(其中dppf是1,1'-双(二苯基膦基)二茂)存在下用双(频哪醇基)二硼处
理化合物(2-4),得到硼酸酯(2-5)。应当理解,如果需要,可以使用其他硼烷以得到不同的
硼酸酯。在钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下用式Z-Y-Br的溴化物(其中Y为CHR6)处理硼酸酯
(2-5),得到化合物(2-6)。除去甲基醚得到化合物(2-7)和引入G基团以得到式(I)化合物如
上述方案1所述进行。
[0634] 式(I)化合物(其中Y是CO)可以由相应式(I)化合物(其中Y是CH2)通过氧化,例如通过在合适的溶剂中在空气中加热来制备。其他合适的氧化方法对本领域技术人员来说是
显而易见的。
[0635] 可通过使用式(1-2)化合物(其中OMe基团被NR6Pa、SPa、(C1-3亚烷基)OPa、(C1-3亚烷基)NR6Pa或(C1-3亚烷基)SPa取代,其中Pa是合适的保护基),通过类似于方案1、2、3和4中所
概述的那些方法来制备式(I)化合物,其中R2为G且J1为NR6、S、(C1-3亚烷基)O、(C1-3亚烷基)NR6或(C1-3亚烷基)S。在合成顺序中的适当时间点除去保护基以与式LG-L1-NR9aR10a、LG-L2-
NR9bR10b或LG-L3-CR11R12R13的化合物反应,得到相应的G基团。
[0636] 某些式(I)化合物(其中G是-L10-NR9aR10a或-L20-NR9bR10b)可以按照以下方案5中所述的一般方法制备。化合物(2-10)(其中X为O、S或NR4,P为合适的保护基,且La和Lb是与在化
合物(2-11)的酰胺还原时产生的CH2结合的分别对应于L10和L20的基团)与式HNR9aR10a或
9b 10b
HNR R 的胺反应以得到相应的酰胺(2-11)。用合适的还原剂例如LiAlH4或BH3还原酰胺化
合物(2-11),得到相应的胺(2-12),其中G为-La-CH2NR9aR10a或-Lb-CH2NR9bR10b。除去保护基得到化合物(2-13),其通过类似于以上方案3所述的方法转化为化合物(2-15)。通过类似于以
上方案1所述的方法,与式Z-Y-的阴离子反应之后闭环,得到相应的式(I)化合物。
[0637] 方案5
[0638]
[0639] 也可以由式(2-20)化合物(其中LG是合适的离去基团)来制备式(I)化合物(其中G为-L10-NR9aR10a o或-L20-NR9bR10b)(方案6)。通过与式HNR9aR10a或HNR9bR10b的胺反应置换离去基团得到式(2-12)的化合物,其中G基团是-L10-NR9aR10a或-L20-NR9bR10b,如以上方案5所述将其转化为式(I)的化合物。
[0640] 方案6
[0641]
[0642] 可以通过例如以下方案7中所述的一般方法制备式(I)化合物,其中G为is-L30-CR11R12R13。如以上方案5所述,形成的式(2-12)化合物转化为式(I)化合物。一般方法可适用
于引入其他G基团。基于Suzuki反应的方法类似于Gonzalez-Bobes和Fu描述的方法
(J.Amer.Chem.Soc.,2006,128,5360-61)。
[0643] 方案7
[0644]
[0645] 可以通过类似于方案1、2、3和4中概述的那些方法,通过使用式(I-2)的化合物(其中X为S)并且在合成顺序中的适当时间点用合适的氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA))
将硫化物氧化成期望的亚砜或砜来制备式(I)的化合物(其中X为SO或SO2)。类似地,可以由
式(I)化合物或其前体(其中Y为S、CHR6S或SCHR6)通过将硫化物氧化成所需亚砜或砜来制备
式(I)化合物(其中Y为SO、SO2、CHR6SO2或SO2CHR6)。
[0646] 式(I)化合物(其中Y为NR5CO)可以通过腈中间体制备,如以下方案8所示。腈的添加可以通过与CuCN直接反应或通过与Zn(CN)2的钯催化反应置换化合物(1-6)中的溴来实
现。随后腈(3-A)水解得到羧酸(3-B)。酸(3-B)与式Z-NR5H的胺在合适的条件下反应,然后
得到所需的酰胺。
[0647] 方案8
[0648]
[0649] 式(3-B)化合物也可以通过方案9中概述的一般方法制备。溴化物(1-6)与一氧化碳在钯催化条件下在甲醇存在下反应得到甲酯(3-C),将其水解成羧酸(3-B)。
[0650] 方案9
[0651]
[0652] 某些式(I)化合物(其中Y为CH2、OCH2或SCH2)可通过以下方案10中概述的一般方法制备。,还原羧酸(3-B)(或相应的酯(3-C)(未示出),例如通过用1,1-羰基二咪唑(CDI)处
理,然后用硼氢化钠处理,得到化合物(4-A)的羟甲基基团,其在转化成卤化物(4-B)(或一
些其他合适的离去基团,例如磺酸酯)时与式Z-、ZCO-或ZCS-的亲核试剂反应,得到相应的式
(I)化合物,其中Y是CH2、OCH2或SCH2。在与化合物(4-B)反应之前或在反应过程中由合适的
前体(例如式ZH、Z-OH或Z-SH的前体)通过用合适的碱处理而原位产生式Z-、ZCO-或ZCS-的亲
核试剂。
[0653] 方案10
[0654]
[0655] 可通过将化合物(3-B)的羧酸转化成带有R6基团的酮来制备式(I)化合物,其中Y为CHR6、OCHR6或SCHR6,其中R6为除氢以外的基团。用式R6MgBr或R6MgCl的格氏试剂处理,将
羧酸转化为Weinreb酰胺。还原酮得到CHR6OH基团,然后通过相应的溴化物将其转化为所需
的Y基团,如方案10所示。
[0656] 或者,可通过溴化物(1-6)与合适的乙烯基醚(例如CH2=CH-OEt)进行Pd催化的Heck反应制备式(I)化合物(以获得其中R6为CH3的化合物),其中Y为CHR6、OCHR6或SCHR6,其
中R6为除氢以外的基团。酸催化水解得到相应的带有R6的酮。还原酮得到CHR6OH基团,然后
通过相应的溴化物将其转化为所需的Y基团,如方案10所示。
[0657] 可通过以下方案11中所示由磺酰氯(5-C)制备式(I)化合物,其中Y为NR5SO2。化合物(5-C)又通过硫醇(5-B)基团的氧化制备,硫醇(5-B)基团又通过用硫化氢钠置换化合物
(5-A)的氟原子制备。
[0658] 方案11
[0659]
[0660] 可通过以下方案12所示制备式(I)化合物,其中Y为CONR5。(5-A)与式R5NH2的胺反应得到胺(5-D),其与式ZCO2H的羧酸(及偶联剂)、式ZCOCl的酰氯或式(ZCO)2O的酸酐反应以
提供式(I)化合物。
[0661] 方案12
[0662]
[0663] 可通过方案13中所示由胺(5-D)与式ZSO2Cl的磺酰氯反应来制备式(I)化合物,其中X为SO2NR5。
[0664] 方案13
[0665]
[0666] 可以通过方案14中概述的一般方法制备式(I)化合物,其中X是NG1。
[0667] 方案14
[0668]
[0669] 如上文方案2中所述,偶联化合物(1-1)和(3-2)以得到化合物(3-3),且进行闭环以得到吖啶酮(3-4)。在碱例如碳酸钾的存在下,在丙酮中,用式LG-L1-NR9aR10a、LG-L2-
NR9bR10b或LG-L3-CR11R12R13的化合物处理化合物(3-4),得到化合物(3-5)。如以上关于方案1所述,化合物(3-5)与式Z-Y-的阴离子(其中Y是CHR6NR5、CHR6O、CHR6S、NR5、O和S)反应,得到相应的式(I)化合物。应当理解,式(I)化合物(其中X是具有其他Y基团的NG1)可以通过与上
述式(I)化合物(其中X是除NG1以外的基团)类似的方法制备。
[0670] 应当理解,在各种实施方案中,式(I)化合物中的G或G1基团可以以涉及两个或更多个单独合成步骤的逐步方式引入。例如,在某些式(I)化合物(其中G是-O-L1-NR9aR10a或-
O-L2-NR9bR10b)中,可以通过方案15中概述的一般方法制备。
[0671] 方案15
[0672]
[0673] 式Z-Y-的阴离子与化合物(1-4)反应,得到化合物(5-1),除去甲基醚的甲基,得到化合物(5-2)。反应可以如以上方案1所述进行。在碱的存在下,用式LG-L1-LG或LG-L2-LG的
化合物(其中每个LG独立地为离去基团,例如卤素原子或磺酸酯)处理醇(5-2),得到化合物
9a 10a 9b 10b
(5-3)。然后用式HNR R 或HNR R 的胺置换化合物(5-3)的离去基团,得到相应的式(I)
化合物。
[0674] 应当理解,在各种实施方案中,如方案16和17所示,可以改变方案15中给出的步骤顺序获得上述式(I)化合物。
[0675] 方案16
[0676]
[0677] 在各种实施方案中,如方案16中所示,可以用式LG-L1-PG或LG-L2-PG的化合物处理化合物(1-5),其中PG是受保护的醇基团,例如用苄基保护基团(CH2Ph)保护的醇,以得到化
合物(6-1)。随后与式Z-Y-的阴离子反应,得到化合物(6-2)。从被保护的醇中除去保护基,
得到醇(6-3)。使用本领域熟知的方法,例如通过在碱存在下用甲基磺酰氯处理,可以将醇
基团转化为离去基团,例如磺酸酯。然后用式HNR9aR10a或HNR9bR10b的胺置换化合物(5-3)的
离去基团,得到相应的式(I)化合物。
[0678] 方案17
[0679]
[0680] 在其他实施方案中,如方案17中所示,可以用式LG-L1-OH或LG-L2-OH的化合物处理化合物(1-5)(其中Hal是卤素例如Br)以得到化合物(7-1)。使用本领域熟知的步骤,例如通
过在碱存在下用甲基磺酰氯处理,可以将醇基团转化为离去基团,例如磺酸酯,以得到化合
物(7-2)。然后用式HNR9aR10a或HNR9bR10b的胺置换化合物(7-2)的离去基团,得到化合物(1-
6)。随后如方案1所示与式Z-Y-的阴离子反应,得到式(I)的化合物。
[0681] 还应了解,在各种实施例中,式(I)化合物中的-Y-Z基团可以以涉及两个或两个以上单独合成步骤的逐步方式引入。例如,式(I)的某些化合物(其中Z为-W1-Y1-W2,Y1为-(C1-3
亚烷基)-J4-*,其中*表示与W2键合的键,且J4为CONR14)可通过方案18中概述的一般步骤制
备。
[0682] 方案18
[0683]
[0684] 使化合物(1-6)与所示阴离子反应,得到酯(4-1)。酯(4-1)与式W2-NHR14的胺反应,得到相应的式(I)化合物。
[0685] 制备本发明化合物的其他合适方法对本领域技术人员来说是显而易见的。
[0686] 提供以下非限制性实施例以说明本发明且决不限制其范围。
[0687] 实施例
[0688] 实施例1
[0689] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0690]
[0691] 将含2-溴-4-氟苯甲酸钾(5g,19.45mmol)、2-甲氧基苯酚钠(3.85g,29.17mmol)、Cu(123mg,1.94mmol)、CuI(370mg,1.94mmol)和三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)(0.63mL,
1.94mmol)的混合物的1,4-二噁烷(25mL)在密封管中于80℃加热16h。冷却至18℃,减压除
去溶剂。加入2N HCl(100mL)并将其在18℃下搅拌1H。滤出形成的沉淀,用H2O(500mL)洗涤,
然后用热H2O(300mL)洗涤,将所得固体溶于EtOAc(400mL)中,经硅藻土过滤。蒸发溶剂,干
燥残余物,得到灰白色粉末4-氟-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸(1c)(3.84g,75%),其不经进
一步纯化用于以下步骤:mp 123-126℃;1H NMR(DMSO-d6)δ12.88(br.s,1H),7.88(dd,J=
6.9,8.8Hz,1H),7.18-7.32(m,2H),6.94-7.06(m,3H),6.35(dd,J=2.5,10.8Hz,1H),3.75
(s,3H);MS(ESI)m/z 263.1(M+H+);HRMS(ESI);计算值C14H12FO4(M+H+)m/z 263.0703;实测值m/z 263.0709。
[0692] 将多磷酸(PPA)(30g)加入到4-氟-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸(1c)(3.68g,14.06mmol)中,并将反应混合物于100℃加热3H。然后将其冷却至18℃,加入并搅拌
30min。滤出形成的沉淀,用水洗涤并干燥,得到白色粉末3-氟-5-甲氧基-9H-呫吨-9-酮
(1d)(3.16g,92%):mp 183-185℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(dd,J=6.6,8.9Hz,1H),7.72
(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.67(dd,J=2.4,9.9Hz,1H),7.53(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.42
(t,J=8.0Hz,1H),7.37(dt,J=2.4,8.6Hz,1H),3.99(s,3H);MS(ESI)m/z 224.3(M+H+);
HRMS(ESI)计算值C14H10FO3(M+H+)m/z 245.0603;实测值m/z 245.0613。
[0693] 在0℃下,将BBr3(在8mL,8mmol CH2Cl2中为1M)加入含3-氟-5-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(1d)(1g,4.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中,并将反应混合物于18℃搅拌16h。将其冷却至0
℃,加入冰水,将其在CH2Cl2(250mL)和H2O(100mL)之间分配,将有机相用H2O(3×50mL)洗
涤,然后盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,减压除去溶剂,得到白色固体3-氟-5-羟基-9H-呫
吨-9-酮(1e)(935mg,99%):mp259-261℃;1H NMR(DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.25(dd,J=
6.6,8.9Hz,1H),7.60(dd,J=1.7,7.7Hz,1H),7.58(dd,J=2.3Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),
+ +
7.28(t,J=7.8Hz,1H);MS(ESI)m/z 231.1(M+H );HRMS(ESI)计算值C13H8FO3(M+H)m/z 
231.0447;实测值m/z 231.0451。
[0694] 将3-氟-5-羟基-9H-呫吨-9-酮(1e)(400mg,1.74mmol)、2-氯乙基二甲胺盐酸盐(1.5g,10.42mmol)、四丁基溴化铵(55mg,0.17mmol)和NaOH(834mg,20.85mmol)的混合物在
CH2Cl2/H2O(40mL)的1:1混合物中于18℃搅拌24h。将反应混合物在CH2Cl2(150mL)和H2O
(50mL)之间分配,分离有机相并用H2O(3×50mL)洗涤,然后盐水(30mL)洗涤,用MgSO4干燥,
过滤并减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH/NEt3)纯化,得到白色固体
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-9H-呫吨-9-酮(1f)(366mg,70%):mp 109-111℃;1H 
NMR(DMSO-d6)δ8.26(dd,J=6.6,8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,J=2.3,
9.8Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),4.29(t,J=5.8Hz,2H),2.77(t,J=
5.8Hz,2H),2.30(s,6H);MS(ESI)m/z 302.2(100%,[M+H]+);HRMS(ESI)计算值C17H17FNO3(M
+H)+m/z 302.1182;实测值m/z 302.1189。
[0695] 将含苯酚(63mg,0.66mmol)、5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-9H-呫吨-9-酮(1f)(100mg,0.33mmol)和K2CO3(92mg,0.66mmol)的混合物的无水DMSO(2mL)在密封管中于
80℃加热16h。将其冷却并在EtOAc(150mL)和H2O(50mL)之间分配。分离有机相,用H2O(3×
50mL)洗涤,然后用盐水(30mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并减压除去溶剂。将残余物通过柱
色谱法(Al2O3,己烷/EtOAc,1:1)纯化,得到白色固体5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯氧
基-9H-呫吨-9-酮(1)(121mg,98%):mp 151-152℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(d,J=8.8Hz,
1H),7.71(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.50-7.56(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.23-7.26(m,2H),
7.12(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),4.23(t,J=5.9Hz,2H),2.71(t,J=
5.9Hz,2H),2.23(s,6H);13C NMR(DMSO-d6)δ174.9,163.2,156.8,154.3,147.5,145.9,
130.5,128.4,125.5,124.1,122.0,120.6,117.6,116.6,116.3,114.9,104.3,67.5,57.4,
45.6;MS(ESI)m/z 376.2(M+H+);HPLC纯度99.4%.分析计算值C23H21NO4:C,73.6;H,5.6;N,
3.7.实测值:C,73.5;H,5.7;N,3.8%。
[0696] 实施例2
[0697] 3-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺
[0698]
[0699] 将含3-羟基-N-苯基苯甲酰胺(2a)(141mg,0.66mmol)、5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-9H-呫吨-9-酮(1f)(100mg,0.33mmol)和K2CO3(92mg,0.66mmol)的混合物的无水
DMSO(2mL)在密封管中于80℃加热16h。将其冷却并在EtOAc(150mL)和H2O(50mL)之间分配。
分离有机相,用H2O(3×50mL)洗涤,然后用盐水(30mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并减压除去
溶剂。将残余物用EtOAc研磨,过滤并用冷EtOAc洗涤,得到白色固体3-({5-[2-(二甲基氨
基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺(2)(98mg,60%):mp 193-195
℃;1H NMR(DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.92(dt,J=1.1,8.1Hz,1H),
7.82(t,J=1.9Hz,1H),7.76(dd,J=1.0,8.6Hz,2H),7.72(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.68(t,
J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.48(ddd,J=0.8,2.4,8.1Hz,1H),7.33-7.39
(m,3H),7.18(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.03(d,J=2.3Hz,1H),4.24(t,J
=6.0Hz,2H),2.70(t,J=6.0Hz,2H),2.23(s,6H););13C NMR(DMSO-d6)δ175.0,164.3,
162.8,156.8,154.4,147.5,146.0,138.9,137.2,130.7,128.6,128.5,124.7,124.1,
123.9,123.7,122.0,120.5,119.6,117.7,116.6(2C),115.0,104.9,67.5,57.4,45.6;MS
(ESI)m/z495.2(M+H+);HPLC纯度99.1%.分析计算值C30H26N2O5:C,72.9;H,5.3;N,5.7.实测
值:C,72.8;H,5.2;N,5.7%。
[0700] 实施例3
[0701] 5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0702]
[0703] 在0℃下,将TBAF(在10mL,10mmol THF中为1M)加入含5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶(3a)(Eur.J.Med.Chem.2009,44,3560)(2.3g,
6.7mmol)的THF溶液中,并将混合物于18℃搅拌1h。然后加入H2O(50mL),并用EtOAc(3×
100mL)萃取。有机相用MgSO4干燥,过滤并减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱法在SiO2上纯
化,使用己烷/EtOAc的梯度洗脱,其中EtOAc的比例从50%增加到80%,得到白色粉末6-[2-
(4-甲氧基苯基)乙基]-3-羟基吡啶(3b)(1.2g,78%):mp 191-192℃;1H NMR(DMSO-d6)δ
9.60(br.s,1H),8.04(dd,J=0.9,2.6Hz,1H),7.07-7.11(m,2H),7.03(dd,J=2.6,8.4Hz,
1H),7.00(dd,J=0.9,8.4Hz,1H),6.79-6.83(m,2H),3.70(s,3H),2.85(s,4H);13C NMR
(DMSO-d6)δ157.3,151.6,151.0,136.9,133.5,129.2,122.9,122.4,113.6,54.9,38.5,
+ +
34.5;MS(ESI)m/z 230.2(M+H);HRMS(ESI)计算值C14H16NO2(M+H)m/z 230.1176;实测值m/
z230.1174。
[0704] 将含6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-羟基吡啶(3b)(97mg,0.42mmol)、5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-9H-呫吨-9-酮(1f)(75mg,0.25mmol)和K2CO3(70mg,0.5mmol)的混合
物的无水DMSO(2mL)在密封管中于80℃加热16h。将其冷却并在EtOAc(150mL)和H2O(50mL)
之间分配。分离有机相,用H2O(3×50mL)洗涤,然后用盐水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥,过滤并
减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(Al2O3,EtOAc)纯化,得到白色固体5-[2-(二甲基氨
基)乙氧基]-3-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮(3)(124mg,
1
97%):mp 109-111℃;H NMR(DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),
7.71(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.9,8.4Hz,1H),7.54(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),
7.35-7.40(m,2H),7.11-7.16(m,3H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),6.83-6.87(m,2H),4.24(t,J
=6.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.02-3.07(m,2H),2.94-2.99(m,2H),2.71(t,J=5.9Hz,2H),
2.23(s,6H);13C NMR(DMSO-d6)δ175.0,162.9,158.0,157.5,156.8,149.2,147.5,146.0,
141.8,133.1,129.2,128.6,128.5,124.2,124.1,122.0,117.7,116.6(2C),114.7,113.7,
104.5,67.5,57.4,54.9,45.6,38.9,34.2;MS(ESI)m/z 511.2(M+H+);HPLC纯度97%.分析
计算值C31H30N2O5:C,72.9;H,5.9;N,5.5.实测值:C,72.95;H,6.0;N,5.6%。
[0705] 实施例4
[0706] 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0707]
[0708] 将含2-溴-4-氟苯甲酸钾(3.0g,11.67mmol)、2-甲氧基-4-甲基苯酚钠(2.8g,17.5mmol)、Cu(75mg,1.17mmol)、CuI(185mg、1.17mmol)和三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)
(0.38mL,1.17mmol)的混合物的1,4-二噁烷(30mL)在密封管中于80℃加热16h。冷却至18
℃,减压除去溶剂。加入H2O(30mL),然后加入2N HCl(100mL),并将其在18℃下搅拌1H。滤出
形成的沉淀,用H2O(500mL)洗涤,然后用温热的H2O(300mL)洗涤,将所得固体溶于EtOAc
(400mL)中,用硅藻土过滤。蒸发溶剂,干燥残余物,得到4-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)
苯甲酸(4b)(2.56g,67%),其不经进一步纯化即用于以下步骤:1H NMR(DMSO-d6)δ12.87
(br.s,1H),7.86(dd,J=6.9,8.7Hz,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),6.90-6.96(m,2H),6.80
(dd,J=1.1,8.0Hz,1H),6.29(dd,J=2.4,10.9Hz,1H),3.72(s,3H),2.34(s,3H);MS(ESI)
m/z 277.2(M+H+)。
[0709] 将4-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯甲酸(4b)(0.93g,3.5mmol)加入到PPA(2mL)中并于100℃搅拌反应10min,然后倒入热水中。过滤收集所得沉淀,用水充分洗涤,得
1
到6-氟-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4c)(0.51g,55%):H NMR(DMSO-d6)δ8.24(dd,J
=8.9,6.6Hz,1H),7.63(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.50(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.36(d,J=
2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.45(d,J=14.4Hz,3H);MS(APCI+)
259.3(M+H+)。
[0710] 将BBr3(在22mL,22mmol CH2Cl2中为1M)添加至含6-氟-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4c)(2.85g,11mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中,并在室温下搅拌反应。16h后,加入水,将两相悬浮液再搅拌1h。然后过滤收集沉淀,水层用EtOAc萃取,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩。合并固体,然后溶解在沸腾的EtOH中,并过滤。浓缩蓝色溶液,用Et2O研磨,得到浅蓝
色固体6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4d)(2.41g,90%):mp(CH2Cl2/己烷)181-183
℃;1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.28(dd,J=
7.8,2.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.02(s,3H),2.47(s,3H).分析计算值C15H11FO3:C,69.8;
H,4.3.实测值:C,69.6;H,4.2%。
[0711] 将含6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4d)(679mg,2.78mmol)、四丁基溴化铵(89mg,10%)、NaOH(1.33mg,12当量)和2-氯-N,N-二甲基乙基胺盐酸盐的混合物在CH2Cl2
(40mL)和H2O(40mL)(4.8g,12当量)中于20℃搅拌20h。分离CH2Cl2层,水层进一步用CH2Cl2萃
取。蒸发合并的CH2Cl2萃取物,残余物在Al2O3上色谱分离,用0-2%CH2Cl2/MeOH梯度洗脱,得到白色固体4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(659mg,75%):
mp(CH2Cl2/己烷)110-111℃;1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.69(dd,J=
2.0,0.9Hz,1H),7.24(dd,J=9.4,2.3Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),
+ +
2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.43(s,6H);MS(APCI)316.2(M+H).分析计算值
C18H18FNO3:C,68.4;H,5.7;N,4.4.实测值:C,68.4;H,5.7;N,4.5%。
[0712] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)、苯酚和K2CO3混合物的DMSO于85℃加热16h,得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫
1
吨-9-酮(4):H NMR(CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,1H),7.70(br s,1H),7.45(t,J=7.9Hz,
2H),7.26(t,J=7.4Hz,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),7.03(dd,J=
8.8,2.3,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),2.85(t,J=5.9Hz,2H),2.44
(s,3H),2.38(s,6H)。
[0713] 实施例5
[0714] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺
[0715]
[0716] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(50mg,0.159mmol)、3-羟基-N-苯基苯甲酰胺(2a)(37mg,0.174mmol)和K2CO3(26mg,0.19mmol)的混
合物的DMSO(2mL)于85℃加热16h。将反应物倾倒在碎冰上的饱和K2CO3中,用EtOAc×3萃取
白色溶液,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。将粗制残余物通过氧化铝衬垫过滤,用纯
CH2Cl2洗脱,得到前体产物,用纯EtOAc进一步洗脱,得到泡沫状白色固体3-((5-(2-(二甲基
氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺(5)。从HCl/Et2O甲
1
醇溶液中重结晶,得到白色固体盐酸盐(68mg,79%):mp(MeOH/Et2O)271-274℃;H NMR
(DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.96(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),
7.82-7.79(m,1H),7.76(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.60(dd,J=1.9,
0.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.35(t,J=7.4Hz,2H),7.18(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.15-
7.07(m,2H),4.51(t,J=5.0Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.86(s,6H),2.44(s,3H).分析计算
值C31H29ClN2O5·0.25H2O:C,67.75;H,5.4;Cl,6.45;N,5.1.实测值:C,67.6;H,5.3;N,5.1;
Cl,6.4%.。
[0717] 实施例6
[0718] 1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲
[0719]
[0720] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(50mg,0.159mmol)、1-(3-羟基苯基)-3-苯基脲(6a)(189mg,0.83mmol)和K2CO3(0.86mmol)的混合
物的DMSO(2mL)于85℃加热16h。后处理得到粗制固体,将其通过快速柱色谱法纯化,用
EtOAc洗脱,然后用MeOH/CH2Cl2(1:9)洗脱,得到白色固体。从HCl/Et2O的甲醇溶液中重结
晶,得到白色固体1-(3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧
基)苯基)-3-苯基脲盐酸盐(6)(130mg,92%):mp(MeOH/Et2O)226-229℃;1H NMR(DMSO-d6)δ
9.95(s,1H),9.23(s,1H),8.99(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.50(m,
1H),7.49-7.37(m,4H),7.32-7.21(m,3H),7.15(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.07(d,J=2.3Hz,
1H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),4.58-4.44(m,2H),3.65-3.56(m,2H),2.90
(s,6H),2.47(s,3H);分析计算值C31H30ClN3O5·0.75H2O:C,64.9;H,5.5;Cl,6.2;N,7.3.实
测值:C,65.1;H,5.3;N,7.3;Cl,6.3。
[0721] 实施例7
[0722] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0723]
[0724] 将含香草(7a)(5g,32.9mmol)、4-甲氧基苄基氯(6.18g,39mmol),K2CO3(5g,36.1mmol)和KI(5mg)的混合物的MEK(20mL)于80℃加热16h。然后将反应物冷却,用EtOAc稀
释,过滤并浓缩,得到黄色固体,将其用己烷研磨,得到灰白色固体3-甲氧基-4-((4-甲氧基
苄基)氧基)苯甲醛(7b)(8g,89%):1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.54(dd,J=8.24,
1.89Hz,1H),7.42-7.37(m,3H),7.27(d,J=8.28Hz,1H),6.96(d,J=8.73Hz,2H),5.12(s,
2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)。
[0725] 在水浴冷却下,将77%m-CPBA(680mg,2.76mmol)添加至含3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-苯甲醛(7b)(500mg,1.85mmol)的CH2Cl2(3mL)中。用饱和NaHCO3水溶液中和
反应。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤并浓缩,得到褐色固体
3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚(7c)(289mg,60%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s,
1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.41(d,J=
2.7Hz,1H),6.21(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),4.84(s,2H),3.75(s,3H),3.70(s,3H)。
[0726] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(76.3mg,0.24mmol)、3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚(7c)(70mg,0.27mmol)和K2CO3(41mg,
0.289mmol)的混合物的DMSO于85℃加热16h。然后将其倒在碎冰上,通过过滤收集所得沉淀
并用水充分洗涤。粗制固体通过快速柱色谱法纯化,用(MeOH/CH2Cl2,5:95)洗脱,得到白色
固体。从CH2Cl2/己烷中重结晶,然后从HCl/Et2O甲醇溶液中重结晶,得到白色固体4-(2-(二
甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
(7)(44mg,31%):mp(MeOH/Et2O)162-165℃(粉末至凝胶),181-183℃(凝胶至液体);1H NMR
(DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.18(d,J=8.9Hz,1H),7.59(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),7.46(d,J=
2.0Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),
7.02-6.88(m,4H),6.74(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.52(t,J=5.1Hz,2H),3.77
(s,3H),3.76(s,3H),3.58(d,J=6.3Hz,2H),2.89(s,6H),2.44(s,3H);HRMS(ESI)计算值
C33H34NO7:m/z 556.2330;实测值m/z 556.2348(M+H+)。
[0727] 实施例8
[0728] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0729]
[0730] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(40mg,0.127mmol)、3-羟基-6-甲氧基吡啶(20.6mg,0.164mmol)和K2CO3(24.5mg,0.177mmol)混合
物的DMSO中于85℃加热16h。然后将其倒在碎冰上,通过过滤收集所得沉淀并用水充分洗
涤。粗制固体通过快速柱色谱法纯化,用MeOH/CH2Cl2(5:95)洗脱,得到白色固体4-(2-(二甲
基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(8)。从HCl/Et2O
甲醇溶液中重结晶,得到盐酸盐(53mg,85%):mp(MeOH/Et2O)215-218℃;1H NMR(DMSO-d6)δ
9.97(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),8.18(dd,J=3.0,0.6Hz,1H),7.71(dd,J=8.9,3.0Hz,
1H),7.59(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,0.6Hz,1H),4.51(t,J=5.1Hz,2H),3.90(s,3H),
3.57-3.50(s,2H),2.86(s,6H),2.44(s,3H);HRMS(ESI)计算值C24H25N2O5:m/z 421.1758;实
测值m/z 421.1761(M+H+).HPLC纯度98.3%。
[0731] 实施例9
[0732] 6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0733]
[0734] 将市售2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(9a)用过硫酸氢钾复合盐/KHCO3氧化,得到5,6-二甲氧基吡啶-3-醇(9b),产率71%。1H 
NMR(CDCl3)δ7.34(d,J=2.5Hz,1H),6.74(d,J=2.5Hz,1H),4.79(s,1H),3.96(s,3H),3.86
(s,3H);MS(APCI)m/z:157(M+H+)。
[0735] 化合物4e和9b与K2CO3在DMSO中于85℃进行偶联反应16h,6-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(9),产率83%:mp(CH2Cl2/
己烷)173-175℃;1H NMR(CDCl3)δ8.30(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.65
(d,J=2.4Hz,1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.91(dd,J=5.9,
2.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.88(s,3H),4.22(t,J=6.0Hz,1H),2.85(t,J=5.9Hz,1H),2.45
(s,3H),2.38(s,6H),HPLC 99.7%.MS(APCI)m/z:451(M+H+)。
[0736] 实施例10
[0737] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0738]
[0739] 将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(40mg,0.127mmol)、6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(10a)[WO2006044707](29.3mg,
0.164mmol)和K2CO3(24.5mg,0.177mmol)在DMSO中于85℃加热16h。然后将其倒在碎冰上,通
过过滤收集所得沉淀并用水充分洗涤。粗制固体通过快速柱色谱法纯化,用MeOH/CH2Cl2(5:
95)洗脱,得到白色固体。从CH2Cl2/己烷中重结晶,得到白色固体4-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(10)(38mg,
50%):mp(CH2Cl2/己烷)144-146℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-8.15(m,2H),7.72(dd,J=8.9,
3.0Hz,1H),7.51(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),
7.12(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=
2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.72(t,J=6.0Hz,2H),2.42
(s,3H),2.24(s,6H);HRMS(ESI+)计算值C31H31N2O6:527.2177;实测值(M+H+)527.2169.HPLC
纯度98.1%。
[0740] 实施例11
[0741] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0742]
[0743] 将含(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(11a)(1.20g,8.6mmol)、5-溴-2-氟-吡啶(11b)和NaH(226mg,10.3mmol,1.2当量)的混合物的DMF(6mL)于20℃下搅拌20min。然后将反应混合
物在50℃加热20h。将混合物冷却至20℃,用H2O(50mL)稀释并搅拌1H。过滤所得沉淀,用水
洗涤,真空干燥,得到5-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(11c)(2.0g,79%):1H 
NMR(CDCl3)δ8.25(d,J=2.1Hz,1H),8.20(dd,J=2.5,0.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,2.6Hz,
1H),7.65(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.67(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),
5.27(s,2H),3.94(s,3H);MS(APCI)m/z:295and 297(M+H+)。
[0744] 将含化合物11c(1.0g,3.39mmol)、双频哪醇基二硼烷(1.032g,4.07mmol,1.2当量)和KOAc(732mg,7.54mmol,2.2当量)的混合物的1,4-二噁烷(20mL)通过用N2鼓泡脱气,
然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(230mg,0.3mmol,8mol%)。将混合物再次脱气并将反应混合
物在80℃下加热20h。冷却后,真空除去溶剂。将残余物在SiO2上色谱分离,用0-20%己烷/
EtOAc梯度洗脱,得到不稳定的硼酸盐(11d),将其直接用过硫酸氢钾复合盐/KHCO3在丙酮/
1
H2O中氧化,得到6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-醇(11e),两步产率为57%:H 
NMR(DMSO-d6)δ8.23(d,J=1.9Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.69(dd,J=3.0,
0.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),
5.17(s,2H),3.84(s,3H);MS(APCI)m/z:233(M+H+)。
[0745] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4e)(100mg,0.32mmol)、11e(88.4mg,0.38mmol)和K2CO3(112mg,0.81mmol)的混合物的DMSO(3mL)于80℃
加热60h。然后将反应混合物用H2O(50mL)稀释,萃取到EtOAc(4×20mL)中,并用Na2SO4干燥。
真空蒸发溶剂,残余物在SiO2上层析,用0-2%CH2Cl2/MeOH梯度洗脱,得到4-(2-(二甲基氨
基)乙氧基)-6-((6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-
酮(11)(131mg,78%):Mp(CH2Cl2/己烷)105-107℃;1H NMR(CDCl3)δ8.31-8.24(m,2H),8.06
(dd,J=3.0,0.4Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.42
(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.92(d,J=
2.3Hz,1H),6.86(dd,J=8.93,0.42Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.4Hz,1H),4.23(t,J=
5.9Hz,1H),3.95(s,2H),2.85(t,J=5.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.39(s,6H).分析计算值
C30H29N3O6.1.25H2O:C,65.5;H,5.8;N,7.6.实测值:C,65.6;H,5.5;N,7.4%。
[0746] 实施例12
[0747] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0748]
[0749] 使用实施例11中所述的方法,(4-甲氧基苯基)甲醇(12a)和5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(12b)反应,得到5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(12c),产率48%。如实
施例11中所述,将12c硼化,得到3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(12d),产率86%。
[0750] 在丙酮/H2O中用过硫酸氢钾复合盐/KHCO3氧化化合物12d,得到5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(12e),产率69%。1H NMR(CDCl3)δ7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.33
(d,J=2.5Hz,1H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=2.5Hz,1H),5.33(s,2H,4.62(s,1H),
3.82s,3H),3.79(s,3H)。
[0751] 使用实施例11中所述的方法,使化合物12e与化合物4e反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((5-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫
吨-9-酮(12),产率43%:1H NMR(CDCl3)δ8.29(d,J=8.9Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,0.8Hz,
1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=
8.9,2.3Hz,1H),6.94-6.89(m,4H),5.43(s,2H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.81
(s,3H),2.85(t,J=5.9HZ,2H),2.45(s,3H),2.39(s,6H);HPLC纯度97%。
[0752] 实施例13
[0753] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0754]
[0755] 如实施例11中所述,(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(13a)和5-溴-2-氟-吡啶(11b)反应,得到5-溴-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(13b),产率76%。如实施
例11中所述,将其直接用于硼化,然后氧化,得到6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡
啶-3-醇(13d),两步产率72%。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.82(d,J=1.2Hz,1H),8.11
(dm,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.67(dd,J=2.9,0.4Hz,1H),7.22(dd,J=3.0,
8.8Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),5.440(s,2H)。
[0756] 使用实施例11中所述的方法,13d和化合物4e在DMSO中进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧
基)-9H-呫吨-9-酮(13),产率77%:mp(CH2Cl2/己烷)158-160℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(d,
J=1.1Hz,1H),8.20-8.18(m,2H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),
7.51(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.13-1.07(m,2H),6.95(d,J=2.3Hz,
1H),5.55(s,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),2.73(t,J=5.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.26(s,6H);
HPLC纯度96.7%。
[0757] 实施例14
[0758] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0759]
[0760] 如实施例11中所述,(4-甲氧基苯基)甲胺(14a)与化合物11b反应,得到5-溴-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(14b),产率59%。如实施例11中所述,硼化14b,接着用过硫酸氢
钾复合盐氧化,得到6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-醇(14d),产率44%:1H NMR(CDCl3)δ
7.77(d,J=3.0Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.08(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,
1H),6.34(d,J=8.9Hz,1H),4.60(br s,1H),4.35(brs,2H),3.79(s,3H)。
[0761] 使用实施例11中所述的方法,使化合物14d与化合物4e反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(14),
1
产率25%:mp(CH2Cl2/己烷)177-179℃;H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,J=8.9Hz,1H),7.95(d,J
=2.8Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.63(d,J=9.0Hz,1H),4.42
(d,J=5.8Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.41(s,
3H),2.25(s,6H);HPLC purity 98%;MS(APCI)m/z:562(M+H+)。
[0762] 实施例15
[0763] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0764]
[0765] (4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(15a)与化合物11b缩合,得到5-溴-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2-胺(15b),产率45%:1H NMR(CDCl3)δ8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=
2.5,8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=7.9Hz,2H),6.29(dd,J=8.82,0.54Hz,
1H),4.89(br,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H);MS(APCI)m/z:347and 349(M+H+)。
[0766] 如实施例11中所述,将化合物15b硼化,然后氧化,得到6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)吡啶-3-醇(15d),两步产率48%:1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,J=2.8Hz,1H),7.35(d,J=
8.6Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.09(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.32(d,J=8.9Hz,1H),
4.77(b,1H),4.43(s,2H);MS(APCI)m/z:285(M+H+)。
[0767] 如实施例11中所述,化合物15d与化合物4e进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
(15),产率22%:mp(CH2Cl2/己烷)89-91℃;1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J=8.9Hz,1H),8.03(d,
J=2.8Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.9,
2.8Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
6.92(d,J=2.3Hz,1H),6.47(d,J=8.9Hz,1H),5.03(t,J=5.9Hz,2H),4.58(d,J=5.9Hz,
1H),4.23(t,J=6.0Hz,1H),2.61(s,6H),2.39(s,3H)。
[0768] 实施例16
[0769] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0770]
[0771] 将含(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(16a)(0.60g,4.34mmol)、化合物11b(1.50g,8.52mmol)和KHCO3的混合物的DMSO(10mL)于70℃加热20h,冷却至室温,用水稀释。过滤所
得沉淀,用水洗涤,然后溶于CH2Cl2(并用Na2SO4干燥)。蒸发溶剂,得到粗制化合物,将其通
过SiO2柱色谱法纯化,用0-50%己烷/EtOAc洗脱,得到5-溴-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲
基)吡啶-2-胺(16b)(1.04g,81%产率):1H NMR(CDCl3)δ8.13(d,J=2.4Hz,2H),7.57(dd,J
=8.5,2.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.80,2.5Hz,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),6.31(dd,J=8.8,
0.5Hz,1H),4.79(brs,1H),4.42(d,J=5.8`Hz,2H),3.92(s,3H);MS(APCI)m/z:294and 296
+
(M+H)。
[0772] 如实施例11中所述,硼化16b并氧化硼化产物16c,经两步得到6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-醇(16d),产率47%:1H NMR(CDCl3)δ8.12(d,J=1.9Hz,1H),
7.76(d,J=2.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.71(d,
J=8.5Hz,1H),6.35(d,J=8.9Hz,1H),4.55(brs,1H),4.36(s,2H),3.90(s,3H);MS(APCI)
m/z:232.3(M+H+)。
[0773] 如实施例11中所述,化合物16d与化合物4e进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫
吨-9-酮(16),产率16%:mp(二异丙基醚)156-159℃;1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J=8.9Hz,
1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=2.7Hz,1H),7.69(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.64(dd,
J=8.5,2.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,
2.3Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),4.88(t,
1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.93(s,3H)2.86(t,J=6.0Hz,2H),
2.44(s,3H),2.39(s,6H);HPLC纯度90%。
[0774] 实施例17
[0775] 6-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0776]
[0777] 将来自16合成中的副产物鉴定为以11%产率分离的6-((6-氨基吡啶-3-基)氧1
基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(17)。H NMR(CDCl3)δ8.28(d,J=
8.9 Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H),7.07(d,J=1.9 Hz,1H),
7.01(dd,J=8.9,2.4 Hz,1H),6.90(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,0.6 Hz,1H),4.50
(s,1H)4.22(t,J=6.0,Hz,1H),2.86(t,J=6.0 Hz,1H),2.44(s,3H),2.37(s,6H);HPLC纯
度90%,MS(APCI)m/z:406(M+H+)。
[0778] 实施例18
[0779] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0780]
[0781] 如实施例3中所述,3b与化合物4e进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(18),产率86%:mp
(CH2Cl2/己烷)134-136℃;1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J=2.6Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),
7.70(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),
7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=
8.7Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.14-3.10(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.84
(t,J=5.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.31(s,6H).分析计算值C32H32N2O5:C,73.3;H,6.1;N,5.3.
实测值:C,73.3;H,6.2;N,5.4%。
[0782] 实施例19
[0783] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0784]
[0785] 根据US7553850B2的方法,将2-甲氧基-4-甲基苯酚(4a)(8.3g,60mmol)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液用NaH(60%的油溶液,2.4g,60mmol)处理,10min后,加入4-溴-2-氟苄
腈(19a)(10g,50mmol)。将混合物在回流下加热过夜,冷却,并倒入2M NaOH溶液中,得到4-
溴-2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-苄腈(19b):mp(MeOH)121-122℃;1H NMR(CDCl3)δ7.46(d,
J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=1.4Hz,
1H),6.80(ddd,J=8.1,1.9,0.7Hz,1H),6.78(d,J=1.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.39(s,3H).
分析计算值C15H12BrNO2:C,56.6;H,3.8;N,4.4.实测值:C,56.5;H,3.7;N,4.4%。
[0786] 19b用NaOH水溶液在EtOH中水解,得到4-溴-2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯甲酸1
(19c):mp(NaOH水溶液)171-173℃;H NMR(CDCl3)δ10.40(br,1H,OH),8.03(d,J=8.4Hz,
1H),7.30(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=1.8Hz,1H),6.86-
6.83(m,2H),3.77(s,3H),2.41(s,3H).分析计算值C15H13BrO4:C,53.4;H,3.9.实测值:C,
53.5;H,3.8%。
[0787] 在100℃下用PPA闭环19c,得到6-溴-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19d):mp MeOH-CH2Cl2)223-235℃;1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.81(d,J=1.7Hz,1H),
7.67(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.07(d,J=1.9,1H),4.01(s,
3H),2.46(s,3H);分析计算值C15H11BrO3:C,56.5,H,3.5.实测值:C,56.6;H,3.4%。
[0788] 含19d(1.0g,3.13mmol)、双(频哪醇基)二硼(874mg,11eq)和KOAc(307mg,3.13mmol)混合物的1,4-二噁烷(20mL)用N2脱气,然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(127mg,
0.5mol%)脱气。用氮气冲洗并在80℃加热20h。将反应混合物冷却至20℃,加入含H2O
(10mL)、K2CO3和5-(溴甲基)-2-氟吡啶(19f)(715mg,3.76mmol)的DMF(6mL)溶液。加入PdCl2
(dppf).CH2Cl2(127mg,0.5mol%),将混合物脱气,用氮气冲洗,并将所得混合物在80℃下加
热20h。将反应混合物冷却至20℃,用H2O(100mL)稀释,用EtOAc(50mL×3)萃取,用Na2SO4干
燥。蒸发溶剂并将残余物在SiO2上层析,用0-30%己烷/EtOAc梯度洗脱,得到6-((6-氟吡
啶-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19g)(630mg,22%产率):1H NMR(CDCl3)δ
8.28(d,J=8.2Hz,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.60(dt,J=
7.9,2.5Hz,1H),7.35(brs,1H),7.21(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),6.89
(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),4.12(s,2H),4.01(s,3H),2.46(s,3H);MS(APCI)m/z:350(M+H+)。
[0789] 用CH2Cl2/BBr3脱甲基化19g,得到6-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19h),产率29%:1H NMR(DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.10
(d,J=8.1Hz,1H),7.94(dt,J=8.2,2.5Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),
7.16-7.13(m,2H),4.19(s,2H),2.34(s,3H);MS(APCI)m/z:336(M+H+)。
[0790] 在相转移催化剂叔丁基溴化铵的存在下,将化合物19h与2-氯-N,N-二甲基乙基胺偶联,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
(19i),产率63%:mp(CH2Cl2/己烷)119-121℃;1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,J=8.2Hz,1H),8.13
(d,J=2.1Hz,1H),7.68(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.59(dt,J=8.1,8,2.5Hz,1H),7.31(brs,
1H),7.18(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),
4.23(t,J=5.9Hz,1H),2.87(t,J=5.9Hz,1H),2.43(s,3H),2.40(s,6H);MS(APCI)m/z:407
(M+H+)。
[0791] 将MeOH中的NaOMe(通过将Na溶解在MeOH中新制备)和化合物19i(16mg,0.039mmol)的混合物在N2氛围中于20℃搅拌4天,并将反应混合物蒸发至干。将残余物在冷
H2O(20mL)中搅拌,过滤所得沉淀,用H2O洗涤,并在100℃烘箱中干燥,得到4-(2-(二甲基氨
基)乙氧基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19)(915mg,91%产
率):mp(H2O)133-135℃;1H NMR(CDCl3)δ8.24(d,J=8.2Hz,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),
7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.33(d,J=1.0Hz,1H),7.19
(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),4.24(t,J=5.9Hz,
2H),4.03(s,2H),3.93(s,3H),2.87(t,J=5.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.41(s,6H);HPLC纯度
98%;HRMS(ESI)计算值C25H26N2O4m/z 419.1965;实测值419.1969。
[0792] 实施例20
[0793] (2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮
[0794]
[0795] 将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19h)(74mg,0.18mmol)和4-甲氧基苄基醇(12a)(75mg,0.36mmol)溶于无水DMF(6mL)中,
在冰中冷却,然后加入NaH(13mg,0.54mmol)。将所得蓝色反应混合物在20℃下搅拌1h,然后
在50℃下在空气中搅拌3h,此时蓝色消失。将反应混合物冷却至20℃,用水稀释,萃取到
EtOAc(30mL×3)中,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并在中性Al2O3上层析残余物,用CH2Cl2/MeOH 
0-2%洗脱,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酰基)-2-甲
基-9H-呫吨-9-酮(20)(13mg,13%产率):mp(二异丙基醚)135-137℃;1H NMR(CDCl3)δ8.68
(dd,J=2.4,0.5Hz,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.94(d,J=
1.2Hz,1H),7.73-6.89(m,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),6.94-6.89
(m,3H),5.42(s,2H),4.26(t,J=5.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.47(s,
3H),2.41(s,6H);HPLC纯度95%;HRMS计算值C32H31N2O6m/z 539.2117,实测值531.2159。
[0796] 实施例21
[0797] 3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
[0798]
[0799] 在密封管中,将DMF(12mL)中的N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(21a)(《反应性聚合物》,1995,24,139)(1.047g,7.11mmol)、5-羟基-2-溴吡啶(21b)(1.86g,10.7mmol,1.5当量)、甲苯基膦(973mg,3.2mmol,0.45当量)和Et3N(1.5mL,16mmol,2.25当量)用N2脱气并冲洗。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(116mg,0.02当量),将混合物再次脱气,在20℃下搅拌10min,然后在
140℃下搅拌3天。冷却至20℃后,将反应混合物用H2O稀释,收集所得沉淀,用水洗涤,在SiO2上进行色谱分离,用0-6%CH2Cl2/MeOH洗脱。进一步的产物用4-6%MeOH/EtOAc洗脱。将合并
的级分蒸发至干燥,并将残余物用MeOH研磨,得到(E)-3-(5-羟基吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-
基)丙烯酰胺(21c)(651mg,58%产率):1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(S,1H),10.38(S,1H),8.82
(d,J=2.11Hz,1H),8.27(dd,J=4.68,1.48Hz,1H),8.21(d,J=2.9Hz,1H),8.14(ddd,J=
8.3,2.5,1.5Hz,1H),7.52(dd,J=18.5,11.8Hz,2H),7.37(ddd,J=8.4,4.7,0.9Hz,1H),
7.20(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),7.08(d,J=15.3Hz,1H):MS(APCI)m/z:242(M+H+)。
[0800] 用H2/Pd/C/MeOH溶液氢化化合物21c,以定量产率得到3-(5-羟基吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺(21d):1H NMR(DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.63(s,1H),8.71(d,J=2.2Hz,
1H),8.23(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.03-8.02(m,1H),8.01(dd,J=2.5,1.54Hz,1H),7.31
(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.30-7.05(m,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.72(t,J=7.6Hz,2H);
MS(APCI)m/z:244(M+H+)。
[0801] 如实施例11中所述,化合物21d和化合物4e进行偶联反应,得到3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰
胺(21),产率83%:1H NMR(CDCl3)δ9.33(br,1H),8.59(d,J=,1H),8.46(d,J=2.7Hz,1H),
8.34-8.31(m,2H),8.19(brd,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=0.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,
2.8Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=4.7Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.05-
7.00(m,2H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.83(t,J=
5.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.19(s,6H);HPLC purity98%;MS(APCI)m/z:539(M+H+)。HCl盐:
mp(MeOH/EtOAc)236-238℃。
[0802] 实施例22
[0803] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0804]
[0805] 如实施例11中所述,3-(5-羟基吡啶-2-基)丙酸甲酯(22a)(英国专利,申请号2498976,2013年8月7日)和化合物4e在DMSO/K2CO3中于125℃进行偶联反应,得到3-(5-((5-
(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
(22b),产率100%:1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=8.86Hz,1H),7.65
(dd,J=8.48,2.88Hz,1H),7.51(dd,J=1.85,0.86Hz,1H),7.44(d,J=8.51Hz,1H),7.39
(d,J=1.82Hz,1H),7.13(dd,J=8.88,2.36Hz,1H),6.97(d,J=2.34Hz,1H),4.23(t,J=
5.98,5.98Hz,1H),3.08(t,J=7.32,7.32Hz,1H),2.80(t,J=7.35,7.35Hz,1H),2.71(t,J
=5.96,5.96Hz,1H)。
[0806] 将化合物22b(250mg,0.52mmol)和环戊胺22c(4mL,过量)的混合物在125℃加热20h。真空除去过量的环戊胺,将反应混合物冷却至20℃,用水稀释。过滤收集所得沉淀,用
水,EtOAc洗涤,然后用己烷洗涤,得到N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲
基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(22)(194mg,70%产率):mp(EtOAc/己
烷)149-152℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=8.7Hz,1H),7.70(dd,J=
1.8,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.43,2.81Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,
1H),6.00(d,J=7.61Hz,1H),4.24-4.15(m,3H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.84(t,J=5.9Hz,
2H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.38(s,6H),1.98-1.90(m,2H),1.72-1.56(m,
4H),1.37-1.33(m,2H):MS(APCI)m/z:530(M+H+)。
[0807] 实施例23
[0808] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0809]
[0810] 化合物22b和吡咯烷在75℃反应得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮(23),产率72%:1H NMR
(CDCl3)δ8.40(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,0.8Hz,
1H),7.39-7.34(m,2H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J=
2.3Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.48(t,J=5.1Hz,2H),3.45(t,J=5.1Hz,2H),3.21(t,
J=7.4Hz,2H),2.84(t,J=5.9Hz,2H),2.45(s,3H),2.41(s,6H)2.80(t,J=7.4Hz,2H),
+
1.99-1.91(m,2H),1.89-1.82(m,2H);HPLC纯度92.8%;MS(APCI)m/z:515(M+H)。
[0811] 实施例24
[0812] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0813]
[0814] 化合物22b与吗啉在125℃反应,转化为甲磺酸酯后,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-吗啉代-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮(24),产率
46%:mp(CH2Cl2/EtOAc)189-191℃;1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(br,1H),8.45(d,J=2.8Hz,
1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.61(brs,1H),7.47(d,J=
2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),
4.52(brm,1H),3.62(br,2H),3.57-3.53(m,4H),3,48-3.43(m,4H,3.04(t,J=7.4Hz,2H),
2.94(brs,6H),2.79(t,J=7.4Hz,2H),2.45(brs,3H),2.29(s,3H);HPLC纯度96.7%.
[0815] 实施例25
[0816] N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺
[0817]
[0818] 如实施例11中所述,硼化N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(25a)(WO 2003088897),接着用过硫酸氢钾复合盐氧化所得N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-(4,
4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(25b),以100%产
率得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)甘氨酸甲酯(25c)。
[0819] 如实施例11中所述,化合物25c与化合物4e进行偶联反应,得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-
1
基)甘氨酸甲酯(25d):H NMR(CDCl3)δ8.30(d,J=8.82Hz,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),7.96
(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.45(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),7.07(d,J=
1.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.22(t,J=
6.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.38(s,6H),1.54(s,9H);MS
+
(APCI)m/z:578(M+H)。
[0820] 如实施例22中所述,化合物25d与环戊胺于125℃反应得到(2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基)(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)吡啶-2-基)氨
基甲酸叔丁酯(25e)。用CH2Cl2/TFA处理,得到油状物N-环戊基-2-((5-((5-(2-(二甲基氨
基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺(25),将其用甲
磺酸在CH2Cl2中转化为固体甲磺酸酯(两步产率为46%):1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(br,1H),
8.18(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=2.8Hz,1H),7.84(d,J=7.3Hz,1H),7.59(dd,J=1.78,
0.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.9,2.4Hz,
1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),6.73(d,J=9.0Hz,1H),4.52-450(m,2H),4.07-3.98(m,1H),
3.87(s,2H),3.62(brs,2H),2.93.(s,6H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.84-1.76(m 2H),
1.68-1.58(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.42-1.34(s,2H);HPLC purity94%;MS(APCI)m/z:
531(M+H+)。
[0821] 实施例26
[0822] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)环戊烷甲酰胺
[0823]
[0824] 在0℃向环戊烷羧酸(26a)(956mg,8.37mmol)的无水CH2Cl2(6mL)溶液中加入EDCI(1.605g,8.37mmol)和HOBT(1.28h,8.37mmol)。使反应混合物温热20℃并搅拌20h。加入2-
(5-溴吡啶-2-基)乙-1-胺(26b)[WO 2004041210](377mg,1.9mmol)在CH2Cl2(5mL)溶液,并
将混合物在20℃搅拌5h。用K2CO3水溶液稀释后,分离有机层,水层进一步用CH2Cl2×2萃取。
将合并的有机级分用Na2SO4干燥,并在真空下除去溶剂。残余物在中性Al2O3上色谱分离,用
50%CH2Cl2/己烷洗脱,然后用5-10%CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到N-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙基)
1
环戊烷甲酰胺(26c)(324mg,71%产率):mp(CH2Cl2/己烷)140-141℃;H NMR(CDCl3)δ8.59
(d,J=2.3Hz,1H),7.74(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.21(brs,1H),
3.66-3.69(m,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H),2.51-2.43(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.76-
1.679m,4H),1.59-1.52(m,2H);MS(APCI)m/z:297and 299(M+H+)。
[0825] 将化合物26c硼化,随后氧化,经两步得到N-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)环戊烷甲酰胺(26e),产率78%:1H NMR(DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.03(br d,J=27Hz,1H),7.06(dd,
J=8.4,2.8Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),3.23-3.28(m,2H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),
2.51-2.44(m,1H),1.71-1.24(m,8H);MS(APCI)m/z:235(M+H+)。
[0826] 化合物26e与化合物4e进行偶联反应,得到N-(4-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯乙基)-环戊烷甲酰胺(26),产率100%:mp(CH2Cl2/
EtOAc/己烷)182-184℃;1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.21(d,
J=9.4Hz,1H),7.87(t,J=5.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.48-
7.44(m,2H),7.14-7.11(m 2H),4.52(t,J=4.9Hz,2H),3.62-3.60(m,3H),3.45-3.41(m,
2H),2.94-2.92(m,8H),2.44(s,3H),2.31(s,6H),1.72-1.66(m,2H),160-1.55(m,4H),
1.53-1.46(m,2H);HPLC纯度99%.MS(APCI)m/z:530(M+H+)。
[0827] 实施例27
[0828] N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
[0829]
[0830] 在0℃下,向化合物26b(509mg,2.53mmol)和DIPEA(2.2mL,5当量)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入吡咯烷-1-羰基氯(27a)(1.6mL,5当量)。将反应混合物搅拌20h,并使其
温热至室温。真空蒸发溶剂,残余物用K2CO3溶液稀释并搅拌过夜。收集所得沉淀,用水洗涤,干燥,得到N-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(27b)(500mg,66%产率),其不经
进一步纯化直接使用:1H NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),7.73(dd,J=8.13,1.89Hz,1H),7.10(d,
J=8.20Hz,1H),5.01(s,1H),3.64-3.60(m,2H),3.39(m,4H),2.97(t,J=6.2Hz,1H),1.88
(m,4H)。
[0831] 硼化化合物27b,并氧化硼酸酯(27c),经过三个步骤中得到N-(2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(27d),产率39%:1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.03(d,J=
2.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.03(d,J=8.30Hz,1H),6.10(t,J=5.5Hz,1H),
3.30-3.24(m,2H),3.18-3.15(m,4H),2.76-2.72(m,2H),1.78-1.77(m,4H);MS(APCI)m/z:
236(M+H+)。
[0832] 化合物27d和化合物4e进行偶联反应,得到N-(2-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(27):1H NMR
(CDCl3)δ8.41(d,J=2.8Hz,1H),8.32(d,J=8.7Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,0.8Hz),7.41
(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),5.20(t,J=5.1Hz,1H),4.23
(t,J=5.9,Hz,2H),3.69-350(m,2H),3.33(t,J=6.6Hz,4H),3.06(t,J=6.3Hz,2H),2.84
(t,J=5.9Hz,2H),2.45(s,3H),2.38(s,6H),1.90-1.88(m,4H);MS(APCI)m/z:531(M+H+).
分析计算值C30H34N4O5·0.5H2O:C,66.8,H,6.5,N,10.4.实测值:C,66.5;H,6.5;N,10.3%。
[0833] 实施例28
[0834] 3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺
[0835]
[0836] 将化合物22a(685mg,3.78mmol)和环戊胺(1mL,过量)的混合物在密封管中于122℃加热20h。真空除去过量的环戊胺,将残余物在H2O中搅拌1H。收集所得沉淀,用水洗涤,并
从CH2Cl2/己烷中重结晶,得到N-环戊基-3-(5-羟基吡啶-2-基)丙酰胺(28a)(604mg,68%产
率):mp(CH2Cl2/己烷)126-128℃,1H NMR(CDCl3)δ8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.3,
2.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.22(d,J=7.3Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.02(t,J=
7.1Hz,2H),2.58(t,J=7.1H,2H),1.93-1.85(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.43-1.26(m,2H)。
[0837] 用BBr3在CH2Cl2中脱甲基化6-溴-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(19d),以定量产率得到6-溴-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(28b):1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.08
(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,
0.8Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
[0838] 将28b(1.1g,3.6mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(968mg,4.31mmol)、NaOH+ -
(1.45g,3.62mmol)和Bu4N Br (116mg,10mol%)的混合物在CH2Cl2/H2O(60mL/60mL)中于20
℃搅拌20h。反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释,分离有机层,水层进一步用CH2Cl2(2×30mL)
萃取。合并的有机部分用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂,残余物在中性Al2O3上层析,用
己烷/EtOAc 0-10%洗脱,得到(2-((6-溴-2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)乙基)氨基
1
甲酸叔丁酯(28c)(1.365g,85%):H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.80(d,J=
1.7Hz,1H),7.70(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,1.8Hz,1H)7.10(d,J=1.1Hz,
1H),5.17(br,1H),4.20(t,J=5.1Hz,2H),3.68-3.64(m,2H),2.44(s,3H),1.48(s,9H)。
[0839] 按照J.Org.Chem.2010,75,1791的方法,在氮气保护下,将含化合物28c(208mg,0.39mmol)、化合物28a(110mg,4.6mmol)、吡啶甲酸(5mg,10mol%)、CuI(4mg,5mol%)和
K3PO4(166mg,0.78mmol)混合物的DMSO(3mL)在密封管中于80℃加热20h。冷却至室温后,用
H2O/NH3水溶液稀释,搅拌2h。收集所得沉淀,用水洗涤,在中性Al2O3上层析。用0-50%
CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到(2-((6-((6-(3-(环戊基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-
甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(28d)(150mg,64%):1H NMR
(CDCl3)δ8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),7.72(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.41
(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),5.94(br1H),5.11(br,1H),4.23-4.17(m,
2H),3.66-3.61(m,2H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.98-
1.90(m,2H),1.67-1.56(m,4H),1.36-1.28(m,2H)。
[0840] 用TFA(1mL,过量)处理含化合物28d(149mg,0.24mmol)的无水CH2Cl2(20mL),并将反应混合物在室温下搅拌20h,然后小心地倾倒在氨冰上/NH3水溶液中。然后在室温下真空
除去CH2Cl2。过滤所得沉淀,用水洗涤并在中性氧化铝上层析,用0-2%CH2Cl2/MeOH和痕量
NH3水溶液洗脱,得到3-(5-((5-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡
啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺(28)(99mg,74%产率):mp(CH2Cl2/己烷)221-223℃;1H NMR
(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.40
(dd,J=8.4,2.81Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,J=1.8Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,
2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),5.96(d,J=7.3Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.15(t,J=
5.2Hz,2H),2.67(t,J=7.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.50(m,4H),
1.36-1.28(m,2H);MS(APCI)m/z:502(M+H+).分析计算值C29H31N3O5·0.75H2O:C,67.6;H,
6.4;N,8.2.实测值:C,67.6;H,6.6;N,8.1%。
[0841] 实施例29
[0842] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0843]
[0844] 在0℃下将含化合物28c(265mg,0.5mmol)的DMF(3mL)溶液用NaH(57mg,2.375mmol)处理。将反应混合物在20℃搅拌1H,加入MeI(1mL,过量),继续搅拌20h。将所得
反应混合物用水和KHCO3水溶液稀释,收集所得沉淀,用水洗涤,并在中性Al2O3上层析。用0-
75%CH2Cl2/己烷洗脱,得到(2-((6-溴-2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)乙基)(甲基)
氨基甲酸叔丁酯(29a),产率74%:1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.72(br,1H),
7.68(br,1H),7.50(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.08(br,1H),4.27(br,2H),3.73(br,2H),3.13
(s,3H),2.45(s,3H),1.47(s,9H)。
[0845] 按照J.Org.Chem.2010,75,1791的方法,如实施例28中所述,化合物29a与化合物28a在催化下偶联,得到(2-((6-((6-(3-(环戊基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-
2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(29b),其不经纯化直接
用于下一步骤:MS(APCI)m/z:616(M+H+)。化合物29b用TFA/CH2Cl2于20℃脱保护,得到N-环
戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)
丙酰胺(29),两步产率69%:mp(CH2Cl2/己烷)222-224℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=
2.7Hz,1H),8.32(d,J=8.7Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,
1H),7.30(d,J=8.50Hz,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.99(d,
J=2.2Hz,1H),5.96(d,J=7.5Hz,1H),4.24(t,J=5.2Hz,2H),4.24-4.15(m,1H),3.18(t,J
=7.1Hz,12H),3.08(t,J=5.2Hz,1H),2.66(t,J=7.2Hz,1H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),
1.98-1.90(m,2H),1.65-1.57(m,4H),1.36-1.29(m,2H);MS(APCI)m/z:516(M+H+).分析计
算值C30H33N3O5:C,68.9;H,6.4;N,8.1.实测值:C,68.8;H,6.4;N,8.1%。
[0846] 实施例30
[0847] 4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0848]
[0849] 将含6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4d)(50mg,0.20mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙胺(99mg,0.80mmol)和K2CO3(30mg,0.42mmol)的混合物的MEK(5mL)于80℃加热2h。然后
冷却,过滤,用EtOAc洗涤,并浓缩。将粗制固体通过氧化铝柱塞过滤,使用从CH2Cl2至EtOAc/CH2Cl2(1:4)梯度洗脱,得到白色固体4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-
9-酮(30a)(50mg,69%):1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.68(dd,J=1.9,
0.9Hz,1H),7.26(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),4.21(t,J=6.5Hz,2H),2.55
(t,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.30(s,6H),2.10(quintet,J=6.8Hz,2H);MS(APCI)m/z 
330.2(M+H+)。
[0850] 使4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(30a)和苯酚与K2CO3在DMSO中于85℃反应,得到4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
(30):1H NMR(CDCl3)δ8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.74(br s,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.30
(m,1H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),7.07br s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.94(br s,1H),
4.27(br s,2H),3.33(t,J=7.4Hz,2H),2.88(s,6H),2.50(m,2H),2.46(s,3H)。
[0851] 实施例31
[0852] 3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺
[0853]
[0854] 将4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(30a)(50mg,0.152mmol)、3-羟基-N-苯基苯甲酰胺(2a)(36mg,0.167mmol)和K2CO3(25.2mg,0.182mmol)
混合物在DMSO(2mL)中于85℃加热16h。如实施例5中所述,后处理并纯化得到泡沫状白色半
固体。从HCl/Et2O的甲醇溶液中重结晶,得到白色固体3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-
甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐(31)(54mg,61%):mp(MeOH/
Et2O)169-173℃;1H NMR(DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.19(b s,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),
7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.77(dd,J=8.5,0.9Hz,2H),7.68(t,J=7.9Hz,
1H),7.55(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.47(ddd,J=8.1,2.4,0.9Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),
7.17(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),7.14-7.08(m,2H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.31-3.16(m,2H),
2.78(d,J=4.1Hz,6H),2.43(s,3H),2.26-2.18(m,2H).分析计算值C32H31ClN2O5·0.75H2O:
C,67.1;H,5.7;Cl,6.2;N,4.9.实测值:C,66.8;H,5.6;N,4.9;Cl,6.2%。
[0855] 实施例32
[0856] 1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲
[0857]
[0858] 将含4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(30a)(90mg,0.276mmol)、1-(3-羟基苯基)-3-苯基脲(32a)(189mg,0.80mmol)和K2CO3(118mg,0.86mmol)
的混合物的DMSO(2mL)于85℃加热16h。如实施例6中所述,后处理得到粗制固体,将其通过
硅胶快速柱色谱法纯化。最初用纯EtOAc洗脱后,用MeOH/CH2Cl2(1:9)洗脱,得到棕色油状
物。从HCl/Et2O甲醇溶液中重结晶,得到白色固体1-(3-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-
甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)苯基)-3-苯基脲盐酸盐(32)(52mg,39%):mp(MeOH/
Et2O)200-203℃;1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.12(s,1H),8.90(s,1H),8.21(d,J=
8.9Hz,1H),7.55(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.52(t,J=2.2,2.2Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),
7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),7.14(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.07(d,J=2.3Hz,
1H),6.96(dt,J=7.4,1.1Hz,1H),6.83(ddd,J=8.1,2.4,0.8Hz,1H),4.24(t,J=6.0Hz,
2H),3.30-3.20(m,2H),2.80(s,6H),2.43(s,3H),2.24-2.16(m,2H).分析计算值
C32H32ClN3O5·H2O:C,64.9;H,5.8;Cl,6.0;N,7.1.实测值:C,65.0;H,5.5;N,7.1;Cl,6.2%。
[0859] 实施例33
[0860] 2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0861]
[0862] 将含6-氟-4-甲氧基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4c)(200mg,0.77mmol)、苯酚(80mg,0.82mmol)和K2CO3(128mg,0.93mmol)的混合物的DMSO于85℃加热16h。将反应混合物倒在碎
冰上,过滤收集所得沉淀,用水充分洗涤,得到4-甲氧基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
(33a)(120mg,47%):1H NMR(CDCl3)δ8.30(d,J=8.9Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),
7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.30-7.23(m,1H),7.14(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.06(dd,J=8.9,
2.3Hz,1H),7.04(d,J=1.9Hz,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),3.99(s,3H),2.46(s,3H)。
[0863] 将BBr3(1.1mL,1.08mmol CH2Cl2中为1M)添加至含4-甲氧基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33a)(120mg,0.36mmol)的CH2Cl2溶液(5mL)中,且将反应在室温下搅拌过夜。
除去CH2Cl2后,用水稀释残余物,过滤收集所得沉淀,然后用水洗涤,得到白色固体4-羟基-
2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33b)(86mg,75%):1H NMR(CDCl3)δ8.31(d,J=8.9Hz,
1H),7.64(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),7.18-7.12(m,
3H),7.05(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),5.66(s,1H),2.42(s,3H);MS
(APCI)m/z:319.1(M+H+)。
[0864] 将含4-羟基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33b)(40mg,0.126mmol)、1,3-二溴丙烷(128μL,1.26mmol)和K2CO3(19mg,0.138mmol)的混合物的MEK(3mL)于80℃加热48h。将
反应物冷却,用EtOAc稀释,过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶衬垫过滤,利用纯CH2Cl2至
EtOAc/CH2Cl2(1:4)梯度洗脱,得到白色固体4-(3-溴丙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-
9-酮(33c)(46mg,84%):1H NMR(CDCl3)δ8.30(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=1.9,0.9Hz,
1H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.15(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.09(d,J=
1.9Hz,1H),7.04(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),4.27(t,J=5.9Hz,2H),
3.68(t,J=6.3Hz,2H),2.47-2.38(m,5H);MS(APCI)m/z:439.1and 441.1(M+H+)。
[0865] 将含4-(3-溴丙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33c)(37mg,0.084mmol)和吗啉(29mg,0.34mmol)的混合物的DMF于90℃加热3h,然后冷却,用EtOAc稀释,用盐水洗
涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制固体通过快速柱色谱法纯化,用MeOH/CH2Cl2(2:98)洗脱,得
到白色固体粗制2-甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33):1H NMR
(DMSO-d6)δ8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,
2H),7.11(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),4.19(t,J=6.5,Hz,2H),3.63-
3.49(m,4H),2.45(t,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.39-2.30(m,4H),2.00-1.90(m,2H)。从
HCl/Et2O的甲醇溶液中重结晶,得到白色固体(31mg,78%):mp 272-275℃;1H NMR(DMSO-
d6)δ10.20(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.33(t,J
=7.4Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,2H),7.11(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),
4.44-4.11(m,2H),4.12-3.85(m,2H),3.79-3.61(m,2H),3.58-3.43(m,2H),3.21-3.02(m,
2H),2.43(s,3H),2.30-2.20(m,2H);HRMS(ESI)计算值C27H28NO5:m/z 446.1962;实测值m/z 
446.1969(M+H+);HPLC纯度97.5%。
[0866] 实施例34
[0867] 4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0868]
[0869] 将含4-羟基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33b)(40mg,0.126mmol)、1,4-二溴丁烷(131μL,1.10mmol)和K2CO3(17mg,0.12mmol)的混合物的MEK(3mL)于80℃加热48h。将反
应物冷却,用EtOAc稀释,过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶衬垫过滤,利用纯CH2Cl2至
EtOAc/CH2Cl2(1:8)梯度洗脱,得到白色固体4-(4-溴丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-
9-酮(34a)(44mg,90%):1H NMR(CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,
1H),7.51-7.41(m,2H),7.29-7.24(obs CDCl3,m,2H),7.15(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),7.07-
7.01(m,2H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),2.42
(s,3H),2.17-2.05(m,4H);MS(APCI)m/z:453and 455.1(M+H+)。
[0870] 将的4-(4-溴丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(34a)(30mg,0.066mmol)和二甲胺(12mg,0.26mmol)的混合物的DMF在室温下搅拌3h,然后用EtOAc稀释,用盐水洗
涤,经Na2SO4干燥并浓缩。将粗制固体通过快速柱色谱法纯化,用MeOH/CH2Cl2(5:95)洗脱,
得到白色固体4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(34)(29mg,
1
99%):H NMR(DMSO-d6)δ8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.36-7.31(m,2H),7.25
(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.13(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),4.15(t,J=
6.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.25(t,J=7.2Hz,2H),2.08(s,6H),1.86-1.74(m,2H),1.62-1.52
(m,2H)。从HCl/Et2O的甲醇溶液中重结晶,得到白色固体盐酸盐(26mg,90%):mp 208-211
1
℃;H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.37-7.31(m,
2H),7.24(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.12(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H),
4.19(t,J=5.5Hz,2H),3.20-3.04(m,2H),2.71(s,6H),2.42(s,3H),1.90-1.80(m,4H);MS
(ESI)计算值C26H28NO4:m/z 418.2013;实测值m/z 418.2015(M+H+);HPLC纯度98.7%。
[0871] 实施例35
[0872] 2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0873]
[0874] 将含4-羟基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33b)(100mg,0.31mmol)、4-溴甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(35a)(262mg,0.94mmol)、K2CO3(47.8mg,0.35mmol)和KI(5mg)混
合物的MEK(3mL)于70℃加热16h。然后将反应冷却至室温,用EtOAc稀释,过滤并浓缩。将粗
制残余物通过硅胶衬垫过滤,用纯EtOAc洗脱,得到2-甲基-4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-
基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(35b)(159mg,99%),将其直接用于下一步骤。
[0875] 将粗制2-甲基-4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(35b)溶解于MeOH(10mL)中,在冰浴中冷却,并使HCl(气体)鼓泡15s。再次搅拌5min后,浓缩反应物,得到残余物,将其用Et2O研磨,得到粗制固体2-甲基-6-苯氧基-4-(哌啶-4-基甲
氧基)-9H-呫吨-9-酮的盐酸盐(35c)(130mg,93%);MS(APCI)m/z:416.2(M+H+)。
[0876] 将一部分固体(30mg,0.07mmol)、37%甲醛(46mg,0.58mmol)、乙酸(10.8mg,0.18mmol)和NaBH3CN(20mg,0.32mmol)合并并在室温下搅拌16h。然后用浓NH3水溶液中和反
应,然后浓缩。将粗制残余物通过氧化铝衬垫过滤,利用纯CH2Cl2至纯EtOAc梯度洗脱,得到
白色固体。从HCl/Et2O的甲醇溶液中重结晶,得到2-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-
1
6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮的盐酸盐(35)(10mg,33%):mp 244-247℃;H NMR(DMSO-d6)δ
10.05(s,1H),8.19(d,J=9.3Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.32(t,J
=7.4Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),7.11-7.05(m,2H),4.06(d,J=6.2Hz,2H),3.43(d,J
=11.5Hz,2H),2.97(q,J=10.6Hz,2H),2.73(d,J=4.7Hz,3H),2.42(s,3H),2.02(d,J=
13.6Hz,2H),1.70-1.65(m,2H);HRMS(ESI)计算值C27H28NO4:m/z 430.2013;实测值m/z 
430.2015(M+H+);HPLC纯度98.6%。
[0877] 实施例36
[0878] 2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0879]
[0880] 将含4-羟基-2-甲基-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(33b)(100mg,0.31mmol)、4-溴乙基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(36a)(275mg,0.92mmol)、K2CO3(47.8mg,0.35mmol)和KI(5mg)混
合物的MEK(3mL)于70℃加热16h。然后将反应冷却至室温,用EtOAc稀释,过滤并浓缩。将粗
制残余物通过硅胶衬垫过滤,用纯EtOAc洗脱,得到不纯的2-甲基-4-(2-(1-(叔丁氧基羰
基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮(36b)(181mg,>100%),将其直接用于下
一步骤。
[0881] 将不纯的固体36b溶解在MeOH(10mL)中,在冰浴中冷却,然后使HCl(气体)鼓泡15s。再次搅拌5min后,将反应物浓缩,得到残余物,将其用Et2O研磨,得到粗制固体36c(130mg,
+ +
100%):MS(APCI )430.2(M+H )。将其与37%甲醛(46mg,0.58mmol)、乙酸(10.8mg,
0.18mmol)和NaBH3CN(20mg,0.32mmol)合并,并在室温下搅拌16h。然后用浓NH3水溶液中和
反应,并浓缩。将粗制残余物通过氧化铝衬垫过滤,利用纯CH2Cl2到纯EtOAc梯度洗脱,得到
白色固体。从HCl/Et2O的甲醇溶液中重结晶,得到2-甲基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧
基)-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮的盐酸盐(36):mp 212-214℃;1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s,1H),
8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),
7.25(d,J=7.6Hz,2H),7.10(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H),4.21(t,J=
6.1Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.20-3.08(m,1H),2.89(q,J=11.8Hz,2H),2.70(s,3H),
2.42(s,3H),1.96(d,J=12.9Hz,2H),1.83-1.68(m,2H),1.49(q,J=10.4Hz,2H);HRMS
(ESI)计算值C28H30NO4:m/z 444.2169;实测值m/z 430.2169(M+H+);HPLC纯度99.9%
[0882] 实施例37
[0883] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0884]
[0885] 如实施例1中所述,使用叔丁基溴化铵,化合物28b与1-(2-氯乙基)吡咯烷(37a)在相转移烷基化条件下反应,得到6-溴-2-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-9-酮
(37b),产率63%。1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.68(dd,J
=1.9,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.10(d,J=1.9Hz,1H),4.28(t,J=6.0Hz,
2H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.74-2.70(m,4H),2.45(s,3H),1.88-1.82(m,4H)。
[0886] 按照J.Org.Chem.2010,75,1791的方法,如实施例28中所述,化合物37b与化合物28a在铜催化下进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-
1
基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺(37),产率83%:mp(CH2Cl2/己烷);H 
NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),
7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=1.9Hz,1H),7.02(dd,J=
8.8,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),5.98(d,J=7.8Hz,1H),4.27(t,J=6.2Hz,2H),
3.17(t,J=7.1Hz,2H),3.00(t,J=6.2Hz,2H),2.68-2.64(m,6H),2.44(s,3H),1.98-1.90
(m 2H),1.82-1.79(m,2H),1.65-1.59(m,4H),1.37-1.28(m,2H);MS(APCI)m/z 556(M+H+).
分析计算值C33H37N3O5:C,71.3;H,6.7;N,7.6.实测值:C,71.0;H,6.6;N,7.7%。
[0887] 实施例38
[0888] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0889]
[0890] 如实施例37中所述,化合物28b和1-(2-溴乙基)哌啶(38a)在相转移烷基化条件下反应,得到6-溴-2-甲基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-9-酮(38b),产率84%,1H 
NMR(CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.67(d,J=0.9Hz,1H),7.49
(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.11(d,J=1.8Hz,1H),4.27(t,J=6.1Hz,2H),2.91(t,J=6.1Hz,
2H)2.59(brm,4H),1.67-1.61(m,4H),1.51-1.45(m,2H)。
[0891] 按照J.Org.Chem.2010,75,1791的方法,如实施例28中所述,化合物38b与化合物28a在铜催化下进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)
乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(38),产率94%:mp(CH2Cl2/己烷)186-188
℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=1.8,0.8Hz,
1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=1.9Hz,1H),7.02(dd,
J=8.8,2.3Hz,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),5.97(d,J=7.2Hz,1H),4.26(t,J=6.2Hz,2H),
4.24-4.15(m,1H),3.17(t,J=7.1,Hz,2H),2.87(t,J=6.2Hz,2H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),
2.55(brm,4H),2.44(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.60(m,8H),1.48-1.42(m,2H),1.37-
+
1.29(m,2H).MS(APCI)570(M+H).分析计算值C34H39N3O5:C,71.7;H,6.9;N,7.4.实测值:C,
71.4;H,6.9;N,7.3%。
[0892] 实施例39
[0893] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
[0894]
[0895] 将含2-溴-4-氟苯甲酸钾(2.5g,9.72mmol)、2-甲氧基-4-氯苯酚钠(2.63g,14.58mmol)、Cu(62mg,0.97mmol)、CuI(185mg,0.97mmol)和三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)
(0.31mL,0.97mmol)混合物的1,4-二噁烷(30mL)在密封管中于80℃加热16h。冷却至18℃,
减压除去溶剂。加入H2O(30mL),然后加入2N HCl(100mL),并将其在18℃下搅拌1h。滤出形
成的沉淀,用H2O(500mL)洗涤,然后用热H2O(300mL)洗涤,将所得固体溶于EtOAc(400mL)中,
经硅藻土过滤。蒸发溶剂并干燥残余物,得到粗制2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯甲酸
(39b)(1.56g),其不经进一步纯化用于下一步骤;mp 154-157℃;HRMS(ESI)计算值
C14H11ClFO4m/z 297.0313;实测值m/z 297.0324(M+H+)。
[0896] 将多磷酸(19g)加入到2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯甲酸(39b)(1.56g,5.28mmol)中,并将反应混合物在100℃加热3h。然后将其冷却至18℃,加入冰并搅拌30min。
滤出形成的沉淀,用水洗涤并干燥,得到白色粉末2-氯-6-氟-4-甲氧基-9H-呫吨-9-酮
(39c)(1.02g,70%):mp 194-196℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(dd,J=6.6,8.8Hz,1H),7.62
(dd,J=2.1,9.8Hz,1H),7.56(d,J=2.2Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.35(dt,J=2.2,
8.6Hz,1H),3.99(s,3H);HRMS(ESI)计算值C14H9ClFO3(M+H)+m/z 279.0214;实测值m/z 
+
279.0220(M+H)。
[0897] 在0℃下,将BBr3(在7mL,7mmol CH2Cl2中为1M)加入到含2-氯-6-氟-4-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(39c)(935mg,3.35mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)中,并将反应混合物在18℃下搅拌
16h。将其冷却至0℃,加入冰水,将其在CH2Cl2(250mL)和H2O(100mL)之间分配,将有机相用
H2O(3×50mL),然后盐水(30mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并在减压下去除溶剂以得到灰白色
固体。将水相用EtOAc(3×100mL)进一步萃取,将合并的有机级分用H2O(50mL),然后盐水
(30mL)洗涤,将其用MgSO4干燥,过滤,在减压下去除溶剂并且将固体合并,得到灰白色固体
2-氯-6-氟-4-羟基-9H-呫吨-9-酮(39d)(754mg,85%):mp 296-300℃;1H NMR(DMSO-d6)δ
11.12(br.s,1H),8.24(dd,J=6.5,8.9Hz,1H),7.60(dd,J=2.3,9.8Hz,1H),7.52(d,J=
2.5Hz,1H),7.37(dt,J=2.4,8.7Hz,1H),7.30(d,J=2.5Hz,1H);HRMS(ESI)计算值
C13H7ClFO3m/z 265.0051;实测值m/z 265.0056(M+H+)。
[0898] 将2-氯-6-氟-4-羟基-9H-呫吨-9-酮(39d)(516mg,1.95mmol)、氯乙基二甲胺盐酸盐(1.68g,11.7mmol)、四丁基溴化铵(63mg,0.19mmol)和NaOH(936mg,23.4mmol)的混合物
CH2Cl2/H2O的1:1混合物(50mL)中于18℃下搅拌24h。将反应混合物在CH2Cl2(150mL)和H2O
(50mL)之间分配,分离有机相并用H2O(3×50mL),然后盐水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥,过滤
并减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH/NEt3)纯化,得到白色固体2-
氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-氟-9H-呫吨-9-酮(39e)(566mg,85%):mp139-140℃;1H 
NMR(DMSO-d6)δ8.24(dd,J=6.5,8.9Hz,1H),7.60-7.63(m,3H),7.38(dt,J=2.4,8.6Hz,
1H),4.31(t,J=5.8Hz,2H),2.75(t,J=5.8Hz,2H),2.28(s,6H);HRMS(ESI)计算值
+
C17H16ClFNO3m/z 336.0786;实测值m/z 336.0801(M+H)。
[0899] 将含苯酚(87mg,0.92mmol)、2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-氟-9H-呫吨-9-酮(39e)(154mg,0.46mmol)和K2CO3(127mg,0.92mmol)的混合物的无水DMSO(2mL)在密封管
中于80℃加热16h。冷却后,在EtOAc(150mL)和H2O(50mL)之间分配,分离有机相,用H2O(3×
50mL)和盐水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥后,过滤溶液,减压除去溶剂。通过从EtOAc中重结晶
纯化残余物,得到白色固体2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-苯氧基-9H-呫吨-9-酮
(39)(61mg,16%):mp 135-137℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=
2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.23-7.26
(m,2H),7.14(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),4.27(t,J=5.8Hz,2H),2.71
(t,J=5.8Hz,2H),2.23(s,6H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.9,163.4,156.7,154.2,148.7,
144.9,130.6,128.6,128.5,125.6,122.5,120.6,117.4,116.1,115.3,115.2,104.4,68.0,
57.3,45.5;MS(ESI)m/z 410.2(M+H+);分析计算值C23H20ClNO2:C,67.4;H,4.9;N,3.4.实测
值:C,67.45;H,4.8;N,3.4%。
[0900] 实施例40
[0901] 3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-苯基苯甲酰胺
[0902]
[0903] 将含3-羟基-N-苯基苯甲酰胺(2a)(190mg,0.90mmol)、2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-氟-9H-呫吨-9-酮(39e)(150mg,0.45mmol)和K2CO3(125mg,0.90mmol)混合物的
无水DMSO(2mL)中在密封管中于80℃加热16h。将混合物冷却并在EtOAc(150mL)和H2O
(50mL)之间分配。分离有机相,用H2O(3×50mL)和盐水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥,过滤并减
压除去溶剂。水相用CH2Cl2(3×100mL)进一步萃取,干燥并蒸发,合并的固体用EtOAc重结
晶,得到白色固体3-({7-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-N-
苯基苯甲酰胺(40)(100mg,43%):mp 205-208℃;1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.21(d,J
=8.8Hz,1H),7.92(ddd,J=1.0,1.5,7.7Hz,1H),7.82(t,J=2.0Hz,1H),7.74-7.77(m,
2H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.48(ddd,J=
0.9,2.5,8.2Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.19(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),
7.03(d,J=2.3Hz,1H),4.27(t,J=5.9Hz,2H),2.70(t,J=5.9Hz,2H),2.22(s,6H);13C NMR
(DMSO-d6)δ173.9,164.2,163.0,156.7,154.3,148.7,144.9,138.8,137.2,130.7,128.6,
124.8,123.9,123.7,122.5,120.5,119.6,117.5,116.4,115.4,115.3,104.9,68.0,57.3,
45.5;MS(ESI)m/z 592.2(M+H).分析计算值C30H25ClN2O5:C,68.1;H,4.8;N,5.3.实测值:C,
67.95;H,4.65;N,5.3%。
[0904] 实施例41
[0905] 2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0906]
[0907] 将含6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-羟基吡啶(10a)(205mg,0.89mmol)、2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-氟-9H-呫吨-9-酮(39e)(150mg,0.44mmol)和K2CO3(125mg,
0.89mmol)的混合物的无水DMSO(2mL)在密封管中于80℃加热16h。将其冷却并在EtOAc
(150mL)和H2O(50mL)之间分配。分离有机相,用H2O(3×50mL)洗涤,然后用盐水(30mL)洗涤。
用MgSO4干燥,过滤并减压除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(Al2O3,EtOAc)纯化,然后在
EtOAc中研磨,得到白色固体2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-({6-[2-(4-甲氧基苯基)
乙基]-3-吡啶基}氧基)-9H-呫吨-9-酮(41)(145mg,60%):mp 92-94℃;1H NMR(DMSO-d6)δ
8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.60-7.63(m,3H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),
7.11-7.17(m,3H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),6.83-6.86(m,2H),4.28(t,J=5.9Hz,2H),3.71
(s,3H),3.02-3.07(m,2H),2.94-2.98(m,2H),2.70(t,J=5.8Hz,2H),2.22(s,6H);13C NMR
(DMSO-d6)δ173.9,163.1,158.1,157.5,156.7,149.1,148.7,144.9,141.7,133.1,129.2,
128.6,128.5,124.1,122.5,117.5,116.4,115.3,115.0,113.7,104.6,68.0,57.3,54.9,
45.5,38.9,34.2;MS(ESI)m/z 229.2(M+H+).分析计算值C31H29ClN2O5:C,68.3;H,5.4;N,
5.1.实测值:C,68.15;H,5.3;N,5.2%
[0908] 实施例42
[0909] 3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺
[0910]
[0911] 如实施例39中所述,使4-溴-2-甲氧基苯酚(42a)与化合物1a反应,得到2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯甲酸(42b),产率20%:1H NMR(DMSO-d6)δ12.92(br,1H),7.89(dd,
J=8.7,6.8Hz,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.15(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)7.03-6.98(m,1H),
6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.52(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),3.78(s,3H);MS(APCI)m/z:241(M+H
+)。
[0912] 如实施例39中所述,用PPA闭环化合物42b,得到2-溴-6-氟-4-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(42c),产率84%:1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),
7.33(d,J=2.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.14(ddd,J=8.4,8.1,2.4Hz,1H),
4.03(s,3H)。
[0913] 如实施例39中所述,在CH2Cl2中用BBr3使化合物42c脱甲基化,得到2-溴-6-氟-4-羟基-9H-呫吨-9-酮(42d),产率86%:1H NMR(DMSO-d6)δ11.11(br s,1H),8.24(dd,J=
8.74,6.65Hz,1H),7.65(d,J=2.12Hz,1H),7.60(dd,J=9.71,2.02Hz,1H),7.42(d,J=
1.95Hz,1H),7.37(dt,J=8.73,8.68,2.14Hz,1H)。
[0914] 如实施例1中所述,将化合物42d与2-氯乙基二甲胺盐酸盐进行相转移偶合,得到2-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9H-呫吨-9-酮(42e),产率62%:mp(CH2Cl2/己烷)
149-15℃;1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H),7.34(d,J=
2.2Hz,1H),7.25(d,J=9.1,2.4Hz,1H),7.13(ddd,J=8.8,8.2,2.4Hz,1H);MS(APCI)m/z:
+
380(M+H)。
[0915] 如实施例1中所述,使化合物42e与化合物28a在DMSO中偶合,得到3-(5-((7-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基]丙酰胺
(42),产率99%:mp(CH2Cl2/己烷)212-215℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.30
(d,J=8.8Hz,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.33(d,J=2.2Hz,
1H),7.30(d,J=8.44Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),5.93(d,
J=7.1Hz,1H),4.22(t,J=5.8Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),3.18(t,J=6.8Hz,1H),2.85(t,J
=5.5Hz,1H),2.66(t,J=7.3Hz,1H);MS(APCI)m/z:594(M+H+).分析计算值C30H32BrN3O5:C,
60.6;H,5.5;N,7.1.实测值C,60.7;H,5.5;N,6.9%。
[0916] 实施例43
[0917] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0918]
[0919] 在0℃下,向化合物28a(246mg,1.05mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(43a)(390mg,1.09mmol,1.05当量)的CH2Cl2(6mL)悬浮液中加入Et3N(0.16mL,1.15mmol,11当量)。将反应
混合物搅拌3H,使其温热至20℃,然后将其浓缩,用水稀释并搅拌1h。过滤所得沉淀,用水洗
涤并在20℃真空干燥,得到6-(3-(环戊基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
(43b),产率89.4%:1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J=2.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),
7.33(d,J=8.6Hz,1H),5.63(d,J=6.4Hz,1H),3.17(t,J=7.1Hz,1H),2.63(t,J=7.1Hz,
1H),4.19-4.10(m,1H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.63(t,J=7.1Hz,2H),1.95-1.87(m,2H),
1.63-1.54(m,4H),1.31-1.22(m,2H);MS m/z 367(M+H+)。
[0920] 在N2氛围中,向化合物43b(107mg,0.29mmol)和Cs2CO3(127mg,0.43mmol,1.5当量)的甲苯悬浮液中加入Pd(Ph3)4(20mg,0.07当量)和三异丙基甲硅烷基硫醇(0.06mL,1.1当
量)。将反应混合物在130℃加热2h,冷却至20℃,用水稀释并萃取到EtOAc中。将有机层用
K2CO3水溶液洗涤,并用Na2SO4干燥,得到粗制N-环戊基-3-(5-((三异丙基甲硅烷基)硫代)
吡啶-2-基)丙酰胺(43c)。
[0921] 在N2氛围中,用Cs2CO3(190mg,0.58mmol,2当量)、CsF(66mg,0.43mmol,1.5当量)、4e(73mg,0.23mmol,0.8当量)和DMSO(3mL)处理粗制43c。将反应混合物在80℃加热20h,然
后冷却至20℃,用水稀释并搅拌1h。过滤收集所得沉淀,用K2CO3水溶液洗涤,再次用水洗涤。
将收集的固体在中性Al2O3上层析,用己烷/EtOAc(0-100%)梯度洗脱,得到N-环戊基-3-(5-
((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)硫基)吡啶-2-基)丙酰胺
(43)(38mg,30%):mp(CH2Cl2/己烷)202-204℃;1H NMR(CDCl3)δ8.68(d,J=2.1Hz,1H),
8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.99(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.48(s,1H),
7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.12(d,J=
1.6Hz,1H),4.22(t,J=5.8Hz,2H),4.02-3.93(m,1H),3.04(t,J=7.6Hz,2H),2.72(t,J=
5.8Hz,2H)2.50(t,J=8.1Hz,2H),2.41(s,3H),2.25(s,6H),1.79-1.71(m,2H),1.64-1.54
(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.35-1.27(m,2H);MS m/z 546(M+H+).分析
计算值C31H35N3O4S:C,68.2;H,6.5;N,7.7;S,5.9.实测值:C,68.3;H,6.6;N,7.7;S,5.8%。
[0922] 实施例44
[0923] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)-吡啶-2-基)丙酰胺
[0924]
[0925] 使用实施例19方法的改进方法,将含4-甲氧基苯酚(44a)(6.2g,50mmol)和KOH(2.8g,50mmol)混合物的1,4-二烷(50mL)在20℃下搅拌直至所有KOH粒料消失。然后加入4-
溴-2-氟苯甲腈(19a)(11.0g,55.0mmol)并将反应混合物回流20h。再加入一部分化合物44a
(3.1g)和KOH(1.4g),再继续回流20h。将反应混合物浓缩并在冰/H2O中搅拌。过滤收集所得
沉淀,用水洗涤,干燥,得到4-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)苄腈(44b)(16.0g,95%):1H NMR
(CDCl3)δ7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.06-7.04(m,2H),6.97-
6.93(m,2H),6.89(d,J=1.71Hz,1H),3.84(s,3H)。
[0926] 将化合物44b(15.0g,49mmol)悬浮于KOH(11g,196mmol)在H2O(100mL)和EtOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物回流48h,冷却至20℃,真空除去乙醇。过滤水层,然后用
浓HCl酸化。收集沉淀,用水洗涤,在烘箱中干燥,得到干净的4-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)苯
甲酸(44c)(14.98g,94%):1H NMR(CDCl3)δ8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,1.8Hz,
1H),7.08-7.02(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.92(d,J=1.8Hz,1H);MS m/z 323(M+H+)。
[0927] 在100℃下用PPA闭环化合物44c,得到6-溴-2-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(44d),产率88%:1H NMR(CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.66(m,2H),
7.41(d,J=9.1Hz,1H),7.33(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),3.91(s,3H);MS(ESI)m/z 305(M+H+)。
[0928] 化合物44d用CH2Cl2/BBr3脱甲基化,得到6-溴-2-羟基-9H-呫吨-9-酮(44e),产率76%:1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,
1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.3,2.1Hz,1H);MS m/z 291(M+H+)。
[0929] 如实施例1中所述,化合物44e与2-氯乙基二甲胺得到6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9H-呫吨-9-酮(44f),产率79%:1H NMR(CDCl3)δ8.20(d,J=8.54Hz,1H),7.69(dd,J
=3.7,2.2Hz,2H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),4.18(t,J=5.5Hz,1H),
2.78(t,J=5.5Hz,1H),2.36(m,6H);MS m/z 362(M+H+)。
[0930] 按照J.Org.Chem.2010,75,1791的方法,如实施例28中所述,化合物28a与化合物44f在铜催化下进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧
代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(44),产率38%:mp(i-Pr2O/MeOH)164-167℃;1H 
NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),7.70(t,J=1.6Hz,1H),7.40
(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.36(d,J=1.7Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,
2.3Hz,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.23-4.15(m,3H),3.17(t,J=
7.8Hz,1H),2.78(t,J=5.5Hz,1H),2.67(t,J=7.1Hz,1H),2.36(s,6H),1.98-1.90(m,2H),
1.65-1.58(m,4H),1.36-1.28(m,2H);MS m/z 516(M+H+).分析计算值C30H33N3O5:C,69.9;H,
6.4;N,8.1.实测值C,69.7;H,6.5;N,8.0%。
[0931] 实施例45
[0932] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0933]
[0934] 如实施例44中所述,4-甲氧基-2-甲基苯酚(45a)的钾盐与4-溴-2-氟苯甲腈(19a)进行偶联反应,得到4-溴-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯甲腈(45b),产率90%:1H NMR
(CDCl3)δ7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.83
(d,J=2.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),6.75(d,J=1.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.16
(s,3H)。
[0935] 如实施例44中所述,用含KOH的EtOH水溶液水解45b,得到4-溴-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯甲酸(45c),产率83%:1H NMR(DMSO-d6)δ13.03(br 1H),7.71(d,J=8.30Hz,
1H),7.32(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.93-6.91(m 2H)6.82(dd,J=8.8,3.00Hz,1H),6.70(d,
J=1.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.10(s,3H)。
[0936] 如实施例44中所述,化合物45c进行PPA闭环,得到6-溴-2-甲氧基-4-甲基-9H-呫吨-9-酮(45d),产率57%:1H NMR(CDCl3)δ8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),
7.54(d,J=3.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.77Hz,1H),7.20(dd,J=3.1,0.8Hz,1H),3.90
(s,3H),2.52(s,3H);MS(APCI)m/z:319(M+H+)。
[0937] 如实施例44中所述,用BBr3/CH2Cl2脱甲基化化合物45d,得到6-溴-2-羟基-4-甲基-9H-呫吨-9-酮(45e),产率99%:1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(brs,1H),8.05(d,J=8.5Hz,
1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.30(d,J=2.9Hz,1H),7.21(dd,
J=3.0,0.7Hz,1H),2.46(s,3H)。
[0938] 如实施例44中所述,N-氯乙基二甲胺与化合物45e进行相转移偶联,得到6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基-9H-呫吨-9-酮(45f),产率66%:1H NMR(CDCl3)δ8.20(d,
J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.54(d,J=3.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.77Hz,
1H)4.16(t,J=5.54Hz,2H),2.77(t,J=5.5Hz,1H),2.51(s,3H),2.35(s,6H);MS(APCI)m/
z:375(M+H+)。
[0939] 如实施例44中所述,化合物45f与化合物28a在铜催化下反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰
胺(45),产率78%:mp(CH2Cl2/己烷)169-170℃;1H NMR(CDCl3)δ8.41(d,J=2.7Hz,1H),
8.32(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=3.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.31(d,J=
8.4Hz,1H),7.23(dd,J=3.1,0.7Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.9(d,J=2.3Hz,
1H),5.93(d,J=6.9Hz,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.77(t,J=
5.5Hz,2H),2.67(t,J=7.1Hz,2H)2.48(s,3H),2.35(s,6H),1.98-1.89(m,2H),1.65-1.56
(m,4H),1.36-1.27(m,2H);MS(APCI)m/z:530(M+H+)。
[0940] 实施例46
[0941] N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0942]
[0943] 将含化合物42c(500mg,1.55mmol)、KOAc(456mg,4.65mmol,3当量)和双(频哪醇基)二硼(792mg,3.1mmol,2当量)的1,4-二噁烷(6mL)的悬浮液用N2脱气。然后加入PdCl2
(dppf)(63mg,5mol%)并将反应混合物在N2氛围中加热至80℃达20h。将反应混合物冷却至
20℃,过滤,滤饼进一步用EtOAc洗涤。蒸发合并的洗涤液。滤饼用KHCO3和丙酮水溶液洗涤。
将该KHCO3/丙酮洗涤液和从EtOAc蒸发获得的残余物合并,在20℃下用含过硫酸氢钾复合
盐(953mg,1.55mmol)和KHCO3(2g,20mmol)的H2O(30mL)和丙酮(30mL)溶液处理。将反应混合
物在20℃下搅拌20h并过滤。滤液用EtOAc(50mL×3)萃取,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将残余
物在SiO2/EtOAc/己烷(0-75%)上层析,得到含有261质量%的级分,将其合并并蒸发溶剂。
将残余物在CH2Cl2中搅拌30min,过滤并将收集的固体用二异丙醚研磨,得到6-氟-2-羟基-
1
4-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(46b)(100mg,25%):H NMR(DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.22(dd,J=
8.9,6.6Hz,1H),7.61(dd,J=10.9,2.3Hz,1H),7.33(dt,J=8.7,2.4Hz,1H),7.02(d,J=
2.7Hz,1H),6.96(d,J=2.7Hz,1H),3.94(s,3H)。
[0944] 如实施例1中所述,化合物46b与2-氯乙基二甲胺盐酸盐进行相转移反应,得到2-1
(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-4-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(46c),产率40%:H NMR(CDCl3)δ
8.36(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.11(dt,J=8.8,2.4Hz,1H),6.96(d,J=
2.8Hz,1H),4.18(t,J=5.4Hz,2H),3.99(s,3H),2.77(t,J=5.4Hz,2H),2.36(s,6H)。
[0945] 化合物46c与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(46),产率69%:mp
(CH2Cl2/己烷)172-174℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),
7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H),6.94(d,
J=2.8Hz,1H),5.96(d,J=6.3Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.17(t,J=5.5Hz,2H),3.99(s,
3H),3.17(t,J=7.1Hz,1H),2.77(t,J=5.4Hz,1H),2.67(t,J=7.1Hz,1H),2.35(s,6H),
1.98-1.90(m,2H),1.68-1.56(m,4H),1.37-1.29(m,2H);MS(APCI)m/z:546(M+H+)。
[0946] 实施例47
[0947] N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0948]
[0949] 将含3-氟-6-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(47a)(US8350041B2)(427mg,1.75mmol)和48%HBr混合物的HOAc溶液(15mL)在密封管中于120℃加热20h。然后将反应混合物冷却至
20℃,蒸发过量的试剂,将所得残余物在H2O中搅拌2h,过滤,用更多的H2O洗涤,在烘箱中干
燥,得到3-氟-6-羟基-9H-呫吨-9-酮(47b)(391mg,97%):1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),
8.21(dd,J=8.9,6.6Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.55(dd,J=9.9,2.41Hz,1H),7.32
(dt,J=8.7,2.4Hz,1H),6.92(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.87(d,J=2.2Hz,1H);MS(APCI)m/z 
231.1(M+H+)。
[0950] 3-氟-6-羟基-9H-呫吨-9-酮(47b)与N-氯乙基二甲胺进行偶联反应,得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9H-呫吨-9-酮(47c),产率77%:mp(CH2Cl2/己烷)105-107℃;
1H NMR(CDCl3)δ8.33(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),
7.08(dd,J=8.7,2.40Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),4.19
(t,J=5.6Hz,2H),2.80(t,J=5.64Hz,2H),2.37(s,3H);MS(APCI)m/z 302.2(M+H+)。
[0951] 使用实施例28中所述的合成方法,使3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9H-呫吨-9-酮(47c)与化合物28a在DMSO中反应,得到N-环戊基-3-(5-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶基-2-基)丙酰胺,产率84%:mp(CH2Cl2/己烷)161-
163℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,
1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.99(dt,J=9.1,2.4Hz,2H),
6.88(d,J=2.3Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),5.95(d,J=6.9Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),
4.17(t,J=5.6Hz,1H),3.17(t,J=7.1Hz,1H),2.79(t,J=5.6Hz,1H),2.66(t,J=7.1Hz,
1H),2.36(s,6H),1.98-1.90(m,2H),1.66-1.55(m,4H),1.36-1.25(m,2H);MS(APCI)m/z 
+
516.3(M+H)。
[0952] 实施例48
[0953] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮
[0954]
[0955] 使用《合成》(Synthesis,2007,3519)中的方法,将含2-溴-4-氟苯甲酸(1a)(3.11g,14.20mmol)、2-甲氧基-4-甲基苯硫酚(48a)(WO2013/087647)(2.63g,17.05mmol)、
K2CO3(2.00g,14.47mmol)、铜粉(90mg,1.42mmol)和Cu2O(100mg,0.70mmol)混合物的2-乙氧
基乙醇溶液(5mL)于130℃搅拌2h,然后除去溶剂。将残余物溶于水中,并将溶液用乙酸乙酯
洗涤两次。水相用2N HCl酸化至pH 2,得到白色沉淀,通过滤收集沉淀,用温水洗涤,得到白
色固体4-氟-2-((2-甲氧基-4-甲基苯基)硫基)苯甲酸(48b)(3.55g,86%):mp 220-222℃
;1H NMR(DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.00(dd,J=6.3,8.7,1H),7.40(d,J=7.6,1H),7.06(s,
1H),7.00(dt,J=2.6,8.3,1H),6.91(dd,J=0.2,7.7,1H),6.20(dd,J=2.5,10.7,1H),
3.74(s,3H),2.40(s,3H);HRMS(ESI)实测值m/z 315.0452(M+Na);计算值C15H13FNaO3S 
315.0462.分析计算值C15H13FO3S·0.25H2O:C,60.7;H,4.6;S,10.8.实测值:C,60.6;H,4.5;
S,10.75%。
[0956] 用20g PPA在110℃下处理4-氟-2-((2-甲氧基-4-甲基苯基)硫基)苯甲酸(48b)(3.54g,12.11mmol)3h,然后加入冰。搅拌粘性混合物直到形成白色悬浮液。过滤收集固体,
用水洗涤,真空干燥,得到灰白色固体6-氟-4-甲氧基-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48c)(3.2g,
96%):mp 178-180℃;1H NMR(CDCl3)δ8.63(dd,J=6.0,9.0,1H),8.06(dd,J=0.8,1.6,
1H),7.30(dd,J=2.4,8.8,1H),7.19-7.14(m,1H),6.98(d,J=1.4,1H),4.02(s,3H),2.50
(s,3H);MS(APCI)m/z 275.1(M+H+).分析计算值C15H11FO2S:C,65.7;H,4.0;S,11.7.实测值:
C,65.7;H,4.1;S,11.6%。
[0957] 在冰浴下,向含6-氟-4-甲氧基-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48c)(3.00g,10.94mmol)的CH2Cl2悬浮液(60ml)中加入含1M BBr3的CH2Cl2溶液(33mL,33.00mmol)。将混合物温热至
室温并搅拌5h。加入冰以猝灭反应,并将混合物分布在水和CH2Cl2之间。水相用CH2Cl2洗涤
两次。合并的有机相用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。所得粗制物质通过使用乙酸乙酯
和己烷的混合物(v/v 1:4和1:2)的硅胶柱色谱法纯化。通过从CH2Cl2和庚烷中重结晶进一
步纯化来自柱的产物,得到黄色固体6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48d)(560mg,
20%):mp 270-273℃;1H NMR(CDCl3)δ11.02(s,1H),8.49(dd,J=6.1,9.0,1H),7.83(dd,J
=2.5,9.5,1H),7.79(dd,J=0.9,1.6,1H),7.43-7.38(m,1H),7.06(d,J=1.2,1H),2.40
(s,3H);MS(APCI)m/z 259.1(M-H).分析计算值C14H9FO2S:C,64.6;H,3.5;S,12.3.实测值:
C,64.35;H,3.5;S,12.3%。
[0958] 将含6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48d)(375mg,1.44mmol)、2-氯乙基二甲胺盐酸盐(1.25g,8.64mmol)、四丁基溴化铵(46mg,0.14mmol)和KOH(970mg,17.29mmol)混
合物的CH2Cl2(20mL)和水(20mL)在室温下搅拌过夜。水相用CH2Cl2洗涤两次。合并的有机相
用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。使用乙酸乙酯和己烷的混合物(v/v 1:2和1:1),通过
氧化铝(90标准)柱色谱法纯化所得粗制物质,得到浅黄色固体4-(2-(二甲基氨基)乙氧
1
基)-6-氟-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48e)(367mg,77%):mp 113-114℃;H NMR(CDCl3)δppm 
8.49(dd,J=6.0,8.8,1H),7.88-7.85(m,2H),7.41(dt,J=2.4,8.4,1H),7.34(d,J=0.8,
1H),4.30(t,J=5.8,2H),2.74(t,J=5.6,2H),2.46(s,3H),2.28(s,6H);MS(APCI)m/z 
332.2(M+H+).分析计算值C18H18FNO2S:C,65.2;H,5.5;N,4.2;S,9.7.实测值:C,64.4;H,5.5;
N,4.2;S,9.7%。
[0959] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48e)(65mg,0.20mmol)、苯酚(37mg,0.39mmol)、K2CO3(54mg,0.39mmol)混合物的DMSO(2mL)在80℃下搅
拌过夜。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相
用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。使用甲醇和CH2Cl2的混合物(v/v 1:200和1:100),将
所得粗制物质通过氧化铝(90活性,中性)柱色谱法纯化,得到白色固体4-(2-(二甲基氨基)
乙氧基)-2-甲基-6-苯氧基-9H-噻吨-9-酮(48)(50mg,62%):HPLC纯度98%;mp 141-142
℃;1H NMR(CDCl3)δ8.57(d,J=8.8,1H),8.06(dd,J=0.8,1.6,1H),7.46-7.41(m,2H),
7.26-7.25(m,1H),7.14-7.06(m,4H),6.96(d,J=1.4,1H),4.25(t,J=5.8,2H),2.85(t,J
=5.8,2H),2.48(s,3H),2.39(s,6H);MS(APCI)m/z 406.2(M+H+).分析计算值C24H23NO3S:C,
71.1;H,5.7;N,3.45;S,7.9.实测值:C,70.8;H,5.7;N,3.5;S,7.4%。
[0960] 实施例49
[0961] 3-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺
[0962]
[0963] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48e)(65mg,0.20mmol)、3-羟基-N-苯基苯甲酰胺(2a)(84mg,0.39mmol)、K2CO3(54mg,0.39mmol)混合物
的DMSO(2mL)在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯
萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。使用甲醇和CH2Cl2(v/v 1:
100)的混合物,将所得粗制物质通过氧化铝(90活性,中性)柱色谱法纯化,得到白色固体3-
((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺
(49)(66mg,66%):HPLC纯度97%;mp 125-127℃;1H NMR(CDCl3)δ8.58(dd,J=0.8,8.5,
1H),8.05(dd,J=0.8,1.6,1H),7.91(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.63(m,3H),7.55(t,
J=7.9,1H),7.39-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),
6.95(d,J=1.4,1H),4.24(t,J=5.8,2H),2.84(t,J=5.8,2H),2.48(s,3H),2.39(s,6H);
MS(APCI)m/z 525.2(M+H+).分析计算值C31H28N2O4S·0.25H2O:C,70.4;H,5.4;N,5.3;S,6.1.
实测值:C,70.15;H,5.2;N,5.3;S,5.75%。
[0964] 实施例50
[0965] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9H-噻吨-9-酮
[0966]
[0967] 将含4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48e)(100mg,0.30mmol)、6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶酚(3b)(97mg,0.42mmol)、K2CO3(83mg,
0.60mmol)混合物的DMSO(2mL)在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分
配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。使用乙酸
乙酯和己烷的混合物(v/v 1:2和1:1),通过氧化铝(90标准)柱色谱法纯化所得粗制物质,
得到白色固体4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-3-基)氧基)-2-
甲基-9H-噻吨-9-酮(50)(108mg,66%):HPLC纯度95%;mp 120-121℃;1H NMR(CDCl3)δ8.60(dd,J=0.4,8.6,1H),8.44(d,J=2.5,1H),8.06(q,J=0.8,1H),7.33(dd,J=2.8,8.4,
1H),7.15-7.11(m,3H),7.10-7.06(m,2H),6.97(d,J=1.4,1H),6.86-6.83(m,2H),4.25(t,
J=5.8,2H),3.80(s,2H),3.14-3.10(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.85(t,J=5.8,2H),2.49
(s,3H),2.40(s,6H);MS(APCI)m/z 541.3(M+H+).分析计算值C32H32N2O4S·0.25H2O:C,70.5;
H,6.1;N,5.1;S,5.9.实测值:C,70.6;H,6.0;N,5.2;S,5.8%。
[0968] 实施例51
[0969] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0970]
[0971] 如实施例50所述,4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-噻吨-9-酮(48e)与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-
9-氧代-9H-噻吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(51),产率100%:mp(CH2Cl2/己烷)173-175
℃;1H NMR(CDCl3)δ8.61(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),8.41(d,J=2.6Hz,1H),8.08(d,J=0.6Hz,
1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.10(dd,J=10.0,3.7Hz,1H),
6.99(d,J=1.1Hz,1H),5.96(d,J=6.4Hz,1H),4.27(t,J=5.8Hz,1H),3.19(t,J=7.1Hz,
1H),2.87(t,J=7.1Hz),(t,J=5.8Hz,1H),2.69(t,J=7.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.41(s,
6H),2.00-1.92(m,2H),1.68-1.59(m,4H),1.38-1.28(m,2H);MS(APCI)m/z:546(M+H+)
.HPLC 97.6%。
[0972] 实施例52
[0973] 10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯硫基)吖啶-9(10H)-酮
[0974]
[0975] 将含2-溴-4-氟苯甲酸(1a)(4.38g,20mmol)、4-甲基苯胺(52a)(2.57g,24mmol)、Cu粉(128mg,2mmol),Cu2O(143mg,1mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol)混合物的2-乙氧基乙醇
(6mL)在氮气氛围中加热回流过夜。冷却后,将混合物用水稀释并通过硅藻土过滤。用稀HCl
水溶液酸化,得到4-氟-2-((4-甲基苯基)氨基)苯甲酸(52b)(1.86g,38%):mp(MeOH水溶
1
液)221-223℃;H NMR(DMSO-d6)δ13.11(br s,1H),9.76(br s,1H),7.94(dd,J=8.9,
7.0Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.71(dd,J=12.4,2.5Hz,1H),
6.53(td,J=8.5,2.5Hz),and 2.30(s,3H);MS(APCI)m/z 246.2(M+H+)。
[0976] 在PPA中将52b(1.72g,7mmol)于120℃闭环2h,然后倒入水中,得到6-氟-2-甲基吖1
啶-9(10H)-酮(52c)(1.51g,95%):mp(EtOH)>340℃;H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br s,1H),
8.27(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),8.01(br s,1H),7.57(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.44(d,J=
8.4Hz,1H),7.21(dd,J=10.5,2.3Hz,1H),7.07(td,J=8.8,2.4Hz,1H);MS(APCI)m/z 
228.2(M+H+)。
[0977] 将含52c(1.36g.6mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(1.89g,12mmol)和K2CO3(0.83g,6mmol)混合物的丙酮(30mL)加热回流2天。真空除去溶剂,将残余物溶于稀HCl水溶
液中,并过滤。将溶液用NH3水溶液中和,并用EtOAc萃取,得到10-(3-(二甲基氨基)丙基)-
6-氟-2-甲基吖啶-9(10H)-酮(52d)(0.853g,46%):mp(MeOH)136-138℃;1H NMR(CDCl3)δ
8.58(dd,J=8.9,7.0Hz,1H),8.36(br s,1H),7.54(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.52(d,J=
8.8Hz,1H),6.99(ddd,J=8.9,7.8,2.2Hz,1H),4.40(t,J=7.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.43
(t,J=6.4Hz,2H),2.32(s,6H),2.03(m 2H);MS(APCI)m/z 313.2(M+H+).分析计算值
C19H21FN2O:C,73.1;H,6.8;N,9.0;F,6.1.实测值:C,73.0;H,7.0;N,9.0;F,6.4%。
[0978] 将含52d(0.22g,0.7mmol)、苯硫酚(0.16g,1.4mmol)和K2CO3(0.30g,2.1mmol)混合物的无水DMSO(4mL)用氮气冲洗并在85℃加热16h。用水稀释冷却的混合物,收集黄色沉淀
并溶解在稀甲磺酸水溶液中。用EtOAc洗涤后,用NH3水溶液使水层呈碱性,并萃取到EtOAc
中,得到10-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-6-(苯硫基)吖啶-9-(10H)-酮(52)(0.258g,
91%):mp(i-Pr2O)107-109℃;1H NMR(CDCl3)δ8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.30(br d,J=
1.1Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.49(td,J=8.8,2.14Hz,1H),7.45-7.41(m,4H),7.24(d,J
=1.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.21(t,J=7.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.29(t,J
=7.6Hz,2H),2.26(s,6H),1.87(m 2H);MS(APCI)m/z403.1(M+H+).分析计算值C25H26N2OS:
C,74.6;H,6.5;N,7.0.实测值:C,74.5;H,6.5;N,7.0%。
[0979] 实施例53
[0980] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0981]
[0982] 如实施例11所述,3-羟基吡啶(53a)和化合物4e进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-9H-呫吨-9-酮(53),产率85%:mp(CH2Cl2/己
烷)132-133℃;1H NMR(CDCl3)δ8.54-8.52(m,2H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,
0.8Hz,1H),7.47(ddd,J=8.3,2.7,1.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),7.08(d,J=
1.8Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,1H),
2.85(t,J=5.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.38(s,3H);HPLC 98.9%;HRMS计算值C23H22N2O4:m/z 
391.16523(M+H+);实测值m/z 391.16623。
[0983] 实施例54
[0984] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮
[0985]
[0986] 将化合物22a(253mg,1.34mmol)和过量N-甲基哌嗪(54a)的混合物在122℃加热20h。真空除去过量试剂,将所得残余物在CH2Cl2/二异丙基醚/己烷/EtOAc中搅拌3天。过滤
所得半固体,得到粗制3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(54b),将其直
接使用。
[0987] 如实施例11所述,化合物4e和化合物54b进行偶联反应,得到4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-6-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-
9-酮(54),产率60%:mp(二异丙基醚)118-120℃;1H NMR(CDCl3)δ8.41(d,J=2.7Hz,1H),
8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.70(brs,1H),7.38(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,
1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),4.23(t,J
=5.9Hz,1H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.52(m,2H),3.19(t,J=7.4Hz,1H),2.89-2.83(m,
4H),2.44(s,3H),2.39-2.36(m,4H),2.38(s,6H),2.30(s,3H),HPLC 98.5%,MS(APCI)m/z:
545.3(M+H+).分析计算值C31H36N4O5:C,68.4;H,6.7;N,10.3.实测值:C,68.1;H,6.8;N,
10.2%.。
[0988] 实施例55
[0989] N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[0990]
[0991] 将含6-溴-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(28b)(305mg,1mmol)、2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐(55a)(1.85g,10mmol)、KOH(1.5g,10.8mmol)和四丁基溴化铵(150mg)混合物的
CH2Cl2(30mL)和H2O(30mL)溶液在20℃下搅拌1h。分离有机层,水层进一步用CH2Cl2萃取。将
合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在中性氧化铝上层析,用0-50%己烷/
EtOAc洗脱,然后用0-20%CH2Cl2/EtOAc洗脱,随后用0-2%CH2Cl2/MeOH洗脱,得到6-溴-4-
(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(55b)(140mg,35%产率):1H NMR(CDCl3)δ
8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.49(dd,J=
8.5,1.8Hz,1H),7.09(d,J=1.9Hz,1H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),3.03(t,J=6.1Hz,2H),
2.72(q,J=7.1Hz,4H),1.14(t,J=7.1Hz,6H)。
[0992] 按照实施例28的方法,化合物28a和化合物55b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰
胺(55),产率66%:mp(CH2Cl2/己烷)160-161℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),
8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,
J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,
1H),5.94(d,J=6.4Hz,1H),4.24-4.15(m,3H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.98(t,J=6.3Hz,
2H),2.67(q,J=7.3Hz,6H),2.44(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.58(m,4H),1.37-1.28
(m,2H),1.09(t,J=7.1Hz,6H).分析计算值C33H39N3O5:C,71.1;H,7.0;N,7.5.实测值:C,
70.6;H,7.1;N,7.5%。
[0993] 实施例56
[0994] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺
[0995]
[0996] 如实施例1中所述,4d与4-(2-氯乙基)吗啉(56a)在相转移烷基化条件下,使用四丁基溴化铵作为催化剂反应,得到6-氟-2-甲基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9H-呫吨-9-酮
1
(56b):H NMR(DMSO-d6)δ8.25(dd,J=8.9,6.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),7.52
(br,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.35(td,J=8.6,2.4Hz,1H),4.31(t,J=5.9Hz,2H),3.59
(t,J=4.6Hz,4H),2.82(t,J=5.9Hz,2H),2.57-2.54(m,4H),2.42(s,3H)。
[0997] 如实施例11中所述,28a与56b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(56):mp 182-185
℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,
1H),7.64(dd,J=2.9,8.5Hz,1H),7.52(dd,J=0.9,1.9Hz,1H),7.40(d,J=1.8Hz,1H),
7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),4.27(t,J=
5.9Hz,2H),3.94-4.04(m,1H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),2.78(t,J=
5.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.72-1.80(m,2H),1.55-1.65(m,2H),1.42-1.53(m,2H),1.28-
1.36(m,2H);MS(APCI)m/z:572.3(M+H+).分析计算值C33H37N3O6.H2O:C,67.2;H,6.7;N,7.1.
实测值:C,67.4;H,6.4;N,7.2%。
[0998] 实施例57
[0999] N-环戊基-3-[5-({5-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺
[1000]
[1001] 如实施例1中所述,化合物4d与2-(二异丙基氨基)乙基氯(57a)在相转移烷基化条件下反应,得到4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(57b),产率
30%:1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(dd,J=8.9,6.6Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.38(d,J=1.9Hz,
1H),7.35(td,J=8.7,2.4Hz),4.08(t,J=6.7Hz,2H),3.06(pentet,J=6.5Hz,2H),2.90
(t,J=6.7Hz,2H),2.42(s,3H),1.02(d,J=6.5Hz,12H);MS(APCI)m/z:372.2(M+H+)。
[1002] 如实施例11中所述,28a和57b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-[5-({5-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(57),产率
60%:mp 154-156℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.79
(d,J=7.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.48(m,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.33
(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),4.02(t,J=
6.60Hz,1H),3.98(septet,J=6.9Hz,1H),3.08-2.97(m,4H),2.85(t,J=6.5Hz,1H),2.41
(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.37-1.28(m,2H),0.98
(d,J=6.5Hz,12H);MS(APCI)m/z:586.3(M+H+).分析计算值C35H43N3O5:C,71.8;H,7.4;N,
7.2.实测值:C,71.9;H,7.2;N,7.0%。
[1003] 实施例58
[1004] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1005]
[1006] 通过使2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(58a)(1.1g,7.33mmol)与亚硫酰氯(10mL)回流来制备1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪(58b)。将反应混合物冷却至20℃,倒入冰/水中。然后用
6-溴-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(28b)(260mg,0.85mmol)、四丁基溴化铵(100mg)、KOH
(1.12g,20mmol)和CH2Cl2(50mL)处理反应混合物,并将混合物搅拌3天。分离CH2Cl2层,水层
进一步用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用Na2SO4干燥并除去溶剂。在中性氧化铝上色
谱分离,用0-20%己烷/EtOAc洗脱,然后用0-1%CH2Cl2/MeOH洗脱,得到粗制物质,将其在
SiO2中再次柱层析,用20%己烷/EtOAc洗脱以除去杂质,然后用0-4%CH2Cl2/MeOH洗脱6-
溴-2-甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-9-酮(58c):MS(APCI)m/z:431和
433(M+H+)。该化合物不经进一步纯化直接使用。
[1007] 按照实施例28的方法,化合物58c与化合物28a在铜催化下进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺(58),产率46%:mp(MeOH/EtOAc)168℃(dec):1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J
=2.7Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=1.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),
7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.95(d,J=
2.3Hz,1H),6.02(d,J=6.7Hz,1H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),4.23-4.15(m,1H),3.18(t,J=
7.2Hz,1H),2.92(t,J=6.0Hz,1H),2.66(t,J=7.2Hz,1H),2.65中心(brm,4H),2.47中心
(brm,4H)2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.55(brm,4H),1.37-1.29(m,
2H),HPLC 96.7%.分析计算值C34H40N4O5·2H2O·2.7HCl:C,56.7;H,6.6;N,7.7;Cl,13.1.
实测值:C,56.0,H,6.7;N,7.4;Cl,12.8%。
[1008] 实施例59
[1009] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1010]
[1011] 将含1-溴-2-氯乙烷(59a)(0.64g,4.46mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)-哌嗪(59b)(0.5g,2.97mmol)、K2CO3(0.82g,593mmol)混合物在的丙酮(5mL)在室温下搅拌24h。过滤除
去固体,蒸发溶剂,得到粗制1-(2-氯乙基)-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(59c):1H NMR(CDCl3)
δ3.58(t,J=7.0Hz,2H),2.97(q,J=9.6Hz,2H),2.73(t,,J=7.0Hz,2H),2.72-2.68(m,
4H),2.58-2.54(m,4H)。
[1012] 实施例1中所述,4d与粗制59c反应,得到6-氟-2-甲基-4-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-9-酮(59d):1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(dd,J=8.9,6.6Hz,
1H),7.59(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),7.53(br,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.35(dt,J=8.7,
2.4Hz,1H),4.29(t,J=5.9Hz,1H),3.14(q,J=10.3Hz,2H),2.82(t,J=5.9Hz,2H),2.65-
2.55(m,8H),2.42(s,3H)。
[1013] 如实施例11中所述,28a与59d进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰
1
胺(59),产率79%:mp 189-191℃;H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=
8.8Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.44Hz,1H),7.08
(d,J=1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.95(d,J=7.2Hz,1H),4.26(t,J=6.0Hz,
2H),4.19(dd,J=13.73,6.6Hz,1H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.98(q,J=9.6Hz,2H),2.92
(t,J=6.1Hz,2H),2.74-2.64(m,10H),2.44(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.65-1.57(m,2H),
1.37-1.28(m,2H);MS(APCI)m/z:653.3(M+H+)。
[1014] 实施例60
[1015] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1016]
[1017] 在0℃下,向含3-羟基-1-甲基哌啶(60a)(2.65g,23mmol)和痕量DMF的CH2Cl2溶液(20mL)中滴加SOCl2(25mL)。将反应混合物温热至20℃,回流3h。真空除去过量SOCl2并将所
得残余物在高真空下干燥。将残余物溶解在H2O中,在冰中冷却,并用KOH水溶液碱化。加入
6-溴-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(28b)(500mg,1.6mmol)、含KOH(1.2g)的H2O(300mL)溶
液、KI(100mg)、四丁基溴化铵(150mg)和CH2Cl2(200mL),并将所得混合物搅拌过夜。分离有
机层,用水洗涤,用Na2SO4干燥。在SiO2上层析,用CH2Cl2/MeOH(3%)/NH3水溶液洗脱。随后通过制备性平板色谱法(SiO2/CH2Cl2/MeOH(3%)/NH3水溶液)得到部分纯净的6-溴-2-甲基-
4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮(60c),其不经进一步纯化直接使用。
[1018] 如实施例28中所述,化合物60c与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
(60):mp(CH2Cl2/己烷)212-215C:1H NMR(CDCl3)δ8.39(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=
9.5Hz,1H),7.68(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,
1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),7.00-6.97(m,2H),5.96(brd,J=7.6Hz,1H),4.23-4.15(m,
1H),4.09-4.05(m,2H),3.16,t,J=7.2Hz,2H),3.16-3.11(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.66
(t,J=7.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.96-
1.72(m,5H),1.65-1.56(m,3H),1.38-1.28(m,3H);HPLC 92%;MS(APCI)m/z:556.4(M+H+)。
[1019] 实施例61
[1020] N-环戊基-3-(5-((5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1021]
[1022] 将含化合物4d(496mg,2.03mmol)、苄基2-溴乙醚(61a)(436mg,4.06mmol)和Cs2CO3(1.32g,4.06mmol)混合物的DMSO(3mL)在80℃下加热1h。将反应混合物冷却至20℃,用水稀
释并搅拌30min。收集所得沉淀,用水洗涤并烘干。在SiO2上层析,用5-10%己烷/EtOAc洗
脱,得到4-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(61b)(629mg,82%):1H NMR
(CDCl3)δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.44-7.28(m 5H),
7.24dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),4.71(s,2H),4,35-4.33(m 2H),3.98-3.95
(m,2H),2.44(s,3H)。
[1023] 如实施例11中所述,61b与化合物28a进行偶联反应,得到3-(5-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-环戊基丙酰胺(61c),产率
94%:mp(CH2Cl2/己烷)183-185℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.32((dd,J=
8.8,1.9Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.40-7.52(m,8H),7.09(d,1.9Hz,1H),7.03
(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),5.95(d,J=6.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.33-
4.31(m,2H),4.23-4.14(m,2H),3.93-3.90(m,2H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),2.64(t,J=
7.2Hz,1H),2.43(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.66-1.56(m,4H),1.36-1.27(m,2H)。该化合物
直接使用。
[1024] 用10%Pd/C在THF/MeOH中氢化61c,得到N-环戊基-3-(5-((5-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(61d),产率16.5%:1H NMR(CDCl3)δ
8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,
2.9Hz,1H),7.51(brd,J=0.9Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.14
(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),4.92(t,J=5.5Hz,1H),4.18(t,J=5.0Hz,
2H),4.02-3.94(m,1H),3.81-3.77(m,2H)3.01(t,J=7.7Hz,2H),2.52-2.48(m,2H),2.41
(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1,29-1.28(m,2H);MS
(APCI)m/z:503(M+H+)。
[1025] 化合物61d与甲基磺酰氯和三乙胺在无水CH2Cl2中于0℃反应,得到2-((6-((6-(3-(环戊基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)甲磺
酸乙酯(61e):1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=
1.8,0.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,
1H),7.03(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),5.97(d,J=6.9Hz,1H),4.69-
4.67(m,2H),4.41-4.38(m,2H),4.24-4.15(m,1H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),3.13(s,3H),
2.65(t,J=7.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.63-1.58(m,4H),1.38-1.29(m,
2H)。该化合物不经进一步纯化直接使用。
[1026] 使粗制61e与(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(61f)在DMSO中反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)
吡啶-2-基)丙酰胺(61),产率58%:mp(CH2Cl2/己烷)196-199℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J
=2.7Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.88,0.84Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,
2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),
6.94(d,J=2.1Hz,1H),5.97(d,J=6.6Hz,1H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),4.24-4.15(m,1H),
3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.95-2.88(m,6H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.98-1.90
(m,2H),1.83(t,J=11.0Hz,2H),1.68-1.55(m,4H),1.37-1.28(m,2H),1.03(d,J=6.2Hz,
6H);HPLC 97.6%.HRMS计算值C35H42N4O5:m/z 599.32413(M+H+);实测值m/z 599.32518。
[1027] 实施例62
[1028] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1029]
[1030] 类似于实施例61,使粗制61e与(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪(62a)(WO 2012/082689)在DMSO中反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(2-((3S,5R)-3,4,5-(三
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(62),产率90%:mp
(CH2Cl2/己烷)180-182℃;1H NMR(CDCl3)δ8.39(d,J=2.5Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),
7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.44,2.8Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.08
(d,J=1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,
1H),4.25(t,J=5.9Hz,2H),4.23-4.10(m,1H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.90-2.84(m,4H),
2.66(t,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.31-2.33(m,2H),2.26(s,3H),2.11(t,J=10.9Hz,
2H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.36-1.25(m,2H),1.06(d,J=6.2Hz,6H).HPLC 
+
98%,HRMS计算值C36H44N4O5:m/z 613.33978(M+H);实测值m/z 613.34109。
[1031] 实施例63
[1032] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1033]
[1034] 将含6-溴-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(28b)(510mg,1.67mmol)、3-溴丙醇(63a)(1.16g,8.35mmol)、KOH(935mg,16.7mmol)和四丁基溴化铵(100mg,0.31mmol)的混合
物的1:1CH2Cl2/H2O(100mL)在20℃下搅拌20h。分离CH2Cl2层,水层进一步用CH2Cl2萃取。将
合并的有机级分用盐水洗涤,并用Na2SO4干燥。在SiO2上层析,用0-50%CH2Cl2/己烷洗脱,然后用0-5%CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到产物,将其从CH2Cl2/MeOH中重结晶,得到6-溴-4-(3-羟
基丙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(63b)(485mg,79%):mp 170-171℃;1H NMR(CDCl3)δ8.18
(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),7.67(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,
1.8Hz,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),4.32(t,J=5.9Hz,2H),4.01-3.97,2H),2.44(s,3H),
2.30(t,J=5.5Hz,1H),2.22-2.17(m,2H);MS(APCI)m/z:363and365(M+H+)。
[1035] 在0℃下,向含63b(456mg,1.25mmol)和三乙胺(0.31ml,1.5mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(0.17mL)。将反应混合物在0℃搅拌3H,然后将CH2Cl2用水洗
涤,用Na2SO4干燥,得到粗制3-((6-溴-2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)甲磺酸丙酯
(63c),将其直接使用。
[1036] 化合物63c和二甲胺在DMSO中反应,得到6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(63d),产率48%:1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=
1.7Hz,1H),7.66(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.11(d,J=1.8Hz,
1H),4.20(t,J=6.5Hz,2H),2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.30(s,6H),2.13-2.07
(m,2H)。
[1037] 如实施例28中所述,63d与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(63),产率
70%:mp(CH2Cl2/己烷)180-182℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=
8.8Hz,1H),7.68(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,
1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),6.00(d,J
=6.9Hz,1H),4.23-4.15(m,3H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=7.5Hz,2H)2.50(t,J=
7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.26(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.64-1.55(m,
4H),1.36-1.29(m,2H);HPLC 97%;MS(APCI)m/z:544.3(M+H+)。
[1038] 实施例64
[1039] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1040]
[1041] 将含粗制品63c(224mg,51mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶(64a)(0.14mL,1.2mmol)、K2CO3(1.0g,7.2mmol过量)和KI(1.0g,6mmol)混合物的DMSO(10mL)在20℃下搅拌
20h。将反应混合物用水稀释并收集所得沉淀,用水洗涤并干燥。在SiO2上层析,用0-50%
CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到6-溴-4-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-9H-
呫吨-9-酮(64b):1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.66(dd,J
=1.8,0.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.05(d,J=1.8Hz,1H),4.10(t,J=6.0Hz,
1H),3.10-3.06(m,2H),2.56-2.45(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.72-1.60(m,
3H),1.40-1.28(m,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H)。
[1042] 如实施例28中所述,64b与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-
基)丙酰胺(64),产率19%:mp(CH2Cl2/己烷)123-126℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,
1H),8.31(d,J=8.9Hz,1H),7.67(bd,J=0.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,
J=8.4Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.07-5.97(m,1H)-4.23-4.12(m,
1H)4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),3.06(t,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=
7.2Hz,2H),2.58(t,J=7.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.01-1.85(m,5H),1.66-1.53(m 6H)1.35-
1.22(m,6H),1.16(d,J=6.0Hz,6H);MS(APCI)m/z:612.4(M+H+)。
[1043] 实施例65
[1044] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1045]
[1046] 粗制3-((6-溴-2-甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)氧基)甲磺酸丙酯63c和N-乙基哌嗪(65a)在DMSO中进行类似反应,得到6-溴-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-9H-
呫吨-9-酮65b,产率71%:1H NMR(CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),
7.66(brd,J=0.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),4.20(t,J=
6.4Hz,2H),2.60-2.41(m,14H),2.15-2.08(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H);MS(APCI)m/z:
459.2and 461.1(M+H+)。
[1047] 如实施例28所述,使6-溴-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮65b与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧
基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(65),产率50%:mp(CH2Cl2/己
烷)210-211℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.68(bd,J=
1.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),
7.03-7.00(m,2H),6.01(d,J=7.1Hz,1H),4.23-4.15(m,3H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.66
(t,J=7.2Hz,2H),2.60-2.39(m,14H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.56(m,
4H),1.37-1.29(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H).HPLC 95%;MS(APCI)m/z:613.4(M+H+)。
[1048] 实施例66
[1049] N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1050]
[1051] 粗制63c和N-异丙基哌嗪(66a)在DMSO中反应,得到6-溴-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(66b),产率76%:mp(二异丙醚)126-128℃;1H NMR
(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,H),7.67(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.49
(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.10(s,J=1.8Hz,1H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),2.69-2.59(m,
11H),2.44(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.07(d,J=6.5Hz,6H);MS(APCI)m/z:473and 475(M+
H+)。
[1052] 如实施例28中所述,66b与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
(66),产率67%:mp(CH2Cl2/MeOH)205-208℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31
(d,J=8.7Hz,1H),7.68(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=
8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),6.00(d,J=7.2Hz,1H),4.23-4.15
(m,3H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.68-2.55(m,12H),2.44(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.98-
1.91(m,2H),1.65-1.56(m,4H),1.37-1.29(m,2H),1.06(d,J=6.5Hz,6H)HPLC 96%.MS
(APCI)m/z:627(M+H+)。
[1053] 实施例67
[1054] N-环戊基-3-(5-((5-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1055]
[1056] 向含粗制化合物63c(0.6mmol)的DMSO溶液(6mL)中添加顺式2,6-二甲基哌嗪(61f)(137mg,1.2mmol)和K2CO3(500mg,3.6mmol)。将反应混合物在20℃搅拌20h,然后用
NaCl水溶液稀释,得到白色沉淀。在中性Al2O3上层析,用0-50%CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到部
分干净的产物,将其用二异丙基醚研磨,得到6-溴-4-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)
丙氧基)-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(67a)(156mg,54%):mp(二异丙醚)130-132℃;1H NMR
(CDCl3)δ8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.69(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.51
(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),3.01-2.93(m,2H),
2.89-2.86(m,2H),2.61(t,J=7.2Hz,1H),2.47(s,3H),217-2.11(m,2H),1.67(t,J=10.6,
Hz,1H),1.10(d,J=6.4Hz,6H);MS(APCI)m/z:459and 461(M+H+)。
[1057] 如实施例28中所述,67a与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((5-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-
基)丙酰胺(67),产率52%:mp(二异丙醚)188-192℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,
1H),8.32(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=0.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J
=8.5Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),4.23-4.15
(m,3H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.96-2.88(m,2H),2.83-2.81(m,2H),2.66(t,J=7.1Hz,
2H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.63-1.58
(m,6H),1.37-1.58(m,2H),1.05(d,J=6.36Hz,6H).HPLC 98.5%。
[1058] 实施例68
[1059] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(3-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1060]
[1061] 使粗制63c与(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪(62a)(WO 2012/082689)反应,得到6-溴-2-甲基-4-(3-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9H-呫吨-9-酮(68a),产率
54%:1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.67(dd,J=1.8,
0.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),
2.83-2.81(m,2H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2,25-2.35(m,2H),
2.13-2.07(m,2H),1.95(t,J=10.8Hz,2H),1.11(d,J=6.2Hz,6H).MS m/z:473.3and 
475.2(M+H+)。
[1062] 如实施例28中所述,68a与化合物28a进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-9-氧代-5-(3-((3S,5R)-3,4,5-(三甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9H-呫吨-3-基)氧基)吡
啶-2-基)丙酰胺(68),产率70%:mp(CH2Cl2/己烷)193-196℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=
2.6Hz,1H),8.31(d,J=8.9Hz,1H),7.68(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,
1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),5.97(d,J=7.0Hz,
1H),4.23-4.15(m,3H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.79-2.76(m,2H),2.66(t,J=7.1Hz,1H),
2.50(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.26-2.27(m,2H),2.10-2.04(m,2H),
1.98-1.86(m,4H),1.65-1.54(m),1.36-1.29m,2H),1.08(d,J=6.2Hz,6H),HPLC 95.4%,
HRMS计算值C37H36N4O5:m/z 627.3556(M+H+);实测值m/z 627.35560。
[1063] 实施例69
[1064] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺
[1065]
[1066] 将含化合物4d(200mg,0.82mmol)、3-吗啉代-1-丙醇(69a)(178mg,1.23mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(250mg,123mmol)和PPh3(323mg,1.23mmol)混合物的THF(10mL)
在N2氛围中于20℃搅拌20h。将反应混合物吸收到SiO2中并使用SiO2/EtOAc/MeOH(1-3%)/
1
0.5%Et3N层析,得到6-氟-2-甲基-4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9H-呫吨-9-酮(69b):H NMR
(DMSO-d6)δ8.24(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.62(td,J=9.8,3.0Hz,1H),7.51(br s,1H),
7.38(br s,1H),7.35(d,J=8.8,2.3Hz,1H),4.23(t,J=6.4Hz,2H),3.60-3.56(m,4H),
2.56(m,2H),2.42(s,3H),2.41-2.39(m,2H),1.99(t,J=6.8Hz,2H);1.99(pentet,J=6.7,
6.5Hz,2H)。
[1067] 如实施例11中所述,28a和69b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(69),产率60%:
mp(EtOAc)209-212℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),
7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.64(dd,J=2.9,8.5Hz,1H),7.50-7.51(m,1H),7.38(d,J=8.5Hz,
1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.12(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),4.20(t,J
=6.5Hz,2),3.95-4.00(m,1H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),2.45(t,J=
7.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.33(br.s,4H),1.92-1.99(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.55-1.63
(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.27-1.36(m,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ175.0,170.6,162.8,
157.8,156.8,149.3,147.3,144.3,141.6,133.9,128.6,128.5,124.0,121.6,118.9,
116.6,115.9,114.6,104.5,67.5,66.2,54.7,53.4,50.1,34.8,32.8,32.3,25.7,23.4,
20.9;MS(APCI)m/z:586.3(M+H+);HPLC纯度:96.8%;
[1068] 实施例70
[1069] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1070]
[1071] 如实施例69中所述,6-氟-4-羟基-2-甲基-9H-呫吨-9-酮(4d)和3-羟基-1-甲基吡咯烷(70a)进行Mitsunobu反应,得到不纯的6-氟-2-甲基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-
9H-呫吨-9-酮(70b),产率21%:1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.68(br d,J
=0.9Hz,1H),7.25(ddd,J=9.5,2.2Hz,1H),7.09(dt,J=8.8,8.8,2.4Hz,1H),6.97(d,J=
1.7Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),3.00-2.89(m 2H),2.66-2.38(m 2H),2.46(s,3H),2.44(s,
3H),2.34-2.13(m,2H)。
[1072] 如实施例11所述,化合物28a与粗制70b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
(70),产率40%:mp(CH2Cl2/己烷)192-195℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31
(d,J=8.8Hz,1H),7.68(brd,J=0.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=
8.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),
6.01(d,J=7.4Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.24-4.15(m,1H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.98-
2.82(m,3H),2.67(t,J=7.1Hz,2H),2.50-2.36(m,2H),2.44(s,3H),2.42(s,3H),2.15-
2.08(m 1H),1.98-1.90(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.38-1.25(m,4H);HPLC 87%;MS(APCI)
m/z:542.3(M+H+)。
[1073] 实施例71
[1074] N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺
[1075]
[1076] 如实施例69中所述,4d与4-羟基-1-甲基哌啶(71a)进行Mitsunobu偶联反应,得到不纯的6-氟-2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9H-呫吨-9-酮(71b),其直接用于下一
步骤。
[1077] 如实施例11中所述,28a与粗制71b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-[5-({7-甲基-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-9-氧代-9H-呫吨-3-基}氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(71):mp
(EtOAc)175-178℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.31(d,J=9.4Hz,1H),7.73-
7.72(br,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=1.9Hz,1H),
7.02-6.98(m,2H),5.97(d,J=7.1Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.19(qd,J=13.50,6.8Hz,
1H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(t,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.31
(s,1H),2.30-2.24(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.99-1.89(m,4H),1.66-21.55(m,2H),1.37-
1.27(m,2H);MS(APCI)m/z:556.3(M+H+)。
[1078] 实施例72
[1079] (R)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1080]
[1081] 如实施例69中所述,4d与(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(72a)进行Mitsunobu偶联反应,得到不纯的6-氟-2-甲基-4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷基]甲氧基}-9H-呫吨-9-酮
(72b),其直接用于下一步骤。
[1082] 如实施例11中所述,28a与粗制72b反应,得到(R)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(72):mp 
161-162℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d,J=2.9Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=
7.2Hz,1H),7.65(ddd,J=8.4,4.1,2.9Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.11(ddd,J=13.7,8.9,
2.4Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),4.06(ddd,J=15.6,9.7,5.3Hz,1H),3.98(dd,J=13.5,
6.6Hz,1H),3.02-2.96(m,4H),2.41(s,3H),2.18(s,3H),1.90-2.20(m,4H),1.69-1.79(m,
3H),1.53-1.66(m,5H),1.43-1.52(m,3H),1.28-1.36(m,2H);MS(APCI)m/z:556.3(M+H+);
HPLC purity:91%。
[1083] 实施例73
[1084] (S)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1085]
[1086] 如实施例69中所述,4d与(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(73a)进行Mitsunobu偶联反应,得到不纯的6-氟-2-甲基-4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷基]甲氧基}-9H-呫吨-9-酮
(73b),其直接用于下一步骤。
[1087] 如实施例11中所述,28a与粗制73b反应,得到(S)-N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(73):mp 
205-208℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=
7.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.50(br,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=
1.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),
3.98(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),2.93(dd,,J=7.2,2.5Hz,1H),2.42
(s,3H),2.22(s,3H);MS(APCI)m/z:556.3(M+H+)。
[1088] 实施例74
[1089] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1090]
[1091] 将含(1-甲基哌啶-2-基)甲醇(74a)(78mg,0.61mmol,1.3当量)、化合物4d(114mg,0.47mmol)和PPh3(162.2mg,0.61mmol,1.3当量)混合物的无水THF(10mL)溶液在N2氛围中于
0℃用DIAD(0.12mL 0.61mmol)处理,并将反应混合物搅拌两天,使其温热至20℃。真空除去
溶剂,残余物在CH2Cl2和稀释HCl水溶液之间分配(产物不进入水层)。分离有机层并用KOH水
溶液洗涤,并用Na2SO4干燥。用SiO2色谱纯化,用50%CH2Cl2/己烷洗脱,然后用50%CH2Cl2/
EtOAc洗脱,得到6-氟-2-甲基-4-((1-甲基氮杂环庚-2-基)氧基)-9H-呫吨-9-酮(74b)
(8.0mg 4.8%):1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd,J=8.9,6.5Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),
7.25(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),4.62-4.56(m,1H),2.98(dd,J=13.6,
4.2Hz,1H),2.88(dd,J=13.6,7.2Hz,1H),2.75-2.69(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.46(s,
3H),2.44(s,3H),2.25-2.17(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,3H),1.67-1.58(m,
1H)。
[1092] 进一步洗脱,得到6-氟-2-甲基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9H-呫吨-9-酮1
(74c)(30mg,18%):H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,0.8Hz,
1H),7.27(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),4,22(dd,J=9.7,4.8H,,1H),4.11
(dd,J=9.7,4.6Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),2.26-2.17(m,1H),
1.96-1.83(m,2H),1.71-1.55(m,2H),1.45-1.26(m,2H)。
[1093] 如实施例11中所述,化合物28a和化合物74c进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰
胺(74),产率58%:mp(CH2Cl2/MeOH)197-200℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.6Hz,1H),
8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.29(d,
J=8.4Hz,1H),7.06d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),
4.97(brd,J=6.7Hz,1H),4.23-4.15(m,2H),4.08(dd,J=9.8,4.8Hz,1H),3.17(t,J=
7.1Hz),2.94-2.86(m,1H),2.45(s,3H),2.43(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.98-1.88(m,3H),
1.83-1.78(m,1H),1.66-1.50(m,5H),1.43-1.28(m,1H);MS(APCI)m/z:570.3(M+H+)。
[1094] 实施例75
[1095] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1096]
[1097] 将含4d(200mg,0.82mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷(75a)(151mg,0.82mmol)、Cs2CO3(802mg,2.46mmol)和NaI(123mg,0.82mmol)混合物的DMF(2mL)在80℃加
热24h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配,并将有机层用Na2SO4干燥。在SiO2上层析,用
EtOAc/MeOH(0-5%)/0.1%Et3N洗脱,得到6-氟-2-甲基-4-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧
基)-9H-呫吨-9-酮(75b)(140mg,48%):1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(ddd,J=9.0,6.6,2.8Hz,
1H),7.57(ddd,J=12.3,9.9,2.4Hz,1H),7.51(ddd,J=4.7,1.9,0.9Hz,1H),7.38-7.31,
2H),4.79-4.72(m,1H),4.21(t,J=6.8Hz,1H),2.96(td,J=7.9,2.7Hz,1H),2.58-2.52(m,
1H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.74(m,3H),1.68-1.54(m,2H)。
[1098] 如实施例11所述,28a与75b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(75),产率
21%:mp 161-162℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.79
(d,J=7.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.50(br,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.35
(d,J=1.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),4.18(t,J=6.8Hz,
2H),3.98(td,J=13.6,6.7Hz,1H),3.32-3.29(m,1H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),2.93(td,J=
7.0,2.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.22-2.18(m,1H),2.16-1.90(m,4H),1.80-1.69
(m,3H),1.66-1.42(m,8H),1.32(td,J=14.5,7.6Hz,2H);MS(APCI)m/z:570.3(M+H+)。
[1099] 实施例76
[1100] N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
[1101]
[1102] 如实施例75中所述,4d与3-(氯甲基)-1-甲基哌啶(76a)进行烷基化反应,得到6-氟-2-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9H-呫吨-9-酮(76b),产率31%:1H NMR(CDCl3)
δ8.35(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.68(br,1H),7.25(dd,9.4,2.4Hz),7.10(ddd,J=8.9,8.3,
2.4Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),4.01(pentet,J=9.3Hz,2H),3.05(d,J=9.8Hz,1H),
2.78(d,J=11.3Hz,1H),2.32-2.26(m,1H),2.44(s,1H),2.32(s,1H),2.07-1.84(m 3H),
1.82-1.65(m,2H),1.28-1.15(m,1H);MS(APCI)m/z:356.2(M+H+)。
[1103] 如实施例11中所述,28a与76b进行偶联反应,得到N-环戊基-3-(5-((7-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9-氧代-9H-呫吨-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(76):mp 
191-193℃;1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=
1.9,0.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=1.9Hz,
1H),7.01(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),6.02(d,J=7.1Hz,1H),4.19(qd,
J=13.6,7.0Hz,1H),3.98(pd,J=8.8,3.0Hz,2H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),3.04(d,J=
10.9Hz,1H),2.76(d,J=10.8Hz,1H),2.66(t,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.32-2.22(m,
1H),2.28(s,3H),2.00-1.70(m,7H),1.65-1.55(m,5H),1.37-1.24(m,3H),1.15(ddd,J=
+
14.8,11.7,3.8Hz,1H;MS(APCI)m/z:570.3(M+H)。
[1104] 生物活性
[1105] 受体酪氨酸激酶测定由ThermoFisher Scientific进行,采用他们的生物化学激酶分析服务:CSF-1R(FMS)的测定336和KDR(VEGFR2)测定540(参见,例如
www.thermofisher.com/nz/en/home/products-and-services/services/custom-
services/screening-and-profiling-services/selectscreen-profiling-service/
selectscreen-kinase-profiling-service.html)。以10mM溶于DMSO的形式提供抑制剂,
ThermoFisher Scientific的科学家将其稀释至最高工作浓度10μM。
[1106] 使用 活性测定法确定IC50值,对于特异性测定,使用Km app的ATP浓度(对于CSF-1R(FMS)为500μM ATP,且对于KDR(VEGFR2),为75μM ATP)。
[1107] 生物化学测定采用基于荧光的偶联酶形式,并且基于磷酸化和非磷酸化肽对蛋白水解切割的差异敏感性。用构成FRET(荧光共振能量转移)对的两个荧光团在肽底
物每一端标记。
[1108] 在初级反应中,激酶将ATP的γ-磷酸转移到合成FRET肽中的单个酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基上。在二级反应中,位点特异性蛋白酶识别并切割非磷酸化FRET肽。FRET肽的
磷酸化抑制了显影试剂的切割。切割破坏FRET肽上供体(即香豆素)和受体(即荧光素)荧光
团之间的FRET,而未切割的磷酸化FRET肽维持FRET。计算供体荧光团在400nm激发后供体发
射与受体发射的比率(发射比率)的比率测量法用于定量反应进程,如下式(1)所示。
[1109] (1)
[1110] 这种定量反应进程的定量方法的显著益处是消除FRET肽浓度和信号强度的孔-孔变化。结果,该测定在低磷酸化百分比下产生非常高的Z′-因子值(>0.7)。
[1111] 切割的和未切割的FRET肽均对荧光信号有贡献,并因此对发射比有贡献。FRET肽的磷酸化程度可以由发射比计算。如果FRET肽被磷酸化(即没有激酶抑制),则发射比率会
比较低,如果FRET肽未被磷酸化(即,激酶抑制),则发射比率会比较高。
[1112] 1.测定条件
[1113] 测试化合物
[1114] 在孔中的1%DMSO(最终)中筛选测试化合物。对于10点滴定,从客户选择的起始浓度进行3倍系列稀释。
[1115] 肽/激酶混合物
[1116] 将所有肽/激酶混合物在合适的激酶缓冲液中稀释至2×工作浓度(有关完整描述,请参见《激酶特异性测定条件》)。
[1117] ATP溶液
[1118] 所有ATP溶液在激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,0.01%BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA)中稀释至4×工作浓度。
[1119] 先前使用 测定确定ATP Km表观。
[1120] 显影试剂溶液
[1121] 将显色试剂稀释在显色缓冲液中(有关完整描述,请参阅激酶特异性检测条件——直接和级联)。
[1122] 10×新型PKC脂质混合物:2mg/ml磷脂酰丝氨酸,含0.2mg/ml DAG的20mM HEPES,pH 7.4,0.3%CHAPS
[1123] 对于5mL10×新型PKC脂质混合物:
[1124] 1.将10mg磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids Part#840002C或840039C)和1mg DAG(Avanti Polar Lipids Part#800811C)加入玻璃管中。
[1125] 2.通过在氮气流下蒸发至透明薄膜,从脂质混合物中除去氯仿。以一定度连续旋转管以确保脂质溶液的最大表面积,来促进形成最薄的膜。
[1126] 3.向干燥的脂质混合物中加入5mL再悬浮缓冲液,20mM HEPES,0.3%CHAPS,pH 7.4。
[1127] 4.温和加热至50-60℃1-2min,并以短时间间隔涡旋,直至脂质溶解成澄清或略微混浊的溶液。脂质通常在2-3次加热/涡旋循环后处于溶液中。
[1128] 5.冷却至室温,等分成单次使用体积并在-20℃下储存。
[1129] 测定方案
[1130] 条形码康宁(Corning),低容量无结合力表面(NBS),黑色384孔板(Corning货号#4514)
[1131] 1. 2.5μL-4×测试化合物或100nL100×加2.4μL激酶缓冲液
[1132] 2. 5μL-2×肽/激酶混合物
[1133] 3. 2.5μL-4×ATP溶液
[1134] 4. 30秒板振动
[1135] 5.室温温育激酶反应60分钟
[1136] 6. 5μL-显色试剂溶液
[1137] 7. 30秒板振动
[1138] 8.室温温育显影反应60分钟
[1139] 9.在荧光板读数器上读数并分析数据
[1140] 2.测定对照
[1141] 对每种单独的激酶进行以下对照,并与激酶位于相同的板上:
[1142] 0%磷酸化对照(100%抑制对照)
[1143] 最大发射比率由0%磷酸化对照(100%抑制对照)确定,其不含有ATP并因此不显示激酶活性。该对照在显影反应中产生100%切割的肽。
[1144] 100%磷酸化对照
[1145] 设计由与肽底物相同序列的合成磷酸化肽组成的100%磷酸化对照,用于计算磷酸化百分比。该对照在显影反应中产生非常低百分比的切割肽。
[1146] 0%磷酸化和100%磷酸化对照允许计算在特定反应孔中实现的磷酸化百分比。对照孔不包括任何激酶抑制剂。
[1147] 0%抑制对照
[1148] 通过含有活性激酶的0%抑制对照确定筛选中的最小发射比率。设计该对照以在激酶反应中产生10-50%*磷酸化肽。
[1149] *级联测定可以产生高达70%的磷酸化肽。
[1150] 已知抑制剂
[1151] 在与激酶相同的平板上对每种单独的激酶运行已知的抑制剂对照标准曲线,10点滴定,以确保激酶在先前确定的预期IC50范围内被抑制。
[1152] 对于测定的每种浓度的测试化合物制备以下对照:
[1153] 显影反应干涉
[1154] 通过比较不含ATP的测试化合物对照孔与0%磷酸化对照(不含测试化合物)建立显影反应干扰。非干扰化合物的预期值应为100%。标记90%到110%之外的任何值。
[1155] 测试化合物荧光干涉
[1156] 通过比较不含激酶/肽混合物的测试化合物对照孔(零肽对照)与0%抑制对照,确定测试化合物荧光干扰。非荧光化合物的预期值应为0%。标记任何>20%的值。
[1157] 3.数据分析
[1158] 以下等式用于每组数据点:
[1159] (1)
[1160] (2)背景荧光校正=F样品-FITCFI对照
[1161] (3)
[1162] (4)
[1163] (5)
[1164] (6)数据点之间的差异(仅限单点)=|%抑制点1-%抑制点2|
[1165] (7)
[1166] (8)
[1167] FI=荧光强度
[1168] C100%=100%磷酸化对照的平均香豆素发射信号
[1169] C0%=0%磷酸化对照的平均香豆素发射信号
[1170] F100%=100%磷酸化对照的平均荧光素发射信号
[1171] F0%=0%磷酸化对照的平均荧光素发射信号
[1172] DRI=显影反应干扰
[1173] TCFI=测试化合物荧光干扰
[1174] 绘图软件
[1175] 来自IDBS的XLfit用作绘图软件。剂量反应曲线与S形剂量反应模型曲线拟合。如果曲线的底部在-20%和20%抑制之间不能拟合,则将其设定为0%抑制。如果曲线的顶部
在70%和130%抑制之间不能拟合,则将其设定为100%抑制。
[1176] 4.激酶特异性测定条件
[1177] CSF-1R(FMS)
[1178] 2×CSF-1R(FMS)/Tyr 01(络氨酸01)混合物在50mM HEPES pH 7.5,0.01%BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA中制备。最终的10μL激酶反应物由50mM HEPES pH 7.5,0.01%
BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA中的0.1-12.3ng CSF-1R(FMS)和2M Tyr 01组成。温育激酶
反应1H后,加入5μL 1:256稀释的显影试剂B。
[1179] KDR(VEGFR2)
[1180] 2×KDR(VEGFR2)/Tyr 01混合物在50mM HEPES pH 7.5,0.01%BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA中制备。最终的10μL激酶反应物由在50mM HEPES pH 7.5,0.01%BRIJ-35,
10mM MgCl2,1mM EGTA中的0.5-15ng KDR(VEGFR2)和2M Tyr 01组成。温育激酶反应1h后,
加入5μL 1:256稀释的显影试剂B。
[1181] 5.激酶ATP Km bin和抑制剂验证表
[1182] 下表1提供了关于每种激酶的规格和数据。在最接近ATP表观米氏常数(Km app)的ATP bin处用已知抑制剂测定每种激酶的代表性IC50值。
[1183] 表1激酶规格和数据
[1184]
[1185] 6.测定结果
[1186] 通过上述测定获得的本发明化合物的CSF-1R和VEGFR2IC50值总结在下表2中。
[1187] 表2本发明化合物的CSF-1R和VEGFR2IC50值
[1188]
[1189]
[1190]
[1191]
[1192] *A<0.1μM;B.0.1-1.0μM;C.1.0-10μM;D.>10μM;nd.无数据。
[1193] 体内功效研究
[1194] 1.化合物22的二甲磺酸盐的制备
[1195] 在20℃下,向含N-环戊基-3-(5-((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-氧基)吡啶-2-基)丙酰胺(化合物22,参见实施例22)的CH2Cl2和MeOH的混合
物中的溶液中加入甲磺酸(2.1当量)。将所得溶液搅拌30min。在真空下除去溶剂后,将得到
的胶凝材料再溶解在MeOH中,并再次蒸发溶剂。重复该过程四次,然后将残余物再次溶解于
MeOH中,并用EtOAc稀释。蒸发除去MeOH,得到白色粉末状固体,其通过过滤快速收集,因为
它是非常吸湿的。将固体在含有P2O5的真空干燥器中干燥,得到化合物22的二甲磺酸酯,为
白色固体:mp(MeOH/EtOAc)138-140℃;1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(br,1H),8.47(br m,1H),
8.22(d,J=9.5Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.61(dd,J=
1.8,0.8Hz,1H),7.47(d,J=1.7Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),4.53-
4.51(m,2H),4.02-3.91(m 1H),3.64-3.60(m,2H),3.02(t,J=7.5Hz,2H),2.95(s,3H),
2.93(s,3H),2.53(br m,2H),2.45(s,3H)2.31(s,6H),1.81-1.73(m,2H),1.65-1.56(m,
2H),1.52-1.44(m,2H),1.37-1.28(m,2H)。
[1196] 2.小鼠
[1197] 用5×106NZM12人黑色素瘤细胞接种无特定病原体的NIH-III雌性小鼠,然后使肿瘤生长至100mm3,然后用化合物22的二甲磺酸盐PLX3397(Pexideritinib,已知的CSF-1R抑
制剂)或单独的载体对照开始药物给药。将化合物22的二甲烷磺酸盐配制在20%羟丙基-β-
环糊精中,并且通过腹腔注射每天对4只小鼠给药,连续14天。将注射剂和PLX3397配制在
5%DMSO/95%甲基纤维素中,并通过口服管饲法每天对4只小鼠给药,连续14天。
[1198] 3.白细胞的制备
[1199] 在涂有2.5mM EDTA的管中收集血液。使用ACK裂解溶液裂解红细胞。通过在含有5mM EDTA和0.5%BSA的FACS缓冲液中以250×g离心洗涤剩余的白细胞两次。
[1200] 4.抗体
[1201] 抗CD11b和抗CD24抗体购自Biolegend。
[1202] 5.流式细胞术
[1203] 用浓度为1.25μg/ml的抗CD11b或抗CD24抗体对白细胞染色,并分别使用FL-2A和FL-4通道在BD Accuri C6系统中进行流式细胞术分析。使用BD Accuri C6Plus软件和FCS 
Express软件分析数据。
[1204] 6.结果
[1205] 如图1和2所示,与用PLX3397处理相比,用化合物22的二甲磺酸盐处理携带黑色素瘤异种移植物的小鼠将CD11b和CD24阳性细胞的水平降低至相似或更大的程度。在这些图
中,与使用配对t检验分析的对照相比,*等于P<0.05的显著性水平,**等于P<0.01的显著性
水平。该发现证实两种化合物都减少了治疗小鼠骨髓谱系细胞的数量,这与具有抗CSF1受
体体内活性的化合物一致。
[1207] 本文所述的式(I)化合物具有有用的激酶抑制活性,特别是对CSF-1R的抑制活性。因此,这些化合物可用于治疗各种疾病和病症,例如本文所述的由CSF-1R活性介导的那些
疾病和病症。这些疾病和病症包括例如增殖性或肿瘤性疾病和病症,例如癌症及骨骼、炎性
和自身免疫性疾病和病症。
[1208] 本文涉及的许多文献,包括但不限于专利、专利申请、期刊文章、书籍等,均通过引用整体并入全文。本文所用的任何章节标题仅用于组织目的,而不应解释为限制所描述的
主题。
[1209] 尽管已经通过示例并参考特定实施例描述了本发明,但是应当理解,在不脱离本发明的范围的情况下,可以进行修改和/或改进。
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