【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は細粒剤、顆粒、丸剤、錠剤などの固形製剤を被覆（以下、「コーティング」ともいう。）する場合に用いる放出制御性製剤用コーティング剤（以下、「コーティング剤」ともいう。）
およびそれを用いてコーティングする製剤の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分の効力を持続させることにより投与回数を減らしたり、また血中濃度の急激な立ち上りを抑えて副作用を軽減したりするために各薬効成分に適した放出速度を与えるような放出制御製剤とすることや、苦味などのある薬効成分の味をマスキングしたり、
表面の濡れの度合を変えたりするための表面改質などは薬効成分を有効に使う観点から重要である。 固形製剤からの医薬品の放出を制御したり、表面を改質したり、味のマスキングなどのために、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などの固形製剤をワックス類でコーティングすることはすでに行われている。 また、特開平５ー３１０５９９
号公報には、医薬品の放出の持続性を長期間安定に保持する方法に、食品添加物としても認可されているポリグリセリン脂肪酸エステル等の利用が記載されている。

【０００３】ポリグリセリン脂肪酸エステルの製造法としては、上記公報に記載されている （１）ポリグリセリンと脂肪酸のエステル化反応の他、
（２）ポリグリセリンと脂肪酸エステルとのエステル交換反応、（３）ポリグリセリンと油脂とのエステル交換反応、（４）グリシドールと脂肪酸モノグリセライドとの付加重合反応、（５）グリシドールと脂肪酸との付加重合反応等がある。

【０００４】（１）の方法はＪＡＯＣＳ（Journal of A
merican 0il Chemists' Society）第５８巻、第８７８
頁（１９８ｌ年）にも記載され、ポリグリセリンと脂肪酸とをアルカリ触媒の存在下にエステル化反応を行ってポリグリセリン脂肪酸エステルを得る方法が開示されている。 また特開平６−４１００７号公報にも同様の方法が開示されている。

【０００５】（２）〜（３）の方法については反応性、
生成したポリグリセリン脂肪酸エステルの品質、純度等から制約の多い方法である。 （４）の方法については、
ＵＳＰ４，５１５，７７５に記載されている。 また（５）の方法については、グリセリンのモノ脂肪酸エステルに関しては特開昭５１−６５７０５号公報に記載されている。 しかしながら、この開示された技術によれば、不活性な溶剤の存在下で高度１百分比率のカルボン酸−１−モノグリセライド（後記化学式［１］においてｎの値が平均で１である。）を製造する方法であり、ポリグリセリンのモノ脂肪酸エステルに関しては、全く言及されておらず、実際の検討がなされていない。 また、
特開平８−１０９１５３号公報には後記一般式［２］で示される脂肪酸とグリシドールをリン酸系酸性触媒の存在下で反応させることを特徴とする、後記一般式［１］
で示されるモノ脂肪酸エステル体含量の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの製造方法が記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、特開平５ー３
１０５９９号公報に記載されているポリグリセリン脂肪酸エステルを放出制御性製剤用コーティング剤の成分として用いた場合には、医薬品等の放出の持続性を長期間安定させる性能（以下、単に「安定性」ともいう。）がいまだ充分に満足できるものではなかった。 すなわち、
これまでのポリグリセリン脂肪酸エステルの製造法としては、主にポリグリセリンと脂肪酸のエステル化反応で製造されているが、この方法では、実際にエステル化する場合、個々の分子についてはエステル化率は分布しており、エステル化率の高い分子と低い分子（場合によってはエステル化されていない分子）が混在することが多く、目的とするモノエステル体のみならず、未反応のポリグリセリン、ジエステル、トリエステル、テトラエステル等の多置換エステル化物が残存していることが指摘されており、細粒剤、顆粒、丸剤、錠剤などの固形製剤を被覆する場合に用いるコーティング剤に使用した場合には、これらの残存物の影響により医薬品の放出の持続性を長期間安定させる性能において問題が有り、さらなる改良が求められていた。 つまり、前記のように種々の成分が混在しているポリグリセリン脂肪酸エステルを用いたコーティング剤では、コーティング膜の性質が経時的に変化し、とりわけ放出制御の目的でコーティングされた場合には、薬物の放出速度が変化するなどの安定性に改善すべき問題があった。

【０００７】なお前記特開平８−１０９１５３号公報には、得られるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの放出制御性製剤用コーティング剤への利用、更にはそれを用いることによる医薬品等の有効成分の放出の持続性を長期間安定させる安定性の性能の向上については、何等開示されていなかった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの放出制御性製剤用コーティング剤への利用についての前記課題について鋭意研究を行った緒果、脂肪酸とグリシドールから合成された、モノエステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを用いることが極めて効果的であり、上記のような従来技術の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】即ち本発明は、カラムクロマト分析法で紫外線吸収検出器を用いて検出される下記一般式［１］で示されるモノ脂肪酸エステル体のピーク面積比で表した含有率が７０％以上であるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを含むことを特徴とする放出制御性製剤用コーティング剤に関する。

【００１０】

【化３】

【００１１】また前記放出制御性製剤用コーティング剤において、用いるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが、下記一般式［２］で示される脂肪酸とグリシドールをリン酸系酸性触媒の存在下で反応させて得られたものであることが好ましい。

【００１２】

【化４】

【００１３】更に本発明は、上記放出制御性製剤用コーティング剤で医薬などの有効成分をコーティングする有効成分の放出制御性製剤の製造法に関する。 以下、本発明の構成について詳述する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の放出制御性製剤用コーティング剤に用いられるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルは、具体的には、好ましくはメタノールやエタノール等が例示されるアルコール系溶媒及び／又は蒸留水を溶離液とし、例えばオクタデシル基結合シリカゲルカラム（ＯＤＳカラム）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分離し、紫外線吸収検出器を用いて検出する分析法（カラムクロマト分析法）で分析される前記一般式［１］で表されるモノ脂肪酸エステル体の含有率が全エステルのピーク面積比で７０％以上、好ましくは８０％以上であるものであり、その製造方法としては、
好ましくは、グリシドールと前記一般式［２］で表される脂肪酸とをリン酸系酸性触媒の存在下で反応させて得られるものである。

【００１５】前記カラムクロマト分析法とは、官能基としてオクタデシルシリル基、オクチルシリル基、ブチルシリル基、トリメチルシリル基、フェニルシリル基が結合したシリカゲルを用いる逆相分配カラム分析法、官能基としてアミノプロピル基、シアノプロピル基を有するシリカゲルを用いる順相分配カラム分析法、官能基として４級アンモニウム基、フェニルスルホン酸基を有するシリカゲルを用いるイオン交換カラム分析法、多孔性シリカゲルの吸着カラム分析法が挙げられる。 これらの中では好ましくは、上記オクタデシルシリル基が結合したシリカゲルを用いる逆相分配カラム分析法が使用される。

【００１６】モノ脂肪酸エステル体のピーク面積比が７
０％以上とは、具体的には、下記ＨＰＬＣの分析条件において、モノ脂肪酸エステル体に帰属されるピ−ク面積比が全エステルのピ−ク面積に対して７０％以上であることを意味する。

【００１７】ＨＰＬＣの好ましい条件は、使用するカラムとしては逆相分配カラムであるＯＤＳカラムを用い、
カラムサイズとしては４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ以上を用い、より好ましくは使用するカラムを直列に繋ぐことで分離能力を上げた分析条件とする。

【００１８】展開溶媒としては、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの種類により異なる。 すなわち、使用する脂肪酸あるいはグリシドールの付加モル数により異なり、被検体の溶解性及び分離性に依存され展開溶媒を決定することが好ましい。 被検体の溶解性及び分離性に優れた具体的な展開溶媒としては、アルコール系溶媒及び／又は蒸留水が良好で、更に具体的には、モノラウリン酸ポリグリセリンエステルではメタノールを使用し、モノステアリン酸ポリグリセリンエステルではエタノールを使用することが好ましい。

【００１９】また、展開溶媒の流速としては、使用するカラムの耐圧及び得られるクロマトグラムの分離度合により選択が可能で、通常０．０５ｍｌ／ｍｉｎ〜１．０
ｍｌ／ｍｉｎの範囲で選択され、より好ましくは、０．
１ｍｌ／ｍｉｎ〜０．８ｍｌ／ｍｉｎの範囲で設定される。 使用するカラムは一定温度に保つため、カラムオーブンを使用することが好ましく、オーブンの温度としては使用するカラムの分離能を向上させるために通常室温より高い温度に加温し、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲で設定される。 なお、紫外線吸収検出器の波長として、通常２１０ｎｍが用いられる。

【００２０】また、ＨＰＬＣに供される試料は、使用する展開液を溶媒として用いることが好ましく、その濃度及び注入量は被検体の溶解性及び分離性に優れた量を選択するのが好ましい。 具体的には、試料濃度としては、
１〜５０％が好ましく、注入量としては０．１〜２０μ
ｌが好ましい。 なお、無置換のポリグリセリン成分、モノエステル成分、ジエステル以上の多置換エステル成分の判断は、それぞれ対応するポリグリセリン、脂肪酸モノグリセライド、ジグリセライドの標準品を同条件でＨ
ＰＬＣ分析することにより、次のように定めた。 例えばオクタデシルシリル基結合シリカゲルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーで分離する場合には、まずはじめに極性の高い無置換のポリグリセリン成分が検出され、次に極性の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが検出されると判断した。 この時に、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの溶出順位としてはより極性の高い重合度の高いポリグリセリンのモノエステル体より検出され始め、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルの中で最後に検出されるものはグリセリンのモノエステル体と判断した。 更に、グリセリンのモノエステル体より後に検出されるものを、ジエステル以上の多置換エステル成分と定めることとした。 これにより、モノエステル化率（モノ脂肪酸エステル体の含有率）の算出は以下のようにした。 すなわち、始めに検出されるポリグリセリン成分のピーク面積と、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが検出され始めてからグリセリンのモノエステル体が検出されるまでのピーク面積と、グリセリンのモノエステル体より後に検出されるピーク面積及び試料注入量と等しくした溶媒のみのピーク面積より、次式：（モノエステル化率）＝｛（ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが検出され初めてからグリセリンのモノエステル体が検出されるまでのピーク面積）／［（全成分のピーク面積の合計）ー（溶媒のみのピーク面積）］｝×１００（％）、
により算出することが可能である。 なお、溶媒のみのピーク位置はその溶媒のリテンションタイムが、上記３成分（無置換のポリグリセリン成分、モノエステル成分、
ジエステル以上の多置換エステル成分）にまたがらないように溶媒を選択することも重要である。 上記式は、溶媒のリテンションタイムがジエステル以上の多置換エステル成分より後にあることを前提にしたものであり、そのピーク位置によっては数式が異なることもある。 ＨＰ
ＬＣの典型的な分析条件を例示すると、次の通りである。

【００２１】＜ＨＰＬＣの分析条件（その１）＞ カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８×２（和光純薬工業（株）製：逆相分配カラムであるオクタデシルシリル基を官能基として持つカラム、サイズ：４．６ｍｍφ×２
５０ｍｍ）、展開溶媒：メタノール、流速：０．７５ｍ
ｌ／ｍｉｎ． 、カラムオーブン温度：４０℃、検出方法：紫外線吸収法（λ＝２１０ｎｍ）、試料濃度：１０
％（溶媒：メタノール）、注入量：５μｌ。 各成分のリテンションタイムは、例えばポリグリセリンモノラウリン酸エステルの場合、ポリグリセリン：８分以前、モノラウリン酸エステル体：８分〜１２分、ジラウリン酸エステル体以上：１２分以降である。

【００２２】＜ＨＰＬＣの分析条件（その２）＞ カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ（和光純薬工業（株）製：逆相分配カラムであるオクタデシルシリル基を官能基として持つカラム、サイズ：４．６ｍｍ
φ×２５０ｍｍ）、展開溶媒：メタノール、流速：０．
２ｍｌ／ｍｉｎ． 、カラムオーブン温度：４０℃、検出方法：紫外線吸収法（λ＝２１０ｎｍ）、試料濃度：５
％（溶媒：メタノール）、注入量：１０μｌ、各成分のリテンションタイムは、ポリグリセリン：１４分以前、
モノエステル体：１４分〜１６．５分、ジエステル体以上：１６．５分以降、メタノ−ル成分：１８分。

【００２３】＜ＨＰＬＣの分析条件（その３）＞ カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８とＷａｋｏｓｉｌ
ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ（いずれも和光純薬工業（株）製：
逆相分配カラムであるオクタデシルシリル基を官能基として持つカラム、サイズ：４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
を直列につないだ。 展開溶媒：エタノール、流速：
０．２ｍｌ／ｍｉｎ． 、カラムオーブン温度：４０℃、
検出方法：紫外線吸収法（λ＝２１０ｎｍ）、試料濃度：５％（溶媒：ＥｔＯＨ）、注入量：１０μｌ。 各成分のリテンションタイムは、ポリグリセリン：２８．５
分以前、モノエステル体：２８．５分〜３４分、ジエステル体以上：３４分以降、エタノ−ル成分：３９分。

【００２４】本発明で用いるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを製造するためにグリシドールと脂肪酸との付加重合反応で用いられる前記脂肪酸（ＲＣＯＯＨ）としては、好ましくは炭素数７ないし２２の脂肪酸が用いられ、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよく、また直鎖状脂肪酸でも側鎖をもつ脂肪酸でも、更にはヒドロキシル基置換脂肪酸でもよい． これらの脂肪酸としては、たとえばカプロン酸、カプリル酸、２一エチルヘキサン酸、
カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸、エルカ酸、リシノール酸、ヒドロキシステアリン酸等がある。 脂肪酸とグリシドールの反応はリン酸系酸性触媒の存在下で反応させることが好ましい。

【００２５】ここでいうリン酸系酸性触媒としては、リン酸類又はリン酸のエステル類であり、具体的には、リン酸、無水リン酸、ポリリン酸、オルトリン酸、メタリン酸、ピロリン酸、三リン酸、四リン酸等のリン酸類又は、メチルアシッドホスフェート、エチルアシッドホスフェート、イソプロピルアシッドホスフェート、ブチルアシッドホスフェート、２−エチルヘキシルアシッドホスフェート等の酸性リン酸エステル類等を用いることができる。 なお、これらの酸性リン酸エステルはモノエステル体、ジエステル体、及びそれらの混合物のいずれも使用することができる。 これらの中ではリン酸又は酸性リン酸エステルを用いることが好ましい。

【００２６】上記触媒は１種を単独で使用してもよく、
また２種以上を混合して使用してもよい。 触媒の添加量は脂肪酸に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％である。 ０．０１量％未満では反応速度が小さく、１０重量％を越えると、効果の向上は期待できず、使用する触媒によっては、触媒が開始剤となるグリシドールの付加重合体が多く生成し、好ましくない。

【００２７】反応方法は、反応容器中に脂肪酸をとり、
これに前記の触煤を添加し、グリシドールを少量ずつ添加しながら反応を行う。 反応温度は５０〜１８０℃、好ましくは７０〜１６０℃であり、より好ましくは１２０
〜１４０℃である。 ５０℃未満では反応速度が小さく、
また１８０℃を越えると着色が激しくなり、２３０℃以上ではグリシドールが分解して副反応を起こし好ましくない。 この場合、反応温度の上昇を防止するために、グリシドールと反応しない低沸点化合物を添加してもよい。 また反応は窒素ガス雰囲気下で行うことが望ましく、必要に応じて加圧してもよい。

【００２８】以上の反応により脂肪酸にグリシドールが付加重合してより高重合度のポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが生成する。 生成物は、モノ脂肪酸エステル体含有率の高い、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルである。 すなわち、上記により得られるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルは、カラムクロマト分析法で、紫外線吸収検出器を用いて検出される前記一般式［１］で示されるモノ脂肪酸エステル体のピーク面積比で表した含有率が７０％以上である。 上記した脂肪酸とグリシドールから合成された、モノエステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルは、１種又は２種以上を組合せて本発明の放出制御性製剤用コーティング剤に用いることができる。

【００２９】本発明の放出制御性製剤用コーティング剤は、特開平５−３１０５９９号公報記載されている放出制御性製剤用コーティング剤と同様に、常法に従って製造することができ、脂肪酸とグリシドールから合成された前記モノ脂肪酸エステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルのみで製造されていてもよく、または脂肪酸とグリシドールから合成された、モノ脂肪酸エステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステルと通常コーティングに用いられる他の成分を含有して製造されていてもよい製剤であってもよく、あるいはその製剤でコーティングして得られるコーティング膜（被膜）であってもよい。 コーティング膜は融点４０〜
１２０℃で融解しはじめるものが好ましい。

【００３０】上記の他の成分の例は高分子材料であり、
そのような高分子材料としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方第１１改正，以後ＪＰ
１１と略称）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ，ＴＣ−５５Ｒ；信越化学工業（株）
製）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；三共（株）製，局外規１９８６）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー〔Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｅ１００；Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ西ドイツ（以下ＲＰ社と略称）製〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＪＰ１１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭ
ＥＣ，フロイント産業製，局外規１９８６）、メタクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；ＲＰ
社製）、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ−３０−Ｄ−５５；ＲＰ社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００；ＲＰ社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ ＲＳ，ＲＮ１００Ｌ，ＲＳＰＭＬ，ＲＮ
１００，ＲＳＰＭ；ＲＰ社製）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）、セルロースアセテートフタレート（ＪＰ１１）、エチルセルロース（Ｆ
ＭＣ−旭化成）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０−Ｄ（Ｒ
Ｐ社製）カーボポール（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ｃｏｍｐａ
ｒｙ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ）、ハイビスワコー（和光純薬）などが挙げられる。 これらは一種または２種以上が脂肪酸とグリシドールから合成された、前記モノエステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステル化合物と混合され得る。

【００３１】高分子材料は脂肪酸とグリシドールから合成された、モノエステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステル化合物１ｇに対して０．０００１〜
１００ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｇ、より好ましくは０．０１〜２．５ｇを加えてもよい。

【００３２】また、本発明のコーティング剤には軟化点または融点が４０〜１２０℃、好ましくは４０〜９０℃
の脂質またはワックスを含有させてもよい。 その例としては、蜜ロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、たとえばステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸またはその塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩等）、たとえばステアリルアルコール、セチルアルコールなどの高級脂肪アルコール等が挙げられる。

【００３３】脂質またはワックスは一種または二種以上を前記ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルに混合してもよい。 その好ましい割合は前記モノ脂肪酸エステル体含有率の高いポリグリセリンモノ脂肪酸エステル化合物１
ｇに対して脂質またはワックス０．０００１〜１００
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｇ、より好ましくは０．
０１〜２．５ｇである。

【００３４】したがって、本発明のコーティング剤中、
例えば脂肪酸とグリシドールから合成されたモノ脂肪酸エステル体含有率の高い前記ポリグリセリンモノ脂肪酸エステル化合物の含有率は、通常１４〜１００％（ｗ／
ｗ）、好ましくは２０〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２０〜６０％（ｗ／ｗ）である。

【００３５】本発明のコーティング剤を用いて固型製剤、たとえば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などをコーティングすることにより、固型製剤中の薬効成分の放出をコントロールし、かつ放出が長時間（０．５〜４８時間程度）持続する様な持続性を与え、その持続性が経時的に変化しない様にすることができ、また味のマスキングをすることができる。

【００３６】製剤有効成分は適宜選択できる。 有効成分が通常ヒトに対する医薬として用いられる薬効成分の例は、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、テオフィリン、
カフェイン、塩酸プロカインアミド、セファレキシン、
アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スルフイソキサゾール、スルファダイアジン、ジアゼパム、パルプロ酸、キニジン、アスピリン、３，４−ジヒドロ−
２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−４−アセティックアシド、塩酸デラプリル、イプリフラボン、トレピプトン、デ（Ｎ−メチル）−Ｎ−エチル−８，９−アンハイドロエリスロマイシンＡ６，９ヘミアセタール、硝酸イソソルバイド、
ケトプロフェン、シクランデレート、イデベノン、２−
（１２−ヒドロキシデカ−５，１０−ジイニル）−３，
５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン、サリチル酸、イブプロフェン、エピネフリン、ハロペリドール、
レセルピン、アスコルピン酸、アセトアミノフェン、プロベネシド、ビンポセチン、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、プロプラノロール、モルフィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピン、セラチオペプチダーゼ、
ｒ−ＦＧＦ、ＩＬ−２、インシュリン、インターフェロン、ＳＯＤなどである。 これらの薬効成分は固型製剤中に０．０００１％〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．
１％〜９０％（ｗ／ｗ）含まれる。

【００３７】本発明でコーティングに用いられる固型製剤中、細粒剤は公知の造粒機等を用いて作ることができ、細粒の大きさは通常５００〜１０μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、１０μ
ｍ以下の粒子１０重量％以下であり、好ましくは５００
〜１０５μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である。 また顆粒剤も公知の方法で作ることができ、顆粒の大きさは、たとえば１４１０〜５００μｍの粒子９
０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下である。 丸剤、錠剤についても公知の方法でつくることができ、丸剤は例えば０．１ｇであり、錠剤は直径２〜３０
ｍｍ、好ましくは５〜２０ｍｍである。

【００３８】またこれら固型製剤にふくまれる有効成分としては、ヒトへの医薬品のみならず動物用医薬品および飼料添加剤等が用いられ、たとえばタイロシン、セデカマイシン等のマクロライド系抗生物質、クロルテトラサイクリン等のテトラサイクリン系、ペニシリン系、セファロスポリン系、ハイグロマイシン等のアミノグリコシド系、エンラマイシン等のポリペプタイド系、クロラムフェニコール、フロルフェニコール等のポリエーテル系抗生物質、合成抗菌または抗原虫剤、例えばモネンシン、ベノフロキサシン等、セラチアペプチターゼ、フィコマイセスリパーゼ、トリプシン、ジアスターゼ、セルラーゼ等の酵素類、ラクトバチルスアシドフィルス、ラクトバチルスビフィダス等の乾燥生菌末類、ヨードカリウム、ヨウ素酸カルシウム、硫酸第一鉄、フマル酸鉄などのミネラル類、ビタミン類（例えばチアミン、ピリドキシン、メナジオン、葉酸、ニコチン酸）などを一種又は二種以上を混合して用いることができる。 固型製剤中、これら有効成分の含有量は０．０００１％〜９５％
（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％〜９０％（ｗ／ｗ）
である。

【００３９】また固体状の農薬製剤は、たとえば粒剤などは散布後水に接すると製剤中に含まれている有効成分が生物効果を発揮する上で必要な濃度以上に製剤から急速に溶出してしまう場合がある。 このような場合、作物に対して葉枯れや、生育抑制などの薬害を与えたり、一旦溶出した農薬有効成分が水中や土壌中ですみやかに分解して消失して、有効成分が生物効果を発揮できない場合がある。 このため農薬においても本発明のコーティング剤を適用して薬効を発現するのに適した速度で放出させることができる。 そのような農薬成分として、例えばピリダフェンチオン、クロルピリホスメチル、ロテノン、ケルセン、ベンゾメート、カルタップ、ブプロフェジン等の殺虫剤、パリダマイシンＡ、ストレプトマイシン、オキシテトラサイクリン、ノボビオシン、ミルディオマイシン、硫酸銅、キャプタン、ポリカーバメートなどの殺菌剤、フェノチオール、シマジン、プロメトリン、ピラゾレート、パラコート、グリホサート、アラクロール等の除草剤、アンシミドール、インドール酪酸、
エチクロゼート、オキシエチレン高級アルコール、クロルメコート等の植物成長調整剤を一種又は二種以上を混合して用いることができる。 固型製剤中、農薬成分の含有量は０．０００１％〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％〜９０％（ｗ／ｗ）である。

【００４０】また、食品の分野で用いられている５′−
リボヌクレオタイド、乾燥酵母エキス、クエン酸、酒石酸等の食品添加物、メチオニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、しいたけ、かつお節などのフレーバー、チアミンピリドキシン、メナジオン、葉酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、トコフェロール、ビタミンＡなどのビタミン類、ヨードカリウム、ヨウ素酸カルシウム、硫酸第一鉄、フマル酸鉄などのミネラル類、フラクトオリゴ糖、
エリスロポエチン、グルタチオン、タウリン、ビフィズス菌、大豆レシチン、イノシトール等のような健康食品または機能性食品に含まれる成分を一種または複数種混合して、０．０００１％〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％〜９０％（ｗ／ｗ）含む固型製剤の形にして本発明のコーティング剤を適用してもよい。

【００４１】本発明のコーティングを行う場合には、必要に応じて、コーティングに一般的に用いられるその他の界面活性剤、高分子類材料、たとえばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースや、その他の固形添加剤、たとえば、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、デンプン、結晶セルロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、シュークロース、無水リン酸カルシウム等を本発明の放出制御性製剤用コーティング剤の製造時に適宜（たとえば固形添加剤を２０〜５０重量％）混合添加した後に、または混合添加することなく別々に固型製剤に適用してコーティングしてもよい。

【００４２】コーティングには、それ自体公知の方法を採用できる。 すなわち、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などにより行うことができ、コーティング剤が水（使用割合は４０〜９０重量％）または有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、
インプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等）に他の成分を分散または溶解した液として製造されている場合には、たとえばスプレーするなどの操作によりコーティングを行ってもよい。 また、本発明のコーティング剤を前記ポリグリセリンモノ脂肪酸エステル、その他の添加剤を加熱溶融・混合し、水と混和して乳化させて製造したのち、
固型製剤の表面に噴霧し、乾燥することにより被覆製剤とすることもできる。 また、コーティングパンのような装置の中で温風により予熱した被コーティング物（固型製剤）中に本発明のコーティング剤を投入して溶融、展延させることによりコーティングすることもできる。

【００４３】固型製剤は通常２５〜６０℃、好ましくは２５〜４０℃でコーティングするのがよい。 コーティングに要する時間はコーティング方法、コーティング剤の性質や使用量、固型製剤の性質などを考慮して適宜選択することができる。

【００４４】コーティング剤の所要量は錠剤では錠剤重量の０．１〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜１
０％（ｗ／ｗ）であり、丸剤、顆粒剤ではそれらの重量の０．１％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜２０
％（ｗ／ｗ）、細粒剤ではその重量の０．１〜１００％
（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜５０％（ｗ／ｗ）である。

【００４５】こうして本発明により得られるコーティングされた放出制御性薬物製剤は、１． 有効成分の放出速度が制御されており、その放出速度が経時的に変化しない、２． 苦味等の有効成分の味がマスキングされている、３． 投与回数が減らせる、４． 有効成分の副作用を軽減できる、等の優れた効果を有しており、その他使用方法等については、従来の被覆製剤（または固型製剤）
と同様に用いることができる。

【００４６】

【実施例】以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらによって限定されるものではない。

【００４７】［参考例１］窒素導入管、攪拌機、冷却管、温度調節器、滴下シリンダーを備えた１リットルの４ツ口フラスコにステアリン酸０．５ｍｏｌ（１４２
ｇ）とリン酸（８５％品）０．０６２２ｇを加え、１４
０℃に加熱した。 次いで、反応温度を１４０℃に保ちながらグリシドール３．０ｍｏｌ（２２２．２４ｇ）を５
時間かけて滴下し、さらに温度を保ち、２６時間反応を続けた。 その後、引続き同じフラスコに水を２重量％添加し、攪拌下、フラスコ内温を１４０℃に加熱し、還流下、この温度で２時間保持した。 次いでこの温度に維持しつつ、フラスコ内を減圧して減圧蒸留を行い、脱水した。 減圧蒸留を４時間行った際の、最終減圧度は１０ｍ
ｍＨｇであった。 このようにして得たポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを前記ＨＰＬＣの分析条件（その３）
を使用した評価したところ、モノ置換率は８５．７％であった。

【００４８】［比較参考例１：脂肪酸とポリグリセリンとの反応による場合］窒素導入管、攪拌機、冷却管、温度調節器、滴下シリンダーを備えた１リットルの４ツ口フラスコにポリグリセリン（ダイセル化学工業（株）製ＰＧＬ０６；ヘキサグリセリン、水酸基価９６０）１７
５．３ｇ（０．５ｍｏｌ）を取り、８０℃に加熱し、反応温度を８０℃に保ちながらステアリン酸０．５ｍｏｌ
（１４２ｇ）を加え溶解させた。 次いで、炭酸ナトリウム０．７５ｇと亜硫酸水素ナトリウム０．２５ｇを加え、２１０℃でエステル化反応を行った。 ２時間の反応で、酸価が０．８９となり、１００℃に冷却後反応生成物を取り出した。 得られたヘキサグリセリンモノステアリン酸エステルを前記ＨＰＬＣの分析条件（その３）を使用し評価したところ、モノ置換率はそれぞれ５２．０
％であった。

【００４９】［実施例１］ （１）ノンパレイル−１０１（ウロイント産業）１００
ｇに回転速度４００ｒｐｍ、送風温度５０℃、品温４０
℃で、塩酸フェニルプロパノールアミン１００ｇとコーンスターチ１００ｇの混合物を蒸留水と交互に噴霧し、
次いで減圧下（約５ｍｍＨｇ）４０℃で乾燥して塩酸フェニルプロパノールアミンがコーティングされた大きさ６７０μｍ〜１１１０μｍの顆粒２７０ｇを得た。 （２）上記の顆粒２７０ｇに、参考例１で得たポリグリセリンモノ脂肪酸エステル５０ｇを塩化メチレン３００
ｍｌに溶解した溶液を１分間５ｍｌの速度で噴霧し、その間品温を３５℃に保って、ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが顆粒に対して８％（ｗ／ｗ）コーティングされた大きさ１１９０μｍ以下の被覆顆粒２６０ｇを得た。

【００５０】［実施例２］実施例１の（１）で得られた顆粒８３ｇに参考例１で得られたポリグリセリンモノ脂肪酸エステル６６ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶かした溶液を１分間に２ｍｌの速度で噴霧し、その間品温を３５℃に保ってポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが顆粒に対して１９％（ｗ／ｗ）コーティングされた大きさ１０００μｍ以下の被膜顆粒１０８ｇを得た。 得られた顆粒について、日局溶出試験法（パドル法）に従い溶出液（０．００７％のドデシル硫酸スルホン酸ナトリウムを含む水）９００ｍｌ中で溶出試験を行った。 その結果を、顆粒を４０℃で１週間保存した後の溶出試験結果と共に表−１に示す。 この結果からも分かるように、保存後も溶出率は変わらず安定であった。

【００５１】

【表１】

【００５２】［比較例１］実施例１の（１）で得られた顆粒８３ｇに比較参考例１で得られたポリグリセリンモノステアリン酸エステル６６ｇを用いる以外は、実施例２と同様な試験を行った。 その結果を、顆粒を４０℃で１週間保存した後の溶出試験結果と共に表−２に示す。
この結果からも分かるように、保存後の溶出率は変化し、不安定であった。

【００５３】

【表２】

【００５４】

【発明の効果】本発明の放出制御性製剤用コーティング剤を用いて製造される被覆製剤は、長期間の保存においてもそのコーティング膜の性質に変化がなく、放出制御のためにコーティングした場合には、医薬等の有効成分の放出速度が長期間変化しないきわめて安定な被覆製剤であり、マスキングや表面改質のために施したコーティングの場合にも長期間変化することなく、その機能を果たすことができる。