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确定个体的结肠直肠癌状态的方法

阅读:590发布:2020-05-18

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1.一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔生物样品中的单种CRC相关口腔细菌的丰度或多种CRC相关口腔细菌的丰度的步骤,其中所述单种CRC相关口腔细菌或所述多种CRC相关口腔细菌的受调丰度指示阳性结肠直肠癌状态。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述丰度是所述样品中的所述细菌或OTU的作为在所述样品中的总微生物群中所占的比例的丰度。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述受调丰度是所述样品中的所述细菌或OTU的相对丰度与来自参考健康个体的相同样品中的相对丰度相比的差异。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述受调丰度是一个或多个样品丰度值与一个或多个绝对参考值相比的差异。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中至少2种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
6.根据权利要求5所述的方法,其中至少10种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其用于确定个体是否具有增加的患结肠直肠癌的险或用于检测患有CRC的患者对CRC疗法的应答。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自表2。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)、OTU0283(优选坦纳菌属)、OTU0777(优选纤毛菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)、OTU0161(优选毛螺菌科)以及OTU0174(优选金氏菌属)。
10.根据权利要求7所述的方法,其中所述口腔微生物群中的放线菌和/或厚壁菌的相对丰度的增加指示所述个体患CRC的风险增加。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其用于确定个体是否具有增加的患结肠息肉的风险或用于检测患有结肠息肉的患者对CRC疗法的应答。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自表3。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自OTU0008(优选罗斯氏菌属)、OTU0595(优选放线菌属)、OTU0176(优选弯曲杆菌属)、OTU0626(优选毛绒厌杆菌属)以及OTU0431(优选普雷沃菌属)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其包括测定来自所述个体的粪便样品中多种CRC相关粪便细菌的丰度的另一步骤,其中所述多种CRC相关粪便细菌以及所述多种CRC相关口腔细菌的受调丰度指示阳性CRC状态。
15.根据权利要求14所述的方法,其中至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度指示阳性CRC状态。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中所述阳性CRC状态是所述个体患结肠直肠癌的风险增加,并且所述CRC相关粪便细菌是选自表5。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法,其中检测到表8中至少五种粪便细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示所述个体患结肠直肠癌的风险增加。
18.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中所述阳性CRC状态是所述个体患结肠息肉的风险增加,并且所述CRC相关粪便细菌是选自表6。
19.根据权利要求14、15或18中任一项所述的方法,其中检测到表9中至少五种粪便细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示所述个体患结肠息肉的风险增加。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中利用随机森林分类模型将所述口腔样品中的OTU的丰度与CRC状态相关联,所述口腔样品中的OTU的丰度任选地与所述粪便样品中的OTU的丰度组合。
21.一种与使用单独的粪便微生物组的丰度谱分析获得的灵敏度相比增加检测个体中CRC或结肠息肉的灵敏度的方法,其中所述方法包括将口腔微生物组丰度谱分析与粪便微生物组丰度谱分析组合。
22.根据权利要求7所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自表12。
23.根据权利要求7或权利要求22所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自OTU50189(优选普雷沃菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50020(优选厌氧菌属)、OTU50068(优选卟啉单胞菌属)、OTU50043(优选奈瑟氏菌属)、OTU50037(优选嗜血杆菌属)以及OTU50041(优选梭杆菌属)。
24.根据权利要求11所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自表13。
25.根据权利要求12或权利要求24所述的方法,其中所述CRC相关口腔细菌是选自OTU50458(优选月形单胞菌属)、OTU50043(优选奈瑟氏菌属)、OTU50442(优选乏养菌属)、OTU52070(优选嗜血杆菌属)、OTU50171(优选黄杆菌科)、OTU50383(优选坦纳菌属)、OTU52345(优选奈瑟氏菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50759(优选普雷沃菌属)、OTU50358(优选二氧化纤维菌属)、OTU50188(优选二氧化碳噬纤维菌属)、OTU50270(优选卟啉单胞菌属)。
26.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中所述阳性CRC状态是所述个体患结肠直肠癌的风险增加,并且所述CRC相关粪便细菌是选自表15。
27.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中所述阳性CRC状态是所述个体患结肠息肉的风险增加,并且所述CRC相关粪便细菌是选自表16。
28.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中检测到表18中至少五种粪便细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示所述个体患结肠直肠癌的风险增加。
29.根据权利要求14或权利要求15所述的方法,其中检测到表19中至少五种粪便细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示所述个体患结肠息肉的风险增加。
30.一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括以下步骤:
测定来自所述个体的口腔的生物样品中所选择的表1中CRC相关口腔OTU的相对丰度;
将所述CRC相关口腔OTU的所述相对丰度与所述CRC相关口腔OTU的参考相对丰度进行比较,以提供表现出受调丰度的口腔OTU谱;
测定来自所述个体的粪便样品中所选择的表4中CRC相关粪便OTU的相对丰度;
将所述CRC相关粪便OTU的所述相对丰度与所述CRC相关粪便OTU的参考相对丰度进行比较,以提供表现出受调丰度的粪便OTU谱;以及
将表现出受调相对丰度的口腔和粪便OTU谱与CRC状态相关联,其中检测到至少三种CRC相关口腔OTU和至少三种CRC相关粪便OTU的受调相对丰度指示所述个体表现出阳性CRC状态。
31.根据权利要求30所述的方法,其中检测到至少二十种CRC相关口腔OTU和至少二十种CRC相关粪便OTU的受调相对丰度指示所述个体表现出阳性CRC状态。
32.根据权利要求30所述的方法,其中所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU是选自表7的OTU,并且其中检测到表7中基本上所有的所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU的受调相对丰度指示所述个体患有结肠直肠癌或结肠息肉。
33.根据权利要求30所述的方法,其中所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU是选自表8的OTU,并且其中检测到表8中基本上所有的所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU的受调相对丰度指示所述个体患有结肠直肠癌。
34.根据权利要求30所述的方法,其中所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU是选自表9的OTU,并且其中检测到表9中基本上所有的所述CRC相关口腔OTU和所述CRC相关粪便OTU的受调相对丰度指示所述个体患有结肠息肉或有患结肠直肠癌的风险。
35.根据任一前述权利要求所述的方法,其中至少所述相关联步骤采用随机森林分类模型。
36.根据任一前述权利要求所述的方法,其中测定所述样品中的OTU的相对丰度的所述步骤包括16s rRNA测序。
37.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关口腔OTU中的至少一种是OTU0348。
38.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关口腔OTU中的至少一种是OTU0016。
39.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关口腔OTU中的至少一种是OTU0283。
40.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关粪便OTU中的至少一种是OTU1487。
41.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关粪便OTU中的至少一种是OTU0075。
42.根据任一前述权利要求所述的方法,其中表现出受调相对丰度的所述CRC相关粪便OTU中的至少一种是OTU0030。
43.根据权利要求30至42中任一项所述的方法,其中所述方法是根据权利要求1-21中任一项所述的方法。
44.一种筛选个体是否适合结肠镜检查的方法,所述方法包括通过如权利要求1至43中任一项所述的方法确定所述个体的CRC状态,其中阳性CRC状态指示所述个体适合于结肠镜检查。
45.一种结肠直肠癌药物,其用于治疗预防个体的结肠直肠癌的方法中,其中所述个体已被鉴定为需要通过如权利要求1至44中任一项所述的方法治疗。
46.口腔微生物组用于诊断CRC或结肠息肉的用途。
47.根据权利要求46所述的用途,其中所述口腔微生物组与粪便微生物组组合使用。
48.一种用于上述权利要求中任一项所述的方法的系统,所述系统包括存储设备、比较模和显示模块。
49.一种方法,其包括:
从个体的口腔获得生物样品;
确定所述生物样品中至少一种CRC相关口腔细菌的丰度,其中所述确定至少一种CRC相关口腔细菌的丰度包括扩增来自所述至少一种CRC相关口腔细菌的16S rRNA多核苷酸序列以形成扩增的16S rRNA多核苷酸序列,其中所述扩增的16S rRNA序列与选自SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 224的多核苷酸序列具有至少97%的同源性;
测量与从健康个体的口腔取得的对照生物样品相比,所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度,其中所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度指示阳性结肠直肠癌状态;以及
确定所述个体的结肠直肠癌状态。
50.如权利要求49所述的方法,其中所述至少一种CRC相关口腔细菌是选自表1、表2、表
3、表7、表8或表9。
51.如权利要求49所述的方法,其中所述至少一种CRC相关口腔细菌是选自表11、表12、表13、表17、表18或表19。
52.如权利要求49所述的方法,其中所述确定所述个体的阳性结肠直肠状态具有大于
86%的灵敏度和至少79%的特异性。
53.如权利要求49所述的方法,其还包括
从所述个体获得粪便样品;
测量与从正常个体获得的粪便样品相比,所述粪便样品中的至少一种CRC相关粪便细菌的受调丰度。
54.如权利要求53所述的方法,其中所述至少一种CRC相关粪便细菌是选自表4、表5、表
6、表7、表8或表9。
55.如权利要求53所述的方法,其中所述至少一种CRC相关粪便细菌是选自表14、表15、表16、表17、表18或表19。
56.如权利要求49所述的方法,其还包括向所述个体提供CRC疗法。
57.如权利要求56所述的方法,其中所述CRC疗法包括向所述个体施用药物剂。
58.如权利要求57所述的方法,其中所述药物剂包括以下中的至少一种:阿瓦斯汀、贝伐单抗、开普拓、卡培他滨、Cyramza、奥沙利铂、爱必妥、%-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、Lonsurf、帕尼单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、Stivarga、维尔康沃林和希罗达。
59.一种试剂盒,其包括:口腔拭子,所述口腔拭子被配置为从疑似处于结肠直肠癌风险的个体的口腔取得生物样品;
可密封的容器,所述可密封的容器被配置为接收所述生物样品;
多核苷酸引物,所述多核苷酸引物用于扩增来自至少一种CRC相关口腔细菌的16S rRNA多核苷酸序列以形成扩增的16S rRNA多核苷酸序列,其中所述扩增的16S rRNA序列与选自SEQ ID NO1至SEQ ID NO 326的多核苷酸序列具有至少97%的同源性;
检测试剂,所述检测试剂用于检测所述扩增的16S rRNA序列;以及
使用说明书

说明书全文

确定个体的结肠直肠癌状态的方法

[0001] 序列表
[0002] 本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2017年12月13日创建的所述ASCII拷贝名为49455_720_601_SL.txt且大小为222,305字节。发明领域
[0003] 本发明涉及确定个体的结肠直肠癌状态的方法。还考虑了治疗结肠直肠癌的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 生物一直牵涉于若干人类癌症的发病机制中,最显著的是在幽螺杆菌和胃癌以及一些胃淋巴瘤的情况下。1,33幽门螺旋杆菌现在被认为是胃致癌物和临床前险因素。在结肠癌的情况下,目前的诊断方法几乎完全专注于早期疾病的检测,但需要风险的生物标志物。我们和其他人报告了患有结肠直肠癌的患者的粪便或结肠粘膜微生物群的变
2–7 8–11
化 ,并且若干动物模型已经将微生物群牵涉于结肠直肠癌的发病机制中 。为对照和患有癌症的那些的微生物群的中间物的与良性结肠息肉相关的微生物群构型的最近发现2表明微生物群可能提供预测癌症后期发展的风险的潜在生物标志物,并且理论上可在所述疾病发展之前数年应用针对其的干预。通常与口腔相关的微生物一直位于患有结肠直肠癌的患者的粪便和粘膜微生物群中2–5,7,12。以前,若干组报告了粪便微生物群谱分析作为用于检测CRC的工具的适用性3,4,13,特别是与粪便隐血测试相结合。此外,口腔中的不同细菌谱一直与口腔癌相关14,15,但也与食道癌16和胰腺癌17,18相关。单项研究鉴定了与健康对照相比,来自患有CRC的个体的口腔冲洗样品中细菌的显著差异19。

发明内容

[0006] 本发明是基于以下发现:患有结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的个体中的口腔微生物组与健康对照患者中的口腔微生物组不同,并且口腔微生物组因此可用作CRC或结肠息肉的诊断变量。本发明因此提供口腔微生物组用于诊断CRC或结肠直肠息肉的用途。还提供了口腔微生物组作为CRC或结肠息肉的诊断变量的用途。类似地,提供了用于诊断CRC或结肠直肠息肉的口腔微生物组。还提供了口腔微生物组作为CRC或结肠直肠息肉的诊断变量。
[0007] 特别地,申请人已经鉴定了口腔微生物组中存在的许多细菌属或操作分类单位(OTU),所述细菌属或操作分类单位与健康对照相比在患有CRC的个体中表现出调节的丰度。这些OTU在下文表中提供。检测这些OTU的调节的丰度因此可用于将CRC患者与健康对照区别开来,或鉴定由于结肠直肠息肉的存在而处于CRC风险的个体。所述OTU可单独用于确定癌症的风险,或者可提供多组OTU的组合以增加诊断方法的区别能,并且提供诊断CRC或结肠直肠息肉的非侵入性方法。结肠直肠息肉的阳性诊断指示个体随后发展CRC的风险。
[0008] 本发明因此提供了个体中口腔微生物组中的一种或多种细菌属或OTU与健康对照的口腔微生物组中所述一种或多种细菌属的丰度相比的受调丰度的发现用于鉴定具有患CRC或结肠直肠息肉的风险增加的个体的用途。在一些实施方案中,所述方法用于鉴定患有CRC或结肠直肠息肉的患者。
[0009] 在患有CRC或结肠直肠息肉的个体中表现出受调丰度的口腔OTU在下文表1中提供。例如,一组口腔OTU(即表2)的受调丰度可用于以58%(95%CI[35.56%,84.44%])的灵敏度和96%(AUC:0.893;95%CI[0.8181,0.9682])的特异性特异性地检测CRC。在另一个实例中,一组口腔OTU(即表3)的受调丰度可用于以55%(95%CI[31.82%,90.91%])的灵敏度和96%(AUC:0.888;95%CI[0.7944,0.9819])的特异性特异性地检测结肠直肠息肉。
[0010] 在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调丰度的另外的口腔OTU在下文表11中提供。例如,一组口腔OTU(即表12)的受调丰度可用于以53%(95%CI[31.11%至93.33%])的灵敏度和96%(95%CI[0.83至0.9])的特异性特异性地检测CRC。在另一个实例中,一组口腔OTU(即表13)的受调丰度可用于以67%(95%CI[23.81%至90.48%])的灵敏度和96%的特异性特异性地检测结肠息肉。
[0011] 因此,提供了一种以大于40%(例如大于45%、50%或52%,例如53%或58%)的灵敏度和大于90%(例如大于93%或95%,例如96%)的特异性检测个体的CRC的方法。在一些实施方案中,所述方法检测表2或表12中的所述组口腔OTU的相对丰度。还提供了一种以大于40%(例如大于45%、50%、52%、54%,例如55%或67%)的灵敏度和大于90%(例如大于93%或95%,例如96%)的特异性检测个体的结肠息肉的方法。在一些实施方案中,所述方法检测表3或表13中的所述组口腔OTU的相对丰度。此类方法包括使用如本文所述的口腔微生物组。
[0012] 申请人还发现,将口腔微生物组丰度谱分析与粪便微生物组丰度谱分析组合增加本发明的诊断方法的区别能力,并且特别是增加测定的灵敏度。在CRC或结肠直肠息肉中受调的一组口腔和粪便OTU提供于下文表中,尤其是表7中,并且用于预测CRC和结肠直肠息肉的多组OTU分别提供于表8和表9中。例如,一组口腔和粪便OTU(即表8)的受调丰度可用于以76%(95%CI[44%,92%])的灵敏度和96%(AUC:0.893;95%CI[0.8181,0.9682])的特异性特异性地检测CRC。在另一个实例中,一组口腔和粪便OTU(即表9)的受调丰度可用于以
82%(95%CI[31.82%,90.91%])的灵敏度和96%(AUC:0.888;95%CI[0.7944,0.9819])的特异性特异性地检测结肠直肠息肉。
[0013] 在CRC或结肠息肉中受调的另一组口腔和粪便OTU提供于表17中,并且用于预测CRC和结肠的子组OTU分别提供于表18和表19中。例如,一组口腔和粪便OTU(即表18)的受调丰度可用于以76%(95%CI[59.9%至92%])的灵敏度和94%的特异性特异性地检测CRC。在另一个实例中,一组口腔和粪便OTU(即表19)的受调丰度可用于以88%(95%CI[68.7%至100%])的灵敏度特异性地检测结肠息肉。
[0014] 因此,还提供了一种与使用单独的粪便微生物组的丰度谱分析获得的灵敏度相比增加检测个体的CRC或结肠息肉的灵敏度的方法,其中所述方法包括将口腔微生物组丰度谱分析与粪便微生物组丰度谱分析组合。还提供了一种以大于60%(例如大于65%、70%或75%,例如76%)的灵敏度和大于90%(例如大于92%或93%,例如96%)的特异性检测个体的CRC的方法。还提供了一种以大于60%(例如大于65%、70%、75%、80%、81%,例如82%或88%)的灵敏度和大于90%(例如大于92%或93%,例如96%)的特异性检测个体的结肠息肉的方法。此类方法包括将口腔微生物组与粪便微生物组组合的用途,如本文所述。
[0015] 由于早期发现结肠疾病的预后和治疗重要性,特别有希望的是使用本文所述的方法检测腺瘤如结肠直肠息肉的高灵敏度。相比之下,Baxter等人[3]报告了使用单独的粪便免疫测试(FIT)或粪便微生物群组成检测腺瘤的灵敏度低于20%,并且当使用组合时灵敏度低于40%(特异性>90%)。
[0016] 根据本发明的另一方面,提供了一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔的生物样品中多种CRC相关口腔细菌的丰度的步骤,其中所述多种CRC相关口腔细菌的受调丰度指示阳性结肠直肠癌状态。在优选的实施方案中,测量所述样品中的细菌或OTU的作为在所述样品中的总微生物群中所占的比例的丰度,以确定所述细菌或OTU的相对丰度。然后,在此类优选的实施方案中,将所述样品中的细菌或OTU的相对丰度与来自参考健康个体的相同样品中的相对丰度(在本文中也称为“参考相对丰度”)进行比较。所述样品中的细菌或OTU的相对丰度与参考相对丰度相比的差异(例如,减少或增加)是受调相对丰度。如本文所解释的,还可通过将样品丰度值与绝对参考值进行比较来以绝对方式进行受调丰度的检测。因此,本发明提供了一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔的生物样品中多种CRC相关口腔细菌的相对丰度的步骤,其中所述多种CRC相关口腔细菌的受调相对丰度指示阳性结肠直肠癌状态。类似地,本发明提供了一种确定个体是否具有增加的患结肠直肠癌或结肠直肠息肉的风险的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔的生物样品中多种CRC相关口腔细菌的相对丰度的步骤,其中所述多种CRC相关口腔细菌的受调相对丰度指示风险增加。
[0017] 还提供了一种诊断CRC或结肠息肉的方法,所述方法包括确定个体是否具有其口腔微生物组与健康患者中的口腔微生物组相比的差异,其中发现与健康对照相比的差异表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。所述差异优选地是与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的差异。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出降低的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的降低的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出增加的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的增加的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出降低的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的降低的发现以及与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出增加的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的增加的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。
[0018] 如上所述,所述OTU可单独用于确定癌症的风险,或者可提供多组OTU的组合以增加诊断方法的区别能力。因此,还提供了一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔的生物样品中的单种CRC相关口腔细菌的相对丰度或多种CRC相关口腔细菌的相对丰度的步骤,其中所述单种CRC相关口腔细菌或所述多种CRC相关口腔细菌的受调相对丰度指示阳性CRC状态。类似地,还提供了一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括测定来自所述个体的口腔的生物样品中的单种CRC相关口腔细菌的相对丰度或多种CRC相关口腔细菌的相对丰度的步骤,其中所述单种CRC相关口腔细菌或所述多种CRC相关口腔细菌的相对丰度与参考相对丰度相比的差异指示阳性CRC状态。
[0019] 在一些实施方案中,单种CRC相关口腔细菌的受调相对丰度的发现指示阳性结肠直肠癌状态。在一些实施方案中,至少2种、例如至少3种或至少5种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,至少10种、15种、20种、25种、30种、35种或40种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0020] 在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自链球菌属、卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属、普雷沃菌属、放线菌门和厚壁菌门中的至少一种(例如,1或至少2种、3种、4种、5种或全部6种)。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自链球菌属、卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属和普雷沃菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种或全部4种)。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自链球菌属和普雷沃菌属中的一种或两种。在一些实施方案中,链球菌属的相对丰度的增加指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属和普雷沃菌属中的至少一种(例如1种或至少2种或全部3种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,链球菌属的相对丰度的增加以及卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属和普雷沃菌属中的至少一种(例如1种或至少2种或全部3种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是放线菌门和/或厚壁菌门的成员。在一些实施方案中,口腔微生物群中放线菌门和/或厚壁菌门的相对丰度的增加指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,这些细菌中的一种或多种的受调相对丰度的发现指示所述个体患CRC的风险增加(与CR息肉相反)。
[0021] 在另外的实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自链球菌属、嗜血杆菌属、普雷沃菌属、微单胞菌属(Parvimonas)、拟普雷沃菌属(Alloprevotella)、毛绒厌杆菌属(Lachnoanaerobaculum)、纤毛菌属(Leptotricia)和奈瑟氏菌属中的至少一种(例如,1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或全部7种)。在一些实施方案中,嗜血杆菌属、普雷沃菌属、微单胞菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属、纤毛菌属和奈瑟氏菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种或全部6种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,链球菌属的相对丰度的增加以及嗜血杆菌属、普雷沃菌属、微单胞菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属、奈瑟氏菌属和纤毛菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种或全部6种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,这些细菌中的一种或多种的受调相对丰度的发现指示所述个体患CRC的风险增加(与CR息肉相反)。
[0022] 在另外的实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自链球菌属、卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属、普雷沃菌属、放线菌门、厚壁菌门、嗜血杆菌属、微单胞菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属和奈瑟氏菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或全部11种)。在一些实施方案中,卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属、普雷沃菌属、微单胞菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属和奈瑟氏菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或全部7种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,链球菌属的相对丰度的增加以及卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属、普雷沃菌属、微单胞菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属和奈瑟氏菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或全部7种)的相对丰度的降低指示阳性CRC状态。在一些实施方案中,这些细菌中的一种或多种的受调相对丰度的发现指示所述个体患CRC的风险增加(与CR息肉相反)。
[0023] 在一个实施方案中,所述CRC相关口腔细菌是选自下文的表、并且特别是表1、2、3、7、8、9、11、12、13、17、18和19中提供的组。在一些实施方案中,所述表中的细菌在其16S rRNA基因扩增子(全长基因或其中的可变区)的序列中与附录1中描述的其相应的OTU序列共有97%或更高的残基同一性,并且优选地其中所述细菌是来自附录1中描述的相应属。然而,本领域技术人员将理解,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的其他CRC相关口腔细菌属或OTU也可用于本发明中。
[0024] 在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌不是梭杆菌属。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌不是卟啉单胞菌属。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌不是曲杆菌属。在一些实施方案中,所述CRC相关口腔细菌不是纤毛菌属。然而,在其他实施方案中,设想使用这些CRC相关口腔细菌。
[0025] 在一个实施方案中,所述方法是一种检测个体患CRC的风险的方法,在这种情况下,所述CRC相关口腔细菌是选自表2或表12的OTU。在一个实施方案中,所述方法是一种检测个体患结肠直肠息肉的风险(并且因此预测CRC风险)的方法,在这种情况下,所述CRC相关口腔细菌是选自表3或表13的OTU。然而,如上所述,熟练的技术人员将理解与健康对照相比,分别在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的其他CRC相关口腔细菌属或OTU也可用于本发明中。因此,在一些实施方案中,所述方法是一种确定个体是否具有增加的患CRC的风险的方法,并且其中所述CRC相关口腔细菌包括与健康对照相比在患有CRC的个体中表现出受调相对丰度的CRC相关口腔细菌属或OTU。所有这些中的一些可选自表2或表12,但另外或可替代地,可使用其他合适的CRC相关口腔细菌。类似地,在一些实施方案中,所述方法是一种确定个体是否具有增加的患结肠直肠息肉的风险(并且因此预测CRC风险)的方法,并且所述CRC相关口腔细菌包括与健康对照相比在患有结肠直肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的CRC相关口腔细菌属或OTU。所有这些中的一些可选自表3或表13,但另外或可替代地,可使用其他合适的CRC相关口腔细菌。
[0026] 表1–口腔结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0027]OTU0348 OTU0174 OTU0092 OTU0657 OTU0406 OTU0337 OTU0544
OTU0016 OTU0217 OTU0012 OTU0141 OTU0008 OTU0008 OTU1963
OTU0283 OTU1963 OTU0087 OTU0324 OTU1423 OTU0595 OTU0016
OTU0777 OTU0458 OTU0850 OTU0412 OTU0157 OTU0176 OTU0299
OTU0050 OTU0176 OTU0041 OTU1250 OTU0317 OTU0626 OTU0350
OTU0161 OTU2703 OTU0095 OTU0663 OTU0097 OTU0431  
[0028] 在一个实施方案中,至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0029] 在一个实施方案中,至少10种、15种、20种、25种、30种、35种或40种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0030] 在一个实施方案中,表1中基本上所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,表1中所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0031] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、链球菌属、坦纳菌属、纤毛菌属、韦荣球菌属、毛螺菌科、金氏菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属、弯曲杆菌属、嗜血杆菌属、厌氧菌属、微单胞菌属、奈瑟氏菌属、暂定种_Saccharibacteria、凝聚杆菌属(Aggregatibacter)、月形单胞菌属、施氏菌属(Schwartzia)、罗斯氏菌属、消化链球菌属、心杆菌属、放线菌属和乏养菌属的至少2种、3种、5种、10种、12种、15种、18种、20种、22种或全部CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0032] 在一些实施方案中,选自OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)和OTU0283(优选坦纳菌属)的至少一种(例如1种、2种或3种)CRC相关口腔OTU的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0348(优选普雷沃菌属)。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0016(优选链球菌属)。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0283(优选坦纳菌属)。
[0033] 在一些实施方案中,所述方法用于确定个体是否具有增加的患结肠直肠癌(CRC)的风险。在一些实施方案中,所述方法用于确定个体是否患有结肠直肠癌(CRC)。在一些实施方案中,所述方法用于确定个体中肿瘤的生长、癌症分期的进展、癌症的复发、癌症的转移或对治疗无应答。
[0034] 在一个实施方案中,与结肠直肠癌的风险相关的CRC相关口腔细菌(与CR息肉相反)是表2中提供的细菌(由OTU数量定义)的子集。
[0035] 表2–用于鉴定患有结肠直肠病变(CRC)的个体的口腔CRC相关细菌操作分类单位(OTU)。OTU
[0036]OTU0348 OTU0161 OTU0176 OTU0850 OTU0324 OTU0008 OTU0337
OTU0016 OTU0174 OTU2703 OTU0041 OTU0412 OTU1423  
OTU0283 OTU0217 OTU0092 OTU0095 OTU1250 OTU0157  
OTU0777 OTU1963 OTU0012 OTU0657 OTU0663 OTU0317  
OTU0050 OTU0458 OTU0087 OTU0141 OTU0406 OTU0097  
[0037] 在一个实施方案中,表2中至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(结肠直肠病变)的风险相关。
[0038] 在一个实施方案中,表2中至少10种、15种、20种、25种或30种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0039] 在一个实施方案中,表2中基本上所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,表2中所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0040] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、链球菌属、坦纳菌属、纤毛菌属、韦荣球菌属、毛螺菌科、金氏菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属、弯曲杆菌属、嗜血杆菌属、厌氧菌属、微单胞菌属、奈瑟氏菌属、暂定种_Saccharibacteria、凝聚杆菌属、月形单胞菌属、施氏菌属、罗斯氏菌属、消化链球菌属和心杆菌属的至少2种、3种、5种、10种、12种、15种、18种、20种或全部CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0041] 在一些实施方案中,OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)、OTU0283(优选坦纳菌属)、OTU0777(优选纤毛菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)、OTU0161(优选毛螺菌科)和OTU0174(优选金氏菌属)中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或全部7种)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU0016(优选链球菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)和OTU0174(优选金氏菌属)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)和OTU0283(优选坦纳菌属)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU0016(优选链球菌属)、OTU0283(优选坦纳菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)和OTU0174(优选金氏菌属)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)、OTU0283(优选坦纳菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)和OTU0174(优选金氏菌属)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU0016(优选链球菌属)、OTU0283(优选坦纳菌属)、OTU0050(优选韦荣球菌属)和/或OTU0174(优选金氏菌属)中的至少一种的调节是与健康对照相比,相对丰度的增加。在一些实施方案中,OTU0348(优选普雷沃菌属)的调节是与健康对照相比,相对丰度的降低。
[0042] 在一些实施方案中,普雷沃菌属、链球菌属、坦纳菌属、纤毛菌属、韦荣球菌属、毛螺菌科和金氏菌属中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或全部7种)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,链球菌属、韦荣球菌属和金氏菌属的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,普雷沃菌属、链球菌属和坦纳菌属的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,链球菌属、坦纳菌属、韦荣球菌属和金氏菌属的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,链球菌属、坦纳菌属、韦荣球菌属和/或金氏菌属的调节是与健康对照相比,相对丰度的增加。在一些实施方案中,普雷沃菌属的调节是与健康对照相比,相对丰度的降低。
[0043] 在一些实施方案中,所述方法用于确定个体是否具有增加的患结肠直肠息肉的风险。在一些实施方案中,所述方法用于确定个体是否患有结肠直肠息肉。患有结肠直肠息肉可指示个体发展CRC的风险增加。
[0044] 在一个实施方案中,与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)的CRC相关口腔细菌是表3中提供的细菌的子集。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表3中2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或9种细菌的受调丰度。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表3中基本上所有的细菌的受调丰度。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表3中所有细菌的受调丰度。
[0045] 表3–口腔结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0046]OTU0008 OTU0176 OTU0431 OTU1963 OTU0299
OTU0595 OTU0626 OTU0544 OTU0016 OTU0350
[0047] 在一些实施方案中,选自罗斯氏菌属、放线菌属、弯曲杆菌属、毛绒厌氧杆菌属、普雷沃菌属、乏养菌属和链球菌属的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。
[0048] 在一些实施方案中,OTU0008(优选罗斯氏菌属)、OTU0595(优选放线菌属)、OTU0176(优选弯曲杆菌属)、OTU0626(优选毛绒厌氧杆菌属)和OTU0431(优选普雷沃菌属)中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种或全部5种)的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。在一些实施方案中,OTU0008(优选罗斯氏菌属)和/或OTU0595(优选放线菌属)的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。在一些实施方案中,OTU0008(优选罗斯氏菌属)、OTU0595(优选放线菌属)、OTU0176(优选弯曲杆菌属)、OTU0626(优选毛绒厌氧杆菌属)和OTU0431(优选普雷沃菌属)中的至少1种(例如1种或至少2种、3种、4种或全部5种)的受调丰度与腺瘤的风险相关。在一些实施方案中,OTU0008(优选罗斯氏菌属)和/或OTU0595(优选放线菌属)的受调丰度与腺瘤的风险相关。
[0049] 在一些实施方案中,选自罗斯氏菌属、放线菌属、弯曲杆菌属、毛绒厌氧杆菌属和普雷沃菌属的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种或全部5种)CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。在一些实施方案中,CRC相关口腔细菌罗斯氏菌属和放线菌属的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。
[0050] 在一个实施方案中,所述方法包括测定来自所述个体的粪便样品中多种CRC相关粪便细菌的丰度的另一步骤,其中所述多种CRC相关粪便细菌以及所述多种CRC相关口腔细菌的受调丰度指示阳性CRC状态。阳性CRC状态可以是诊断性的,例如指示所述个体患结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险增加;或预测性的,例如指示所述个体患结肠直肠息肉的风险以及因此发展结肠直肠癌的风险。
[0051] 因此,本发明还提供了口腔微生物组与粪便微生物组组合用于诊断CRC或结肠息肉的用途。类似地,提供了口腔微生物组与粪便微生物组组合用于诊断CRC或结肠息肉。类似地,本发明提供了口腔微生物组丰度谱分析与粪便微生物组丰度谱分析组合用于诊断CRC或结肠息肉的用途。还提供了一种诊断CRC或结肠息肉的方法,所述方法包括确定个体是否具有其口腔微生物组与健康患者中的口腔微生物组相比的差异以及其粪便微生物组与健康患者中的粪便微生物组相比的差异,其中发现口腔微生物组和粪便微生物组两者的差异表明所述个体患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。所述差异优选地是与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中分别表现出口腔微生物组和粪便微生物组的受调相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的差异。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出降低的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的降低的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出增加的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的增加的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。在一些实施方案中,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出降低的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的降低的发现以及与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出增加的相对丰度的一种或多种细菌属或OTU的相对丰度的增加的发现表明所述个体分别患结肠直肠癌(CRC)或结肠息肉的风险增加。
[0052] CRC相关粪便细菌(如由细菌OTU提供)的列表提供于表4中。因此,在一些实施方案中,所述CRC相关粪便细菌示选自表4。然而,本领域技术人员将理解,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的其他CRC相关粪便细菌属或OTU也可用于本发明中。
[0053] 表4–粪便结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0054]OTU0599 OTU0001 OTU0073 OTU0978 OTU0707 OTU2176 OTU1239 OTU0016
OTU0097 OTU0109 OTU0013 OTU0031 OTU1640 OTU2203 OTU0045 OTU0588
OTU3092 OTU0012 OTU1571 OTU3831 OTU1584 OTU0018 OTU0161  
OTU1584 OTU0112 OTU0142 OTU0063 OTU0472 OTU0427 OTU0019  
OTU1339 OTU0476 OTU0206 OTU0876 OTU0976 OTU0089 OTU0015  
OTU1582 OTU0045 OTU0261 OTU1292 OTU0512 OTU0943 OTU2036  
OTU0731 OTU1376 OTU0397 OTU0395 OTU0599 OTU0026 OTU0112  
OTU0364 OTU1550 OTU0158 OTU0511 OTU0038 OTU0251 OTU0120  
OTU0008 OTU1999 OTU0989 OTU2397 OTU0059 OTU0171 OTU0149  
OTU0148 OTU0892 OTU0065 OTU0726 OTU0865 OTU1280 OTU1011  
OTU0366 OTU2229 OTU0436 OTU1128 OTU0049 OTU1080 OTU0075  
OTU1197 OTU2137 OTU0040 OTU0371 OTU2137 OTU0773 OTU0134  
OTU1175 OTU2689 OTU0543 OTU0006 OTU0022 OTU0114 OTU0194  
[0055] 在一个实施方案中,至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0056] 在一个实施方案中,至少10种、15种、20种、25种、30种、35种、40种、45种、50种、55种、60种、65种、70种、75种或80种CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0057] 在一个实施方案中,表4中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,表4中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0058] 在一些实施方案中,选自毛螺菌科、消化链球菌属、副拟杆菌属(Parabacteroides)、罗斯氏菌属、布劳特菌属、梭菌属_XIVa、梭菌目、黄杆菌属、埃希氏菌属/志贺氏菌属、卟啉单胞菌属、厌氧菌属、粪杆菌属(Faecalibacterium)、粪球菌属、梭菌目、厚壁菌门、小类杆菌属、梭菌属_IV、芽殖菌属、柯林斯菌属、拟杆菌属、狭义梭菌属、梭杆菌属、瘤胃球菌属、紫单胞菌科、另枝菌属(Alistipes)、萨特氏菌属、多尔氏菌属(Dorea)、巴恩斯氏菌属(Barnesiella)、Pseudoflavonifractor、副萨特氏菌属、嗜血杆菌属、双歧杆菌属、考拉杆菌属和链球菌属的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、20种、25种、30种、
32种、33种)或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0059] 在一个实施方案中,与个体中存在结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关的CRC相关粪便细菌是表5中提供的细菌的子集。
[0060] 表5-粪便结肠直肠癌相关细菌(OTU)
[0061]OTU0599 OTU0008 OTU0112 OTU2137 OTU0397 OTU0031 OTU0726
OTU0097 OTU0148 OTU0476 OTU2689 OTU0158 OTU3831 OTU1128
OTU3092 OTU0366 OTU0045 OTU0073 OTU0989 OTU0063 OTU0371
OTU1584 OTU1197 OTU1376 OTU0013 OTU0065 OTU0876 OTU0006
OTU1339 OTU1175 OTU1550 OTU1571 OTU0436 OTU1292 OTU0707
OTU1582 OTU0001 OTU1999 OTU0142 OTU0040 OTU0395 OTU1640
OTU0731 OTU0109 OTU0892 OTU0206 OTU0543 OTU0511  
OTU0364 OTU0012 OTU2229 OTU0261 OTU0978 OTU2397  
[0062] 在一个实施方案中,表5中至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0063] 在一个实施方案中,表5中至少10种、15种、20种、25种、30种、35种、40种、45种或50种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0064] 在一个实施方案中,表5中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。在一个实施方案中,表5中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0065] 在一些实施方案中,选自毛螺菌科、消化链球菌属、副拟杆菌属、罗斯氏菌属、布劳特菌属、梭菌属_XIVa、梭菌目、黄杆菌属、埃希氏菌属/志贺氏菌属、卟啉单胞菌属、厌氧菌属、粪杆菌属、粪球菌属、梭菌目、厚壁菌门、小类杆菌属、梭菌属_IV、芽殖菌属、柯林斯菌属、拟杆菌属、狭义梭菌属、梭杆菌属、瘤胃球菌属和紫单胞菌科的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、20种、21种、22种)或全部CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0066] 在一个实施方案中,与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)的CRC相关粪便细菌是表6中提供的细菌的子集。
[0067] 表6–粪便结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0068]OTU1584 OTU0059 OTU2203 OTU0251 OTU1239 OTU0112 OTU0194
OTU0472 OTU0865 OTU0018 OTU0171 OTU0045 OTU0120 OTU0016
OTU0976 OTU0049 OTU0427 OTU1280 OTU0161 OTU0149 OTU0588
OTU0512 OTU2137 OTU0089 OTU1080 OTU0019 OTU1011  
OTU0599 OTU0022 OTU0943 OTU0773 OTU0015 OTU0075  
OTU0038 OTU2176 OTU0026 OTU0114 OTU2036 OTU0134  
[0069] 在一个实施方案中,表6中至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0070] 在一个实施方案中,表6中至少10种、15种、20种、25种、30种、35种、40种、45种或50种CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0071] 在一个实施方案中,表6中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。在一些实施方案中,表6中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0072] 在一些实施方案中,选自副拟杆菌属、梭菌属_XIVa、毛螺菌科、另枝菌属、萨特氏菌属、布劳特菌属、副拟杆菌属、拟杆菌属、芽殖菌属、多尔氏菌属、巴恩斯氏菌属、Pseudoflavonifractor、副萨特氏菌属、狭义梭菌属、嗜血杆菌属、双歧杆菌属、考拉杆菌属和链球菌属的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、16种、17种)或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0073] 在本发明的一个优选的实施方案中,通过检测表7中至少五种粪便(粪便)细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度来确定个体的阳性CRC状态。检测到表7中至少五种口腔细菌和至少五种粪便细菌的受调丰度指示阳性CRC状态,例如个体中存在结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险增加,或者个体中存在结肠直肠息肉的风险增加(即预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0074] 表7–口腔加粪便结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0075]
[0076]
[0077] 在一个实施方案中,表7中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0078] 在一个实施方案中,表7中至少10种、20种、30种、40种CRC相关粪便细菌和至少10种、20种、30种或40种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0079] 在一个实施方案中,表7中至少10种、20种、30种、40种、50种、60种、70种、80种、90种、100种或115种CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0080] 在一个实施方案中,表7中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一个实施方案中,表7中所有的CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0081] 在一些实施方案中,选自梭菌属_XIVa、粪球菌属、赫斯佩尔氏菌属(Hespellia)、多尔氏菌属、狭义梭菌属、毛螺菌科、拟杆菌属、芽殖菌属、韦荣球菌属、乳杆菌属、副拟杆菌属、链球菌属、布劳特菌属、梭菌属_IV、小类杆菌属、梭菌属_XI、普雷沃菌属、副萨特氏菌属、副普雷沃菌属、厌氧菌属、布劳特菌属、丁酸单胞菌属(Butyricimonas)、嗜胆菌属(Bilophila)和双歧杆菌属的至少五种(例如至少5种、10种、15种、20种、22种、23种或所有)CRC相关粪便细菌以及选自普雷沃菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、消化链球菌属、肯菌属、孪生球菌属、狭义梭菌属、凝聚杆菌属、坦纳菌属、金氏菌属、弯曲杆菌属、心杆菌属、毛绒厌氧杆菌属、韦荣球菌属、粪杆菌属、小类杆菌属、二氧化纤维菌属、放线菌属、乏养菌属、奈瑟氏菌属、放线菌属、溶杆菌属、月形单胞菌属、二氧化碳噬纤维菌属、密螺旋体属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、双歧杆菌属、纤毛菌属和黄杆菌科的至少五种(例如至少5种、10种、15种、20种、25种、27种、29种或所有)CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0082] 在一些实施方案中,选自OTU0348(优选普雷沃菌属)、OTU0016(优选链球菌属)和OTU0283(优选坦纳菌属)的至少一种(例如1种、2种或3种)CRC相关口腔OTU与选自OTU1487(优选梭菌属_XIVa)、OTU0075(优选梭菌属_XIVa)和OTU0030(优选粪球菌属)的至少一种(例如1种、2种或3种)CRC相关粪便OTU的组合的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0348。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0016。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的口腔OTU是OTU0283。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的粪便OTU是OTU1487。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的粪便OTU是OTU0075。在一些实施方案中,表现出受调相对丰度的粪便OTU是OTU0030。
[0083] 在本发明的一个优选的实施方案中,检测到表8中至少五种粪便(粪便)细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示个体患结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险增加。
[0084] 表8–口腔加粪便结肠直肠癌相关细菌(OTU)
[0085]
[0086]
[0087] 在一个实施方案中,表8中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0088] 在一个实施方案中,表8中至少10种、20种或30种CRC相关粪便细菌和至少10种、20种或30种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0089] 在一个实施方案中,表8中至少10种、20种、30种、40种、50种、60种或70种CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0090] 在一个实施方案中,表8中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。在一些实施方案中,表8中所有的CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。在一些实施方案中,表8中53种CRC相关粪便细菌和24种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0091] 在一些实施方案中,选自梭菌属_XIVa、粪球菌属、赫斯佩尔氏菌属、多尔氏菌属、狭义梭菌属、毛螺菌科、拟杆菌属、芽殖菌属、韦荣球菌属、乳杆菌属、副拟杆菌属、链球菌属、布劳特菌属、梭菌属_IV、小类杆菌属、梭菌属_XI、普雷沃菌属和副萨特氏菌属的至少5种、10种、15种、16种、17种或所有CRC相关粪便细菌以及选自普雷沃菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、消化链球菌属、艾肯菌属、孪生球菌属、狭义梭菌属、凝聚杆菌属、坦纳菌属、金氏菌属、弯曲杆菌属、心杆菌属、毛绒厌氧杆菌属、韦荣球菌属、粪杆菌属、小类杆菌属和二氧化碳噬纤维菌属的至少5种、10种、15种、16种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0092] 在本发明的一个优选的实施方案中,检测到表9中至少五种粪便(粪便)细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示个体患结肠直肠息肉的风险增加(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0093] 表9–口腔加粪便结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0094]
[0095] 在一个实施方案中,表9中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0096] 在一个实施方案中,表9中至少10种、20种或30种CRC相关粪便细菌和至少10种、20种或30种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0097] 在一个实施方案中,表9中至少10种、20种、30种、40种、50种、60种或70种CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0098] 在一个实施方案中,表9中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表9中所有的CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表9中至少5种、10种、12种、15种或18种CRC相关粪便细菌和至少5种、10种、12种、15种、18种或20种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表9中19种CRC相关粪便细菌和23种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0099] 在一些实施方案中,选自梭菌属_IV、副普雷沃菌属、厌氧菌属、副萨特氏菌属、拟杆菌属、毛螺菌科、梭菌属_XIVa、布劳特菌属、丁酸单胞菌属、嗜胆菌属和双歧杆菌属的至少5种(例如至少8种、10种或所有)CRC相关粪便细菌以及选自链球菌属、韦荣球菌属、放线菌属、乏养菌属、奈瑟氏菌属、放线菌属、弯曲杆菌属、溶杆菌属、月形单胞菌属、二氧化碳噬纤维菌属、毛绒厌氧杆菌属、坦纳菌属、密螺旋体属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、双歧杆菌属、普雷沃菌属、纤毛菌属和黄杆菌科的至少5种(例如至少10种、12种、15种、17种、18种或所有)CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0100] 在一个实施方案中,与结肠直肠癌的风险相关的CRC相关口腔细菌(与CR息肉相反)是表11中提供的细菌(由OTU编号定义)的子集。
[0101] 表11–口腔结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0102]OTU50189 OTU50037 OTU50076 OTU50299 OTU50383 OTU50270
OTU51549 OTU50041 OTU58875 OTU50458 OTU52345  
OTU50020 OTU51260 OTU50221 OTU50442 OTU50759  
OTU50068 OTU50097 OTU51588 OTU52070 OTU50358  
OTU50043 OTU50010 OTU55262 OTU50171 OTU50188  
[0103] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、厌氧菌属、卟啉单胞菌属、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属、梭杆菌属、消化链球菌属、链球菌属、拟普雷沃菌属、巨型球菌属、纤毛菌属、心杆菌属、月形单胞菌属、乏养菌属、黄杆菌科、坦纳菌属、二氧化碳噬纤维菌属的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种、20种、21种、22种、23种、24种、25种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)或结肠直肠息肉的风险相关。
[0104] 在一个实施方案中,与结肠直肠癌的风险相关的CRC相关口腔细菌(与CR息肉相反)是表12中提供的细菌(由OTU编号定义)的子集。
[0105] 表12–口腔CRC相关细菌(OTU)
[0106]OTU50189 OTU50068 OTU50041 OTU50010 OTU50221 OTU50299
OTU51549 OTU50043 OTU51260 OTU50076 OTU51588  
OTU50020 OTU50037 OTU50097 OTU58875 OTU55262  
[0107] 在一个实施方案中,表12中至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(结肠直肠病变)的风险相关。
[0108] 在一个实施方案中,表12中至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0109] 在一个实施方案中,表12中基本上所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,表12中所有的CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0110] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、厌氧菌属、卟啉单胞菌属、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属、梭杆菌属、消化链球菌属、链球菌属、拟普雷沃菌属、巨型球菌属、奈瑟氏菌属、纤毛菌属和心杆菌属的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0111] 在一些实施方案中,OTU50189(优选普雷沃菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50020(优选厌氧菌属)、OTU50068(优选卟啉单胞菌属)、OTU50043(优选奈瑟氏菌属)、OTU50037(优选嗜血杆菌属)和OTU50041(优选梭杆菌属)中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种或7种)的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。在一些实施方案中,OTU51260(优选普雷沃菌属)、OTU50097(优选消化链球菌属)、OTU50010(优选链球菌属)、OTU50076(优选拟普雷沃菌属)、OTU58875(优选梭杆菌属)、OUT50221(优选巨型球菌属)、OTU51588(优选奈瑟氏菌属)、OTU55262(优选纤毛菌属)、OTU50299(优选心杆菌属)中的一种或多种的受调丰度与结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关。
[0112] 在一个实施方案中,与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)的CRC相关口腔细菌是表13中提供的细菌的子集。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表13中2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或所有12种细菌的受调丰度。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表13中基本上所有的细菌的受调丰度。在一个实施方案中,本发明的方法包括确定表13中所有细菌的受调丰度。
[0113] 表13–口腔结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0114]OTU50458 OTU50442 OTU50171 OTU52345 OTU50759 OTU50188
OTU50043 OTU52070 OTU50383 OTU51549 OTU50358 OTU50270
[0115] 在一些实施方案中,选自月形单胞菌属、奈瑟氏菌属、乏养菌属、嗜血杆菌属、黄杆菌科、坦纳菌属、普雷沃菌属、二氧化碳噬纤维菌属和卟啉单胞菌属的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或所有CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。
[0116] 在一些实施方案中,OTU50458(优选月形单胞菌属)、OTU50043(优选奈瑟氏菌属)、OTU50442(优选乏养菌属)、OTU52070(优选嗜血杆菌属)、OTU50171(优选黄杆菌科)、OTU50383(优选坦纳菌属)、OTU52345(优选奈瑟氏菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50759(优选普雷沃菌属)、OTU50358(优选二氧化碳噬纤维菌属)、OTU50188(优选二氧化碳噬纤维菌属)、OTU50270(优选卟啉单胞菌属)中的至少一种(例如1种或至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或所有12种)的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关。
[0117] CRC相关粪便细菌(如由细菌OTU提供)的列表提供于表14中。因此,在一些实施方案中,所述CRC相关粪便细菌示选自表14。然而,本领域技术人员将理解,与健康对照相比,在患有CRC或结肠息肉的个体中表现出受调相对丰度的其他CRC相关粪便细菌属或OTU也可用于本发明中。
[0118] 表14–粪便结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0119]
[0120]
[0121] 在一个实施方案中,至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0122] 在一个实施方案中,至少10种、15种、20种、25种、30种、35种、40种、45种或50种CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0123] 在一个实施方案中,表14中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一些实施方案中,表14中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0124] 在一些实施方案中,选自罗斯氏菌属、毛螺菌科、消化链球菌属、瘤胃菌科、另枝菌属、布劳特菌属、拟杆菌属、梭菌属_XIVa、狭义梭菌属、梭菌目、粪球菌属、厚壁菌门、Akkermansia、梭菌属_XIVb、Howardella、嗜胆菌属、小类杆菌属、厌氧醋菌属、黄杆菌属、副拟杆菌属、基酸球菌属、毛螺菌属、梭菌属_IV、萨特氏菌属和粪杆菌属的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、20种、23种、24种)或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0125] 在一个实施方案中,与个体中存在结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险相关的CRC相关粪便细菌是表15中提供的细菌的子集。
[0126] 表15-粪便结肠直肠癌相关细菌(OTU)
[0127]OTU50023 OTU50743 OTU50092 OTU50211 OTU50365 OTU50413
OTU51026 OTU59239 OTU54957 OTU50066 OTU50529  
OTU50097 OTU50087 OTU50100 OTU50108 OTU50062  
OTU50466 OTU50046 OTU51546 OTU58020 OTU50177  
OTU50016 OTU50833 OTU54023 OTU51130 OTU50143  
OTU50214 OTU50223 OTOUT5U05080 OTU50523 OTU53773  
OTU56301 OTU50735 OTU50220 OTU59581 OTU54992  
[0128] 在一个实施方案中,表15中至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0129] 在一个实施方案中,表15中至少10种、15种、20种、25种、30种或35种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0130] 在一个实施方案中,表15中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。在一个实施方案中,表15中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0131] 在一些实施方案中,选自罗斯氏菌属、毛螺菌科、消化链球菌属、瘤胃菌科、另枝菌属、布劳特菌属、拟杆菌属、梭菌属_XIVa、狭义梭菌属、梭菌目、粪球菌属、厚壁菌门、Akkermansia、梭菌属_XIVb、Howardella、嗜胆菌属、小类杆菌属、厌氧醋菌属和黄杆菌属的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、17种、18种)或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中存在结肠直肠癌的风险相关。
[0132] 在一个实施方案中,与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)的CRC相关粪便细菌是表16中提供的细菌的子集。
[0133] 表16–粪便结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0134]OTU50150 OTU50233 OTU56073 OTU53156 OTU51970 OTU50038
OTU50101 OTU53349 OTU50367 OTU53631 OTU50213 OTU56780
OTU54003 OTU51288 OTU50048 OTU50479 OTU50086  
[0135] 在一个实施方案中,表6中至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体中结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0136] 在一个实施方案中,表16中至少10种或15种CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0137] 在一个实施方案中,表16中基本上所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。在一些实施方案中,表16中所有的CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0138] 在一些实施方案中,选自副拟杆菌属、梭菌属_XIVa、毛螺菌科、氨基酸球菌属、毛螺菌属、梭菌属_IV、粪球菌属、布劳特菌属、拟杆菌属、瘤胃菌科、萨特氏菌属和粪杆菌属的至少2种(例如至少3种、5种、10种、15种、16种、17种)或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠息肉的风险相关(并且因此预测CRC发展的风险)。
[0139] 在另一个实施方案中,通过检测表17中至少五种粪便(粪便)细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度来确定个体的阳性CRC状态。检测到表17中至少五种口腔细菌和至少五种粪便细菌的受调丰度指示阳性CRC状态,例如个体中存在结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险增加,或者个体中存在结肠直肠息肉的风险增加(即预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0140] 表17–口腔加粪便结肠直肠癌/息肉相关细菌(OTU)
[0141]
[0142]
[0143] 在一个实施方案中,表17中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0144] 在一个实施方案中,表17中至少10种、20种、30种、40种、50种、60种、70种、80种或90种CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0145] 在一个实施方案中,表17中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。在一个实施方案中,表17中所有的CRC相关细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0146] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、孪生球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、梭杆菌属、罗氏菌属、链球菌属、韦荣球菌属、巨型球菌属、乏养菌属、心杆菌属、坦纳菌属、厌氧菌属、消化链球菌属、毛绒厌氧杆菌属、艰难杆菌属、小类杆菌属、密螺旋体属、拟普雷沃菌属、棒状杆菌属、欧氏菌属、放线菌目、弯曲杆菌属、阿托波氏菌属(Atopobium)、月形单胞菌属和罗斯氏菌属的至少五种(例如至少5种、10种、15种、20种、25或所有)CRC相关口腔细菌以及选自梭菌属_XIVa、副拟杆菌属、拟杆菌属、丹毒丝菌科、厌氧棍状菌属、梭菌属_IV、梭菌属_XVIII、颤杆菌克属、韦荣球菌属、梭菌属_XIVb、毛螺菌科、芽殖菌属、布劳特菌属、瘤胃球菌属、另枝菌属、梭菌目、拟杆菌属、狭义梭菌属、副拟杆菌属、柯林斯菌属、普雷沃氏菌科、瘤胃菌科、副普雷沃菌属、黄杆菌属、厌氧菌属、巴恩斯氏菌属、真杆菌属、粪杆菌属的至少五种(例如至少5种、10种、15种、20种、25种、29种或所有)CRC相关粪便细菌的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0147] 在一些实施方案中,选自OTU50189(优选普雷沃菌属)、OTU50017(优选孪生球菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50037(优选嗜血杆菌属)、OTU51588(优选奈瑟氏菌属)、OTU50041(优选梭杆菌属)、OTU50944(优选罗氏菌属)、OTU52070(优选嗜血杆菌属)、OTU50001(优选链球菌属)、OTU57157(优选韦荣球菌属)、OTU59656(优选链球菌属)、OTU50221(优选巨型球菌属)、OTU50442(优选乏养菌属)、OTU50299(优选心杆菌属)、OTU50208(优选坦纳菌属)、OTU50020(优选厌氧菌属)、OTU50097(优选消化链球菌属)、OTU50552(优选毛绒厌氧杆菌属)、OTU50444(优选艰难杆菌属)、OTU50177(优选小类杆菌属)、OTU50043(优选奈瑟氏菌属)、OTU01260(优选普雷沃菌属)、OTU50492(优选密螺旋体属)、OTU50412(优选普雷沃菌属)、OTU50593(优选拟普雷沃菌属)、OTU56772(优选棒状杆菌属)、OTU50547(优选欧氏菌属)、OTU52529(优选放线菌目)、OTU50032(优选拟杆菌属)、OTU51549(优选普雷沃菌属)、OTU50124(优选弯曲杆菌属)、OTU50076(优选拟普雷沃菌属)、OTU50138(优选阿托波氏菌属)、OTU50442(优选普雷沃菌属)、OTU52070(优选嗜血杆菌属)、OTU50065(优选链球菌属)、OTU50016(优选罗斯氏菌属)和OTU50458(优选月形单胞菌属)的至少一种(例如1种、2种、3种、4种、5种、10种、20种、30种、40或所有)CRC相关口腔OTU与选自OTU50053(优选梭菌属_XIVa)、OTU510131(优选副拟杆菌属)、OTU50062(优选拟杆菌属)、OTU50122(优选丹毒丝菌科)、OTU52086(优选梭菌属_XIVa)、OTU50092(优选梭菌属_XIVa)、OTU50501(优选厌氧棍状菌属)、OTU50112(优选梭菌属_IV)、OTU50064(优选梭菌属_XVIII)、OTU50095(优选颤杆菌克属)、OTU50168(优选韦荣球菌属)、OTU50080(优选梭菌属_XIVb)、OTU50172(优选毛螺菌科)、OTU50500(优选芽殖菌属)、OTU50479(优选布劳特菌属)、OTU50012(优选瘤胃球菌属)、OTU53501(优选毛螺菌科)、OTU50630(优选另枝菌属)、OTU51340(优选梭菌目)、OTU53463(优选梭菌属_XIVa)、OTU57750(优选拟杆菌属)、OTU52704(优选芽殖菌属)、OTU54670(优选瘤胃球菌属)、OTU50046(优选狭义梭菌属)、OTU55394(优选拟杆菌属)、OTU50150(优选副拟杆菌属)、OTU51727(优选瘤胃球菌属)、OTU57512(优选毛螺菌科)、OTU50091(优选柯林斯菌属)、OTU50880(优选梭菌目)、OTU56933(优选颤杆菌克属)、OTU51883(优选普雷沃氏菌科)、OTU56581(优选毛螺菌科)、OTU50018(优选拟杆菌属)、OTU50213(优选瘤胃菌科)、OTU56301(优选布劳特菌属)、OTU57750(优选拟杆菌属)、OTU50255(优选副普雷沃菌属)、OTU50101(优选梭菌属_XIVa)、OTU53421(优选拟杆菌属)、OTU53773(优选黄杆菌属)、OTU50020(优选厌氧菌属)、OTU51014(优选毛螺菌科)、OTU55821(优选巴恩斯氏菌属)、OTU54910(优选梭菌属_XIVa)、OTU51411(优选真杆菌属)、OTU51401(优选梭菌属_IV)、OTU50726(优选黄杆菌属)、OTU51343(优选粪杆菌属)和OTU52086(优选梭菌属_XIVa)的至少一种(例如1种、2种、3种、4种、5种、10种、20种、30种、40种或全部)CRC相关粪便OUT的组合的受调丰度与阳性CRC状态相关。
[0148] 在本发明的一个优选的实施方案中,检测到表18中至少五种粪便(粪便)细菌和至少五种口腔细菌的受调丰度指示个体患结肠直肠癌(即结肠直肠病变)的风险增加。
[0149] 表18–口腔加粪便结肠直肠癌相关细菌(OTU)
[0150]
[0151] 在一个实施方案中,表18中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0152] 在一个实施方案中,表15中至少10种、20种或30种CRC相关粪便细菌和至少10种、20种或29种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0153] 在一个实施方案中,表18中至少10种、20种、30种、40种、50种或60种CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0154] 在一个实施方案中,表18中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。在一些实施方案中,表18中所有的CRC相关细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。在一些实施方案中,表18中34种CRC相关粪便细菌和29种CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0155] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、孪生球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、梭杆菌属、罗氏菌属、链球菌属、韦荣球菌属、巨型球菌属、乏养菌属、心杆菌属、坦纳菌属、厌氧菌属、消化链球菌属、毛绒厌氧杆菌属、艰难杆菌属、小类杆菌属、密螺旋体属、拟普雷沃菌属、棒状杆菌属、欧氏菌属、放线菌目和拟杆菌属的至少5种、10种、15种、20种、22种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。在一些实施方案中,选自梭菌属_XIVa、副拟杆菌属、拟杆菌属、丹毒丝菌科、厌氧棍状菌属、梭菌属_IV、梭菌属_XVIII、颤杆菌克属、韦荣球菌属、梭菌属_XIVb、毛螺菌科、芽殖菌属、布劳特菌属、瘤胃球菌属、另枝菌属、梭菌目、柯林斯菌属和普雷沃氏菌科的至少5种、10种、15种、17种或所有CRC相关粪便细菌的受调丰度与结肠直肠癌的风险相关。
[0156] 在本发明的一个优选的实施方案中,检测到表19中至少五种粪便(粪便)细菌(OTU)和至少五种口腔细菌(OTU)的受调丰度指示个体患结肠直肠息肉的风险增加(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0157] 表19–口腔加粪便结肠直肠息肉相关细菌(OTU)
[0158]
[0159]
[0160] 在一个实施方案中,表16中至少五种CRC相关粪便细菌和至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0161] 在一个实施方案中,表19中至少5种、10种、14种、15种或所有CRC相关粪便细菌和至少5种、10种、11种或所有CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0162] 在一个实施方案中,表19中至少5种、10种、20种、26种、27种或所有CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0163] 在一个实施方案中,表19中基本上所有的CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表19中所有的CRC相关细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表19中至少5种、10种、15种或16种CRC相关粪便细菌和至少5种、10种、11种或12种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,表19中16种CRC相关粪便细菌和12种CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0164] 在一些实施方案中,选自普雷沃菌属、弯曲杆菌属、拟普雷沃菌属、阿托波氏菌属、乏养菌属、月形单胞菌属、嗜血杆菌属、链球菌属和罗斯氏菌属的至少5种(例如至少5种、6种、7种、8种、9种或所有)CRC相关口腔细菌的受调丰度与个体患结肠直肠息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。在一些实施方案中,选自瘤胃菌科、布劳特菌属、拟杆菌属、副普雷沃菌属、梭菌属_XIVa、黄杆菌属、厌氧菌属、毛螺菌科、巴恩斯氏菌属、真杆菌属、梭菌属_IV和粪杆菌属的至少5种(例如至少5种、10种、11种或所有)CRC相关粪便细菌的受调丰度与个体患息肉的风险增加相关(并且因此预测发展结肠直肠癌的风险)。
[0165] 在另一方面,本发明提供了一种确定个体的结肠直肠癌状态的方法,所述方法包括以下步骤:测定来自所述个体的口腔的生物样品中至少五种CRC相关口腔细菌的丰度,将所述至少三种CRC相关口腔细菌的丰度与所述CRC相关口腔细菌的参考丰度进行比较以检测CRC相关口腔细菌的受调丰度,测定来自所述个体的粪便样品中至少有三种CRC相关口腔细菌的丰度并且将所述至少五种CRC相关粪便细菌的丰度与所述CRC相关粪便细菌的参考丰度进行比较以检测所述至少三种CRC相关粪便细菌的受调丰度。在一些实施方案中,检测到所述至少三种CRC相关口腔细菌和所述至少三种CRC相关粪便细菌的受调丰度指示所述个体表现出阳性CRC状态。
[0166] 本文描述的用于确定个体患结肠直肠息肉的风险增加的方法的步骤可在一些实施方案中用于确定个体是否具有增加的患腺瘤的风险。
[0167] 在一个实施方案中,所述个体具有CRC或结肠直肠息肉的症状。在一个实施方案中,所述个体无CRC或结肠直肠息肉的症状。在一个实施方案中,所述个体具有CRC的家族史。在一个实施方案中,所述个体没有CRC的家族史。
[0168] 在一个实施方案中,阳性CRC状态的确定指示个体应进行结肠镜检查。
[0169] 在一个实施方案中,本发明的方法是一种检测患有CRC(或结肠直肠息肉)的患者对CRC疗法的应答的方法。因此,口腔微生物组、粪便微生物组或两者的组合的丰度谱可用于检测或预测个体对疗法的应答。
[0170] 在一个实施方案中,本发明的方法是一种检测或预测个体的CRC(或结肠直肠息肉)的复发的方法。
[0171] 在一个实施方案中,本发明的方法是一种检测个体的CRC(或结肠直肠息肉)的转移的方法。
[0172] 在一个实施方案中,本发明的方法是一种检测个体的CRC的分期(stage)(即分期(staging))的方法。
[0173] 在一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患有CRC或有患CRC的风险的个体的CRC的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的CRC疗法的步骤,其中使用本发明的方法,所述个体被鉴定为处于患或发展CRC的风险。
[0174] 在一个实施方案中,所述治疗在本质上是预防性的,其中所述个体被鉴定为有患CRC的风险(即,患者被鉴定为处于对结肠直肠息肉为阳性的风险),或者被鉴定为处于CRC复发的风险,或者被鉴定为处于CRC转移的风险。
[0175] 在一个实施方案中,所述CRC疗法是选自手术切除、药物疗法(即化学疗法、免疫疗法)和放射疗法。
[0176] 在一个方面,一种确定CRC状态的方法包括测定来自个体的口腔样品并确定口腔微生物组的丰度谱(个体口腔微生物组丰度谱),将所述个体口腔微生物组丰度谱与参考口腔微生物组丰度谱进行比较,以及将所述个体口腔微生物组丰度谱与所述参考口腔微生物组丰度谱之间的差异与CRC状态相关联,其中所述口腔微生物组包含表1中CRC相关口腔细菌或者表2或表3的子集。
[0177] 在一个方面,一种确定CRC状态的方法包括测定来自个体的口腔样品并确定口腔微生物组的丰度谱(个体口腔微生物组丰度谱),将所述个体口腔微生物组丰度谱与参考口腔微生物组丰度谱进行比较,以及将所述个体口腔微生物组丰度谱与所述参考口腔微生物组丰度谱之间的差异与CRC状态相关联,其中所述口腔微生物组包含表11的CRC相关口腔细菌或者表12或表13的子集。
[0178] 在一个方面,一种确定CRC状态的方法包括测定来自个体的口腔样品和粪便样品并确定口腔和粪便微生物组的丰度谱(个体口腔和粪便微生物组丰度谱),将所述个体口腔和粪便微生物组丰度谱与参考口腔和粪便微生物组丰度谱进行比较,以及将所述个体口腔和粪便微生物组丰度谱与所述参考口腔和粪便微生物组丰度谱之间的差异与CRC状态相关联,其中所述口腔和粪便微生物组包含表7中的CRC相关口腔和粪便细菌或者表8或表9的子集。
[0179] 在一个方面,一种确定CRC状态的方法包括测定来自个体的口腔样品和粪便样品并确定口腔和粪便微生物组的丰度谱(个体口腔和粪便微生物组丰度谱),将所述个体口腔和粪便微生物组丰度谱与参考口腔和粪便微生物组丰度谱进行比较,以及将所述个体口腔和粪便微生物组丰度谱与所述参考口腔和粪便微生物组丰度谱之间的差异与CRC状态相关联,其中所述口腔和粪便微生物组包含表17中的CRC相关口腔和粪便细菌或者表18或表19的子集。
[0180] 在本文所述的本发明方法的一个实施方案中,所述方法涉及测定所述口腔和/或粪便微生物组中存在的所有细菌(或基本上所有的细菌)的丰度。在一个实施方案中,所述方法涉及确定所述口腔和/或粪便微生物组中的本文所述的所有细菌OTU(或基本上所有的OTU)的丰度。
[0181] 例如,在一些实施方案中,所述方法涉及确定所述口腔和/或粪便微生物组中存在的所有细菌/细菌OTU(或基本上所有的细菌/细菌OTU)的丰度,其中单种CRC相关口腔细菌或多种CRC相关口腔细菌的受调丰度(任选地与单种或多种CRC相关粪便细菌的受调丰度组合)指示阳性结肠直肠癌状态。例如,在一些实施方案中,所述方法涉及确定所述口腔和/或粪便微生物组中存在的所有细菌/细菌OTU(或基本上所有的细菌/细菌OTU)的丰度,其中至少两种、例如至少五种CRC相关口腔细菌的受调丰度(任选地与至少两种、例如至少五种CRC相关粪便细菌的受调丰度组合)指示阳性结肠直肠癌状态。
[0182] 在一个实施方案中,确定所述口腔或粪便微生物组中细菌的丰度的步骤包括基于核酸的定量方法,例如16s rRNA基因扩增子测序。使用16s rRNA基因扩增子测序定量和定量确定样品中的细菌的方法描述于文献中,并且将是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中,所述口腔或粪便微生物组中的细菌被分类为OTU。
[0183] 在一个实施方案中,确定口腔或粪便细菌的受调丰度包括将所述样品中的细菌的检测到的丰度与参考丰度进行比较,所述参考丰度与健康对照相关。这种比较步骤可使用计算机来执行。
[0184] 在一个实施方案中,将所述口腔和/或粪便样品中的OTU的丰度与CRC状态相关联的步骤采用数学模型。在一个实施方案中,所述数学模型是随机森林分类模型。
[0185] 在本发明的一个实施方案中,所述确定个体的CRC状态的方法采用另外的CRC筛选测试,任选地选自高灵敏度粪便隐血测试(FOBT)、粪便DNA测试(FIT-DNA)、乙状结肠镜检查、标准(或光学)结肠镜检查、虚拟结肠镜检查、双重对比钡灌肠、检测基因wif-1中的甲基化平、KEGG模标志物的丰度或表达以及CAZy家族标志物的丰度或表达。
[0186] 本文还描述了用于本文所述的任何方法的系统。在一些实施方案中,所述系统可包括存储设备、比较模块和显示模块。
[0187] 本文还描述了包括从个体的口腔获得生物样品的方法。在一些方面,所述方法还可包括确定所述生物样品中至少一种CRC相关口腔细菌的丰度。确定至少一种CRC相关口腔细菌的丰度可包括扩增来自所述至少一种CRC相关口腔细菌的16S rRNA多核苷酸序列以形成扩增的16S rRNA多核苷酸序列。在一些方面,所述扩增的16S rRNA序列与选自SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 326的多核苷酸序列具有至少97%的同源性。在一些方面,所述方法还可包括测量与从健康个体的口腔取得的对照生物样品相比,所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度。在一些方面,所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度可指示阳性结肠直肠癌状态。在一些方面,所述方法还可包括确定所述个体的结肠直肠癌状态。
[0188] 本发明的其他方面和优选实施方案在下文阐述的其他权利要求中定义和描述。附图说明
[0189] 图1:口腔和粪便微生物群作为CRC的预测因子。使用来自口腔拭子、粪便或两者的组合的微生物群谱来预测CRC(A)和息肉(B)的接受者操作特征(ROC)曲线。(C)分类模型的结果的带状图。虚线指示每个模型中的相应阈值
[0190] 图2用于使用口腔拭子微生物群区分患有CRC的个体与健康人的随机森林分类器的细节。所述模型中使用的最佳OTU数量是24(A)。所有OTU对所述模型的贡献(B)。对所述模型贡献最大的七种OTU的相对丰度的带状图(C)。
[0191] 图3用于使用口腔拭子微生物群区分患有息肉的个体与健康人的随机森林分类器的细节。所述模型中使用的最佳OTU数量是七(A)。所有OTU对所述模型的贡献(B)。对所述模型贡献最大的五种OTU的相对丰度的带状图(C)。
[0192] 图4:用于执行确定个体的结肠直肠癌状态的方法的根据本发明的系统的图示。
[0193] 图5:示出其中初始在CV发生之前的两个特征部分步骤的Baxter管道示意图。
[0194] 图6:示出所有特征选择(LASSO在10折CV内发生)的内部LASSO管道示意图。
[0195] 图7:患有CRC的个体的口腔微生物群在统计学上显著不同于健康个体的口腔微生物群。示出未加权的UniFrac距离的PCoA(使用PERMANOVA评估的显著性,如材料和方法中所描述)。CRC,结肠直肠癌;PERMANOVA,置换方差分析。
[0196] 图8:口腔微生物群中微生物组的组成分析(ANCOM)。
[0197] 图9:口腔和粪便微生物群谱作为检测CRC的工具。(A和B)使用来自口腔拭子、粪便或两者的组合的微生物群谱来预测CRC(A)和息肉(B)的接收者操作特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)值。AUC值对于组合测试最高。DeLong(材料和方法)之后确定的显著性。样品数量:拭子:n=25(健康对照),n=45(CRC),n=21(息肉);粪便:n=62(健康对照),n=69(CRC),n=23(息肉);以及组合:n=19(健康对照),n=25(CRC),n=16(息肉)。CRC,结肠直肠癌;FPR,假阳性率;TPR,真阳性率。
[0198] 图10:用于使用口腔拭子微生物群区分患有CRC的个体与健康人的Baxter管道随机森林分类器的细节(A)。区分患有CRC的个体与健康对照的16种口腔微生物群OTU。所有16种OTU对所述模型的贡献(B)。对所述模型贡献最大的七种OTU的相对丰度的带状图(C)。
[0199] 图11:用于使用口腔拭子微生物群区分患有结肠直肠息肉的个体与健康人的Baxter管道随机森林分类器的细节(A)。所有OTU对所述模型的贡献(B)。对所述模型贡献最大的五种OTU的相对丰度的带状图(C)。
[0200] 图12:使用LASSO-RF结果确认用于CRC筛选的口腔微生物群的预测值。
[0201] 图13:实验2中分析的样品的总结。

具体实施方式

[0202] 本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献特此出于所有目的以引用的方式整体并入,如同每个单独的公布、专利或专利申请被明确且单独地指明以引用的方式并入并且其内容全部引用。Flemer B,Lynch DB,Brown JM等人Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer.Gut 2017;66:633–43.doi:10.1136/gutjnl-2015-309595的支持信息(其可在http://gut.bmj.com/content/early/2017/10/07/gutjnl-2017-314814#DC1找到)也特此以引用的方式整体并入。
[0203] 定义和通用术语
[0204] 当在本文中使用并且除非另外明确说明,否则以下术语除了在本领域中可能享有的任何更宽(或更窄)含义之外还具有以下含义:
[0205] 除非上下文另外要求,否则本文中使用单数形式应理解为包括复数形式,并且反之亦然。关于实体使用的术语“一个/种(a/an)”应被理解为是指一个或多个所述实体。因此,术语“一个/种(a/an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。
[0206] 如本文所用,术语“包括(comprise)”或其变体,如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”意在表明包括任何列举的整体(例如,特征、要素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整体的组(例如,多个特征、要素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制),但是不排除任何其他整体或整体的组。因此,如本文所用,术语“包括”是包含性的或开放性的,但是不排除另外的、未列举的整体或方法/工艺步骤。
[0207] 如本文所用,术语“疾病”用于定义损害生理功能并且与特定症状相关的任何异常疾患。所述术语广泛用于涵盖生理功能受损的任何病症、疾病、异常、病理、病患、疾患或综合征,而不论病因的性质(或实际上是否确立了疾病的病原学基础)。因此,它涵盖由感染、创伤、损伤、外科手术、放射性消融、中毒或营养缺乏引起的疾患。
[0208] 如本文所用,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治愈、改善或减轻疾病的症状或消除其原因(或减轻其原因的影响)(例如,溶酶体酶的病理水平的累积减少)的干预(例如向受试者施用剂)。在这种情况下,所述术语与术语“疗法”同义使用。
[0209] 另外,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指预防或延迟疾病的发作或进展或降低(或根除)其在治疗的群体中的发病率的干预(例如向受试者施用剂)。在这种情况下,术语治疗与术语“预防”同义使用。
[0210] 如本文所用,有效量或治疗有效量的剂限定可施用至受试者而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的量,但是足以提供所需作用(例如由受试者的疾患的永久或暂时改善体现的治疗或预防)的量。所述量将因受试者而异,取决于个体的年龄和一般状况、施用方式和其他因素。因此,虽然不可能指定确切的有效量,但是本领域技术人员将能够使用常规实验和背景常识在任何个别情况下确定适当的“有效”量。在这种背景下的治疗结果包括根除或减轻症状、减轻疼痛或不适、延长存活、改善活动性和其他临床改善标志物。治疗结果不一定是完全治愈。
[0211] 在如上定义的治疗和有效量的上下文中,术语受试者(其在上下文允许的情况下将被理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义对其进行治疗的任何受试者,特别是哺乳动物受试者。
[0212] 哺乳动物受试者包括但不限于人、家养动物、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、奶牛;灵长类动物,如猿、猴、猩猩和黑猩猩;犬科动物,如狗和狼;猫科动物,如猫、狮子和老虎;马科动物,如马、驴和斑马;食用动物,如牛、猪和绵羊类动物,如鹿和长颈鹿;以及啮齿动物,如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠。在优选的实施方案中,受试者是人。
[0213] 如本文所用,术语“结肠直肠癌状态”应理解为意指个体患或发展结肠直肠癌的风险。因此,与普通群体的风险相比,本发明的方法可用于鉴定患者患CRC的风险增加。采用的至少两种OTU以及所述方法的诊断或预测能力通常与所采用的OTU的数量成比例。在一个实施方案中,个体是无症状的。在另一个实施方案中,所述个体表现出CRC的一种或多种症状,在这种情况下,与具有相同症状的其他个体相比,本发明的方法可用于鉴定有症状的患者患或发展CRC的风险增加。本发明的方法可用于检测患者患CRC的风险,或检测患者发展CRC的风险(即患有结肠直肠息肉的患者有患CRC的风险)。“结肠直肠息肉”应理解为意指在结肠或直肠中发现的息肉。术语“结肠直肠癌状态”还应理解为确定CRC或息肉对治疗的反应、确定癌症的分期、监测癌症的复发、监测癌症的转移或筛选个体以确定他们是否应进行结肠镜检查。
[0214] 如本文所用,术语“来自口腔的生物样品”是指从口腔获得的样品,例如从脸颊、牙龈、上颚、牙齿、嘴唇、舌头获得的拭子,或唾液样品或漱口液。在优选的实施方案中,样品是从个体的脸颊获得的拭子。
[0215] 如本文所用,应用于样品中的细菌或OTU的术语“相对丰度”应理解为意指样品中的细菌或OTU的作为在样品中的总微生物群中所占的比例的丰度。
[0216] 如本文所用,应用于来自个体的样品中的细菌或OTU的术语“受调相对丰度”应理解为意指样品中的细菌或OTU的相对丰度与来自参考健康个体的相同样品的相对丰度(下文称为“参考相对丰度”)相比的差异。在一个实施方案中,与参考相对丰度相比,细菌或OTU表现出增加的相对丰度。在一个实施方案中,与参考相对丰度相比,细菌或OTU表现出降低的相对丰度。还可通过将样品丰度值与绝对参考值进行比较来以绝对方式进行受调丰度的检测。在一个实施方案中,参考丰度值从年龄和/或性别匹配的个体获得。在一个实施方案中,参考丰度值从与样品相同的群体(即凯尔特人起源、北非起源、中东起源)的个体获得。下文描述从口腔和粪便样品分离细菌的方法,以及用于检测细菌的丰度的方法。可采用任何合适的方法来分离细菌的特定种或属,所述方法对于本领域技术人员来说将是显而易见的。可使用任何合适的检测细菌丰度的方法,包括琼脂板定量测定、荧光测定样品定量、qPCR、16S rRNA基因扩增子测序和基于染料的代谢物消减或代谢产物测定。
[0217] 如本文所用,术语“CRC相关口腔细菌”是指与健康个体的口腔中的细菌或OTU的参考相对丰度相比,在患有CRC或结肠直肠息肉的个体的口腔中表现出相对受调丰度的细菌或OTU。在一个实施方案中,CRC相关口腔细菌是选自表1中提供的OTU(或表2或表3中提供的OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关口腔细菌是选自表7中提供的口腔OTU。(或表8或表9中提供的口腔OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关口腔细菌是选自表11中提供的OTU(或表12或表13中提供的OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关口腔细菌是选自表17中提供的口腔OTU。(或表18或表19中提供的口腔OTU的子集)。然而,熟练的技术人员将理解,与健康个体的口腔中的细菌或OTU的参考相对丰度相比,在患有CRC或结肠直肠息肉的个体的口腔中表现出受调相对丰度的其他细菌或OTU可替代地或者另外地使用。
[0218] 如本文所用,术语“CRC相关粪便细菌”是指与健康个体的粪便样品中的细菌或OTU的参考相对丰度相比,在患有CRC或结肠直肠息肉的个体的粪便样品中表现出受调丰度的细菌或OTU。在一个实施方案中,CRC相关粪便细菌或OTU是选自表4中提供的组。(或表5或表6中提供的OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关粪便细菌是选自表7中提供的粪便OTU(或表8或表9中提供的粪便OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关粪便细菌或OTU是选自表14中提供的组。(或表15或表16中提供的OTU的子集)。在一个实施方案中,CRC相关粪便细菌是选自表17中提供的粪便OTU(或表18或表19中提供的粪便OTU的子集)。然而,熟练的技术人员将理解,与健康个体的粪便样品中的细菌或OTU的参考相对丰度相比,在患有CRC或结肠直肠息肉的个体的粪便样品中表现出受调相对丰度的其他细菌或OTU可替代地或者另外地使用。
[0219] 如本文所用,术语“阳性CRC状态”应理解为意指个体患CRC的风险增加、个体患结肠直肠息肉的风险增加(并且因此个体发展CRC的风险增加)、肿瘤生长、癌症分期的进展、癌症复发、癌症转移或对治疗无反应。
[0220] 如本文所用,应用于个体的术语“具有CRC的症状”应理解为意指个体表现出至少一种临床上识别的CRC症状。症状的实例包括粪便中的血液、正常排便习惯的持续变化(即无明显原因的腹泻或便秘、频繁或持续痉挛和/或比通常更窄的粪便)。
[0221] 如本文所用,术语“CRC疗法”是指预防或延迟结肠直肠癌的发作或进展或降低(或根除)其在治疗的群体内的发病率的治疗性干预。在本文描述的某些实施方案中,本文描述的方法还包括向个体提供CRC疗法。CRC疗法可以是预防性的或治疗性的。CRC疗法可包括药物疗法、手术切除或放射疗法或其任何组合。药物疗法可以是化学疗法或免疫疗法或任何其他(生物)药物干预。药物可以是化学药品或生物制药。用于治疗或预防CRC的药物的实例包括阿瓦斯汀、贝伐单抗、开普拓、卡培他滨、Cyramza、奥沙利铂(Oxamiplatin)、爱必妥、%-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、Lonsurf、帕尼单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、Stivarga、维尔康沃林(Wellcovorin)和希罗达。
[0222] 如本文所用,术语“OTU”应理解为意指基于序列的细菌分区,其中将细菌分组于在其16S rRNA基因扩增子(全长基因或其中的可变区)的序列中共有97%或更高残基同一性的分区中。因此,本文件的表中列出的数字分配的OTU分组对应于细菌的组/分区,所述组/分区可通过示例性OTU序列鉴定,所述分区的所有成员展示与所述示例性OTU序列的97%或更高序列同一性。下文附录1中呈现的相应OTU序列允许明确鉴定属于相应OTU分区的生物范围。在一些实施方案中,OTU包含在其16S rRNA基因扩增子(全长基因或其中的可变区)的序列中与附录1中描述的相应OTU序列共有97%或更高残基同一性的细菌。在一些实施方案中,OTU包含在其16S rRNA基因扩增子(全长基因或其中的可变区)的序列中与附录1中描述的相应OTU序列共有97%或更高残基同一性的细菌,并且其中所述细菌是来自附录1中描述的相应属。例如,在一些实施方案中,OTU0348包含在其16S rRNA基因扩增子(全长基因或其中的可变区)的序列中与SEQ ID NO:88共有97%或更高残基同一性的细菌,其中所述细菌是来自普雷沃菌属。附录2提供口腔CRC相关OTU、CRC患者对比健康个体中的OTU的相对丰度的比率、患有结肠直肠息肉的患者对比健康个体中的OTU的相对丰度的比率以及OTU的属的列表。
[0223] 如本文所用,在任何给定表(或多个表)中应用于OTU的术语“基本上所以”是指表(或多个表)中的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%的OTU。
[0224] 如本文所用,应用于细菌或细菌OTU的术语“基于核酸的定量”是指基于细菌核酸的扩增确定细菌丰度的方法。示例性方法描述于EP2955232(第11页)中,包括PCR、rtPCR、qPCR、高通量测序、宏转录组测序和16S rRNA分析。在本文所述的方法中,使用对16S rRNA基因的V3/V4可变区具有特异性的引物(SEQUENCE ID NO189和190)进行16S rRNA分析。
[0225] 如本文所用,如本文用于基于细菌OTU的受调丰度来确定或计算CRC状态的术语“相关联”应理解为意指任何手动相关联方法或算法方法。本文描述的方法采用称为随机森林分类的数学建模技术,但是可采用其他建模技术。因此,在一个实施方案中,本发明的方法采用随机森林分类方法。因此,在一个实施方案中,本发明的方法可采用计算机程序来将多种OTU的受调丰度与CRC状态相关联。
[0226] 本文还描述了包括从个体的口腔获得生物样品的方法。在一些方面,所述方法还可包括确定所述生物样品中至少一种CRC相关口腔细菌的丰度。确定至少一种CRC相关口腔细菌的丰度可包括扩增来自所述至少一种CRC相关口腔细菌的16S rRNA多核苷酸序列以形成扩增的16S rRNA多核苷酸序列。在一些方面,所述扩增的16S rRNA序列与选自SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 326的多核苷酸序列具有至少97%的同源性。在一些方面,所述方法还可包括测量与从健康个体的口腔取得的对照生物样品相比,所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度。在一些方面,所述至少一种CRC相关口腔细菌的受调丰度可指示阳性结肠直肠癌状态。在一些方面,所述方法还可包括确定所述个体的结肠直肠癌状态。在一些实施方案中,所述方法还可包括从个体获得粪便样品。在一些实施方案中,所述方法还可包括测量与从正常个体获得的粪便样品相比,所述粪便样品中的至少一种CRC相关粪便细菌的受调丰度。
[0227] 在一些实施方案中,本文公开的方法还可包括向个体施用药物剂。在一些实施方案中,所述药物剂可包括以下中的至少一种:阿瓦斯汀、贝伐单抗、开普拓、卡培他滨、Cyramza、奥沙利铂、爱必妥、%-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸钙、Lonsurf、帕尼单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、Stivarga、维尔康沃林和希罗达。
[0228] 还提供了可用于实践主题方法的试剂盒,如上所述。试剂盒可包括一种或多种本文所述的组合物。试剂盒可包括口腔拭子。所述口腔拭子可被配置为从个体的口腔取得生物样品。所述个体可疑似患有结肠直肠癌。所述个体可疑似处于患结肠直肠癌的增加的风险。试剂盒可包括可密封的容器,所述可密封的容器被配置为接收生物样品。试剂盒可包括多核苷酸引物。所述多核苷酸引物可被配置用于扩增来自至少一种CRC相关口腔细菌的16S rRNA多核苷酸序列以形成扩增的16S rRNA多核苷酸序列,其中所述扩增的16S rRNA序列与选自SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 326的多核苷酸序列具有至少97%的同源性。试剂盒可包括用于检测扩增的16S rRNA序列的检测试剂。试剂盒可包括使用说明书
[0229] 在一些实施方案中,随机森林(RF)分类器使用存在于至少5%的个体中的OTU的对数比变换值作为AUCRF包的函数AUCRF的输入[50]。可使用pROC包的函数roc.test评估ROC曲线之间的差异的显著性[51]。在一些实施方案中,使用Baxter管道[3]。示意图描绘于图5中。优选地,在Baxter管道中,对完整数据集进行预处理(即,过滤以排除存在于少于5%的个体中的特征),并且随后将100%的数据用作所述管道的其余部分的训练数据集。首先,特征选择优选地使用如由AUCRF R统计包实现的RF算法在CV之外执行[54]。其次,训练数据优选地用于10折CV和/或留一法(LOO)CV。不存在独立的测试集用于验证最终的RF模型。
[0230] 在一些实施方案中,随机森林(RF)分类器是LASSO管道方法,所述方法包括两步程序-最小绝对收缩和选择算子(LASSO)特征选择,然后是RF建模。这是内部管道并且在本文中进一步描述。它涉及预处理完整数据集(即,以使得优选地对其进行过滤以排除存在于少于5%的个体中的特征)。然后优选地将十折交叉验证(CV)应用于数据。在10折CV的每次迭代中,使用LASSO算法对90%的数据集执行特征选择,其用作训练集以在每次迭代内生成预测模型。LASSO通过有效地选择相关特征来提高模型的准确性和可解释性,其是通过参数λ调整的一种方法。通过过滤数据集以仅包括由LASSO算法选择的特征,可在10折CV训练数据内生成模型,然后将RF用于此子集的后续建模。LASSO特征选择和RF建模两者都可在10折CV内执行,其生成内部验证的特征列表和内部10折预测,以便生成整体模型的预测值的估计。这种方案的示意图在图6中示出。在一些实施方案中,对阈值进行约登(Youden)优化55以提高灵敏度和特异性。
[0231] 本发明的实施方案还提供用于执行用于确定个体的CRC状态的方法的系统(以及用于使计算机系统执行所述方法的计算机可读介质)。可通过功能模块来描述本发明的实施方案,所述功能模块由记录在计算机可读介质上的计算机可执行指令定义并且在执行时使计算机执行方法步骤。为清楚起见,所述模块按功能分开。然而,应该理解,所述模块/系统不需要对应于离散的代码块,并且所描述的功能可通过执行存储在各种介质上并在不同时间执行的各种代码部分来进行。此外,应当理解,所述模块可执行其他功能,因此所述模块不限于具有任何特定的功能或功能组。
[0232] 一般参见图4,计算机可读存储介质#30可以是能够被计算机访问的任何可用有形介质。计算机可读存储介质包括以任何方法或技术实施的用于存储信息如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据的易失性和非易失性、可去除和不可去除的有形介质。计算机可读存储介质包括但不限于RAM(随机存取存储器)、ROM(只读存储器)、EPROM(可擦除可编程只读存储器)、EEPROM(电可擦除可编程只读存储器)、闪存或其他存储技术、CD-ROM(光盘只读存储器)、DVD(数字多功能盘)或其他光存储介质、磁盒、磁带、磁盘存储或其他磁性存储介质、其他类型的易失性和非易失性存储器以及可用于存储所需信息并且可由计算机访问的任何其他有形介质,包括前述的任何合适的组合。
[0233] 在一个或多个计算机可读存储介质上体现的计算机可读数据可定义指令,例如,作为由计算机执行的结果,命令计算机执行本文所述的一种或多种函数和/或其各种实施方案、变化和组合的一个或多个程序的一部分。此类指令可以多种编程语言中的任一种编写,例如,Java、J#、Visual Basic、C、C#、C++、Fortran、Pascal、Eiffel、Basic、COBOL汇编语言等,或其各种组合的任一种。其上体现此类指令的计算机可读存储介质可驻留在系统或本文描述的计算机可读存储介质中的任一者的一个或多个组件上,可分布在一个或多个此类组件上。
[0234] 计算机可读存储介质可以是便携式的,以使得存储在其上的指令可加载到任何计算机资源上,以实现本文讨论的本发明的方面。此外,应当理解,上文描述的存储在计算机可读介质上的指令不限于体现为在主计算机上运行的应用程序的一部分的指令。而是,所述指令可体现为可用于对计算机进行编程以实现本发明的方面的任何类型的计算机代码(例如,软件或微代码)。计算机可执行指令可以合适的计算机语言或若干语言的组合来编写。基本计算生物学方法是本领域普通技术人员已知的,并且描述于例如Setubal和Meidanis等人,Introduction to Computational Biology Methods(PWS Publishing Company,Boston,1997);Salzberg,Searles,Kasif,(编辑),Computational Methods in Molecular Biology,(Elsevier,Amsterdam,1998);Rashidi和Buehler,Bioinformatics Basics:Application in Biological Science and Medicine(CRC Press,London,2000)以及Ouelette和Bzevanis Bioinformatics:A Practical Guide for Analysis of Gene and Proteins(Wiley&Sons,Inc.,第2版,2001)中。
[0235] 本发明的某些实施方案的功能模块至少包括确定系统#40,任选地,存储设备#30、比较模块#80和显示模块#110。所述功能模块可在一台或多台计算机上执行,或者通过使用一个或多个计算机网络执行。所述确定系统具有计算机可执行指令,以例如以计算机可读形式提供序列信息。
[0236] 确定系统#40可包括用于检测本文描述的OTU中的至少一种的任何系统。此类系统通常将确定生物样品中的OTU的相对丰度。可使用标准程序,如16s rRNA基因分析。
[0237] 此外,可确定其他因素,如年龄、性别、体重、烟草使用和家族史。这些因素可与OTU结合用于评估CRC或结肠直肠息肉的风险。
[0238] 在确定系统中确定的信息可由存储设备#30读取。如本文所用,“存储设备”意图包括任何合适的计算或处理装置或被配置或适于存储数据或信息的其他设备。适用于本发明的电子装置的实例包括独立计算装置、数据电信网络,包括局域网(LAN)、广域网(WAN)、因特网、内联网和外联网,以及本地和分布式计算机处理系统。存储设备还包括但不限于:磁存储介质,如软盘硬盘存储介质、磁带;光学存储介质诸,如CD-ROM、DVD;电子存储介质,如RAM、ROM、EPROM、EEPROM等;普通硬盘以及这些类别如磁存储介质/光学存储介质的杂合体。存储装置适于或被配置为在其上记录代谢物丰度信息。这种信息可以数字形式提供,所述数字形式可以电子方式传输和读取,例如,经由因特网、在磁盘上、经由USB(通用串行总线)或经由任何其他合适的通信模式。如本文所用,“存储的”是指用于在存储设备上编码信息的过程。本领域技术人员可容易地采用任何目前已知的用于在已知介质上记录信息的方法来生成包括与这些代谢物和其他孕因子有关的信息的制品。
[0239] 在一个实施方案中,比较存储在存储设备中待由比较模块读取的参考数据,例如,正常健康或确认的CRC对照的样品中特定OTU的相对丰度。
[0240] “比较模块”#80可使用用于比较的各种可用的软件程序和格式,所述软件程序和格式可操作以将在确定系统中确定的OTU丰度信息数据与参考样品和/或存储的参考数据进行比较。在一个实施方案中,比较模块被配置为使用模式识别技术将来自一个或多个条目的信息与一个或多个参考数据模式进行比较。比较模块可使用现有的可商购或可自由获得的软件进行配置以用于比较模式,并且可针对所进行的特定数据比较进行优化。比较模块提供与CRC相关OTU有关的计算机可读信息。
[0241] 比较模块或本发明的任何其他模块可包括操作系统(例如,UNIX),在所述操作系统上运行关系数据库管理系统、万维网应用程序和万维网服务器。万维网应用程序包括生成数据库语言语句(例如,结构化查询语言(SQL)语句)所必需的可执行代码。通常,可执行文件将包括嵌入式SQL语句。另外,万维网应用程序可包括配置文件,所述配置文件含有指向包括服务器的各种软件实体的指示器和地址,以及必须访问以服务用户请求的各种外部和内部数据库。所述配置文件还将服务器资源请求定向至适当的硬件-如果服务器分布在两台或更多台单独的计算机上,则可能需要这样做。在一个实施方案中,万维网服务器支持TCP/IP协议。诸如此的本地网络有时被称为“内联网”。此类内联网的一个优点是它们允许与驻留在万维网(例如,GenBank或Swiss Pro万维网站)上的公共域数据库轻松通信。因此,在本发明的特定优选实施方案中,用户可使用由Web浏览器和Web服务器提供的HTML接口直接访问驻留在因特网数据库上的数据(例如经由超文本链接)。
[0242] 比较模块提供计算机可读比较结果,其可通过预定标准或由用户定义的标准以计算机可读形式处理,以使用显示模块#110部分地基于可根据用户的请求存储和输出的比较结果来提供内容。
[0243] 基于比较结果的内容可来自健康个体。或者,基于比较结果的内容可来自患有CRC或结肠直肠息肉的个体。
[0244] 在本发明的一个实施方案中,基于比较结果的内容显示在计算机监视器#120上。在本发明的一个实施方案中,基于比较结果的内容通过可打印介质#130、#140显示。显示模块可以是被配置为从计算机接收并向用户显示计算机可读信息的任何合适的设备。非限制性实例包括,例如,通用计算机,如基于Intel PENTIUM型处理器、Motorola PowerPC、Sun UltraSPARC、Hewlett-Packard PA-RISC处理器的那些,可从Sunnyvale,California的Advanced Micro Devices(AMD)获得的各种处理器中的任一种,或任何其他类型的处理器、视觉显示设备如平板显示器、阴极射线管等,以及各种类型的计算机打印机
[0245] 在一个实施方案中,万维网浏览器用于提供用于基于比较结果显示内容的用户界面。应该理解,本发明的其他模块可适于具有网络浏览器界面。通过Web浏览器,用户可构建从比较模块检索数据的请求。
[0246] 因此,用户通常将指向并点击至用户界面元件,如常规用于图形用户界面的按钮、下拉菜单、滚动条等。本文描述的方法因此提供用于执行用于确定个体的CRC状态的方法的系统(以及用于使计算机系统执行所述方法的计算机可读介质)。
[0247] 本文描述的系统和计算机可读介质仅是用于在个体中执行诊断或预测方法的本发明的说明性实施方案,并且不意图限制本发明的范围。本文描述的系统和计算机可读介质的变型是可能的,并且意图落入本发明的范围内。
[0248] 机器的模块或计算机可读介质中使用的那些模块可采用多种配置。例如,功能可提供在单个机器上或分布在多个机器上。
[0249] 本发明还提供了一种计算机程序,所述计算机程序当在计算机上执行时,使计算机执行用于确定个体的CRC状态的方法,所述方法包括:输入多种CRC相关口腔或粪便OTU的相对丰度数据;比较所述OTU的丰度与所述OTU的参考丰度;以及基于所述比较步骤确定CRC状态的相关步骤。
[0250] 上文描述了口腔和粪便OTU的组和组合。优选地,确定个体的CRC状态的步骤包括使用多变量分析确定CRC或结肠直肠息肉的可能性,所述多变量分析通常包括使用OTU的相对丰度和从一组参考相对丰度值导出的分布参数。在一个实施方案中,所述多变量分析采用随机森林分类模型。在另一个实施方案中,随机森林分类模型是LASSO管道方法。
[0251] 实施例
[0252] 现在将参考具体实施例来描述本发明。这些仅仅是示例性的并且仅出于说明目的:它们不意图以任何方式限制所要求保护的专利或所描述的发明的范围。这些实施例构成目前预期用于实施本发明的最佳模式。
[0253] 实施例1
[0254] 取样
[0255] CRC患者:总计89名计划在Cork的Mercy University Hospital进行结肠切除的人被招募进入研究。排除标准是CRC、炎性肠病(IBD)或炎性肠综合征(IBS)的个人史。个体在外科手术前一个月未用抗生素治疗,但在切除后数小时内静脉内施用抗生素。在肠道准备开始之前自我取样粪便样品,在上运输到实验室并在-80℃下冷冻。总计分析了来自69名个体的粪便样品。通过用拭子摩擦两个脸颊的内侧获得口服样品。将样品储存在-80°。总计分析了来自45名个体的口腔拭子样品。
[0256] 息肉:总计29名计划在Cork的Mercy University Hospital进行结肠镜检查的人被招募进入研究。排除标准包括IBD和IBS以及结肠镜检查前1个月使用抗生素。在肠道准备开始之前,或在外科手术后至少4周,自我取样粪便样品,在冰上运送到实验室并在-80℃下冷冻。总计分析了来自24名个体的粪便样品。通过用拭子摩擦两个脸颊的内侧获得口服样品。将样品储存在-80°。总计分析了来自22名个体的口腔拭子样品。
[0257] 健康对照:总计31名计划在Cork的Mercy University Hospital进行结肠镜检查的人被招募进入研究。排除标准包括IBD、IBS和CRC。在肠道准备开始之前,或在外科手术后至少4周,自我取样粪便样品,在冰上运送到实验室并在-80℃下冷冻。从先前收集的健康老年人群中选择另外38个粪便样品12。总计分析了来自62名健康个体的粪便样品。通过用拭子摩擦两个脸颊的内侧获得口服样品。将样品储存在-80°。总计分析了来自26名健康个体的口腔拭子样品。
[0258] 表20:所分析的样品的总结
[0259]  CRC 息肉 对照
口腔拭子 45 22 26
粪便 69 24 62
个体的总数 89 29 69
[0260] 所述研究由UCC伦理委员会根据研究编号APC033批准。
[0261] 根据Flemer等人2的方法,进行DNA/RNA提取、16S rRNA扩增子测序和16S扩增子测序数据的分析。
[0262] 统计分析
[0263] 统计分析在R23中进行。使用DESeq232评估组间OTU的差异丰度。用于确定适合作为结肠病变的生物标志物的OTU的随机森林分类模型在别处描述。3
[0264] 结果
[0265] 口腔微生物群
[0266] 通过测序进行的微生物群谱分析将细菌分类群鉴定为基于序列的分区或操作分类单位(OTU)。若干口腔微生物群OTU(在97%序列相似性下分组)在患有CRC的个体与健康对照之间差异丰富(p<0.1),其中一种OTU被分类为链球菌属(在CRC中丰度较高)并且三种OTU被分类为卟啉单胞菌属、嗜血杆菌属和普雷沃菌属(在CRC中丰度较低)是最差异丰富的分类群。几乎所有差异丰富的OTU(12/15)在患有CRC的个体中比在健康个体中更不丰富。总的来说,与健康个体相比,患有CRC的个体的口腔微生物群中放线菌门和厚壁菌门的成员显著更丰富。
[0267] 口腔和粪便微生物群-模型
[0268] 先前建立的随机森林分类模型被用作用于鉴定患有息肉和CRC的受试者的筛选工具3。所述模型鉴定了31种口腔微生物群OTU,其区分患有CRC的个体与健康对照。检测灵敏度是58%(95%CI[35.56%,84.44%]),特异性是96%(AUC:0.893;95%CI[0.8181,0.9682];表2和图2)。所述模型还可用于基于10种口腔OTU的丰度检测患有结肠直肠息肉的个体(55%;95%CI[31.82%,90.91%];AUC:0.888;95%CI[0.7944,0.9819];表3)。结果也与之前的报告一致3,4,即所选OTU的粪便微生物群丰度能够区分患有CRC或息肉的个体与健康人(图1)。
[0269] 口服和粪便微生物群数据的组合将模型灵敏度对于CRC提高至76%(95%CI[44%,92%],AUC:0.916;95%CI[0.8379,0.9936])以用于检测CRC并且对于息肉提高至
82%(95%CI[58.82%,100%],AUC:0.913;95%CI[0.7932,1])以用于检测息肉(两者:特异性95%)(表7)。分析42种细菌OTU的丰度对于患有息肉的个体与健康对照之间的区分是最佳的(对于23种OTU,使用口腔中的丰度,对于19种OTU,使用粪便丰度)(表9);用于检测CRC的模型使用77种OTU(24种口腔OTU,53种粪便OTU)(表8)。
[0270] 实施例2
[0271] 取样、DNA提取和16S rRNA基因扩增子测序
[0272] 实施例2中分析的样品是如实施例1中描述的相同样品。取样的详细描述如下:CRC患者:计划在Cork的Mercy University Hospital进行结肠切除的个体被招募到研究中。这些个体呈现改变的排便习惯、直肠出血或其他因素,并且在外科手术前具有确认的癌症诊断。排除标准是CRC、IBD或IBS的个人史。个体在外科手术前一个月未用抗生素治疗,但在切除后数小时内静脉内施用抗生素。在外科手术后,在RNAlater(Qiagen,Hilden,Germany)中收集了来自多达五个不同部位的两种样品:OFFD(远离远端;朝向结肠的远端2-5cm),OFFP(远离近端;朝向结肠的近端2–5cm),UDD(未患病远端;尽可能远离癌症;远端;通常10–30cm)和UDP(未患病的近端;尽可能远离癌症;近端;通常10–30cm)。将样品置于3mL RNAlater中,在4℃下储存12小时,且然后储存在-20℃。在肠道准备开始之前自我取样粪便样品,在冰上运输到实验室并在-80℃下冷冻。
[0273] 息肉:从进行常规结肠镜检查的患者中收集息肉活组织检查[34]。如上所述,在RNAlater中获得来自患有息肉的个体的活组织检查样品。大多数情况下,从患有息肉的个体收集未患病组织,因为小的息肉样品被保留用于由病理学家检查。在内窥镜检查后每个个体获得至多两个活组织检查,一个来自降结肠中的未患病组织,并且一个来自升结肠中的未患病组织。排除标准包括IBD和IBS以及外科手术前1个月使用抗生素。未从患有息肉的个体取样粪便样品。
[0274] 健康对照:这些个体呈现改变的排便习惯、直肠出血或其他因素。如上所述,在RNAlater中获得来自健康对照的活组织检查样品。排除标准包括IBD、IBS和CRC以及在取样前1个月使用抗生素。在内窥镜检查后每个个体获得至多三个活组织检查,一个来自降结肠,一个来自横肌,并且一个来自升结肠。如上所述收集粪便样品。从先前收集的健康老年人群中选择另外的样品[35]。
[0275] 通过用拭子摩擦两个脸颊的内侧获得口服样品。将口腔拭子储存在-80℃。对牙齿刷牙或漱口液没有限制。所分析的样品的总结在图13中提供。
[0276] 所述研究由大学伦理委员会根据研究编号APC033批准。
[0277] DNA/RNA提取和16S rRNA基因扩增子测序
[0278] 在其他地方描述了从所有样品类型同时DNA和RNA提取的方案[34]。简言之,使用来自Qiagen(Hilden,Germany)的AllPrepDNA/RNA试剂盒提取基因组DNA和总RNA。在MagnaLyzer(Roche,Penzberg,Germany)中使用具有250μl的0.1mm无菌玻璃珠和若干3-4mm无菌玻璃珠的珠管将样品均质化。DNA提取的其余部分根据AllPrep DNA/RNA提取试剂盒(Qiagen,Hilden,Germany)进行。
[0279] 采用由Illumina(Illumina,San Diego,USA)开发的16S宏基因组测序文库制备方案进行16S rRNA基因扩增子测序。简言之,使用靶向16S rRNA基因的V3/V4可变区的引物扩增200ng粘膜DNA(50ng用于粪便样品,25ng用于口腔拭子样品):16S扩增子PCR正向引物(V3区)5’-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAGCCTACGGGNGGCWGCAG(SEQUENCE ID NO:189);16S扩增子PCR反向引物(V4区)5'-GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAGGACTACHVGGGTATCTAATCC 13(SEQUENCE ID NO:190)。纯化产物并连接正向和反向条形码(Nextera XT v2 Index Kit set A and D,Illumina,San Diego,USA)。使用2x 250bp化学,在MiSeq测序仪器(Illumina,San Diego,USA)上在GATC(Konstanz,Germany)对扩增子池进行测序。
[0280] 16S扩增子测序数据的分析
[0281] 将来自爱尔兰组的16S扩增子序列如前所述进行处理[34]。还对与Gevers等人[41]有关的扩增子测序数据进行元分析,并类似地处理与此研究相关的数据。为了比较在爱尔兰CRC组(测序区:V3-V4)中获得的细菌操作分类单位(OTU)与在克罗恩病组(V4)中获得的OTU,使用cutadapt[36]将CRC组的序列缩短至CD组的测序区,且然后将两个研究的序列一起处理。简言之,使用cutadapt[36]除去衔接子,并使用FLASH[37]合并配对末端读数。使用QIIME[38]split_libraries_fastq.py脚本拆分库。使用usearch[39](开放参考方法)获得OTU(操作分类单位)表。使用mother[40]和RDP参考,版本14对代表性OTU序列进行分类。从进一步分析中除去三种OTU,所述三种OTU在测序的阴性对照中检测到(所述OTU被分类为盐单胞菌属(2种OTU)和希瓦氏菌属)。由于之前[34]发现来自OFF癌症(OFFD、OFFP、UDD和UDP)的四个样品之间没有差异,将每个个体的这些序列合并并且在整个此实施例中将此合并的样本称为OFF。类似地,无法检测来自健康对照的左侧与右侧活组织检查样品之间的差异[34],并且因此汇集了每个个体的序列。对与Gevers等人[41]有关的扩增子测序数据进行了类似的分析。为了比较在爱尔兰CRC组(测序区:V3-V4)中获得的细菌OTU与在克罗恩病(CD)组(V4)中获得的OTU,使用cutadapt将CRC组的序列缩短至CD组的测序区,且然后如上所述将两个研究的序列一起处理。
[0282] 统计分析
[0283] 统计分析在R[42]中进行。使用基础R或ggplot2[43]进行标准可视化。使用精细至每个样品的最低测序深度的数据在QIIME中计算未加权的UniFrac距离(5652个序列)[38]并使用函数s.class[44]可视化。使用距离矩阵和vegan包的函数adonis[45],使用置换方差分析(PERMANOVA)建立统计显著性。使用微生物组的组成分析(ANCOM)[47]与FDR<.1和原始读数计数评估组间OTU的差异丰度。使用函数p.adjust(基础R的统计包)以及Benjamini和Hochberg[48]的方法调整其他P值。如果没有另外说明,则假设调整的P值等于或低于0.05的显著性。
[0284] CRC分类器
[0285] 用于确定适合作为结肠病变的生物标志物的OTU的随机森林(RF)分类器在别处描述[49]。简言之,使用存在于至少5%的个体中的OTU的对数比变换值作为AUCRF包的函数AUCRF的输入[50]。使用pROC包的函数roc.test评估ROC曲线之间的差异的显著性[51]。示意图描绘于图5中。还使用了内部管道用于分类,其由两步程序组成-最小绝对收缩和选择算子(LASSO)特征选择,然后是RF建模。对完整数据集进行预处理(即,过滤以排除存在于少于5%的个体中的特征)。然后将十折交叉验证(CV)应用于数据。在10折CV的每次迭代中,使用LASSO算法对90%的数据集执行特征选择,其用作训练集以在每次迭代内生成预测模型。LASSO通过有效地选择相关特征来提高模型的准确性和可解释性,其是通过参数λ调整的一种方法。通过过滤数据集以仅包括由LASSO算法选择的特征,在10折CV训练数据内生成模型,并且将RF用于此子集的后续建模。LASSO特征选择和RF建模两者都在10折CV内执行,其生成内部验证的特征列表和内部10折预测,以便生成整体模型的预测值的估计。报告来自由模型选择的默认阈值的结果和Youden优化的结果两者,其中阈值已经过优化以提高灵敏度和特异性。这种方案的示意图在图6中示出。
[0286] 结果
[0287] 口腔微生物群在CRC中显著不同
[0288] 使用16S rRNA基因扩增子测序分析来自患有CRC、结肠直肠息肉的个体和来自多个身体部位的健康对照的微生物群(图13)。
[0289] 通过测序进行的微生物群谱分析将细菌分类群鉴定为基于序列的分区或OTU。细菌OTU的总体口腔谱(在97%序列相似性下分组)在患有CRC的个体与健康对照之间显著不同(未加权的UniFrac距离的置换方差分析,图7)。此外,在患有CRC的个体与健康对照之间,八种口腔微生物群OTU差异丰富(ANCOM,FDR<0.05)(图8)。差异丰富的OTU被分类为嗜血杆菌属、微单胞菌属、普雷沃菌属、拟普雷沃菌属、毛绒厌氧杆菌属、奈瑟氏菌属、纤毛菌属和链球菌属(图8)。几乎所有差异丰富的OTU(7/8)在患有CRC的个体中比在健康个体中更不丰富。尽管总体微生物群在患有息肉的个体与健康对照之间相似,但是四种单种细菌OTU在两组之间差异丰富(图8),其中三种在CRC中也差异丰富。对于息肉四种差异丰富的OTU被分类为微单胞菌属、链球菌属、纤毛菌属和普雷沃菌属(图8)。
[0290] 口腔和粪便微生物群作为CRC的生物标志物
[0291] 用于CRC的当前非侵入性筛选工具可基于由结肠病变释放的粪便中的血迹来可靠地检测晚期癌,但是这些方法对于检测早期病变遭受低灵敏度[22]。在上文呈现的研究结果的推动下,通过采用先前建立的RF分类方法[49]评估了口腔微生物群作为用于鉴定患有息肉和CRC的受试者的筛选工具的适用性(图5)。所述模型鉴定了16种口腔微生物群OTU,其区分患有CRC的个体与健康对照(表12)。检测灵敏度是53%(95%CI(31.11%至93.33%),特异性是96%(曲线下面积(AUC):0.9;95%CI(0.83至0.9);图9和图10)。所述模型还可用于以96%的特异性基于12种口腔OTU的丰度检测患有结肠直肠息肉的个体(表13)(灵敏度67%;95%CI(23.81%至90.48%);AUC:0.89;95%CI(0.8至0.89);图9和图11)。研究结果也与之前的报告一致[3,4],即所选OTU的粪便微生物群丰度能够区分患有CRC或息肉的个体与健康人(图9)。然而,模型使用粪便微生物群检测患有CRC的个体的灵敏度比先前报告的显著更低(灵敏度22%;95%CI(4.35%至52.17%);特异性95%,AUC 0.81;95%CI(0.73至0.81))。口服和粪便微生物群数据的组合将用于检测CRC的模型灵敏度提高至76%(95%CI(59.9%至92%),AUC:0.94;95%CI(0.87至0.94)并且用于检测息肉的灵敏度为88%(95%CI(68.75%至100%),AUC:0.98;95%CI(0.95至0.98)(两者:特异性95%)(表9)。分析28种细菌OTU的丰度对于患有息肉的个体与健康对照之间的区分是最佳的(表15;对于25种OTU,使用口腔中的丰度,而对于16种OTU,使用粪便丰度);用于检测CRC的模型使用63种OTU(表16;29种口腔OTU和34种粪便OTU)。
[0292] 能够通过使用内部管道,使用LASSO特征选择步骤和10折CV管道内的RF分类器(参见图6)确认口腔微生物群对CRC筛查的预测价值。这种方法使用默认概率阈值并当应用于口腔拭子微生物群数据集(表12和表13)时,分别对于腺瘤的预测产生74%的灵敏度和90%的特异性(AUC 0.91),并且对于CRC的预测产生98%灵敏度和70%特异性(AUC 0.96)。完整的值列表在图12中示出。
[0293] 毛螺菌科的低结肠丰度有利于与CRC相关的口腔病原体对肠粘膜的定殖
[0294] 鉴于口腔细菌与CRC活检中发现的改变的微生物群的关联以及目前发现表征口腔微生物群谱具有CRC检测的潜力,假设口腔微生物群通常可反映在肠道微生物群组成中。然而,通常富含在结肠直肠肿瘤并且在口腔和结肠中发现的细菌如卟啉单胞菌属、微单胞菌属和梭杆菌属在患有CRC的个体的口腔黏膜中与健康对照组相比不太丰富(图8;对于一种微单胞菌属OTU统计上显著差异)。
[0295] 微生物组结构作为健康和疾病的生物标志物的用途正在获得动力,特别是可负担的高通量DNA测序技术的发展。现在有可能以低于$10的测序成本获得关于样品的微生物群的深入知识。此外,用于测序数据的计算机分析的改进的管道使研究人员和临床医生能够快速将16S rRNA扩增子测序数据转换为临床信息数据,而无需专用的大规模计算设备。最近的报告显示,使用16S rRNA扩增子测序[3,4,13,52]、宏基因组测序[4]和qPCR[13],粪便微生物群谱对筛选结肠病变的潜在适用性。此外,结合微生物群信息和FIT[3,4]可改善诊断测试。当使用口腔和粪便微生物群OTU的组合用于CRC和腺瘤检测时获得的AUC值(分别0.94和0.98)以及特异性(对于两者95%)和灵敏度(分别76%和88%)与上述研究报告的那些(在0.64至0.93的范围内)可比较或更高,从而表明包含口腔微生物群信息具有增强当前诊断测试的性能的潜力。由于早期发现结肠疾病的预后和治疗重要性,特别有希望的是用于检测腺瘤的高灵敏度(88%)。相比之下,Baxter等人[3]报告了使用单独FIT或粪便微生物群组成检测腺瘤的灵敏度低于20%,并且当使用组合时灵敏度低于40%(特异性>90%)。
分析显著改善了这一点,并且能够通过采用LASSO和RF特征选择的独立分类策略来确认口腔微生物群预测结肠病变的价值。
[0296] 发现CRC和健康个体两者中口腔病原体的存在和丰度与毛螺菌科(如厌氧菌属、布劳特菌属和罗斯氏菌属)的丰度呈负相关,表明这些细菌也起着重要的保护作用。肠道微生物群保护免受肠道定殖环境细菌(包括病原体)的概念已得到充分证实[53],并且根据我们的数据在CRC和CD的背景下也相关。
[0297] 等效方案
[0298] 前述描述详述了本发明的目前优选的实施方案。考虑到这些描述,预期本领域技术人员将想到其实践中的许多修改和变化。那些修改和变化意图涵盖在所附权利要求内。
[0299] 参考文献
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[0352] 52.Shah MS,DeSantis TZ,Weinmaier T,et al,Leveraging sequence-based faecal microbial community survey data to identify a composite biomarker for colorectal cancer.Gut 2017 doi:10.1136/gutjnl-2016-313189.
[0353] 53.Zhang C,Derrien M,Levenez F,et al,.Ecological robustness of the gut microbiota in response to ingestion of transient food-borne microbes.Isme J 2016;10:2235-45.doi:10.1038/ismej.2016.13.
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[0355] 55.Youden,W.J.(1950).″Index for rating diagnostic tests″.Cancer.3:32-35.doi:10.1002/1097-0142(1950)3:1<32::aid-cncr2820030106>3.0.co;2-3.
[0356] 附录1
[0357] >OTU0001[SEQUENCE ID 1]埃希氏菌属/志贺氏菌属
[0358] Tggggaatattgcacaatgggcgcaagcctgatgcagccatgccgcgtgtatgaagaaggccttcgggttgtaaagtactttcagcggggaggaagggagtaaagttaatacctttgctcattgacgttacccgcagaagaagcaccggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggagggtgcaagcgttaatcggaattactgggcgtaaagcgcacgcaggcggtttgttaagtcagatgtgaaatccccgggctcaacctgggaactgcatctgatactggcaagcttgagtctcgtagaggggggtagaattccaggtgtagcggtgaaatgcgtagagatctggaggaataccggtggcgaaggcggccccctggacgaagactgacgctcaggtgcgaaagcgtgg ggagcaaaca
[0359] >OTU0002[SEQUENCE ID 2]布劳特菌属
[0360] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgaaggaagaagtatctcggtatgtaaacttctatcagcagggaagatagtgacggtacctgactaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtagacggtgtggcaagtctgatgtgaaaggcatgggctcaacctgtggactgcattggaaactgtcatacttgagtgccggaggggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacggtaactgacgttgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0361] >OTU0003[SEQUENCE ID 3]粪杆菌属
[0362] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtggaggaagaaggtcttcggattgtaaactcctgttgttgaggaagataatgacggtactcaacaaggaagtgacggctaactacgtgccagcagccgcggtaaaacgtaggtcacaagcgttgtccggaattactgggtgtaaagggagcgcaggcgggaagacaagttggaagtgaaatctatgggctcaacccataaactgctttcaaaactgtttttcttgagtagtgcagaggtaggcggaattcccggtgtagcggtggaatgcgtagatatcgggaggaacaccagtggcgaaggcggcctactgggcaccaactgacgctgaggctcgaaagtgtgggtagcaaaca
[0363] >OTU0006[SEQUENCE ID 4]瘤胃球菌属2
[0364] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgagcgatgaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaaaatgacggtacctgactaagaagcaccggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatggtgcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtagacggagtggcaagtctgatgtgaaaacccggggctcaaccccgggactgcattggaaactgtcaatctagagtaccggagaggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacggtaactgacgttgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0365] >OTU0007[SEQUENCE ID 5]链球菌属
[0366] Tagggaatcttcggcaatggacggaagtctgaccgagcaacgccgcgtgagtgaagaaggttttcggatcgtaaagctctgttgtaagagaagaacgagtgtgagagtggaaagttcacactgtgacggtatcttaccagaaagggacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtcccgagcgttgtccggatttattgggcgtaaagcgagcgcaggcggttagataagtctgaagttaaaggctgtggcttaaccatagtacgctttggaaactgtttaacttgagtgcaagaggggagagtggaattccatgtgtagcggtgaaatgcgtagatatatggaggaacaccggtggcgaaagcggctctctggcttgtaactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0367] >OTU0008[SEQUENCE ID 6]罗斯氏菌属
[0368] tggggaatattgcacaatgggcgaaagcctgatgcagcgacgccgcgtgagcgaagaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagataatgacggtacctgactaagaagcaccggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatggtgcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgcaggcggtgcggcaagtctgatgtgaaagcccggggctcaaccccggtactgcattggaaactgtcgtactagagtgtcggaggggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacgataactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0369] >OTU0012[SEQUENCE ID 7]厌氧菌属
[0370] tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgagtgaagaagtatctcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaaaatgacggtacctgactaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggaattactgggtgtaaagggtgcgtaggtggtatggcaagtcagaagtgaaaacccagggcttaactctgggactgcttttgaaactgtcagactggagtgcaggagaggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacatcagtggcgaaggcggcttactggactgaaactgacactgaggcacgaaagcgtggggagcaaaca
[0371] >OTU0013[SEQUENCE ID 8]罗斯氏菌属
[0372] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgagcgaagaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaagaaatgacggtacctgactaagaagcaccggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatggtgcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgcaggcggaaggctaagtctgatgtgaaagcccggggctcaaccccggtactgcattggaaactggtcatctagagtgtcggaggggtaagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacgataactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0373] >OTU0015[SEQUENCE ID 9]嗜血杆菌属
[0374] Tggggaatattgcgcaatgggggcaaccctgacgcagccatgccgcgtgaatgaagaaggccttcgggttgtaaagttctttcggtagcgaggaaggcatttagtttaatagactaggtgattgacgttaactacagaagaagcaccggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggagggtgcgagcgttaatcggaataactgggcgtaaagggcacgcaggcggtgacttaagtgaggtgtgaaagccccgggcttaacctgggaattgcatttcatactgggtcgctagagtactttagggaggggtagaattccacgtgtagcggtgaaatgcgtagagatgtggaggaataccgaaggcgaaggcagccccttgggaatgtactgacgctcatgtgcgaaagcgtggggagcaaaca
[0375] >OTU0016[SEQUENCE ID 10]链球菌属
[0376] tagggaatcttcggcaatgggggcaaccctgaccgagcaacgccgcgtgagtgaagaaggttttcggatcgtaaagctctgttgtaagtcaagaacgagtgtgagagtggaaagttcacactgtgacggtagcttaccagaaagggacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtcccgagcgttgtccggatttattgggcgtaaagcgagcgcaggcggtttgataagtctgaagttaaaggctgtggctcaaccatagttcgctttggaaactgtcaaacttgagtgcagaaggggagagtggaattccatgtgtagcggtgaaatgcgtagatatatggaggaacaccggtggcgaaagcggctctctggtctgtaactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcgaaca
[0377] >OTU0018[SEQUENCE ID 11]芽殖菌属
[0378] tgggggatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtggaggaagaaggttttcggattgtaaactcctgtcgttagggacgataatgacggtacctaacaagaaagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaaaacgtagggtgcaagcgttgtccggaattactgggtgtaaagggagcgcaggcggaccggcaagttggaagtgaaaactatgggctcaacccataaattgctttcaaaactgctggccttgagtagtgcagaggtaggtggaattcccggtgtagcggtggaatgcgtagatatcgggaggaacaccagtggcgaaggcgacctactgggcaccaactgacgctgaggctcgaaagcatgggtagcaaaca
[0379] >OTU0019[SEQUENCE ID 12]狭义梭菌属
[0380] tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcaacgccgcgtgagtgatgaaggttttcggatcgtaaagctctgtctttggggaagataatgacggtacccaaggaggaagccacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtggcgagcgttatccggatttactgggcgtaaagggagcgtaggcggatgattaagtgggatgtgaaatacccgggctcaacttgggtgctgcattccaaactggttatctagagtgcaggagaggagagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagagattaggaagaacaccagtggcgaaggcgactctctggactgtaactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0381] >OTU0020[SEQUENCE ID 13]拟杆菌属
[0382] tgaggaatattggtcaatgggcgcaggcctgaaccagccaagtagcgtgaaggatgactgccctatgggttgtaaacttcttttatatgggaataaagttttccacgtgtggaattttgtatgtaccatatgaataaggatcggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggaggatccgagcgttatccggatttattgggtttaaagggagcgtaggtggacagttaagtcagttgtgaaagtttgcggctcaaccgtaaaattgcagttgatactggctgtcttgagtacagtagaggtgggcggaattcgtggtgtagcggtgaaatgcttagatatcacgaagaactccgattgcgaaggcagctcactggactgcaactgacactgatgctcgaaagtgtgggtatcaaaca
[0383] >OTU0022[SEQUENCE ID 14]副拟杆菌属
[0384] Tgaggaatattggtcaatggccgagaggctgaaccagccaagtcgcgtgaaggaagaaggatctatggtttgtaaacttcttttataggggaataaagtggaggacgtgtccttttttgtatgtaccctatgaataagcatcggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggaggatgcgagcgttatccggatttattgggtttaaagggtgcgtaggtggtgatttaagtcagcggtgaaagtttgtggctcaaccataaaattgccgttgaaactgggttacttgagtgtgtttgaggtaggcggaatgcgtggtgtagcggtgaaatgcatagatatcacgcagaactccgattgcgaaggcagcttactaaaccataactgacactgaagcacgaaagcgtggggatcaaaca
[0385] >OTU0026[SEQUENCE ID 15]多尔氏菌属
[0386] Tggggaatattgcacaatggaggaaactctgatgcagcgacgccgcgtgaaggatgaagtatttcggtatgtaaacttctatcagcagggaagaaaatgacggtacctgactaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtagacggcacggcaagccagatgtgaaagcccggggctcaaccccgggactgcatttggaactgctgagctagagtgtcggagaggcaagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttgctggacgatgactgacgttgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0387] >OTU0029[SEQUENCE ID 16]双歧杆菌属
[0388] Tggggaatattgcacaatgggcgcaagcctgatgcagcgacgccgcgtgcgggatgacggccttcgggttgtaaaccgcttttgactgggagcaagcccttcggggtgagtgtacctttcgaataagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggtgcaagcgttatccggaattattgggcgtaaagggctcgtaggcggttcgtcgcgtccggtgtgaaagtccatcgcttaacggtggatccgcgccgggtacgggcgggcttgagtgcggtaggggagactggaattcccggtgtaacggtggaatgtgtagatatcgggaagaacaccaatggcgaaggcaggtctctgggccgtcactgacgctgaggagcgaaagcgtggggagcgaaca
[0389] >OTU0030[SEQUENCE ID 17]粪球菌属
[0390] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgaaggaagaagtatctcggtatgtaaacttctatcagcagggaagataatgacggtacctgactaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtaggcggcggagcaagtcagaagtgaaagcccggggctcaaccccgggacggcttttgaaactgccctgcttgatttcaggagaggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggactgacaatgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0391] >OTU0031[SEQUENCE ID 18]狭义梭菌属
[0392] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcaacgccgcgtgagtgatgacggccttcgggttgtaaagctctgtcttcagggacgataatgacggtacctgaggaggaagccacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtggcgagcgttgtccggatttactgggcgtaaagggagcgtaggcggacttttaagtgagatgtgaaatacccgggctcaacttgggtgctgcatttcaaactggaagtctagagtgcaggagaggagaatggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagagattaggaagaacaccagtggcgaaggcgattctctggactgtaactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0393] >OTU0038[SEQUENCE ID 19]另枝菌属
[0394] Tgaggaatattggtcaatggacgcaagtctgaaccagccatgccgcgtgcaggaagacggctctatgagttgtaaactgcttttgtacgagggtaaactcacctacgtgtaggtgactgaaagtatcgtacgaataaggatcggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggaggattcaagcgttatccggatttattgggtttaaagggtgcgtaggcggtttgataagttagaggtgaaatcccggggcttaactccggaactgcctctaatactgttagactagagagtagttgcggtaggcggaatgtatggtgtagcggtgaaatgcttagagatcatacagaacaccgattgcgaaggcagcttaccaaactatatctgacgttgaggcacgaaagcgtggggagcaaaca
[0395] >OTU0040[SEQUENCE ID 20]拟杆菌属
[0396] Tgaggaatattggtcaatggacgagagtctgaaccagccaagtagcgtgaaggatgaaggttctatggattgtaaacttcttttatacgggaataaacgaatccacgtgtggatttttgcatgtaccgtatgaataaggatcggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggaggatccgagcgttatccggatttattgggtttaaagggagcgtagatgggttgttaagtcagttgtgaaagtttgcggctcaaccgtaaaattgcaattgatactggcagtcttgagtacagttgaggtaggcggaattcgtggtgtagcggtgaaatgcttagatatcacgaagaactccgattgcgaaggcagcttactaacctgtaactgacattgatgctcgaaagtgtgggtatcaaaca
[0397] >OTU0041[SEQUENCE ID 21]奈瑟氏菌属
[0398] Tggggaattttggacaatgggcgcaagcctgatccagccatgccgcgtgtctgaagaaggccttcgggttgtaaaggacttttgtcagggaagaaaagggcggggttaatacccctgtctgatgacggtacctgaagaataagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggtgcgagcgttaatcggaattactgggcgtaaagcgggcgcagacggttacttaagcaggatgtgaaatccccgggctcaacctgggaactgcgttctgaactgggtgactagagtgtgtcagagggaggtagaattccacgtgtagcagtgaaatgcgtagagatgtggaggaataccgatggcgaaggcagcctcctgggataacactgacgttcatgcccgaaagcgtgggtagcaaaca
[0399] >OTU0042[SEQUENCE ID 22]梭菌属_XI
[0400] Tggggaatattgcacaatgggcgaaagcctgatgcagcaacgccgcgtgagcgatgaaggccttcgggtcgtaaagctctgtcctcaaggaagataatgacggtacttgaggaggaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggctagcgttatccggaattactgggcgtaaagggtgcgtaggtggtttcttaagtcagaggtgaaaggctacggctcaaccgtagtaagcctttgaaactgggaaacttgagtgcaggagaggagagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagttgcgaaggcggctctctggactgtaactgacactgaggcacgaaagcgtggggagcaaaca
[0401] >OTU0045[SEQUENCE ID 23]未分类的毛螺菌科
[0402] Tggggaatattgcacaatggaggaaactctgatgcagcgacgccgcgtgagtgaagaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaaaatgacggtacctgactaagaagcaccggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatggtgcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtaggtggcaaggcaagccagaagtgaaaacccggggctcaaccgcgggattgcttttggaactgtcatgctagagtgcaggaggggtgagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccggaggcgaaggcggctcactggactgtaactgacactgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0403] >OTU0049[SEQUENCE ID 24]未分类的毛螺菌科
[0404] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgagcgatgaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagataatgacggtacctgactaagaagctccggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatggagcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtaggcggtcctgcaagtctgatgtgaaaggccggggctcaaccccgggactgcattggaaactgtaggactagagtgtcggaggggtaagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacgactactgacgctgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0405] >OTU0050[SEQUENCE ID 25]韦荣球菌属
[0406] Tggggaatcttccgcaatggacgaaagtctgacggagcaacgccgcgtgagtgatgacggccttcgggttgtaaagctctgttaatcgggacgaaaggccttcttgcgaatagtgagaaggattgacggtaccggaatagaaagccacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtggcaagcgttgtccggaattattgggcgtaaagcgcgcgcaggcggataggtcagtctgtcttaaaagttcggggcttaaccccgtgatgggatggaaactgccaatctagagtatcggagaggaaagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaagaacaccagtggcgaaggcgactttctggacgaaaactgacgctgaggcgcgaaagccaggggagcgaacg
[0407] >OTU0054[SEQUENCE ID 26]拟杆菌属
[0408] Tgaggaatattggtcaatggacgagagtctgaaccagccaagtagcgtgaaggatgactgccctatgggttgtaaacttcttttatacgggaataaagtgagccacgtgtggctttttgtatgtaccgtatgaataaggatcggctaactccgtgccagcagccgcggtaatacggaggatccgagcgttatccggatttattgggtttaaagggagcgtaggcgggttgttaagtcagttgtgaaagtttgcggctcaaccgtaaaattgcagttgatactggcgaccttgagtgcaacagaggtaggcggaattcgtggtgtagcggtgaaatgcttagatatcacgaagaactccgattgcgaaggcagcttactggattgtaactgacgctgatgctcgaaagtgtgggtatcaaaca
[0409] >OTU0059[SEQUENCE ID 27]萨特氏菌属
[0410] Tggggaattttggacaatgggggcaaccctgatccagccatgccgcgtgcaggatgaaggtcttcggattgtaaactgcttttgtcagggacgaaaagggatgcgataacaccgcattccgctgacggtacctgaagaataagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggtgcaagcgttaatcggaattactgggcgtaaagcgtgcgcaggcggttctgtaagatagatgtgaaatccccgggctcaacctgggaattgcatatatgactgcaggacttgagtttgtcagaggagggtggaattccacgtgtagcagtgaaatgcgtagatatgtggaagaacaccgatggcgaaggcagccctctgggacatgactgacgctcatgcacgaaagcgtggggagcaaaca
[0411] >OTU0061[SEQUENCE ID 28]双歧杆菌属
[0412] Tggggaatattgcacaatgggcgcaagcctgatgcagcgacgccgcgtgagggatggaggccttcgggttgtaaacctcttttatcggggagcaagcgagagtgagtttacccgttgaataagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggtgcaagcgttatccggaattattgggcgtaaagggctcgtaggcggttcgtcgcgtccggtgtgaaagtccatcgcttaacggtggatccgcgccgggtacgggcgggcttgagtgcggtaggggagactggaattcccggtgtaacggtggaatgtgtagatatcgggaagaacaccaatggcgaaggcaggtctctgggccgttactgacgctgaggagcgaaagcgtggggagcgaaca
[0413] >OTU0063[SEQUENCE ID 29]梭杆菌属
[0414] Tggggaatattggacaatggaccgagagtctgatccagcaattctgtgtgcacgatgaagtttttcggaatgtaaagtgctttcagttgggaagaaataaatgacggtaccaacagaagaagtgacggctaaatacgtgccagcagccgcggtaatacgtatgtcacgagcgttatccggatttattgggcgtaaagcgcgtctaggtggttatgtaagtctgatgtgaaaatgcagggctcaactctgtattgcgttggaaactgtgtaactagagtactggagaggtaagcggaactacaagtgtagaggtgaaattcgtagatatttgtaggaatgccgatggggaagccagcttactggacagatactgacgctaaagcgcgaaagcgtgggtagcaaaca
[0415] >OTU0065[SEQUENCE ID 30]柯林斯菌属
[0416] Tggggaatcttgcgcaatggggggaaccctgacgcagcgacgccgcgtgcgggacggaggccttcgggtcgtaaaccgctttcagcagggaagagtcaagactgtacctgcagaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcgagcgttatccggattcattgggcgtaaagcgcgcgtaggcggcccggcaggccgggggtcgaagcggggggctcaaccccccgaagcccccggaacctccgcggcttgggtccggtaggggagggtggaacacccggtgtagcggtggaatgcgcagatatcgggtggaacaccggtggcgaaggcggccctctgggccgagaccgacgctgaggcgcgaaagctgggggagcgaaca
[0417] >OTU0067[SEQUENCE ID 31]梭菌属_XIVa
[0418] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcgacgccgcgtgagtgaagaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaaagtgacggtacctgaataagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtagacggcaaggcaagtctgaagtgaaagcccggtgcttaacgccgggactgctttggaaactgtttggctggagtgccggagaggtaagcggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaagaacaccagtggcgaaggcggcttactggacggtaactgacgttgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0419] >OTU0072[SEQUENCE ID 32]链球菌属
[0420] Tagggaatcttcggcaatggacgaaagtctgaccgagcaacgccgcgtgagtgaagaaggttttcggatcgtaaagctctgttgtaagtcaagaacgtgtgtgagagtggaaagttcacacagtgacggtagcttaccagaaagggacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtcccgagcgttgtccggatttattgggcgtaaagggagcgcaggcggtcaggaaagtctggagtaaaaggctatggctcaaccatagtgtgctctggaaactgtctgacttgagtgcagaaggggagagtggaattccatgtgtagcggtgaaatgcgtagatatatggaggaacaccagtggcgaaagcggctctctggtctgtcactgacgctgaggctcgaaagcgtgggtagcgaaca
[0421] >OTU0073[SEQUENCE ID 33]未分类的厚壁菌门
[0422] Tggggaatattgggcaatggaggaaactctgacccagcaacgccgcgtggaggaagaaggttttcggatcgtaaactcctgtccttggagacgagtagaagacggtatccaaggaggaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttgtccggaataattgggcgtaaagggcgcgtaggcggctcggtaagtctggagtgaaagtcctgcttttaaggtgggaattgctttggatactgtcgggcttgagtgcaggagaggttagtggaattcccagtgtagcggtgaaatgcgtagagattgggaggaacaccagtggcgaaggcgactaactggactgtaactgacgctgaggcgcgaaagtgtggggagcaaaca
[0423] >OTU0075[SEQUENCE ID 34]梭菌属_XIVa
[0424] Tggggaatattgcacaatgggggaaaccctgatgcagcaacgccgcgtgagtgaagaagtatttcggtatgtaaagctctatcagcagggaagaaaatgacggtacctgactaagaagccccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggggcaagcgttatccggatttactgggtgtaaagggagcgtagacggcgagacaagtctgaagtgaaagcccggggctcaaccccgggactgctttggaaactgccttgctagagtgctggagaggtaagtggaattcctagtgtagcggtgaaatgcgtagatattaggaggaacaccagtggcgaaggcggcttactggacagtaactgacgttgaggctcgaaagcgtggggagcaaaca
[0425] >OTU0080[SEQUENCE ID 35]普雷沃菌属
[0426] Tgaggaatattggtcaatggacggaagtctgaaccagccaagtagcgtgcaggatgacggccctatgggttgtaaactgcttttgtatggggataaagttagggacgtgtccctatttgcaggtaccatacgaataaggaccggctaattccgtgccagcagccgcggtaatacggaaggtccaggcgttatccggatttattgggtttaaagggagcgtaggctggagattaagtgtgttgtgaaatgtagacgctcaacgtctgaattgcagcgcatactggtttccttgagtacgcacaacgttggcggaattcgtcgtgtagcggtgaaatgcttagatatgacgaagaactccgattgcgaaggcagctgacgggagcgcaactgacgcttaagctcgaaggtgcgggtatcaaaca
[0427] >OTU0081[SEQUENCE ID 36]奈瑟氏菌属
[0428] Tggggaattttggacaatgggcgcaagcctgatccagccatgccgcgtgtctgaagaaggccttcgggttgtaaaggacttttgtcagggaagaaaaggctgttgctaatatcgacagctgatgacggtacctgaagaataagcaccggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtagggtgcgagcgttaatcggaattactgggcgtaaagcgagcgcagacggttacttaagcaggatgtgaaatccccgggctcaacctgggaactgcgttctgaactgggtgactagagtgtgtcagagggaggtagaattccacgtgtagcagtgaaatgcgtagagatgtggaggaataccgatggcgaaggcagcctcctgggataacactgacgttcatgctcgaaagcgtgggtagcaaaca
[0429] >OTU0083[SEQUENCE ID 37]孪生球菌属
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[0505] >OTU0233[SEQUENCE ID 75]二氧化碳噬纤维菌属
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[0507] >OTU0244[SEQUENCE ID 76]二氧化碳噬纤维菌属
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[0535] >OTU0351[SEQUENCE ID 90]未知
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[0541] >OTU0361[SEQUENCE ID 93]丁酸单胞菌属
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[0545] >OTU0364[SEQUENCE ID 95]未分类的梭菌目
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[0653] >OTU1175[SEQUENCE ID 149]未分类的毛螺菌科
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[0655] >OTU1197[SEQUENCE ID 150]埃希氏菌属/志贺氏菌属
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[0663] >OTU1280[SEQUENCE ID 154]未分类的毛螺菌科
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[0761] >OTU50043[SEQUENCE ID 203]奈瑟氏菌属
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[0765] >OTU50048[SEQUENCE ID 205]粪球菌属
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[0777] >OTU50066[SEQUENCE ID 211]未分类的毛螺菌科
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[0783] >OTU50080[SEQUENCE ID 214]梭菌属_XIVb
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[0805] >OTU50122[SEQUENCE ID 225]未分类的丹毒丝菌科
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[0807] >OTU50124[SEQUENCE ID 226]弯曲杆菌属
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[0809] >OTU50128[SEQUENCE ID 227]普雷沃菌属
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[0907] >OTU51026[SEQUENCE ID 276]未分类的毛螺菌科
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[0941] >OTU52345[SEQUENCE ID 293]奈瑟氏菌属
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[0945] >OTU52704[SEQUENCE ID 295]未知
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[0947] >OTU53156[SEQUENCE ID 296]未分类的毛螺菌科
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