一种制备高纯度3-异噁唑烷酮化合物晶体的方法及其晶型和
应用
技术领域
[0001] 本
发明涉及农化领域，具体涉及一种制备高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物的方法及其晶型和应用。
背景技术
[0002] 2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮是一种具有异噁唑啉酮杂环结构的
除草剂。
[0003] 2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物早在1981年就已被公开(FR2483406)，但其在农业上的应用因其与其它3-异噁唑烷酮化合物如异噁草松相比具有较弱的挥发性能，因而减轻由挥发性导致的漂移
药害，最近才被重视(WO2018172325、WO2018172442)。例如，
专利WO 2012148689保护了2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮在草类单子叶或芸苔属作物中选择性控制
杂草的方法。WO 2015127259公布了其在小麦、甜菜、谷类上控制杂草的应用。CN107920511公开了2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮作为
叶面除草剂的用途，主要用于
水稻、玉米、
高粱、
甘蔗等单子叶作物上的选择性除草剂。
[0004] 关于2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮合成，US4405357公开了一个以2,4-二氯苯甲
醛为原料的制备方法(方法一)。2,4-二氯
苯甲醛经过与羟
氨缩合成肟、氰基
硼氢化钠(NaBH3CN)还原、再与酰氯缩合、最后
碱性条件下成环得到2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物(式I)，该专利公开的方法获得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮通过元素分析表征(计算值C12H13Cl2NO2:C52.55；H4.78；N5.14；实测值:C52.56；H4.80；N5.01)，物理形态为油状物。用反应式表示如下：
[0005]
[0006] 该制备方法步骤长，使用还原剂氰基硼氢化钠不仅价格贵，而且毒性高。此外，该制备方法总收率低(其中环合步骤产率只有68％)，不适于工业化生产。
[0007] 根据US4405357的报道，2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式I)为液体油状化合物。
[0008] 专利US4405357同时报道了另一种制备2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮结构类似物(式II)的方法(方法二)。该方法最后一步是将4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮，2-氯-4-氟苄溴和
碳酸
钾同时加在DMF
溶剂中反应。反应混合物室温搅拌18小时后，减压蒸除DMF溶剂，二氯甲烷萃取残渣，过滤、
硫酸镁干燥、再过滤、滤液经减压浓缩得油状残液。得到的油状残液再用温热的正己烷打浆，过滤除去不溶物、减压浓缩得到2-(2-氯-4-氟苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮。用反应式表示如下：
[0009]
[0010] 该制备方法虽然避开了氰基硼氢化钠(NaBH3CN)价格贵，毒性高的问题，但其提纯工序繁琐，最后一步N-苄基化反应收率低(只有31.7％)，不适合商业化生产。该专利报道的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮类似物(式II)同样为液体油状化合物。
[0011] 专利US4742176报道了又一种制备2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮结构类似物(式III)的方法(方法三)。该方法在最后一步N-苄基化反应中以水做溶剂，Na2CO3做碱，三辛基甲基
氯化铵做相转移催化剂，在85℃下进行反应。虽然主反应与上述方法二相比收率有一定程度提高，但遗憾的是同时产生的大量副产物IV和V(Ⅲ：IV：V＝85：10：5)需要经过额外繁琐的后续
转化处理。
[0012]
[0013] 值得指出的是，产物中残留的苄卤是一类对眼睛有刺激、有害的物质，需要在产品中最大限度的去除。另外，苄卤在碱和水的存在下易
水解生成苄醇，苄醇又可以与苄卤反应成高沸点的二苄醚。由于报道的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式III)是液体油状化合物，在它里面借精馏去除高沸点的残留苄卤、苄醇、二苄醚将是一大工程难题。3-异噁唑烷酮类化合物，由于环内N-O杂
原子键的存在，是一种高
能量的物质，大量高温精馏存在安全
风险。
发明内容
[0014] 本发明针对上述技术难题，提供了一种特制的解决方法。本发明提供的一种制备高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物(式I)的方法及其晶型和应用，包括下述步骤：
[0015] 步骤一：4,4-二甲基-3-异噁唑酮在碱作用下，在非质子极性溶剂中脱溶除去体系中水分；产生的盐与2,4-二氯氯苄反应，生成2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式I)，用反应式表示如下：
[0016]
[0017] 其中，M为碱金属；
[0018] 步骤二：将步骤一所得化合物I溶解在质子性溶剂中，低温结晶得到高纯度的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮固体晶体化合物。
[0019] 按照本发明所述方法，步骤一中所用非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种或多种，优选为N，N-二甲基甲酰胺；所用碱为碱金属氢
氧化物或碳
酸化合物中的一种或两种；所用碱用量与4,4-二甲基-3-异噁唑酮投料摩尔比为1～2:1；2,4-二氯氯苄用量与4,4-二甲基-3-异噁唑酮投料摩尔比为0.9～1:1；脱溶带水后反应体系水分低于0.1％；脱水
温度为60～150℃，优选80～90℃；苄基化反应温度为20～100℃，优选为40～80℃。
[0020] 步骤二中所用质子性溶剂为醇或水中一种或多种，优选异丙醇；所述结晶温度为-20～10℃，优选-15～0℃；
[0021] 该技术方案所发现的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物(式I)具有以下特征：
[0022] i.)熔点在44～47℃；
[0023] ii.)表1显示了使用英国
牛津(瓦里安)公司，型号Gemini A Ultra单晶衍射仪对晶体进行检测得到的晶胞参数：
[0024] 表1
[0025]
[0026]
[0027] 所述参数具有以下含义：
[0028] a、b、c＝晶胞的边长
[0030] Z＝晶胞中分子的数目
[0031] iii.)使用荷兰PNAlytical公司的X-射线粉末衍射检测仪(X’Pert PRO)进行检测，具体采集信息如下：Cu
阳极(40kV，150mA)，2θ扫描范围3～45°，扫描速度8°/min，步长0.02°,DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。其特征峰以2θ(±0.2°θ)列示如下：
[0032] (1)2θ＝8.74±0.2°
[0033] (2)2θ＝11.85±0.2°
[0034] (3)2θ＝14.96±0.2°
[0035] (4)2θ＝16.96±0.2°
[0036] (5)2θ＝17.51±0.2°
[0037] (6)2θ＝19.06±0.2°
[0038] (7)2θ＝19.88±0.2°
[0039] (8)2θ＝23.78±0.2°
[0040] (9)2θ＝24.28±0.2°
[0041] (10)2θ＝24.96±0.2°
[0042] (11)2θ＝26.40±0.2°
[0043] (12)2θ＝31.65±0.2°
[0044] (13)2θ＝35.46±0.2°；
[0045] 按照本发明，图1显示晶体2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮的X-射线粉末衍射图。如图所见，晶型的
X射线粉末衍射谱图中，所述晶型的X-射线粉末衍射2θ至少满足上述5个数据，优选为至少满足上述8个数据。
[0046] 该晶体化合物可用于制备除草剂组合物，包含有效量的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮的晶型与合适的助剂的混合物。该组合物可以呈含
乳油形式、油剂形式、水剂形式等。将该除草剂组合物使用在
植物或其生长的
种子上，可防治该植物周围杂草的生长。主要可用于稗草、绿狗尾草、牛筋草、
马唐、繁缕、灰菜、绒毛叶、龙葵、野高粱灰菜、绒毛叶、龙葵、野高粱、早熟禾、竹叶菜、黑种草、龙葵、宽叶臂形草、田蓟、雀麦、宾州苍
耳(Xanthium pensylvanicum)、豚草、虞美人、田野紫罗兰、巨型狗尾草、绿狗尾草、羊草、毛三叶草、抗除草性黑种草、加拿大乍蓬、多花黑麦草、曼陀罗、石茅高梁(Sorghum halepense)、大马唐草、小籽虉草、牵牛属、宾夕法尼亚蓼、洼地薯、刺黄花稔、偃麦草、反枝苋、野高粱、荠菜、丝柔风草、向日葵(作为土豆中的杂草)、野荞麦(卷茎蓼Polygonum convolvulus)、野芥菜(Sinapis arvensis)、野燕麦(Avenafatua)、野猩猩木、金色狗尾草、黄莎草(油莎豆Cyperusesculentus)等杂草的防治。
[0047] 该技术所提供的方案其优点是反应选择性高，产率高。除此之外，通过大量实验意外发现2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物(式I)粗品可以在质子性溶剂中，在低温结晶可以得到其固体化合物。该提纯方法不仅省去了繁复的分离及纯化步骤(US4742176、US4405357)，且其母液可以回收部分原料(2,4-二氯苄基化合物)重复使用，降低三废产生量，降低成本。同时该方案避免了高温精馏，安全性高。
[0048] 再者，本
申请制备的高纯度晶体化合物可方便地用于更安全、环保的
农药制剂的制备，如乳油的制备；以及杂草的防治，如繁缕、牛筋草的防治。
附图说明
[0049] 图1为
实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体差式扫描
量热法热分析图。
[0050] 图2为实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体X-射线粉末衍射图。
[0051] 图3为实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体X-射线
晶体结构图。
具体实施方式
[0052] 下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
[0053] 实施例1
[0054] 4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮23g溶于200mL DMF溶剂中，加入碳酸钠25g，升温75℃，减压蒸馏带水，待体系水分低于0.1％时，带水结束。75℃下，滴加2,4-二氯苄氯39g，滴加结束后，保温2h，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷和水，分层，有机相脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物油状物粗品55g，GC检测除目标主产物(92％)外，2,4-二氯苄氯约占2％。
[0055] 将上述粗品55g，用95mL异丙醇溶解，降温至-15℃，缓慢滴加5mL水。晶体析出，过滤得50g白色固体产品，GC检测产品含量为99.1％，2,4-二氯苄氯低于检出限，熔点为45℃(DSC数据附图1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.01(s,2H),1.26(s,6H)。
[0056] X-射线粉末衍射证明2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物为晶体化合物(附图2)。X-射线单晶射线实验进一步证明为单斜晶结构(附图3)，其晶胞参数见表1。
[0057] 实施例2
[0058] 4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮5g溶于50mL二甲基亚砜溶剂中，加入氢氧化钠1.75g，升温85℃，减压蒸馏带水，待体系水分低于0.1％时，带水结束。55℃时，滴加2,4-二氯苄氯8.5g，滴加结束后，保温1h，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷和水，分层，有机相脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物油状粗品14g，GC检测除目标主产物(92％)外，2,4-二氯苄氯约占1％。上述粗品经实施例1类似的方法重结晶得11g白色固体产品，GC检测产品含量为99.3％，2,4-二氯苄氯低于检出限，熔点为46.8℃，其晶型与实施例1相同。
[0059] 实施例3(对照实验)
[0060] 4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮4.5g溶于120g水中，加入4.3gNa2CO3和三辛基甲基氯化铵，升温至85℃，滴加2,4-二氯苄氯7.8g，反应5h，二氯甲烷萃取，脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物粗品油状物11g。GC检测主产物含量约80％，2,4-二氯苄氯约3％。
[0061] 上述粗品用实施例1类似的方法重结晶无晶体析出。
[0062] 实施例4
[0063] 将实施例1中制得的白色固体取25g加入反应瓶中，加入CAL十二烷基苯磺酸
钙5g，TS160苯乙烯基乙氧基化合物8g，S150矿物油62g，在30度下搅拌混合均匀，呈透明均一液体。2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮含量25％。2h，2mL
泡沫、无游离油、无乳膏。24h，无泡沫、无游离油、无乳膏。54℃下热贮，含量无变化。
[0064] 实施例5
[0065] 将上述实施例制备的化合物以125、250克活性成分/公顷(g a.i./ha)配制成2个试验剂量。采用
温室栽培法，苗前
土壤喷雾处理，每个处理重复3次。评估
除草活性所使用的阔叶杂草靶标为繁缕(field chickweed)，禾本科杂草靶标为牛筋草(Eleusineindica)。均匀土壤喷雾处理，空白对照组清水喷雾，施药后各处理均置于温室内生长培养(自然光照条件下)。处理后定期观察记载杂草生长状态，处理后30天称量鲜重，计算鲜重抑制率％。
[0066]
[0067] 上述试验结果显示由本申请所制备的高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物及相应配制的
试剂对供试的杂草生长具有显著抑制效果。
