TLR7/8拮抗剂及其用途
阅读：55发布：2020-05-08
专利汇可以提供TLR7/8拮抗剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用作TLR7/8拮抗剂的式I的化合物及其药学上可接受的组合物。，下面是TLR7/8拮抗剂及其用途专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，
其中：
环A是芳基或具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；其各自任选被取代；
环B是具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；其各自任选被取代；
R1是-CH3，-CF3或-CN；
2
各个R 独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
各个R3独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
各个R4独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRC(O)OR，-NRSO2R或-N(R)2；
各个R5独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
各个R独立地是氢，C1-6脂族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代；或
相同原子上的两个R基团与它们连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代；
k是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
r是1、2或3；和
t是1、2或3；
其中k当连接于氮时是0；且k当连接于碳时是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中环A是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基或三嗪基。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中环A是
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中环B是吡啶基、嘧啶基、吡嚓基、哒嗪基、三嗪基、吡咯、咪唑、异噁唑、噁唑或噻唑；其各自任选被取代。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中环B是
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中环B是
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中各个R4独立地是C1-6脂族基，-OR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)OR，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R，或-N(R)2；其各自任选被取代。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中各个R4独立地是C1-6脂族基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，或-N(R)2；其各自任选被取代。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中各个R4独立地是
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中各个R5独立地是卤素，C1-6脂族基，C3-10芳基，
3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中各个R5独立地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直或分支的戊基，或直或分支的己基；其各自任选被取代；或各个R5独立地是-F，-Cl，-Br，或-I。
12.式I-a的权利要求1的化合物，
或其药学上可接受的盐。
13.式I-c的权利要求1的化合物，
或其药学上可接受的盐。
14.式I-d的权利要求1的化合物，
或其药学上可接受的盐。
15.前述权利要求中任一项的化合物，选自表1。
16.一种药物组合物，包含权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接受的佐剂、载体或媒介。
17.一种抑制患者或生物样品中的TLR7/8或其突变体活性的方法，包括向所述患者施用权利要求1-15中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐或者使所述生物样品与权利要求1-15中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐接触的步骤。
18.一种治疗有此需要的患者的TLR7/8介导的障碍的方法，包括向所述患者施用权利要求1-15中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述障碍选自类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，强直性脊柱炎，骨质疏松症，系统性硬化症，多发性硬化症，牛皮癣，I型糖尿病，II型糖尿病，炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)，高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征，冷吡啉相关周期性综合征，Schnitzler综合征，系统性青少年特发性关节炎，成人发病斯提耳病，痛风，假性痛风，SAPHO综合征，Castleman病，脓毒症，中风，动脉粥样硬化，乳糜泻，DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏症)，阿尔茨海默病，帕金森病和癌症。
20.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括向所述受试者施用权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐的步骤。
TLR7/8拮抗剂及其用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/533,820的权益。前述申请的内容在此通过引用以其整体并入。
[0003] 发明技术领域
[0005] 发明背景
[0006] 目前包含具有不同特异性的10种受体的基因家族的Toll样受体(TLR)是细胞病原体模式识别系统的一部分，该系统已经进化以防御各种感染(细菌，病毒，真菌)。TLR的激活导致细胞因子响应，例如伴随着释放干扰素和激活特定的免疫细胞。所选TLR在组织中的功能表达是高度不同的。部分受体位于细胞表面，比如例如在上皮细胞上的TLR4(由大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，或位于特定免疫细胞中的内体膜处的TLR3、7、8和9。后者全部被核酸激活，但识别它们的各种类型。例如，TLR9被含有CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和8被单链RNA激活，且TLR3被双链RNA激活。
[0007] TLR涉及各种自身免疫和炎性疾病，最明显的实例是TLR7在系统性红斑狼疮的发病机理中所起的作用(Barrat和Coffman，Immunol Rev，223：271-283,2008)。另外，TLR8多态性与类风湿性关节炎相关(Enevold等人，J Rheumatol，37：905-10，2010)。尽管已经描述各种TLR7、TLR8和TLR9抑制剂，需要另外的TLR抑制剂。特别地，需要具有对TLR7、TLR8和TLR9中的一种或多种的抑制基序的多核苷酸来精确抑制受试者(例如，有自身免疫疾病或炎性障碍的患者)中的免疫响应。
[0008] 几年来，全世界都在很努力尝试开发由TLR7、8或9激动剂诱导的强免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫疗法经历了长期的失败历史。不过，近年来，关于癌症免疫监视以及由此的免疫细胞亚群的功能的知识被显著改善。TLR7或TLR9激动剂处于用于癌症单一或组合疗法或作为疫苗佐剂的临床开发中。用于癌症免疫疗法的TLR激动剂途径不同于使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗接种的早期努力。TLR激动剂介导的免疫激活经由特定的免疫细胞(主要是树突细胞和B细胞，接着是其它细胞)是多效性的，其产生先天性和适应性免疫响应。此外，不是仅诱导一种干扰素，而是一起诱导许多不同的同种型，且不仅是I型(α，β)，还有(间接地)II型(γ，NK细胞)。
[0009] 发明概述
[0010] 在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
[0011]
[0013] 另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其是TLR7和TLR8的双重拮抗剂。另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其适用于治疗和/或预防与TLR7/8有关的障碍。另一方面，本发明提供能够调节、尤其是抑制哺乳动物、特别是人类中的疾病状态中的TLR7/8活性或功能的化合物。
[0014] 根据本发明的另一方面，提供治疗和/或预防自身免疫障碍的方法。
[0015] 根据另一方面，本发明提供对TLR7或TLR8具有选择性的式(I)的化合物。
[0016] 根据另一方面，本发明提供对TLR7和TLR8具有选择性的式(I)的化合物。
[0017] 某些实施方案的详述
[0018] 1.本发明的化合物的一般描述
[0019] 在某些方面，本发明提供TLR7/8的拮抗剂。在一些实施方案中，这种化合物包括本文所述式的那些或其药学上可接受的盐，其中各变体如本文定义和描述。
[0020] 2.化合物和定义
[0021] 本发明的化合物包括上面一般描述的那些，且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则应当应用以下定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来标识。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，纽约：2001，其全部内容通过引用并入本文。
[0022] 如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指：完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支的)或分支的、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有对分子的其余部分的单个连接点。除非另有说明，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在另外其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，且在另外其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不是芳族的单环C3-C6烃，其具有对分子的其余部分的单个连接点。示例性脂族基团是线性或分支的、被取代或未被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0023] 术语“低级烷基”是指C1-4直或分支烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
[0024] 术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直或分支烷基。
[0025] 术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷中的一个或多个(包括任何氧化形式的氮、硫或磷；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可被取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0026] 如本文所用，术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0027] 如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直或分支烃链”是指如本文定义的直或分支的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
[0028] 术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是多亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6，1至4，1至3，1至2，或2至3。被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的多亚甲基。合适的取代基包括下面针对被取代的脂族基团描述的那些。
[0029] 术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的多亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括下面针对被取代的脂族基团描述的那些。
[0030] 术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[0031] 单独或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，且其中系统中的各个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”的范围内还包括其中芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
[0032] 单独或作为较大部分的一部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子(优选5、6或9个环原子)，在环阵列中共用6、10或14个π电子，且除碳原子外，还具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括任何氧化形式的氮或硫，以及任何季铵化形式的碱性氮。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环基或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基任选为单或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，其中任何术语包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选被取代的。
[0033] 如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，且是指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子外还具有一个或多个、优选1-4个如上定义的杂原子。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括被取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)，或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0034] 杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接，产生稳定的结构，且任何环原子可以任选被取代。这种饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂 基、氧氮杂 基、硫氮杂 基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色烷基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基任选为单或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选被取代的。
[0035] 如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文定义的芳基或杂芳基部分。
[0036] 如本文所述，稠合环由对各环(环A和环B)的实施方案来描述。环A和环B一起形成稠合的杂芳基环，如化合价所允许的(例如，当环A是 且环B是 时，那么环A和环B在一起是 )。
[0037] 如本文所述，本发明的某些化合物含有“任选被取代的”部分。通常，术语“被取代的”，无论是否在术语“任选地”之后，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“被取代的”应用于从结构明确或隐含的一个或多个氢(例如 是指至少
和 是指至少
除非另有说明，“任选被取代的”基团在该基团的各个可被取代位置具有合适的取代基，且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自特定群组的取代基取代时，取代基在各个位置上相同或不同。通过本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指当经受允许其生产、检测、和在某些实施方案中的其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上不改变的化合物。
和 是指至少
除非另有说明，“任选被取代的”基团在该基团的各个可被取代位置具有合适的取代基，且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自特定群组的取代基取代时，取代基在各个位置上相同或不同。通过本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指当经受允许其生产、检测、和在某些实施方案中的其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上不改变的化合物。
[0038] “任选被取代的”基团的可被取代碳原子上合适的一价取代基独立地是氘；卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；任选被Ro取代的-(CH2)0-4Ph；任选被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；任选被Ro取代的-CH＝CHPh；任选被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)C(S)NRo2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；
[0039] -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；
[0040] -(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo，SCo o o o o(S)SR；-(CH2)0-4SC(O)R；-(CH2)0-4C(O)NR2；-C(S)NR2；-C(S)SR；
[0041] -SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；
[0042] -S(O)2NRo2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)o o o oNR2；-P(O)2R；-P(O)R2；-OP(O)R2；
[0043] -OP(O)(ORo)2；SiRo3；-(C1-4直或分支的亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直或分支的亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各个Ro如下定义任选被取代且独立地是氢，C1-6脂族基(aliphatic)，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单或双环，其任选如下定义被取代。
[0044] Ro(或通过两个独立出现的Ro与它们的居间原子一起形成的环)上的合适一价取代基独立地是氘，卤素，-(CH2)0-2R·，-(卤代R·)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR·，-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)R·，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR·，-(CH2)0-2SR·，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHR·，-(CH2)0-2NR·2，-NO2，-SiR·3，-OSiR·3，-C(O)SR·，-(C1-4直或分支的亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各个R·是未被取代的或在前面加上“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
[0045] “任选被取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O，＝S，＝NNR*2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC(O)OR*，＝NNHS(O)2R*，＝NR*，＝NOR*，-O(C(R*2))2-3O--或-S(C(R*2))2-3S-，其中各个独立出现的R*选自氢，如下定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选被取代的”基团的连位可被取代的碳键合的合适的二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中各个独立出现的R*选自氢，如下定义任选被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0046] R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素，-R·，-(卤代R·)，-OH，-OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR·2或-NO2，其中各个R·是未被取代的或在前面加上“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地是C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0047] “任选被取 代的”基团的可 被取代氮上的合适 取代基包括或 其中各个
独立地是氢，如下定义任选被取代的C1-6脂族基，未被取代的-OPh，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或，尽管有上述定义，两个独立出现的 与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单或双环。
独立地是氢，如下定义任选被取代的C1-6脂族基，未被取代的-OPh，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或，尽管有上述定义，两个独立出现的 与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单或双环。
[0048] 的脂族基团上的合适取代基独立地是卤素，-R·，-(卤代R·)，-OH，-OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR·2或-NO2，其中各个R·是未被取代的或在前面加上“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地是C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0049] 在某些实施方案中，术语“任选被取代的”，“任选被取代的烷基”，“任选被取代的“任选被取代的烯基”，“任选被取代的炔基”，“任选被取代的碳环”，“任选被取代的芳基”，“任选被取代的杂芳基”，“任选被取代的杂环”和如本文所用的任何其它任选被取代的基团是指通过用典型的取代基独立地替代其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代或未被取代的基团，所述取代基包括但不限于：
[0050] -F，-Cl，-Br，-I，氘，
[0051] -OH，被保护的羟基，烷氧基，氧代，硫代(thiooxo)，
[0052] -NO2，-CN，CF3，N3，
[0053] -NH2，被保护的氨基，-NH烷基，-NH烯基，-NH炔基，-NH环烷基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NH-杂环，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二杂芳基氨基，
[0054] -O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环，[0055] -C(O)-烷基，-C(O)-烯基，-C(O)-炔基，-C(O)-碳环基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环基，
[0056] -CONH2，-CONH-烷基，-CONH-烯基，-CONH-炔基，-CONH-碳环基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环基，
[0057] -OCO2-烷基，-OCO2-烯基，-OCO2-炔基，-OCO2-碳环基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂环基，-OCONH2，-OCONH-烷基，-OCONH-烯基，-OCONH-炔基，-OCONH-碳环基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环基，
[0058] -NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烯基，-NHC(O)-炔基，-NHC(O)-碳环基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环基，-NHCO2-烷基，-NHCO2-烯基，-NHCO2-炔基，-NHCO2-碳环基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-烷基，-NHC(O)NH-烯基，-NHC(O)NH-烯基，-NHC(O)NH-碳环基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环基，NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-烷基，-NHC(S)NH-烯基，-NHC(S)NH-炔基，-NHC(S)NH-碳环基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-烷基，-NHC(NH)NH-烯基，-NHC(NH)NH-烯基，-NHC(NH)NH-碳环基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环基，-NHC(NH)-烷基，-NHC(NH)-烯基，-NHC(NH)-烯基，-NHC(NH)-碳环基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环基，
[0059] -C(NH)NH-烷基，-C(NH)NH-烯基，-C(NH)NH-炔基，-C(NH)NH-碳环基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环基，
[0060] -S(O)-烷基，-S(O)-烯基，-S(O)-炔基，-S(O)-碳环基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环基-SO2NH2，-SO2NH-烷基，-SO2NH-烯基，-SO2NH-炔基，-SO2NH-碳环基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环基，
[0061] -NHSO2-烷基，-NHSO2-烯基，-NHSO2-炔基，-NHSO2-碳环基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环基，
[0062] -CH2NH2，-CH2SO2CH3，
[0064] -烷基，-烯基，-炔基，-芳基，-芳基烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环烷基，-环烷基，-碳环，-杂环，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，-S-碳环基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-杂环基或甲硫基甲基。
[0065] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。
药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。
药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。
[0066] 衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
[0067] 除非另有说明，本文描述的结构也意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)异构)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)异构混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
[0068] 另外，除非另有说明，否则本文描述的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括通过氘或氚替代氢，或通过13C或14C富集的碳替代碳，都在本发明的范围内。在一些实施方案中，该基团包含一个或多个氘原子。
[0069] 此外，式I的化合物旨在包括其同位素标记形式。同位素标记形式的式I的化合物与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子已被原子质量或质量数与通常天然存在的原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子替代的事实。容易市售可得且可通过公知方法结合到式I的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前药或药学上可接受的盐旨在为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以许多有益的方式使用。例如，例如其中已结合放射性同位3 14
素、例如 H或 C的同位素标记的式I化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。由于制备简单和优异的可检测性，这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)是特别优选的。将较重的同位素(例如氘(2H))结合到式I的化合物中具有治疗优势，这是由于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物通常可以通过进行在本文的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的程序，并用容易获得的同位素标记的反应物替代非同位素标记的反应物来制备。
素、例如 H或 C的同位素标记的式I化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。由于制备简单和优异的可检测性，这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)是特别优选的。将较重的同位素(例如氘(2H))结合到式I的化合物中具有治疗优势，这是由于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物通常可以通过进行在本文的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的程序，并用容易获得的同位素标记的反应物替代非同位素标记的反应物来制备。
[0070] 为此目的，也可将氘(2H)结合到式I的化合物中以通过主要的动力学同位素效应操纵化合物的氧化代谢。主要的动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应速率的变化，其又是通过该同位素交换后共价键形成所需的基态能量的变化引起。较重的同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，从而导致限速键断裂的速率降低。如果沿着多产物反应的坐标在鞍点区域中或附近发生键断裂，则产物分布比可以显著改变。出于解释：如果氘在不可交换的位置与碳原子键合，则kM/kD＝2-7的速率差是典型的。如果该速率差成功地应用于易于氧化的式I的化合物，则该化合物的体内特征(profile)可以被明显改变并导致改善的药代动力学性质。
[0071] 在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员能够优化药代动力学参数，同时保持所需的体外性质。可以合理地假设具有差的药代动力学特征的许多化合物易受氧化代谢的影响。目前可获得的体外肝微粒体测定提供关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这继而允许合理设计式I的氘代化合物，其通过对这种氧化代谢的抗性而具有改善的稳定性。由此获得式I的化合物的药代动力学特征的显著改善，且可以在如下方面定量表达：体内半衰期(t/2)、最大治疗效果下的浓度(Cmax)、剂量反应曲线下的面积(AUC)和F的增加方面；和在减少的清除率、剂量和材料成本的方面。
[0072] 以下旨在说明上文：具有多个潜在的氧化代谢用攻击位点(例如苄型氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I的化合物，被制备成一系列类似物，其中各种氢原子的组合被氘原子替代，使得这些氢原子中的一些、大部分或全部已经被氘原子替代。半衰期测定使得能够有利且准确地确定对氧化代谢抗性的改善提高的程度。以这种方式确定，由于这种类型的氘-氢交换，母体化合物的半衰期可以延长至多100％。
[0073] 式I的化合物中的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以减少或消除不希望的有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键裂解产生有毒代谢物，可以合理地假设氘代类似物将大大减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是速率决定性步骤。关于氘-氢交换的技术状态的进一步信息可以在例如Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等人Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993中找到。
[0074] 如本文所用，术语“调节剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶标的化合物。在某些实施方案中，调节剂具有小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，或小于约10nM的IC50和/或结合常数。
[0075] 如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指包含本发明的化合物或其组合物以及TLR7/8的样品，和在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含TLR7/8的同等样品之间的TLR7/8活性的可测量的变化。
[0076] 通过本发明设想的取代基和变体的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指具有稳定性的化合物，所述稳定性足以允许制造，且将化合物的完整性保持足够的时间段以可用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用到受试者)。
[0077] 本文变体的任何定义中的化学基团列表的叙述包括作为任何单个基团或所列基团的组合的该变体的定义。本文变体的实施方案的描述包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。
[0078] 3.示例性化合物的描述
[0079] 根据一个方面，本发明提供式I的化合物，
[0080]
[0081] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0082] 环A是芳基或具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；其各自任选被取代；
[0083] 环B是具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；其各自任选被取代；
[0084] R1是-CH3，-CF3或-CN；
[0085] 各个R2独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
[0086] 各个R3独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
[0087] 各个R4独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRC(O)OR，-NRSO2R或-N(R)2；
[0088] 各个R5独立地是-H，-R，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
[0089] 各个R独立地是氢，C1-6脂族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的
5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代；或
5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代；或
[0090] 相同原子上的两个R基团与它们连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代；
[0091] k是0、1或2；
[0092] n是0、1或2；
[0093] p是0、1或2；
[0094] r是1、2或3；和
[0095] t是1、2或3；
[0096] 其中k当连接于氮时是0；且k当连接于碳时是1或2。
[0097] 在某些实施方案中，R1是-CH3。
[0098] 在某些实施方案中，R1是-CF3。
[0099] 在某些实施方案中，R1是-CN。
[0100] 在某些实施方案中，k是0且R1不存在。
[0101] 在某些实施方案中，环A是苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基。
[0102] 在某些实施方案中，环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
[0103] 在某些实施方案中，环A是苯基或吡啶基。
[0104] 在某些实施方案中，环A是
[0105]
[0106] 在某些实施方案中，环A是
[0107]
[0108] 在某些实施方案中，环A是
[0109] 在某些实施方案中，环A是
[0110] 在某些实施方案中，环A是
[0111] 在某些实施方案中，环A是
[0112] 在某些实施方案中，环A是
[0113] 在某些实施方案中，环B是具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基。
[0114] 在某些实施方案中，环B是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯、咪唑、异噁唑、噁唑或噻唑；其各自任选被取代。
[0115] 在某些实施方案中，环B是吡啶基、吡嗪基或吡咯；其各自任选被取代。
[0116] 在某些实施方案中，环B是
[0117]
[0118] 在某些实施方案中，环B是
[0119]
[0120] 在某些实施方案中，环B是
[0121] 在某些实施方案中，环B是
[0122] 在某些实施方案中，环B是
[0123] 在某些实施方案中，各个R2独立地是-H。
[0124] 在某些实施方案中，各个R2独立地是C1-6脂族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代。
[0125] 在某些实施方案中，各个R2独立地是甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直或分支的戊基、或直或分支的己基；其各自任选被取代。
[0126] 在某些实施方案中，各个R2独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiofuranyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色烷基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色烷基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基；-1，2，5噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，邻二氮杂菲基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2,4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thienyl)，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或氧杂蒽基；其各自任选被取代。
[0127] 在某些实施方案中，各个R2独立地是卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
[0128] 在某些实施方案中，各个R3独立地是-H。
[0129] 在某些实施方案中，各个R3独立地是C1-6脂族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代。
[0130] 在某些实施方案中，各个R3独立地是甲基，乙基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直或分支的戊基，或直或分支的己基；其各自任选被取代。
[0131] 在某些实施方案中，各个R3独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH--咔唑基，咔啉基，色烷基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色烷基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基；-1，2，5噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，邻二氮杂菲基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-
1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，
3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或氧杂蒽基；其各自任选被取代。
1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，
3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或氧杂蒽基；其各自任选被取代。
[0132] 在某些实施方案中，各个R3独立地是卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
[0133] 在某些实施方案中，各个R4独立地是-H。
[0134] 在某些实施方案中，各个R4独立地是C1-6脂族基，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRC(O)OR，-NRC(O)OR，-NRSO2R，或-N(R)2。
[0135] 在某些实施方案中，各个R4独立地是C1-6脂族基，-OR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，[0136] -NRC(O)R，-NRC(O)OR，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R，或-N(R)2；其各自任选被取代。
[0137] 在某些实施方案中，各个R4独立地是C1-6脂族基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，或-N(R)2；其各自任选被取代。
[0138] 在某些实施方案中，各个R4独立地是
[0139]
[0140]
[0141] 在某些实施方案中，各个R5独立地是-H。
[0142] 在某些实施方案中，各个R5独立地是卤素，C1-6脂族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选被取代。
[0143] 在某些实施方案中，各个R5独立地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直或分支的戊基，或直或分支的己基；其各自任选被取代；或各个R5独立地是-F，-Cl，-Br，或-I。
[0144] 在某些实施方案中，各个R5独立地是甲基、乙基、-F、-Cl或-Br。
[0145] 在某些实施方案中，各个R5独立地是
[0146]
[0147] 在某些实施方案中，环A，环B，R1，R2，R3，R4，R5，k，n，p，r和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0148] 在某些实施方案中，本发明提供式I-a的化合物，
[0149]
[0150] 或其药学上可接受的盐，其中R，R1，R4，R5，r，和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0151] 在某些实施方案中，本发明提供式I-b的化合物，
[0152]
[0153] 或其药学上可接受的盐，其中R2，R3，R4，R5，n，p，r，和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0154] 在某些实施方案中，本发明提供式I-c的化合物，
[0155]
[0156] 或其药学上可接受的盐，其中R2，R3，R4，R5，n，p，r，和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0157] 在某些实施方案中，本发明提供式I-c的化合物，
[0158]
[0159] 或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，k，n，p，r和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0160] 在某些实施方案中，本发明提供式I-d的化合物，
[0161]
[0162] 或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，k，n，p，r和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0163] 在某些实施方案中，本发明提供式I-e的化合物，
[0164]
[0165] 或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，k，n，p，r和t中的每一个如上文定义且在上文和本文的实施方案、类别和子类中单独或组合描述。
[0166] 在某些实施方案中，本发明提供选自表1的化合物：
[0167] 表1
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180] 在一些实施方案中，本发明提供选自上述那些的化合物或其药学上可接受的盐。
[0181] 各种结构描述可显示不具有连接基(group)、基团(radical)、电荷或抗衡离子的杂原子。本领域普通技术人员知道，这种描述意在表示杂原子与氢连接(例如， 理解为)。
[0182] 在某些实施方案中，根据以下实施例中提供的方案合成本发明的化合物。
[0183] 4.用途、配制和施用
[0184] 药学上可接受的组合物
[0185] 根据另一个实施方案，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介的组合物。本发明的组合物中的化合物的量使得对于在生物样品或患者中可测量地抑制TLR7/8或其突变体是有效的。在某些实施方案中，本发明的组合物中的化合物的量使得对于在生物样品或患者中可测量地抑制TLR7/8或其突变体是有效的。在某些实施方案中，配制本发明的组合物用于施用到需要这种组合物的患者。
[0186] 如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
[0187] 术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介。用于本发明的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0188] “药学上可接受的衍生物”是指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物，在施用到接受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残留物。
[0189] 本发明的组合物口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的贮器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油质悬浮液。根据本领域已知的技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。采用的可接受的媒介和溶剂中包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
[0190] 为此目的，采用的任何温和的固定油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制包括乳液和悬浮液的药学上可接受的剂型。其它常用的表面活性剂，如Tweens、Spans和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也用于配制目的。
[0191] 本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服施用。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还任选加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0192] 或者，本发明的药学上可接受的组合物以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中熔融以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0193] 本发明的药学上可接受的组合物也局部施用，特别是当治疗的靶标包括通过局部应用易于接近的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病时如此。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
[0194] 对下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。还使用局部透皮贴剂。
[0195] 对于局部应用，提供的药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用该化合物的示例性载体是矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0196] 任选通过鼻气雾剂或吸入施用本发明的药学上可接受的组合物。这些组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备并制备成盐水溶液，其采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
[0197] 配制本发明的药学上可接受的组合物用于口服施用。这些制剂可以伴随或不随食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不随食物施用。在其它实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物伴随食物施用。
[0198] 任选与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将根据所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。优选地，应配制所提供的组合物，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的化合物剂量施用到接受这些组合物的患者。
[0199] 还应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合，和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。组合物中的本发明的化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
[0200] 化合物和药学上可接受的组合物的用途
[0201] 本发明还涉及治疗患有TLR7/8相关障碍的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的式I和相关式的化合物。
[0202] 本发明的化合物可用作对TLR7激活有响应的癌症的抗癌剂。在某些实施方案中，癌症包括但不限于：乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺、食道、子宫内膜、生殖细胞、头颈、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、肉瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的癌症；遗传性癌症，视网膜母细胞瘤和Wilms肿瘤；白血病，淋巴瘤，非霍奇金病，慢性和急性髓性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，霍奇金病，多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤；骨髓增生异常综合征，浆细胞瘤形成，肿瘤伴随综合征，原发部位未知的癌症和AIDS相关的恶性肿瘤。
[0203] 在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗皮肤或肾的癌症。给定癌症对TLR7激活的敏感性可以通过但不限于以下的测量来评估：原发性或转移性肿瘤负荷的减少(轻微，部分或完全消退)，血象改变，血液中激素或细胞因子浓度改变，抑制肿瘤负荷的进一步增加，患者中的疾病的稳定，评估与疾病相关的生物标志物或替代标志物，延长患者的总体存活，延长患者疾病进展时间，延长患者的无进展生存，延长患者的无病生存，改善患者生活质量，或调节疾病的共病(例如但不限于疼痛、恶病质、动员、住院、改变血象、体重损失、伤口愈合、发烧)。
[0204] 根据本发明的化合物可以进一步用作免疫响应调节剂，其可以以多种不同方式调节免疫响应，使得它们可用于治疗多种障碍。
[0205] 本文提供抑制个体中的免疫响应的方法，包括使用本文所述的化合物向个体施用有效量的TLR7和/或TLR8的抑制剂(例如TLR抑制剂)。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性免疫响应。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR8依赖性免疫响应。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性和TLR8依赖性免疫响应。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性、TLR8依赖性和另一种TLR依赖性免疫响应。除非另有指出，术语TLR抑制剂是指本文公开的任何一种TLR抑制剂。在一些优选的实施方案中，个体是人患者。
[0206] 通过本公开提供免疫调节方法，且包括压制和/或抑制免疫响应(包括但不限于免疫响应)的那些方法。本公开还提供用于改善与不希望的免疫激活相关的症状(包括但不限于与自身免疫相关的症状)的方法。根据本文所述的方法的免疫压制和/或抑制可以在个体上实施，包括患有与免疫响应的不希望的激活相关的障碍的那些个体。本公开还提供抑制TLR7和/或TLR8诱导的响应(例如，体外或体内)的方法。在一些变型中，细胞与有效抑制有助于免疫响应的细胞的响应的量的TLR抑制剂接触。
[0207] TLR7和/或TLR8的抑制可用于治疗和/或预防对细胞因子有响应的多种疾病或障碍。TLR7和/或TLR8抑制剂可用作治疗的病症包括但不限于自身免疫疾病和炎性障碍。本文提供治疗或预防个体中的疾病或障碍的方法，包括向个体施用有效量的TLR7和/或TLR8抑制剂。此外，提供改善与疾病或障碍相关的症状的方法，包括向有该疾病或障碍的个体施用有效量的TLR7和/或TLR8抑制剂。本文还提供用于预防或延迟疾病或障碍发展的方法，包括将有效量的TLR7和/或TLR8之一或更多的抑制剂施用到有所述疾病或障碍的个体。在某些实施方案中，抑制剂是如本文所述的化合物。
[0208] 本文提供抑制个体中的免疫响应的方法，该方法包括以有效抑制个体中的免疫响应的量向个体施用如本文公开的至少一种TLR抑制剂。在一些变型中，免疫响应与自身免疫疾病相关。在其它方面，其中抑制免疫响应改善自身免疫疾病的一种或多种症状。在另外其它方面，其中抑制免疫响应治疗自身免疫疾病。在另外其它方面，其中抑制免疫响应预防或延迟自身免疫疾病的发展。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性免疫响应。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR8依赖性免疫响应。在一些变型中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性和TLR8依赖性免疫响应。在一些方面，至少一种TLR抑制剂以有效抑制个体中的免疫响应的量施用。
[0209] 本文还提供治疗或预防个体中的自身免疫疾病的方法，包括向个体施用有效量的TLR7和/或TLR8抑制剂。在一些方面，自身免疫疾病的特征在于关节疼痛、抗核抗体阳性、颧骨皮疹或盘状皮疹。在一些方面，自身免疫疾病与皮肤、肌肉组织和/或结缔组织相关。在一些实施方案中，自身免疫疾病在个体中未通过皮肤、肌肉组织和/或结缔组织症状表明。在一些实施方案中，自身免疫疾病是全身性的。自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)，自身免疫性胰腺炎(AIP)，系统性红斑狼疮(SLE)，I型糖尿病，多发性硬化症(MS)，抗磷脂综合征(APS)，硬化性胆管炎，全身性发作性关节炎，肠易激疾病(IBD)，硬皮病，干燥症，白癜风，多肌炎，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病，自身免疫性肝炎，垂体功能减退症，移植物抗宿主病(GvHD)，自身免疫性皮肤病，葡萄膜炎，恶性贫血和甲状旁腺功能减退症。自身免疫疾病还可包括但不限于多血管炎重叠综合征，川崎病，结节病，肾小球肾炎和寒冷病。
[0210] 在一些方面，自身免疫疾病选自关节炎，胰腺炎，混合结缔组织病(MCTD)，狼疮，抗磷脂综合征(APS)，全身性发作性关节炎和肠易激综合征。
[0211] 在其它方面，自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎，自身免疫性皮肤病和多发性硬化症。
[0212] 在其它方面，自身免疫疾病选自胰腺炎，肾小球肾炎，肾盂炎，硬化性胆管炎和I型糖尿病。在一些方面，自身免疫疾病是类风湿性关节炎。在一些方面，自身免疫疾病是自身免疫性胰腺炎(AIP)。在一些方面，自身免疫疾病是肾小球肾炎。在一些方面，自身免疫疾病是肾盂炎。在一些方面，自身免疫疾病是硬化性胆管炎。在一些方面，自身免疫障碍是牛皮癣。在一些方面，自身免疫疾病是类风湿疾病或障碍。在一些方面，类风湿疾病或障碍是类风湿性关节炎。在一些方面，该疾病是糖尿病和/或糖尿病相关疾病或障碍。在一些方面，其中自身免疫疾病与含RNA的免疫复合物相关。在一些方面，自身免疫疾病是干燥症。
[0213] 本文提供抑制个体中的免疫响应的方法，该方法包括以有效抑制个体中的免疫响应的量向个体施用本文公开的至少一种TLR抑制剂。在一些变型中，免疫响应与炎性障碍相关。如本文所用，术语“炎性障碍”包括自身免疫疾病，以及没有已知自身免疫组分的炎性病症(例如，动脉粥样硬化、哮喘等)。在其它方面，抑制免疫响应改善炎性障碍的一种或多种症状。在另外其它方面，抑制免疫响应治疗炎性障碍。在其它方面，抑制免疫响应预防或延迟炎性障碍的发展。在一些方面，炎性障碍选自非类风湿性关节炎、肾纤维化和肝纤维化。在一些方面，炎性障碍是界面性皮炎。在一些其它方面，界面性皮炎选自扁平苔藓，苔藓样疹，扁平苔藓样角化病，条纹状苔癣，慢性苔藓样角化病，多形性红斑，固定药疹，苔藓样糠疹，光毒性皮炎，放射性皮炎，病毒性皮疹，皮肌炎，二期梅毒，萎缩硬化苔藓，蕈样真菌病，大疱性类天疱疮，金黄色苔藓，汗孔角化病，慢性萎缩性肢皮炎和退行性黑色素瘤。在一些方面，炎性病症是皮肤障碍，例如特应性皮炎(湿疹)。在一些方面，炎性障碍是无菌炎性病症，例如药物诱导的肝脏和/或胰腺炎症。在一些其它方面，炎性疾病是炎性肝障碍。在一些其它方面，炎性疾病是炎性胰腺障碍。
[0214] 本文提供抑制个体中的免疫响应的方法，该方法包括以有效抑制个体中的免疫响应的量向个体施用本文公开的至少一种TLR抑制剂。在一些变型中，免疫响应与慢性病原体刺激相关。在一些变型中，免疫响应与通过HIV感染有关。在其它方面，其中抑制免疫响应改善由HIV感染引起的病毒性疾病或障碍的一种或多种症状。在另外其它方面，其中抑制免疫响应治疗由通过HIV感染引起的病毒性疾病或障碍。在另外其它方面，其中抑制免疫响应预防或延迟由通过HIV感染引起的病毒性疾病或障碍的发展。本文提供的其它变型涉及已经暴露于HIV或感染HIV的个体的免疫抑制疗法。向暴露于HIV或感染HIV的个体施用TLR抑制剂导致压制HIV诱导的细胞因子产生。在一些方面，至少一种TLR抑制剂以有效压制暴露于HIV或感染HIV的个体中HIV诱导的细胞因子产生的量施用。
[0215] 本文提供用于抑制个体中的TLR7和/或TLR8依赖性免疫响应的方法，该方法包括以有效抑制个体中的免疫响应的量向个体施用TLR抑制剂。在一些变型中，免疫响应与自身免疫疾病相关。在一些方面，自身免疫疾病是类风湿性关节炎。在一些方面，TLR抑制剂有效压制类风湿性关节炎的一种或多种症状。在一些方面，自身免疫疾病是多发性硬化症。在一些方面，TLR抑制剂有效压制多发性硬化症的一种或多种症状。在一些方面，自身免疫疾病是狼疮。在一些方面，TLR抑制剂有效压制狼疮的一种或多种症状。在一些方面，自身免疫疾病是胰腺炎。在一些方面，TLR抑制剂有效压制胰腺炎的一种或多种症状。在一些方面，自身免疫疾病是糖尿病。在一些方面，TLR抑制剂有效压制糖尿病的一种或多种症状。在一些方面，该疾病是干燥症。在一些方面，TLR抑制剂有效压制干燥症的一种或多种症状。在一些变型中，免疫响应与炎性障碍相关。在一些方面，TLR抑制剂有效压制炎性障碍的一种或多种症状。在一些变型中，免疫响应与慢性病原体刺激相关。在一些方面，TLR抑制剂有效压制慢性病原体刺激的一种或多种症状。在一些变型中，免疫响应与由HIV感染引起的病毒性疾病相关。在一些方面，TLR抑制剂有效压制由HIV感染引起的病毒性疾病的一种或多种症状。在任何变型中，TLR抑制剂是包含TLR7、TLR8和TLR9中的一种或多种的抑制基序的多核苷酸。
[0216] 在涉及向个体施用TLR抑制剂的任何方法的一些实施方案中(例如，抑制免疫响应，治疗或预防自身免疫疾病或炎性障碍等的方法)，TLR抑制剂具有治疗上可接受的安全性特征。TLR抑制剂可以例如具有治疗上可接受的组织学特征，包括肝、肾、胰腺或其它器官的可接受的低毒性(如果有毒性的话)。有时，多核苷酸与对某些器官如肝、肾和胰腺的毒性有关。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有意想不到且有利的安全性特征。在一些实施方案中，安全性特征包括评估毒性、组织学特征和/或坏死(例如，肝、肾和/或心脏)。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有治疗上可接受的毒性水平。在一些实施方案中，与另一种TLR抑制剂相比，所述TLR抑制剂具有降低的毒性水平。在一些实施方案中，与被治疗个体的初始体重相比，TLR抑制剂诱导体重的治疗上可接受的降低。在一些实施方案中，TLR抑制剂诱导总体重减少小于5％，7.5％，10％，12.5或15％。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有治疗上可接受的组织学特征。在一些实施方案中，例如，与参考TLR抑制剂相比，所述TLR抑制剂具有更好(例如，更低的严重性评分)的组织学特征。在一些实施方案中，例如，在评估肝、肾和/或心脏时，TLR抑制剂具有更好(例如，更低严重性评分)的组织学特征。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有治疗上可接受的坏死评分。在一些实施方案中，例如，与参考TLR抑制剂相比，所述TLR抑制剂具有降低的坏死和/或更好(例如，更低)的坏死评分。在一些实施方案中，例如，与参考TLR抑制剂相比，所述TLR抑制剂具有降低的肾脏和/或肝细胞坏死和/或更好的肾脏和/或肝细胞坏死评分。
[0217] 因此，本发明提供在动物(特别是哺乳动物，优选人)中激活TLR7的方法，包括向动物施用有效量的式I的化合物。与用于抑制免疫响应的所有组合物一样，特定TLR抑制剂制剂的有效量和施用方法可以基于个体、待治疗的病症和本领域技术人员显而易见的其它因素而变化。化合物的有效量将根据本领域已知的因素而变化，但预期为约0.1至10mg/kg，0.5至10mg/kg，1至10mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至20mg/kg，或1至20mg/kg的剂量。
[0218] 本发明还提供治疗动物中的病毒感染的方法，包括向动物施用有效量的式I的化合物。有效治疗或抑制病毒感染的量是，与未治疗的对照动物相比，将导致病毒感染的一种或多种表现(例如病毒损伤，病毒负荷、病毒产生率和死亡率)减少的量。精确量将根据本领域已知的因素而变化，但预期为如上关于TLR7激活所指示的剂量，或约100ng/kg至约50mg/kg，优选约10μg/kg至约5mg/kg的剂量。
[0219] 在各种实施方案中，式(I)和相关式的化合物表现出小于约5μM，优选小于约1μM且甚至更优选小于约0.100μM的与TLR7/8结合的IC50。
[0220] 本发明的方法可以在体外或体内进行。无论是在研究过程还是在临床应用中，特定细胞对用根据本发明的化合物治疗的易感性可以通过体外试验特别确定。通常，将细胞培养物与根据本发明的化合物以各种浓度组合一段时间，该时间足以使活性剂抑制TLR7/8活性，通常在约1小时和1周之间。可以使用来自活检样品或细胞系的培养细胞进行体外治疗。
[0221] 宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫等。动物模型对于实验研究是有意义的，提供用于治疗人类疾病的模型。
[0222] 为了识别信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，不同科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物的模型。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物来调节信号。根据本发明的化合物还可以用作测试动物和/或细胞培养模型中或本申请中提到的临床疾病中TLR7/8依赖性信号转导途径的试剂。
[0223] 此外，本说明书随后的关于根据式(I)的化合物及其衍生物用于制造用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物的用途的教导被认为是有效的和适用的，不受限于化合物用于抑制TLR7/8活性的用途，如果便利的话。
[0224] 本发明还涉及根据式(I)的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由TLR7/8活性引起、介导和/或传播的疾病的用途。此外，本发明涉及根据式(I)的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于制造用于预防性或治疗性治疗和/或监测由TLR7/8活性引起、介导和/或传播的疾病的药物的用途。在某些实施方案中，本发明提供根据式I的化合物或其生理学上可接受的盐用于制造用于预防性或治疗性治疗TLR7/8介导的障碍的药物的用途。
[0225] 此外，式(I)的化合物和/或其生理学上可接受的盐可以用作用于制备其它药物活性成分的中间体。药物优选以非化学方式制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、流体和/或半流体载体或赋形剂组合，并任选地与为适当剂型的单种或多种其它活性物质联合。
[0226] 根据本发明的式(I)的化合物可以在疾病发作之前或之后施用一次或数次，充当疗法。本发明用途的上述化合物和医药产品特别用于治疗性治疗。治疗相关效果在一定程度上缓解障碍的一种或多种症状，或使与疾病或病理状况相关或引起疾病或病理状况的一种或多种生理或生化参数部分或完全恢复正常。监测被认为是一种治疗，只要化合物以不同的间隔施用，例如以便增强响应并完全根除疾病的病原体和/或症状。可以应用相同的化合物或不同的化合物。本发明的方法还可用于降低障碍发展的可能性或甚至预先预防与TLR7/8活性相关的障碍的开始或治疗出现和持续的症状。
[0228] 本发明还涉及药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
[0229] 本发明的含义中的“药物”是医学领域中的任何药剂，其包含一种或多种式(I)的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)且可以用于患有与TLR7/8活性相关的疾病的患者的预防、疗法、随访或后续护理，其方式使得他们的整体状况或生物体特定区域的状况的病原性改变可至少暂时建立。
[0230] 在各种实施方案中，活性成分可以单独或与其它治疗组合施用。通过在药物组合物中使用多于一种化合物可以实现协同效应，即式(I)的化合物与作为活性成分的至少另一种药剂组合，所述另一种药剂是另一种式(I)的化合物或不同结构骨架的化合物。活性成分可以同时或顺序使用。
[0231] 本公开的TLR抑制剂可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。如本文所述，TLR抑制剂可与生理学上可接受的载体组合。本文描述的方法可以与构成障碍护理标准的其它疗法(例如施用抗炎剂)组合实施。
[0232] 在一些实施方案中，如本文所述的TLR抑制剂与皮质类固醇组合施用。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，皮质类固醇是盐皮质激素。皮质类固醇包括但不限于：皮质酮及其衍生物、前药、异构体及类似物，可的松及其衍生物、前药、异构体及类似物(即，可通(Cortone))，醛固酮及其衍生物、前药、异构体及类似物，地塞米松及其衍生物、前药、异构体及类似物(即Decadron)，泼尼松及其衍生物、前药、异构体及类似物(即Prelone)，氟氢可的松及其衍生物、前药、异构体及类似物，氢化可的松及其衍生物、前药、异构体及类似物(即，皮质醇或Cortef)，羟基可的松及其衍生物、前药、异构体和类似物，倍他米松及其衍生物、前药、异构体及类似物(即，Celestone)，布地缩松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即，Entocort EC)，甲基强的松龙及其衍生物、前药、异构体及类似物(即Medrol)，泼尼松龙及其衍生物、前药、异构体及类似物(即Deltasone，Crtan，Meticorten，Orasone或Sterapred)，曲安西龙及其衍生物、前药、异构体和类似物(即Kenacort或Kenalog)等。在一些实施方案中，皮质类固醇是氟氢可的松或其衍生物、前药、异构体或类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇是氟氢可的松。在一些实施方案中，皮质类固醇是羟基可的松或其衍生物、前药、异构体或类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇是羟基可的松。
[0233] 在一些实施方案中，皮质类固醇以大约每天0.001mg至1mg，0.5mg至1mg，1mg至2mg，2mg至20mg，20mg至40mg，40至80mg，80至120mg，120mg至200mg，200mg至500mg或500mg至1000mg中任意之间施用。在一些实施方案中，皮质类固醇以大约每天0.1mg/kg至0.5mg/kg，0.5mg/kg至1mg/kg，1mg/kg至2mg/kg，2mg/kg至5mg/kg，5mg/kg至10mg/kg，10mg/kg至
15mg/kg，15mg/kg至20mg/kg，20mg/kg至25mg/kg，25mg/kg至35mg/kg或35mg/kg至50mg/kg中任意之间施用。
15mg/kg，15mg/kg至20mg/kg，20mg/kg至25mg/kg，25mg/kg至35mg/kg或35mg/kg至50mg/kg中任意之间施用。
[0234] 在一些实施方案中，以递送的TLR抑制剂的量给予的组合疗法中使用的TLR抑制剂可以是，例如，大约0.1至10mg/kg，0.5至10mg/kg，1至10mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至20mg/kg或1至20mg/kg中的任一个。
[0235] 在一些实施方案中，TLR抑制剂与一种或多种另外的治疗剂同时施用，所述治疗剂包括但不限于皮质类固醇(同时施用)。在一些实施方案中，TLR抑制剂与另外的治疗剂顺序施用，所述治疗剂包括但不限于皮质类固醇(顺序施用)。在一些实施方案中，顺序施用包括施用TLR抑制剂或在约1分钟，5分钟，30分钟，1小时，5小时，24小时，48小时或一周中任一个内跟随的另外的治疗剂。在一些实施方案中，TLR抑制剂通过与另外的治疗剂相同的施用途径施用。在一些实施方案中，TLR抑制剂通过与另外的治疗剂不同的施用途径施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂肠胃外(例如、中心静脉导管、动脉内、静脉内、肌内、腹膜内、皮内或皮下注射)、口服、胃肠道、局部、鼻咽和肺部(例如吸入或鼻内)施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂是皮质类固醇。
[0236] 所公开的式I的化合物可以与其它已知治疗剂(包括抗癌剂)组合施用。如本文所用，术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而施用给有癌症的患者的任何药剂。
[0237] 上文定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除了本文公开的式I的化合物之外，还可以包括常规手术或放射疗法或药物疗法。这种药物疗法(例如，化疗或靶向疗法)可包括一种或多种、但优选一种以下的抗肿瘤剂：
[0238] 烷化剂：如六甲蜜胺，苯达莫司汀，白消安，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氮芥，环磷酰胺，达卡巴嗪，异环磷酰胺，英丙舒凡，对甲苯磺酸盐，洛莫司汀，美法仑，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，尼莫司汀，雷莫司汀，替莫唑胺，噻替派，曲奥舒凡，二氯甲基二乙胺(mechloretamine)，卡波醌；阿帕齐醌(apaziquone)，福莫司汀，葡磷酰胺，帕利伐米，哌泊
4 4
溴烷，曲磷胺，乌拉莫司汀，TH-302，VAL-083；
4 4
溴烷，曲磷胺，乌拉莫司汀，TH-302，VAL-083；
[0239] 铂化合物：如卡铂，顺铂，依铂，米铂水合物，奥沙利铂，洛铂，奈达铂，吡铂，沙铂；洛铂，奈达铂，吡铂，赛特铂；
[0240] DNA改变剂：如氨柔比星，比生群，地西他滨，米托蒽醌，丙卡巴肼，曲贝替定，氯法1，3
拉滨；安吖啶，brostallicin，匹杉琼，laromustine ：
拉滨；安吖啶，brostallicin，匹杉琼，laromustine ：
[0241] 拓扑异构酶抑制剂：如依托泊苷，伊立替康，雷佐生(razoxane)，索布佐生，替尼泊苷，拓扑替康；氨萘非特，贝洛替康，依利醋铵，voreloxin；
[0242] 微管修饰剂：如卡巴他赛，多西他赛，艾日布林，伊沙匹隆，紫杉醇，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，长春地辛，长春氟宁；fosbretabulin，tesetaxel；
[0243] 抗代谢物：如天冬酰胺酶3，阿扎胞苷，左亚叶酸钙，卡培他滨，克拉屈滨，阿糖胞苷，依诺他滨，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，巯嘌呤，甲氨蝶呤，奈拉滨，培关曲塞，普拉曲沙，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，卡莫氟；去氧氟尿苷，艾西拉滨，雷替曲塞(raltitrexed)，sapacitabine，喃氟啶2，3，三甲曲沙；
[0244] 抗癌抗生素：如博来霉素，更生霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，左旋咪唑，米替福新，丝裂霉素C，罗米地辛，链脲霉素，戊柔比星，净司他丁，佐柔比星，道诺霉素(daunurobicin)，普卡霉素；阿柔比星，培洛霉素，吡柔比星；
[0245] 激素/拮抗剂：如阿巴瑞克，阿比特龙，比卡鲁胺，布舍瑞林，卡普睾酮(calusterone)，氯烯雌醚(chlorotrianisene)，地加瑞克，地塞米松，雌二醇，氟可龙氟甲睾酮，氟他胺，氟维司群，戈舍瑞林，组氨瑞林，亮丙瑞林，甲地孕酮，米托坦，那法瑞林，诺龙，尼鲁米特(nilutamide)，奥曲肽，泼尼松龙，雷洛昔芬，他莫昔芬，促甲状腺激素d，托瑞米芬，曲洛司坦，曲普瑞林，己烯雌酚；阿考比芬，达那唑，德舍瑞林，环硫雄醇，orteronel，恩杂鲁胺1，3；
[0246] 芳香酶抑制剂：如氨鲁米特(aminoglutethimide)，阿那曲唑，依西美坦，法倔唑，来曲唑，睾内酯；福关坦；
[0247] 小分子激酶抑制剂：如克唑替尼，达沙替尼，厄洛替尼，伊马替尼，拉帕替尼，尼罗替尼，帕唑帕尼，瑞格非尼，鲁索替尼，索拉非尼，舒尼替尼，凡德他尼，维罗非尼，博舒替尼，吉非替尼，阿西替尼；阿法替尼，阿立塞替(alisertib)，达拉菲尼，达克替尼，dinaciclib，多韦替尼，enzastaurin，尼达尼布，乐伐替尼，linifanib，linsitinib，马赛替尼，米哚妥林，莫特塞尼，来那替尼，orantinib，哌立福辛，普纳替尼，radotinib，rigosertib，替比法尼，tivantinib，tivozanib，曲美替尼，pimasertib，丙氨酸布立尼布，西地尼布，阿帕替尼4，卡博替尼S-苹果酸盐1，3，依鲁替尼1，3，埃克替尼4，buparlisib2，cipatinib4，考比替尼1，3，艾代拉里斯(idelalisib)1，3，fedratinib1，XL-6474；
[0248] 光敏剂：如甲氧沙林3；卟吩姆钠，他拉泊芬，替莫卟吩；
[0249] 抗体：如阿仑单抗，贝索单抗，本妥昔单抗(brentuximab vedotin)，西妥昔单抗，地诺单抗(denosumab)，易普利姆玛，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗，帕妥珠单抗2，3；卡妥索单抗，埃罗妥珠单抗，依帕珠单抗，farletuzumab，莫加木珠单抗(mogamulizumab)，耐昔妥珠单抗(necitumumab)，尼妥珠单抗，obinutuzumab，ocaratuzumab，奥戈伏单抗，雷莫芦单抗，rilotumumab，司妥昔单抗(siltuximab)，托珠单抗，扎妥木单抗，zanolimumab，马妥珠单抗，dalotuzumab1，2，3，
1，3 1 1，3 4 1，3
onartuzumab ，racotumomab，tabalumab ，EMD-525797，纳武单抗 ；
1，3 1 1，3 4 1，3
onartuzumab ，racotumomab，tabalumab ，EMD-525797，纳武单抗 ；
[0250] 细胞因子：如阿地白介素，干扰素α2，干扰素α2a3，干扰素α2b2，3；西莫白介素，他索纳明，替西白介素，奥普瑞白介素1，3，重组干扰素β-1a4；
[0251] 药物缀合物：如地尼白介素(denileukin diftitox)，替伊莫单抗，碘苄胍I123，泼尼莫司汀，trastuzumab emtansine，雌莫司汀，吉妥珠单抗，奥佐米星，阿柏西普；cintredekin besudotox，edotreotide，奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)，naptumomab estafenatox，oportuzumab monatox，technetium(99mTc)arcitumomab1，3，vintafolide1，3；
[0252] 疫苗：如西普鲁塞(sipuleucel)3；vitespen3，emepepimut-S3，oncoVAX4，rindopepimut3，troVax4，MGN-16014，MGN-17034；和
[0253] 其它：阿利维甲酸，贝沙罗汀(bexarotene)，硼替佐米，依维莫司，伊班膦酸，咪喹莫特，来那度胺，香菇多糖，甲酪氨酸，米伐木肽，帕米膦酸，培门冬酶，喷司他丁，西普鲁塞(sipuleucel)3，西佐喃，他米巴罗汀，西罗莫司，沙利度胺，维甲酸，维莫德吉(vismodegib)，唑来膦酸，伏立诺他；塞来昔布，西仑吉肽，恩替司他，依他硝唑，ganetespib，伊屈诺昔(idronoxil)，iniparib，伊沙佐米，氯尼达明，尼莫拉唑，帕比司他，peretinoin，plitidepsin，泊马度胺，丙考达唑(procodazol)，地磷莫司，他喹莫德，telotristat，胸腺法新，替拉扎明，托含多特，trabedersen，乌苯美司，戊司泊达，今又生(gendicine)4，沙培林(picibanil)4，reolysin4，瑞他霉素盐酸盐1，3，trebananib2，3，维如利
4 1，3 4 4 3 4 1
金 ，卡非佐米 ，内皮抑素 ，immucothel，贝利司他 ，MGN-1703。(Prop.INN(提议的国际非专利名称)；2Rec.INN(推荐的国际非专利名称)；3USAN(美国采用的名称)；4无INN)。
4 1，3 4 4 3 4 1
金 ，卡非佐米 ，内皮抑素 ，immucothel，贝利司他 ，MGN-1703。(Prop.INN(提议的国际非专利名称)；2Rec.INN(推荐的国际非专利名称)；3USAN(美国采用的名称)；4无INN)。
[0254] 在一些实施方案中，TLR抑制剂与一种或多种另外的治疗剂的组合，与单独施用TLR抑制剂或另外的治疗剂时施用的有效量相比，降低施用以获得相同结果的TLR抑制剂和/或所述一种或多种另外的治疗剂的有效量(包括但不限于施用的剂量体积、剂量浓度和/或总药物剂量)。在一些实施方案中，与单独施用的皮质类固醇相比，TLR抑制剂与皮质类固醇的组合降低施用的皮质类固醇的有效量。在一些实施方案中，与单独施用另外的治疗剂相比，TLR抑制剂与另外的治疗剂的组合降低治疗剂的施用频率。在一些实施方案中，与单独施用另外的治疗剂相比，TLR抑制剂与另外的治疗剂的组合减少治疗的总持续时间。在一些实施方案中，TLR抑制剂与另外的治疗剂的组合减少与单独施用另外的治疗剂相关的副作用。在一些实施方案中，另外的治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是氟氢可的松或其衍生物、前药、异构体或类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇是氟氢可的松。在一些实施方案中，与有效量的单独的TLR抑制剂或另外的治疗剂相比，有效量的TLR抑制剂与另外的治疗剂的组合更有效。
[0255] TLR抑制剂也可用作疫苗佐剂，用于与调节体液和/或细胞介导的免疫响应的任何材料联合使用，所述材料例如：活病毒、细菌或寄生免疫原；灭活病毒、肿瘤衍生的、原生动物、生物体衍生的、真菌或细菌免疫原、类毒素、毒素；自身抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；重组蛋白；糖蛋白；肽；等等。在一些方面，包括但不限于TLR抑制剂和疫苗的组合的组合疗法用于治疗自身免疫疾病或炎性障碍。在一些方面，包括但不限于TLR抑制剂和疫苗的组合的组合疗法用于治疗传染病。
[0256] 在一些实施方案中，包括但不限于TLR抑制剂和皮质类固醇的组合的组合疗法用于治疗自身免疫疾病或炎性障碍。在一些实施方案中，自身免疫疾病选自但不限于类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，自身免疫性皮肤病，多发性硬化症，胰腺炎，肾小球肾炎，肾盂炎，硬化性胆管炎和I型糖尿病。在一些实施方案中，自身免疫疾病是干燥症。
[0257] 本文还提供试剂盒，其包含如本文提供的TLR抑制剂，以及用于抑制TLR7和/或TLR8依赖性免疫响应的方法的说明书。
[0258] 该试剂盒可包含一个或多个容器，其包含如本文所述的TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)和一组说明书，通常为书面说明书，但包含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也可接受，所述说明书涉及TLR抑制剂或制剂用于预期治疗(例如，压制对TLR7和/或TLR8激动剂的响应，压制TLR7和/或TLR8依赖性免疫响应，改善自身免疫疾病的一种或多种症状，改善慢性炎性疾病的症状，减少响应于病毒的细胞因子产生，和/或治疗和/或预防由TLR7和/或TLR8介导的疾病或障碍的一种或多种症状)的用途和剂量。试剂盒包含的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、剂量给药安排和施用途径的信息。用于TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)的容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可包含含有佐剂的容器。
[0259] 另一方面，本发明提供由有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比率的混合物)和任选有效量的其它活性成分的单独包装组成的试剂盒。试剂盒包括合适的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。该试剂盒可以，例如，包含单独安瓿，每个安瓿含有有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和有效量的其它活性成分，为溶解或冻干形式。
[0260] 如本文所用，术语“治疗(treatment)”，“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指如本文所述，逆转、缓解疾病或障碍或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，在一种或多种症状已经发展之后施用治疗。在其它实施方案中，在没有症状的情况下施用治疗。例如，在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其它易感因素)对易感个体施用治疗。在症状消退后还继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
[0261] 根据本发明的方法，化合物和组合物使用有效于治疗或减轻上文提供的障碍的严重性的任何量和任何施用途径施用。所需的确切量将因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和总体状况，感染的严重性，特定药剂，其施用模式等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制，以便于施用和剂量一致。如本文所用的表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。
[0262] 本发明的药学上可接受的组合物，取决于所治疗的感染的严重性，可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻腔喷雾等施用到人和其它动物。在某些实施方案中，本发明的化合物以每天约0.01mg/kg至约100mg/kg且优选约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
[0263] 在某些实施方案中，式(I)和相关式的化合物的治疗有效量和其它活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和重量，需要治疗的确切的疾病状况及其严重性，制剂的性质和施用方法，且最终由治疗医生或兽医确定。然而，有效量的化合物通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内且特别是通常在每天1至10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常在70和700mg之间，其中该量可以作为每天单独剂量或通常每天以一系列的部分剂量(例如两次，三次，四次，五次或六次)施用，使总日剂量相同。盐或溶剂化物或其生理学功能性衍生物的有效量可以作为化合物本身的有效量的分数确定。
[0264] 在某些实施方案中，药物制剂可以以剂量单位的形式施用，其包含每剂量单位预定量的活性成分。取决于所治疗的疾病状况，施用方法和患者的年龄、重量和状况，这样的单位可以包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的根据本发明的化合物，或药物制剂可以剂量单位的形式施用，每剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含如上所指出的日剂量或部分剂量、或其相应分数的活性成分的那些。此外，这种类型的药物制剂可以使用制药领域通常已知的方法制备。
[0265] 用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0266] 根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂也是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介和溶剂包括水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备可注射剂。
[0267] 可注射制剂可以灭菌，例如，通过以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器过滤，或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0268] 为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物吸收。这通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可以取决于晶体尺寸和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中化合物的微囊基质来制备可注射的贮库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
[0269] 用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物。
[0270] 用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如：柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还任选包含缓冲剂。
[0271] 类似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这样的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。它们任选地含有乳浊剂，且还可以是以下组合物，它们仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这样的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
[0272] 活性化合物也可以是具有如上所指出的一种或多种赋形剂的微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为正常实践，这些剂型还包括除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型任选还包含缓冲剂。它们任选地含有乳浊剂，且还可以是以下组合物，它们仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0273] 用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂按需要混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期在本发明的范围内。另外，本发明预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物至身体的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0274] 根据一个实施方案，本发明涉及抑制生物样品中的TLR7/8活性的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0275] 根据另一个实施方案，本发明涉及以积极方式抑制生物样品中的TLR7/8或其突变体活性的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0276] 本发明的化合物在体外可用作理解TLR7/8的生物学作用的独特工具，包括评估被认为影响TLR7/8的产生和TLR7/8的相互作用和被TLR7/8的产生和TLR7/8的相互作用影响的许多因素。本发明的化合物还可用于开发与TLR7/8相互作用的其它化合物，因为本发明的化合物提供促进该开发的重要结构-活性关系(SAR)信息。结合到TLR7/8的本发明的化合物可用作检测活细胞、固定细胞、生物流体、组织匀浆、纯化的天然生物材料等中的TLR7/8的试剂。例如，通过标记这些化合物，可以识别表达TLR7/8的细胞。另外，基于它们结合TLR7/8的能力，本发明的化合物可用于原位染色，FACS(荧光激活细胞分选)，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，ELISA(酶联免疫吸附试验)等，酶纯化，或用于纯化在透化细胞内表达TLR7/8的细胞。本发明的化合物还可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这种用途可包括但不限于：用作校准标准品，用于量化候选TLR7/8抑制剂在各种功能测定中的活性；在随机化合物筛选中，即在寻找TLR7/8配体的新家族中，用作阻断试剂(blocking reagent)，该化合物可用于阻断目前要求保护的TLR7/8化合物的回收；用于与TLR7/8共结晶，即本发明的化合物将允许形成与TLR7/8结合的化合物的晶体，从而能够通过x射线晶体学确定酶/化合物结构；其它研究和诊断应用，其中优选激活TLR7/8或针对已知量的TLR7/8抑制剂方便地校准这种激活等；在测定中用作测定细胞中TLR7/8表达的探针；和开发用于检测结合到与TLR7/8结合配体相同位点的化合物的测定。
[0277] 本发明的化合物可以自身应用和/或与用于诊断治疗有效性的物理测量组合应用。含有所述化合物的药物组合物和所述化合物治疗TLR7/8介导的病症的用途是用于广谱疗法的有希望的新途径，其导致直接和立即改善健康状态，无论是人或动物中的健康状态。本发明的口服生物可利用的和活性的新化学实体改善患者的便利性和对医师的依从性。
[0278] 式(I)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征在于高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特点形成可再现作用(其中包括缺乏交叉反应性)的基础，以及与目标结构的可靠和安全的相互作用的基础。
[0279] 如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
[0280] 在生物样品中TLR7/8或其突变体活性的调节可用于本领域技术人员已知的多种目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物测定。
[0281] 范例
[0282] 如下文实施例中所述，在某些示例性实施方案中，化合物根据以下一般程序制备。应当理解，尽管一般方法描述本发明的某些化合物的合成，以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。
[0283] 在以下过程、方案和实施例的描述中使用的符号和惯例与当代科学文献中使用的那些一致，例如，the Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry。
[0284] 除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。
[0285] 所用的所有溶剂均市售可得且不经进一步纯化即使用。通常在氮气的惰性气氛下使用无水溶剂进行反应。快速柱色谱通常使用硅胶60(0.035-0.070mm粒径)进行。
[0286] 所有NMR实验均在用于质子NMR的400MHz下配备有Bruker 400BBFO探针的Bruker Mercury Plus 400NMR光谱仪上、或用于质子NMR的300MHz下配备有Bruker 300BBFO探针的Bruker Mercury Plus 300NMR光谱仪上、或用于质子NMR的400MHz下配备有Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD探针的Bruker Avance III400NMR光谱仪上记录。所有氘代溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参考信号(对于1H和13C均设定于δ0.00)。在氘代溶剂不含四甲基硅烷的情况下，残留的非氘代溶剂峰用作参考信号，按照公开的指南
(J.Org.Chem.，Vol.62，No.21，1997)。
(J.Org.Chem.，Vol.62，No.21，1997)。
[0287] LC-MS分析在以下两种仪器任一种上进行：
[0288] SHIMADZU LC-MS机器，该机器由UFLC 20-AD系统和LCMS 2020 MS检测器组成。使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。应用线性梯度，开始于95％A(A：0.05％TFA水溶液)并经2.2min终止于100％B(B：0.05％TFA乙腈溶液)，总运行时间为3.6min。柱温为40℃，流速为1.0mL/min。二极管阵列检测器从200-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 90-900之间扫描，扫描时间为0.6s。
[0289] Agilent Technologies的Agilent 1200系列质谱仪，使用大气化学电离(APCI)或电喷雾电离(ESI)。二极管阵列检测器从200-400nm扫描。在m/z 90-900之间扫描质谱仪，扫描时间为0.6s。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6×50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN+0.1％TFA；流量：2ml/min；梯度：0min：5％B，8min：100％B，8.1min：100％B，8.5min：5％B，10min 5％B或LC/MS Waters ZMD(ESI)。
[0290] HPLC数据得自SHIMAZU LC-MS机器，或者使用Agilent technologies的Agilent 1100系列HPLC获得，使用柱(XBridge C8，3.5μm，4.6x50mm)和两个流动相(流动相A：水+
0.1％TFA；流动相B：ACN+0.1％TFA)。流速为2ml/min。梯度法为：0min：5％B；8min：100％B；
8.1min：100％B；8.5min：5％B；10min 5％B，除非另有说明。
0.1％TFA；流动相B：ACN+0.1％TFA)。流速为2ml/min。梯度法为：0min：5％B；8min：100％B；
8.1min：100％B；8.5min：5％B；10min 5％B，除非另有说明。
[0291] 通常，根据式(I)和本发明的相关式的化合物可以由容易获得的原料制备。如果这些原料非市售可得，则可以通过标准合成技术制备。通常，式(I)和相关式的任何单独的化合物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基，这些因素是本领域普通技术人员所理解的。下文实施例中描述的以下一般方法和程序可用于制备式(I)和相关式的化合物。在以下方案中描述的反应条件，例如温度、溶剂或共同试剂，仅作为实例给出，而不是限制性的。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度，时间，试剂的摩尔数，溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序确定。对于所有的保护和去保护方法，参见Philip J.Kocienski，“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994以及，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，第3版，1999。
[0292] 中间体1：8-溴喹喔啉-5-甲腈
[0293]
[0294] 5-溴-8-甲基喹喔啉：在室温下向5-甲基喹喔啉(9.50g，66.0mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(27.0g，151.7mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌16h。在冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，且残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，滤液用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以得到作为棕色固体(6.00g，41％)的5-溴-8-甲基喹喔啉。MS：m/z＝222.9[M+H]+。
[0295] 5-溴-8-(二溴甲基)喹喔啉：在室温下向5-溴-8-甲基喹喔啉(6.00g，27.0mmol)的CCl4(200mL)溶液中加入NBS(19.2g，108.1mmol)和AIBN(0.71g，4.3mmol)。然后将所得溶液在80℃下搅拌16h。在冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，且残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，然后滤液用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，且残余物通过用EtOAc/石油醚(0％至5％梯度)洗脱的快速色谱法纯化以得到作为浅黄色固体(7.15g，70％)的5-溴-8-(二溴甲基)喹喔啉。MS：m/z＝378.7[M+H]+。
[0296] 8-溴喹喔啉-5-甲醛：在室温下向5-溴-8-(二溴甲基)喹喔啉(13.5g，35.7mmol)的乙醇(290mL)溶液中滴加AgNO3(24.3g，142.9mmol)的水(90mL)溶液。然后将所得混合物在室温下搅拌1h。当反应完成时，反应混合物用乙腈(300mL)稀释并发生沉淀。滤出沉淀，且在减压下浓缩滤液以得到作为黄色固体(10.0g，粗品)的8-溴喹喔啉-5-甲醛。MS：m/z＝236.8[M+H]+。
[0297] (E)-8-溴喹喔啉-5-甲醛肟：在室温下向8-溴喹喔啉-5-甲醛(10g，粗品)的乙醇(100mL)溶液中加入NaOAc(6.34g，73.4mmol)和NH2OH·HCl(3.12g，42.7mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3h。当反应完成时，将反应混合物中的不溶性固体在70℃下滤出，且然后将滤液冷却至0℃并发生沉淀。通过过滤收集沉淀并在烘箱中干燥以得到作为黄色固体+(2.96g，2步33％)的(E)-N-[(8-溴喹喔啉-5-基)亚甲基]羟胺。MS：m/z＝253.9[M+H]。
[0298] 8-溴喹喔啉-5-甲腈：在室温下向(E)-N-[(8-溴喹喔啉-5-基)亚甲基]羟胺(3.47g，13.8mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入Cu(OAc)2(577mg，3.18mmol)和乙酸(1.24g，
20.7mmol)。将所得混合物在88℃下搅拌15h。在冷却至室温后，反应混合物用乙腈(10mL)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，且在减压下浓缩滤液。通过用EtOAc/石油醚(0％至15％梯度)洗脱的快速色谱法纯化残余物以得到作为黄色固体(1.22g，38％)的8-溴喹喔啉-5-甲腈。MS：m/z＝235.8[M+H]+。
20.7mmol)。将所得混合物在88℃下搅拌15h。在冷却至室温后，反应混合物用乙腈(10mL)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，且在减压下浓缩滤液。通过用EtOAc/石油醚(0％至15％梯度)洗脱的快速色谱法纯化残余物以得到作为黄色固体(1.22g，38％)的8-溴喹喔啉-5-甲腈。MS：m/z＝235.8[M+H]+。
[0299] 中间体2：5-溴-8-甲基-[1，7]萘啶
[0300]
[0301] 5-溴-8-甲基-[1，7]萘啶：向5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(3.00g；16.0mmol)、甘油(4.7mL；64.1mmol)、硫酸铁(II)七水合物(892mg；3.2mmol)的混合物中滴加硫酸(5.6mL；96.2mmol)。将所得混合物在120℃下加热过夜。反应混合物用冰、2N氢氧化钠溶液、乙酸乙酯和二氯甲烷处理。在过滤除去深棕色固体后，分离有机层并用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶色谱法纯化粗品以得到5-溴-8-甲基-[1，7]萘啶(470mg，
13％)。MS：m/z＝224[M+H]+。
13％)。MS：m/z＝224[M+H]+。
[0302] 中间体3：8-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪
[0303]
[0304] 8-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪：向4-氯吡啶-2，3-二胺(1.90g，13.20mmol)的THF(100mL)溶液中于室温下加入草醛(1.00g，17.20mmol)。然后将所得溶液在室温搅拌6小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(0％至50％梯度)洗脱，得到8-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪，为黄色固体(2.10g，91％)。MS：m/z＝
166.1[M+H]+。
166.1[M+H]+。
[0305] 中间体4：4-溴-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0306]
[0307] 4-溴-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：在0℃，向4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6.00g，27.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入氢化钠(1.62g，
40.5mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(2.1mL，32.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌8h。当反应完成时，将反应混合物用水(250mL)猝灭，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余的胶状物用己烷(40mL)研磨并干燥，得到4-溴-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]+
吡啶，为棕色半固体(3.80g，62％)。MS：m/z＝227[M+H]。
40.5mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(2.1mL，32.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌8h。当反应完成时，将反应混合物用水(250mL)猝灭，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余的胶状物用己烷(40mL)研磨并干燥，得到4-溴-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]+
吡啶，为棕色半固体(3.80g，62％)。MS：m/z＝227[M+H]。
[0308] 实施例1：化合物1(8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈)的合成
[0309]
[0310] N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯：向8-溴喹喔啉-5-甲腈(900mg，3.85mmol)和N-[(3R，4R)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(808mg，4.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中在室温下加入DIEA(1.58g，
12.20mmol)。将反应溶液在130℃下搅拌3小时。当反应完成时，通过加入水(30mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。
减压除去溶剂，得到N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(1.19g，44％).MS：m/z＝354.1[M+H]+。
12.20mmol)。将反应溶液在130℃下搅拌3小时。当反应完成时，通过加入水(30mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。
减压除去溶剂，得到N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(1.19g，44％).MS：m/z＝354.1[M+H]+。
[0311] 8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-：向N-[(3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(720mg，2.04mmol)的MeOH溶液中在室温下加入氯化氢溶液(12N，6mL，72mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，250mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有0.05％NH3.H2O)，在8分钟内29％至42％梯度；检测器，UV 254nm。得到8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈，为白色固体(490mg，95％)。
[0312] 化合物1：HPLC：98.1％纯度，RT＝1.05min.MS：m/z＝254.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97-7.89(m，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，2.53-2.38(m，1H)，1.16(d，J＝7.0Hz，3H)。
[0313] 以类似方式合成以下化合物：
[0314] 化合物568-(3-氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基)-喹喔啉-5-甲腈盐酸盐：由8-溴喹喔啉-5-甲腈和(4-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯合成。HPLC：92％纯度，RT＝1.50min。MS：m/z＝254[M+H]+。
[0315] 实施例2：化合物2(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺)的合成
[0316]
[0317] N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺：向8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(48mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中在室温下加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸(59mg，0.38mmol)，DIEA(145mg，1.13mmol)和HATU(143mg，0.38mmol)。将所得溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，减压除去溶剂，并通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3)，在8分钟内13％到40％梯度；检测器，UV 254nm。得到N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(18mg，25％)。
[0318] 化合物2：HPLC：92.4％纯度，RT＝3.85min.MS：m/z＝393.4[M十H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.31-4.21(m，1H)，4.08-3.92(m，2H)，3.74-
3.64(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.69-2.54(m，1H)，2.29-2.09(m，5H)，2.06-1.94(m，2H)，
1.83-1.62(m，3H)，1.37-1.20(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。
3.64(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.69-2.54(m，1H)，2.29-2.09(m，5H)，2.06-1.94(m，2H)，
1.83-1.62(m，3H)，1.37-1.20(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0319] 以类似方式合成以下化合物：
[0320] 化合物7(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈和2-(吗啉14-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，
5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至75％梯度；检测器，UV 254nm(18mg，25％，黄色固体)。HPLC：91.7％纯度，RT＝2.14min.MS：m/z＝
381.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，
1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.31-4.21(m，1H)，
4.12-3.96(m，2H)，3.76-3.62(m，5H)，3.09-3.04(m，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.57-2.45(m，
4H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。
5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至75％梯度；检测器，UV 254nm(18mg，25％，黄色固体)。HPLC：91.7％纯度，RT＝2.14min.MS：m/z＝
381.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，
1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.31-4.21(m，1H)，
4.12-3.96(m，2H)，3.76-3.62(m，5H)，3.09-3.04(m，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.57-2.45(m，
4H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0321] 化合物8(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)乙酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(43mg，0.17mmol)和2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3)，在7分钟内22％至35％梯度；检测器，UV 254nm(12mg，17％，黄色固体)。HPLC：94.5％纯度，RT＝4.31min.MS：m/z＝407.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝
8.8Hz，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.79-3.55(m，2H)，
2.47-1.93(m，10H)，1.55-1.39(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，1.08-0.88(m，6H)。
8.8Hz，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.79-3.55(m，2H)，
2.47-1.93(m，10H)，1.55-1.39(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，1.08-0.88(m，6H)。
[0322] 化合物15((2S)-N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-羟基-3-甲基丁酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈和(2S)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在
7分钟内30％至35％梯度；检测器，UV 254nm(29mg，27％，黄色固体)。HPLC：95.0％纯度，RT＝3.35min.MS：m/z＝354.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.93(d，J＝1.9Hz，1H)，
8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.09(d，J＝6.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.05-3.74(m，2H)，3.71-
3.58(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝
6.8Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8Hz，3H)。
7分钟内30％至35％梯度；检测器，UV 254nm(29mg，27％，黄色固体)。HPLC：95.0％纯度，RT＝3.35min.MS：m/z＝354.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.93(d，J＝1.9Hz，1H)，
8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.09(d，J＝6.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.05-3.74(m，2H)，3.71-
3.58(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝
6.8Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0323] 化合物16((2R)-N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-羟基-3-甲基丁酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈和(2R)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在
7分钟内35％至39％梯度；检测器，UV 254nm(14mg，26％，黄色固体)。HPLC：96.1％纯度，RT＝2.16min.MS：m/z＝354.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，
8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，
4.30-4.18(m，1 H)，4.11-3.91(m，2H)，3.86-3.78(m，1H)，3.76-3.63(m，1H)，2.66-2.57(m，
1H)，2.11-1.96(m，1H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，
3H)。
7分钟内35％至39％梯度；检测器，UV 254nm(14mg，26％，黄色固体)。HPLC：96.1％纯度，RT＝2.16min.MS：m/z＝354.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，
8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，
4.30-4.18(m，1 H)，4.11-3.91(m，2H)，3.86-3.78(m，1H)，3.76-3.63(m，1H)，2.66-2.57(m，
1H)，2.11-1.96(m，1H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，
3H)。
[0324] 实施例3：化合物3和4(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1--甲基哌啶-3-基]乙酰胺)的合成
[0325]
[0326] N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺：向8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(48mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中在室温下加入2-(1-甲基哌啶-3-基)乙酸(59mg，0.38mmol)，HATU(144mg，0.38mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)。将所得溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，通过添加水(15mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(30mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有
10mM NH4HCO3)，在8分钟内25％至31％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG，2x 15cm，3um；流动相，
100％MeOH(具有0.1％DEA)，20min内；检测器，UV 254nm。
10mM NH4HCO3)，在8分钟内25％至31％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG，2x 15cm，3um；流动相，
100％MeOH(具有0.1％DEA)，20min内；检测器，UV 254nm。
[0327] 异构体1：(18mg，25％，黄色固体)HPLC：90.3％纯度，RT＝3.55min.MS：m/z＝393.4+[M+H] .1H NMR(400MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.82(d，J＝1.7Hz，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.09-3.94(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.68-2.56(m，1H)，2.27(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.84-1.64(m，3H)，1.64-1.53(m，1H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，
1.03-0.90(m，1H)。
1.03-0.90(m，1H)。
[0328] 异构体2：(11mg，13％，黄色固体)HPLC：95.3％纯度，RT＝5.07min.MS：m/z＝393.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.83-8.69(m，2H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.08-3.89(m，2H)，3.74-3.60(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.67-2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，2.32-1.96(m，6H)，1.82-1.72(m，2H)，
1.67-1.56(m，1H)，1.30-0.85(m，4H)。
1.67-1.56(m，1H)，1.30-0.85(m，4H)。
[0329] 以类似方式合成以下化合物：
[0330] 化合物5和6(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈和2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在8分钟内15％至45％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IC-3，0.46x 10cm，3um；流动相，MtBE(具有0.1％DEA)/MeOH，70％等度，30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(13mg，15％，黄色固体)HPLC：97.3％纯度，RT＝3.00min.MS：m/z＝379.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，
3.61-3.54(m，1H)，2.37-2.26(m，5H)，2.23-1.98(m，6H)，1.91-1.75(m，1H)，1.36-1.21(m，
1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).异构体2：(15mg，16％，黄色固体)HPLC：94.1％纯度，RT＝
4.39min.MS：m/z＝379.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.82-8.69(m，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，4.08-3.88(m，
2H)，3.73-3.60(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.66-2.52(m，4H)，2.33-2.17(m，6H)，2.14-1.95(m，1H)，1.57-1.39(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。
0.1％NH3.H2O)，在8分钟内15％至45％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IC-3，0.46x 10cm，3um；流动相，MtBE(具有0.1％DEA)/MeOH，70％等度，30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(13mg，15％，黄色固体)HPLC：97.3％纯度，RT＝3.00min.MS：m/z＝379.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，
3.61-3.54(m，1H)，2.37-2.26(m，5H)，2.23-1.98(m，6H)，1.91-1.75(m，1H)，1.36-1.21(m，
1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).异构体2：(15mg，16％，黄色固体)HPLC：94.1％纯度，RT＝
4.39min.MS：m/z＝379.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.82-8.69(m，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，4.08-3.88(m，
2H)，3.73-3.60(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.66-2.52(m，4H)，2.33-2.17(m，6H)，2.14-1.95(m，1H)，1.57-1.39(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0331] 化合物13和14((2S)-N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-环丙基-2-羟基乙酰胺和(2R)-N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-环丙基-2-羟基乙酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(52mg，0.20mmol)和2-环丙基-2-羟基乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至62％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，50％等度，15min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(20mg，27％，黄色固体)HPLC：96.1％纯度，RT＝1.17min.MS：m/z＝352.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝
8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(d，J＝6.1Hz，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.45(t，J＝6.4Hz，1H)，
2.61-2.50(m，1H)，1.08-0.95(m，4H)，0.40-0.22(m，4H).异构体2：(11mg，13％，黄色固体)HPLC：97.4％纯度，RT＝1.19min.MS：m/z＝352.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.94(d，J＝1.7Hz，1H)，8.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，
1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(d，J＝5.7Hz，1H)，4.56-4.46(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，
4.03-3.94(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.67-3.53(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，1.12-1.02(m，
1H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.41-0.25(m，4H)。
0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至62％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，50％等度，15min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(20mg，27％，黄色固体)HPLC：96.1％纯度，RT＝1.17min.MS：m/z＝352.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝
8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(d，J＝6.1Hz，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.45(t，J＝6.4Hz，1H)，
2.61-2.50(m，1H)，1.08-0.95(m，4H)，0.40-0.22(m，4H).异构体2：(11mg，13％，黄色固体)HPLC：97.4％纯度，RT＝1.19min.MS：m/z＝352.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.94(d，J＝1.7Hz，1H)，8.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，
1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(d，J＝5.7Hz，1H)，4.56-4.46(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，
4.03-3.94(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.67-3.53(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，1.12-1.02(m，
1H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.41-0.25(m，4H)。
[0332] 实施例4：化合物9(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟哌啶-4-基)乙酰胺)的合成
[0333]
[0334] 4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向8-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(129mg，0.51mmol)的DCM(8mL)溶液中在室温下加入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟哌啶-4-基]乙酸(266mg，1.02mmol)，HATU(388mg，1.02mmol)和DIEA(394mg，3.06mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内40％至53％梯度；检测器，UV 254nm。得到4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-4-氟哌啶-
1-甲酸酯，为黄色固体(76mg，30％).MS：m/z＝497.3[M+H]+。
1-甲酸酯，为黄色固体(76mg，30％).MS：m/z＝497.3[M+H]+。
[0335] N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟哌啶-4-基)乙酰胺：向4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.15mmol)的MeOH(4mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(12N，4mL，48mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内15％至42％梯度；检测器，UV 254nm。得到N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(13mg，19％)。
[0336] 化合物9：MS：m/z＝497.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13-8.01(m，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.26-3.86(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.74-2.61(m，4H)，2.50-
2.36(m，3H)，1.76-1.55(m，4H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。
2.36(m，3H)，1.76-1.55(m，4H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0337] 实施例5：化合物10(N-[(3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺)的合成
[0338]
[0339] N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺：向N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟哌啶-4-基)乙酰胺(32mg，0.08mmol)的MeOH(3mL)溶液中在室温下加入(HCHO)n(44mg，0.49mmol)，NaOAC(135mg，1.64mmol)和NaBH4(15mg，0.41mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3)，在7分钟内35％到65％梯度；检测器，UV 254nm。得到N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(7mg，
21％)。
21％)。
[0340] 化合物10：HPLC：90.3％纯度，RT＝5.76min.MS：m/z＝411.3[M+H]+.1H NMR(300M[Hz，甲醇-d4，ppm)δ8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.31-4.16(m，1H)，4.11-3.88(m，2H)，3.73-3.59(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，3.22-3.06(m，2H)，2.80(s，3H)，2.73-2.52(m，3H)，2.25-1.96(m，4H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0341] 实施例6：化合物11和12(N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]乙酰胺)的合成
[0342]
[0343] 4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(二乙氧基磷酰基)甲酸乙酯(950mg，4.52mmol)的THF(50mL)溶液中在0℃下加入氢化钠(102mg，4.25mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后在0℃下加入3，3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(798mg，3.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，温热至室温，并在室温下搅拌3h。
当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。
合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(0％至50％梯度)洗脱，得到4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3，3-二甲基哌啶-
1-甲酸叔丁酯，为无色油(560mg，35％).MS：m/z＝205.9[M-100+1]+。
当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。
合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(0％至50％梯度)洗脱，得到4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3，3-二甲基哌啶-
1-甲酸叔丁酯，为无色油(560mg，35％).MS：m/z＝205.9[M-100+1]+。
[0344] 4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：向4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g，3.62mmol)的EtOH(30mL)溶液中在氮气气氛下加入钯碳(138mg，0.13mmol)。将反应罐抽真空并用氢气冲洗。然后在室温下使用氢气球在氢气气氛下将反应混合物氢化3小时。当反应完成时，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油(1.01g，92％).MS：m/z＝207.9[M-100+1]+。
[0345] 2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-3,3-二氟哌啶-4-基]乙酸：向4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，3.29mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中在室温下加入氢氧化钠溶液(500mg/25mL水，12.5mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌16h。当反应完成时，将反应混合物在真空下浓缩。用氯化氢溶液(4N)将残留混合物的pH值调节至5，然后将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-3，3-二氟哌啶-4-基]乙酸，为无色油(504mg，42％).MS：m/z＝280.1[M+H]+。
[0346] 2-4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯：向8-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈(208mg，0.82mmol)的DCM(14mL)溶液中在室温下加入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-3，3-二氟哌啶-4-基]乙酸(581mg，2.08mmol)，HATU(620mg，1.63mmol)和DIEA(633mg，4.90mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。当反应完成时，通过添加水(15mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(320mg，粗品).MS：m/z＝515.3[M+H]+。
[0347] N-[(3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-
2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]乙酰胺：向4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-
4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，粗品)的HCOOH(26mL)溶液在室温下加入福尔马林(10％，15mL，54mmol)。将得到的混合物在140℃下搅拌1h。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在8分钟内3O％至44％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，50％等度，15min内；检测器，UV 254nm。
2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]乙酰胺：向4-([[(3R，4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-
4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，粗品)的HCOOH(26mL)溶液在室温下加入福尔马林(10％，15mL，54mmol)。将得到的混合物在140℃下搅拌1h。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mM NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在8分钟内3O％至44％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，50％等度，15min内；检测器，UV 254nm。
[0348] 异构体1：(93mg，59％，黄色固体)HPLC：93.2％纯度，RT＝2.67min.MS：m/z＝429.4+ 1[M+H] .H NM[R(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，
7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.30-4.17(m，1H)，4.07-
3.88(m，2H)，3.73-3.60(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.69-2.50(m，2H)，
2.34-2.01(m，7H)，1.85-1.72(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.30-4.17(m，1H)，4.07-
3.88(m，2H)，3.73-3.60(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.69-2.50(m，2H)，
2.34-2.01(m，7H)，1.85-1.72(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0349] 异构体2：(11mg，13％，黄色固体)HPLC：93.1％纯度，RT＝2.74min.MS：m/z＝429.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.82-8.69(m，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.31-4.18(m，1H)，4.07-3.89(m，2H)，3.73-3.60(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.69-2.50(m，2H)，2.38-1.89(m，7H)，1.79-1.68(m，
1H)，1.56-1.41(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
1H)，1.56-1.41(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0350] 实施例7：化合物17((3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺)的合成
[0351]
[0352] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯：向5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(245mg，0.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中在室温下加入N-[(3R，4R)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(241mg，1.20mmol)，Pd2(dba)3.CHCl3(124mg，0.12mmol)，K3PO4(768mg，3.62mmol)和DavePhos(93mg，0.23mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌3小时。当反应完成时，将反应混合物中的固体滤出，并将滤液用水(20mL)稀释。将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。
减压除去溶液，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％至20％梯度)洗脱，得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为棕色固体(298mg，85％).MS：m/z＝396.2[M+H]+。
减压除去溶液，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％至20％梯度)洗脱，得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为棕色固体(298mg，85％).MS：m/z＝396.2[M+H]+。
[0353] (3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺：向N-[(3R,4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)的甲醇(3mL)溶液中在室温下加入氯化氢溶液(6M/二噁烷，2mL，12mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内30％至51％梯度；检测器，UV 254nm。得到(3R，4R)-
4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺，为黄色固体(25mg，64％)。
4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺，为黄色固体(25mg，64％)。
[0354] 化合物17：HPLC：93.4％纯度，RT＝2.08min.MS：m/z＝296.0[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.89(d，J＝3.9Hz，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.40(m，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.58-3.43(m，3H)，3.38-
3.27(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
3.27(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0355] 实施例8：化合物18(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺)的合成
[0356]
[0357] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺：向(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(38mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中在室温下加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸(63mg，0.40mmol)，DIEA(31mg，0.24mmol)和HATU(307mg，0.81mmol，6.36当量，95％)。将所得溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内35％至42％梯度；检测器，UV
254nm。得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(25mg，44％)。
254nm。得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(25mg，44％)。
[0358] 化合物18：HPLC：98.4％纯度，RT＝0.90min.MS：m/z＝435.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.86(m，1H)，8.69(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.98-7.84(m，2H)，7.54-7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54-4.40(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.58-3.45(m，1H)，3.37-3.25(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，2.14-1.99(m，5H)，1.78(d，J＝9.4Hz，2H)，1.61-1.44(m，3H)，1.19-1.02(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0359] 以类似的方式合成以下化合物：
[0360] 化合物23(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺和2-(吗啉-4-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有0.05％NH3.H2O)，在8分钟内39％至59％梯度；检测器，UV 254nm(35mg，39％，黄色固体)。HPLC：96.3％纯度，RT＝2.80min.MS：m/z＝423.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.96-8.87(m，1H)，8.70(d，J＝8.8，1.7Hz，
1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.55-7.44(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.01-
3.89(m，1H)，3.72-3.37(m，7H)，3.06-2.88(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.47-2.37(m，4H)，
0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.55-7.44(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.01-
3.89(m，1H)，3.72-3.37(m，7H)，3.06-2.88(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.47-2.37(m，4H)，
0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0361] 化合物24(2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(60mg，0.20mmol)和2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有
10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在10分钟内40％至52％梯度；检测器，UV 254nm(45mg，+ 1
49％，黄色固体)。HPLC：98.4％纯度，RT＝4.24min.MS：m/z＝449.4[M+H] .H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.87(m，1H)，8.70(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.55-
7.44(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.66-3.46(m，
2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.22-1.99(m，8H)，1.58-1.44(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)，1.03-0.91(m，6H)。
10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在10分钟内40％至52％梯度；检测器，UV 254nm(45mg，+ 1
49％，黄色固体)。HPLC：98.4％纯度，RT＝4.24min.MS：m/z＝449.4[M+H] .H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.87(m，1H)，8.70(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.55-
7.44(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.66-3.46(m，
2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.22-1.99(m，8H)，1.58-1.44(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)，1.03-0.91(m，6H)。
[0362] 化合物31((2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]丁酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺和(2S)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内40％至56％梯度；检测器，UV 254nm(42mg，53％，黄色固体)。HPLC：98.2％纯度，RT＝4.89min.MS：m/z＝396.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.94-8.86(m，1H)，8.72(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，
6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58-4.36(m，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.59-3.42(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.06-1.91(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，
3H)，0.79(d，J＝6.7Hz，3H)。
6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58-4.36(m，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.59-3.42(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.06-1.91(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，
3H)，0.79(d，J＝6.7Hz，3H)。
[0363] 化合物32((2R)-2-羟基-3-甲基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]丁酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(60mg，0.20mmol)和(2S)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内40％至56％梯度；检测器，UV 254nm(42mg，52％，黄色固体)。
HPLC：97.6％纯度，RT＝1.68min.MS：m/z＝396.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ
8.89-8.80(m，1H)，8.73(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，
6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.03-3.86(m，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.61-3.43(m，2H)，2.75-2.59(m，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，
3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。
HPLC：97.6％纯度，RT＝1.68min.MS：m/z＝396.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ
8.89-8.80(m，1H)，8.73(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，
6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.03-3.86(m，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.61-3.43(m，2H)，2.75-2.59(m，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，
3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0364] 实施例9：化合物19和20(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺)的合成
[0365]
[0366] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺：向(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(119mg，0.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中在室温下加入2-(1-甲基哌啶-3-基)乙酸(152mg，0.97mmol)，DIEA(76mg，0.59mmol)和HATU(735mg，1.93mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内40％至70％梯度；检测器，UV 254nm。
然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，88％等度，30min内；检测器，UV
254nm。
然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，88％等度，30min内；检测器，UV
254nm。
[0367] 异构体1：(20mg，11％，黄色固体)HPLC：97.8％纯度，RT＝2.39min.MS：m/z＝435.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.87(m，1H)，8.70(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.55-7.44(m，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.69-3.57(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.38-3.27(m，1H)，2.62-2.51(m，3H)，2.14-
1.94(m，5H)，1.88-1.73(m，2H)，1.65-1.48(m，3H)，1.44-1.33(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，
3H)，0.91-0.74(m，1H)。
1.94(m，5H)，1.88-1.73(m，2H)，1.65-1.48(m，3H)，1.44-1.33(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，
3H)，0.91-0.74(m，1H)。
[0368] 异构体2：(25mg，14％，黄色固体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.25min.MS：m/z＝435.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.94-8.86(m，1H)，8.69(d，1H)，7.99-7.83(m，2H)，7.54-7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.58-3.45(m，1H)，3.37-3.25(m，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.12-1.97(m，5H)，1.92-
1.73(m，2H)，1.60-1.49(m，3H)，1.45-1.34(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-0.78(m，
1H)。
1.73(m，2H)，1.60-1.49(m，3H)，1.45-1.34(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-0.78(m，
1H)。
[0369] 以类似方式合成以下化合物：
[0370] 化合物21和22(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(109mg，0.37mmol)和2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有0.05％NH3.H2O)，在8分钟内39％至54％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IC-3，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/IPA，50％等度，30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(20mg，
11％，黄色固体)HPLC：99.5％纯度，RT＝2.87min.MS：m/z＝421.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.86(m，1H)，8.69(d，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.67-3.45(m，2H)，3.37-3.27(m，1H)，2.58-2.30(m，5H)，2.26-2.01(m，6H)，1.91-
1.73(m，1H)，1.39-1.21(m，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).异构体2：(20mg，11％，黄色固体)HPLC：98.8％纯度，RT＝2.88min.MS：m/z＝421.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.94-8.86(m，1H)，8.74-8.64(m，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-
7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.67-3.45(m，
2H)，3.36-3.29(m，1H)，2.59-2.33(m，5H)，2.28-2.05(m，6H)，1.97-1.79(m，1H)，1.44-1.26(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)。
11％，黄色固体)HPLC：99.5％纯度，RT＝2.87min.MS：m/z＝421.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.95-8.86(m，1H)，8.69(d，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.67-3.45(m，2H)，3.37-3.27(m，1H)，2.58-2.30(m，5H)，2.26-2.01(m，6H)，1.91-
1.73(m，1H)，1.39-1.21(m，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).异构体2：(20mg，11％，黄色固体)HPLC：98.8％纯度，RT＝2.88min.MS：m/z＝421.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.94-8.86(m，1H)，8.74-8.64(m，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-
7.43(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.67-3.45(m，
2H)，3.36-3.29(m，1H)，2.59-2.33(m，5H)，2.28-2.05(m，6H)，1.97-1.79(m，1H)，1.44-1.26(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0371] 化合物29和30((2S)-2-环丙基-2-羟基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和(2R)-2-环丙基-2-羟基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺和2-环丙基-2-羟基乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内35％至52％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，90％等度，30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(25mg，19％，黄色固体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.59min.MS：m/z＝394.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.94-8.86(m，1H)，8.71(d，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.02-3.89(m，
1H)，3.72-3.60(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，2.60-2.51(m，1H)，1.09-0.93(m，4H)，0.43-0.21(m，4H).异构体2：(18mg，10％，黄色固体)HPLC：99.7％纯度，RT＝2.30min.MS：m/z＝394.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.89-8.80(m，1H)，8.75(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.60-3.43(m，2H)，2.75-2.59(m，1H)，1.24-1.07(m，4H)，0.57-
0.37(m，4H)。
1H)，3.72-3.60(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，2.60-2.51(m，1H)，1.09-0.93(m，4H)，0.43-0.21(m，4H).异构体2：(18mg，10％，黄色固体)HPLC：99.7％纯度，RT＝2.30min.MS：m/z＝394.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.89-8.80(m，1H)，8.75(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.60-3.43(m，2H)，2.75-2.59(m，1H)，1.24-1.07(m，4H)，0.57-
0.37(m，4H)。
[0372] 实施例10：化合物25(2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成
[0373]
[0374] 4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3R,4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(48mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中在室温下加入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟哌啶-4-基]乙酸(82mg，0.31mmol)，DIEA(31mg，0.24mmol)和HATU(307mg，
0.81mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，将反应混合物用水(10mL)稀释，并将所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(80mg，粗品)。
0.81mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，将反应混合物用水(10mL)稀释，并将所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(80mg，粗品)。
[0375] 2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺：向4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，粗品)的甲醇(3mL)溶液中在室温下加入氯化氢溶液(6N/二噁烷，2mL，12mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在
7分钟内32％至38％梯度；检测器，UV 254nm。得到2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(12mg，1.3％，2步)。
7分钟内32％至38％梯度；检测器，UV 254nm。得到2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(12mg，1.3％，2步)。
[0376] 化合物25：HPLC：95.2％纯度，RT＝2.93min.MS：m/z＝439.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.86-8.78(m，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.34(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.10-
3.90(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，2.81-2.60(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)，
1.05-0.85(m，3H)。
3.90(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，2.81-2.60(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)，
1.05-0.85(m，3H)。
[0377] 实施例11：化合物26(2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成
[0378]
[0379] 2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺：向2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(48mg，0.11mmol)的甲醇(3mL)溶液中在室温下加入(CH2O)n(95mg，1.05mmol)，NaOAC(190mg，2.32mmol)和NaBH4(66mg，1.76mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。当反应完成时，通过加入水(5mL)将其猝灭。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得的混合物。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，且残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um，13nm；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内30％至55％梯度；检测器，UV
254nm。得到2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(20mg，40％)。
254nm。得到2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(20mg，40％)。
[0380] 化合物26：HPLC：98.3％纯度，RT＝3.39min.MS：m/z＝453.5[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.88-8.79(m，1H)，8.74(d，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.40(m，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.54(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.72-
3.60(m，1H)，3.62-3.49(m，1H)，3.47-3.36(m，1H)，2.74-2.45(m，5H)，2.40-2.26(m，5H)，
1.95-1.89(m，3H)，1.98-1.75(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
3.60(m，1H)，3.62-3.49(m，1H)，3.47-3.36(m，1H)，2.74-2.45(m，5H)，2.40-2.26(m，5H)，
1.95-1.89(m，3H)，1.98-1.75(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0381] 实施例12：化合物27和28(2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成[0382]
[0383] 3，3-二氟-4-([[(3R,4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-胺(50mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中在室温下加入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-3，3-二氟哌啶-4-基]乙酸(62mg，0.22mmol)，DIEA(32mg，0.24mmol)和HATU(307mg，0.81mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，通过添加水(10mL)将其猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶液减压浓缩，得到3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-
3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸酯，为黄色固体(80mg，粗品)。MS：m/z＝557.5[M+H]+。
3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸酯，为黄色固体(80mg，粗品)。MS：m/z＝557.5[M+H]+。
[0384] 3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，粗品)的甲醇(3mL)溶液中在室温下加入氯化氢溶液(6N/二噁烷，2mL，12mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。当反应完成时，通过添加水(10mL)将其猝灭。将所得混合物的pH值用饱和NaHCO3溶液调节至8。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到2-(3，3-二氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(60mg，粗品)。MS：m/z＝557.5[M+H]+。
[0385] 2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺：向2-(3，3-二氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-[8-(三氟甲基)喹啉-5-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(60mg，粗品)的甲醇(4mL)溶液中在室温下加入(CH2O)n(110mg，2.45mmol)，NaOAC(200mg，4.86mmol)和NaBH4(72mg，3.79mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8分钟内35％至
50％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IC-3，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/IPA，
50％等度，20min内；检测器，UV 254nm。
50％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IC-3，0.46 x 15cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/IPA，
50％等度，20min内；检测器，UV 254nm。
[0386] 异构体1：(12mg，15％，3步，灰白色固体)HPLC：99.0％纯度，RT＝3.06min.MS：m/z＝471.5[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.96-8.87(m，1H)，8.75-8.65(m，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.44(m，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.68-3.46(m，2H)，2.98-2.86(m，1H)，2.67-2.56(m，1H)，
2.50-2.44(m，2H)，2.29-2.02(m，7H)，1.98-1.84(m，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.38-1.20(m，
1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)。
2.50-2.44(m，2H)，2.29-2.02(m，7H)，1.98-1.84(m，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.38-1.20(m，
1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)。
[0387] 异构体2：(12mg，15％，3步，黄色固体)HPLC：99.5％纯度，RT＝3.01min.MS：m/z＝+ 1471.5[M+H] .H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.01-8.93(m，1H)，8.83-8.71(m，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.50(m，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，4.64-
4.40(m，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.74-3.62(m，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.14-2.83(m，2H)，
2.82-2.71(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.38-1.88(m，8H)，1.81-1.70(m，1H)，1.52-1.34(m，
1H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)。
4.40(m，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.74-3.62(m，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.14-2.83(m，2H)，
2.82-2.71(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.38-1.88(m，8H)，1.81-1.70(m，1H)，1.52-1.34(m，
1H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)。
[0388] 实施例13：化合物33((3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺)的合成
[0389]
[0390] 5-溴-8-甲基喹啉：向5-溴-2-甲基苯胺(980mg，5.27mmol)在HCl溶液(2M，30mL)中的混合物中在室温下加入3，3-二乙氧基丙-1-烯(1.67g，12.80mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌16小时。当反应完成时，用碳酸氢钠溶液(4M)将反应混合物的pH值调节至7-8。将所得混合物用DCM(100mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％至70％梯度)洗脱，得到5-溴-8-甲基喹啉，为黄色固体(360mg，30％).MS：m/z＝223.9[M+H]+。
[0391] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯：向5-溴-8-甲基喹啉(360mg，1.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中在室温下加入N-[(3R，4R)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(342mg，1.71mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(177mg，0.17mmol)，K3PO4(1088mg，5.12mmol)和Davephos(135mg，0.34mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌3小时。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(100mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％至25％梯度)洗脱，得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色油(400mg，72％).MS：m/z＝342.2[M+H]+。
[0392] (3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺：向N-[(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)的甲醇(5mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，3mL，12mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至60％梯度；检测器，UV 254nm。得到(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺，为黄色固体(60mg，42％)。
[0393] 化合物33：HPLC：99.5％纯度，RT＝1.07min.MS：m/z＝242.3[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.82-8.74(m，1H)，8.71-8.61(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.37-3.25(m，1H)，3.23-3.12(m，1H)，2.63(s，3H)，2.56-2.40(m，1H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H)。
[0394] 实施例14：化合物34(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺)的合成
[0395]
[0396] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺：向(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺(40mg，0.16mmol)的N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中在室温下加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸(38mg，0.24mmol)，HATU(91mg，0.24mmol)和DIEA(101mg，0.78mmol)。将所得溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内5％至61％梯度；检测器，UV 254nm。得到N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为黄色固体(20mg，31％)。
[0397] 化合物34：HPLC：97.4％纯度，RT＝2.79min.MS：m/z＝381.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.84-8.75(m，1H)，8.73-8.59(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.32-3.19(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.90-2.78(m，2H)，2.71-2.52(m，4H)，2.30-2.12(m，5H)，2.09-1.93(m，
2H)，1.88-1.62(m，3H)，1.42-1.17(m，2H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)。
2H)，1.88-1.62(m，3H)，1.42-1.17(m，2H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)。
[0398] 以类似方式合成以下化合物：
[0399] 化合物39(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和2-(吗啉-4-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8分钟内20％至50％梯度；检测器，UV 254nm(20mg，24％，黄色固体)。HPLC：99.1％纯度，RT＝1.29min.MS：m/z＝
369.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.76(m，1H)，8.69-8.59(m，1H)，7.52-
7.41(m，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.66-4.54(m，1H)，3.81-3.64(m，5H)，3.50-3.37(m，
1H)，3.31-3.11(m，3H)，3.12-2.99(m，2H)，2.78-2.57(m，4H)，2.62-2.45(m，4H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。
369.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.76(m，1H)，8.69-8.59(m，1H)，7.52-
7.41(m，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.66-4.54(m，1H)，3.81-3.64(m，5H)，3.50-3.37(m，
1H)，3.31-3.11(m，3H)，3.12-2.99(m，2H)，2.78-2.57(m，4H)，2.62-2.45(m，4H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。
[0400] 化合物40(2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和2-(1，4-二甲基哌啶-4-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在
8分钟内30％至60％梯度；检测器，UV 254nm(10mg，15％，浅黄色固体)。HPLC：97.3％纯度，RT＝2.30min.MS：m/z＝395.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.83-8.74(m，1H)，
8.54-8.44(m，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H)，4.49-
4.34(m，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，
2.55-2.49(m，4H)，2.45-2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，2.15-1.98(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)，
1.39-1.25(m，2H)，1.20-1.13(m，1H)，0.92-0.88(m，6H)。
8分钟内30％至60％梯度；检测器，UV 254nm(10mg，15％，浅黄色固体)。HPLC：97.3％纯度，RT＝2.30min.MS：m/z＝395.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.83-8.74(m，1H)，
8.54-8.44(m，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H)，4.49-
4.34(m，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，
2.55-2.49(m，4H)，2.45-2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，2.15-1.98(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)，
1.39-1.25(m，2H)，1.20-1.13(m，1H)，0.92-0.88(m，6H)。
[0401] 化合物47((2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]丁酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和(2S)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内35％至45％梯度；检测器，UV 254nm(20mg，24％，橙色固体)。HPLC：99.6％纯度，RT＝
1.40min.MS：m/z＝342.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.77(m，1H)，8.71-
8.61(m，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.94-3.86(m，
1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.32-3.16(m，2H)，2.76-2.60(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。
1.40min.MS：m/z＝342.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.77(m，1H)，8.71-
8.61(m，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.94-3.86(m，
1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.32-3.16(m，2H)，2.76-2.60(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0402] 化合物48((2R)-2-羟基-3-甲基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]丁酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和(2R)-2-羟基-3-甲基丁酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内35％至45％梯度；检测器，UV 254nm(23mg，29％，橙色固体)。HPLC：99.7％纯度，RT＝
1.39min.MS：m/z＝342.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.77(m，1H)，8.70-
8.60(m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，3.94(d，J＝
3.6Hz，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.53-3.41(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，2.77-2.62(m，4H)，
2.18-2.00(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
1.39min.MS：m/z＝342.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.85-8.77(m，1H)，8.70-
8.60(m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，3.94(d，J＝
3.6Hz，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.53-3.41(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，2.77-2.62(m，4H)，
2.18-2.00(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0403] 实施例15：化合物35和36(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺)的合成
[0404]
[0405] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]乙酰胺：向(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺(49mg，
0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在室温下加入2-(1-甲基哌啶-3-基)乙酸(46mg，
0.30mmol)，HATU(120mg，0.30mmol)和DIEA(126mg，0.98mmol)。将所得溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在7分钟内20％至57％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG-3，0.46 x 10cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，80％等度，30min内；检测器，UV 254nm。
0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在室温下加入2-(1-甲基哌啶-3-基)乙酸(46mg，
0.30mmol)，HATU(120mg，0.30mmol)和DIEA(126mg，0.98mmol)。将所得溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和
0.1％NH3.H2O)，在7分钟内20％至57％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IG-3，0.46 x 10cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，80％等度，30min内；检测器，UV 254nm。
[0406] 异构体1：(15mg，19％，红色固体)HPLC：99.8％纯度，RT＝1.31min.MS：m/z＝381.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.84-8.75(m，1H)，8.72-8.62(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.30-
3.09(m，4H)，2.72-2.51(m，8H)，2.51-2.37(m，1H)，2.31-2.09(m，3H)，1.91-1.65(m，3H)，
1.24-1.10(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
3.09(m，4H)，2.72-2.51(m，8H)，2.51-2.37(m，1H)，2.31-2.09(m，3H)，1.91-1.65(m，3H)，
1.24-1.10(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0407] 异构体2：(18mg，10％，黄色固体)HPLC：99.5％纯度，RT＝1.30min.MS：m/z＝381.2+ 1[M+H] .H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.84-8.75(m，1H)，8.73-8.63(m，1H)，7.51-7.40(m，
2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.38-
3.31(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.83-2.69(m，4H)，2.72-2.54(m，5H)，
2.38-2.21(m，3H)，2.00-1.83(m，2H)，1.86-1.65(m，1H)，1.31-1.13(m，1H)，1.07(d，J＝
6.9Hz，3H)。
2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.38-
3.31(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.83-2.69(m，4H)，2.72-2.54(m，5H)，
2.38-2.21(m，3H)，2.00-1.83(m，2H)，1.86-1.65(m，1H)，1.31-1.13(m，1H)，1.07(d，J＝
6.9Hz，3H)。
[0408] 以类似方式合成以下化合物：
[0409] 化合物37和38(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺和N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]-2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8分钟内20％至47％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种异构体：柱，CHIRALPAK IG-3，0.46x 10cm，3um；流动相，MtBE(具有
0.1％DEA)/EtOH，70％等度，在30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(25mg，26％，红色固体)HPLC：97.7％纯度，RT＝2.14min.MS：m/z＝367.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.89-8.83(m，1H)，8.60-8.48(m，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.43(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，
3.13-3.02(m，1H)，2.65-2.30(m，8H)，2.27-2.05(m，6H)，1.94-1.80(m，1H)，1.41-1.28(m，
1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).异构体2：(25mg，26％，黄色固体)HPLC：95.2％纯度，RT＝
2.16min.MS：m/z＝367.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.89-8.83(m，1H)，8.60-
8.53(m，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.43(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.62-
2.57(m，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.49-2.37(m，4H)，2.20(d，J＝9.5Hz，5H)，2.15-2.06(m，
1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)。
0.1％DEA)/EtOH，70％等度，在30min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(25mg，26％，红色固体)HPLC：97.7％纯度，RT＝2.14min.MS：m/z＝367.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ
8.89-8.83(m，1H)，8.60-8.48(m，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.43(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，
3.13-3.02(m，1H)，2.65-2.30(m，8H)，2.27-2.05(m，6H)，1.94-1.80(m，1H)，1.41-1.28(m，
1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).异构体2：(25mg，26％，黄色固体)HPLC：95.2％纯度，RT＝
2.16min.MS：m/z＝367.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.89-8.83(m，1H)，8.60-
8.53(m，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.43(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.62-
2.57(m，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.49-2.37(m，4H)，2.20(d，J＝9.5Hz，5H)，2.15-2.06(m，
1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0410] 化合物45和46((2S)-2-环丙基-2-羟基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺和(2R)-2-环丙基-2-羟基-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)：由(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺和2-环丙基-2-羟基乙酰胺合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge RP18 OBD柱，
150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内20％至
50％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46 x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，70％等度，15min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(25mg，22％，红色固体)HPLC：97.6％纯度，RT＝+ 1
1.26min.MS：m/z＝340.3[M+H] .H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ9.18-9.08(m，1H)，8.92-
8.83(m，1H)，7.82-7.61(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.93-3.81(m，
1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.46-3.31(m，2H)，2.77-2.61(m，4H)，1.11-1.04(m，4H)，0.56-0.29(m，4H).异构体2：(25mg，22％，红色固体)HPLC：98.1％纯度，RT＝1.26min.MS：m/z＝340.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.87-8.74(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.02(d，J＝
7.9Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.57-3.44(m，1H)，
3.32-3.20(m，2H)，2.77-2.62(m，4H)，1.26-1.05(m，4H)，0.60-0.37(m，4H)。
150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内20％至
50％梯度；检测器，UV 254nm。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，CHIRALPAK IA-3，0.46 x 5cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，70％等度，15min内；检测器，UV 254nm。异构体1：(25mg，22％，红色固体)HPLC：97.6％纯度，RT＝+ 1
1.26min.MS：m/z＝340.3[M+H] .H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ9.18-9.08(m，1H)，8.92-
8.83(m，1H)，7.82-7.61(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.93-3.81(m，
1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.46-3.31(m，2H)，2.77-2.61(m，4H)，1.11-1.04(m，4H)，0.56-0.29(m，4H).异构体2：(25mg，22％，红色固体)HPLC：98.1％纯度，RT＝1.26min.MS：m/z＝340.4[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.87-8.74(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.02(d，J＝
7.9Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.57-3.44(m，1H)，
3.32-3.20(m，2H)，2.77-2.62(m，4H)，1.26-1.05(m，4H)，0.60-0.37(m，4H)。
[0411] 实施例16：化合物41(2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成
[0412]
[0413] 4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺(59mg，0.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中在室温下加入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟哌啶-4-基]乙酸(101mg，0.39mmol)，HATU(138mg，0.36mmol)和DIEA(153mg，1.18mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内32％至35％梯度；检测器，UV
254nm。获得了4-氟-4-([[(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(19mg，16％).MS：m/z＝485.3[M+H]+。
254nm。获得了4-氟-4-([[(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(19mg，16％).MS：m/z＝485.3[M+H]+。
[0414] 2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺：向4-氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.04mmol)的甲醇(3mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，1mL，4mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内32％至35％梯度；检测器，UV 254nm。获得2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，为浅黄色固体(10mg，71％)。
[0415] 化合物41：HPLC：96.3％纯度，RT＝0.85min.MS：m/z＝385.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.84-8.76(m，1H)，8.74-8.63(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.01-6.92(m，1H)，4.69-4.57(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.52-3.39(m，1H)，3.36-3.00(m，6H)，
2.82-2.56(m，6H)，2.23-1.85(m，4H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。
2.82-2.56(m，6H)，2.23-1.85(m，4H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。
[0416] 实施例17：化合物42(2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成
[0417]
[0418] 2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺：向2-(4-氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-
3-基]乙酰胺(176mg，0.46mmol)的MeOH(30mL)溶液在室温下加入(CH2O)n(423mg，4.69mmol)和NaOAc(790mg，9.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后分批加入NaBH4(275mg，
7.27mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，且残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内
30％至43％梯度；检测器，UV 254nm。获得2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(90mg，49％)。
3-基]乙酰胺(176mg，0.46mmol)的MeOH(30mL)溶液在室温下加入(CH2O)n(423mg，4.69mmol)和NaOAc(790mg，9.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后分批加入NaBH4(275mg，
7.27mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，且残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内
30％至43％梯度；检测器，UV 254nm。获得2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色固体(90mg，49％)。
[0419] 化合物42：HPLC：96.5％纯度，RT＝7.86min.MS：m/z＝399.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.89-8.83(m，1H)，8.60-8.52(m，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.55-4.43(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.14-3.06(m，1H)，2.62-2.42(m，8H)，2.18-2.03(m，5H)，1.91-
1.68(m，4H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
1.68(m，4H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0420] 实施例18：化合物43和44(2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺和2-[(4R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)的合成
[0421]
[0422] 3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-胺(121mg，0.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在室温下加入2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3，3-二氟哌啶-4-基}乙酸(363mg，1.30mmol)，HATU(342mg，0.90mmol)和DIEA(380mg，
2.94mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(60mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到
3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油(300mg，粗品).MS：m/z＝503.4[M+H]+。
2.94mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(60mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到
3，3-二氟-4-([[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油(300mg，粗品).MS：m/z＝503.4[M+H]+。
[0423] 2-(3，3-二氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺：向3，3-二氟-4-([[(3R,4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，粗品)的甲醇(4mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，4mL，16mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。当反应完成时，将反应混合物的pH值用饱和NaHCO3溶液调节至7-8。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到2-(3，3-二氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，为黄色油(330mg，粗品).MS：m/z＝
403.4[M+H]+。
403.4[M+H]+。
[0424] 2-[(4S)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺和2-[(4R)-3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺：向2-(3，3-二氟哌啶-4-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基喹啉-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(330mg，粗品)的甲醇(50mL)溶液中在室温下加入(CH2O)n(684mg，7.59mmol)，NaOAC(1.27g，15.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后分批加入NaBH4(444mg，11.73mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。当反应完成时，通过加入水(20mL)将其猝灭。将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，且残余物首先在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm，5um；流动相，乙腈/水(具有10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在7分钟内27％至46％梯度；检测器，UV 254nm。然后通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种非对映异构体：柱，Repaired ADH，0.46x 10cm，3um；流动相，己烷(具有0.1％DEA)/EtOH，70％等度，30min内；检测器，UV 254nm。
[0425] 异构体1：(15mg，7％，3步，灰白色固体)HPLC：97.9％纯度，RT＝2.77min.MS：m/z＝209.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.83-8.75(m，1H)，8.73-8.59(m，1H)，7.50-
7.39(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1 H)，4.68-4.56(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.56-3.39(m，
1H)，3.29-2.97(m，3H)，2.87-2.54(m，6H)，2.40-2.18(m，6H)，2.16-2.01(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.61-1.42(m，1H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H)。
7.39(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1 H)，4.68-4.56(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.56-3.39(m，
1H)，3.29-2.97(m，3H)，2.87-2.54(m，6H)，2.40-2.18(m，6H)，2.16-2.01(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.61-1.42(m，1H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0426] 异构体2：(15mg，7％，3步，灰白色固体)HPLC：98.6％纯度，RT＝2.70min.MS：m/z＝+ 1209.0[M+H] .H NMR(300MHz，甲醇-d4，ppm)δ8.84-8.75(m，1H)，8.74-8.64(m，1H)，7.51-
7.40(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.54(m，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.52-3.33(m，
1H)，3.31-2.98(m，3H)，2.91-2.81(m，1H)，2.77-2.55(m，5H)，2.41-2.20(m，6H)，2.20-2.06(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H)。
7.40(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.54(m，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.52-3.33(m，
1H)，3.31-2.98(m，3H)，2.91-2.81(m，1H)，2.77-2.55(m，5H)，2.41-2.20(m，6H)，2.20-2.06(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0427] 实施例19：化合物49和50((3S,4R)-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基胺和(3R，4S)-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基胺)的合成
[0428]
[0429] [顺式-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：向5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(400mg；1.45mmol)的tBuOH(9.0mL)溶液加入顺式-(3-boc-氨基)-4-氟吡咯烷(355mg；1.74mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)，甲基叔丁基醚加合物(59.2mg；0.072mmol)，2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(33.8mg；0.072mmol)和碳酸铯(944mg；2.90mmol)。将所得混合物用氮气冲洗10分钟，并在85℃下微波处理8小时。将反应混合物在减压下浓缩，悬浮在DCM(20mL)中，声处理30秒，并在硅藻土上过滤。减压除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10％至80％梯度)洗脱，得到[顺式-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为褐色玻璃状固体(507mg；88％).MS：m/z＝400[M+H]+。
[0430] (3S，4R)-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基胺和(3R，4S)-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基胺：向[顺式-4-氟-1-(8-三氟甲基-喹啉-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(485mg；1.21mmol)的甲醇(12mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，9mL，36mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。当反应完成时，将乙醚(40mL)加入橙色溶液中，并将黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤固体并将其溶解在5N氢氧化钠溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过在以下条件下在手性制备型HPLC上分离获得两种对映异构体：柱，Lux Cellulose-2，250 x 21.20mm，5um；流动相，EtOH，具有0.5％DMEA，30％等度，11min内；检测器，UV 254nm。
[0431] 异构体1：(86mg，23％，褐色固体)HPLC：98.9％纯度，RT＝1.78min.MS：m/z＝300[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，ppm)δ8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，6.49(d，J＝5.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.29-4.14(m，2H)，4.08(dt，J＝12.2，7.3Hz，1H)，3.91(q，J＝9.2，8.7Hz，1H)，3.40-3.26(m，2H)，3.06(p，J＝7.6Hz，1H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52(q，J＝7.1Hz，4H)，2.41-2.24(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
[0432] 异构体2：(104mg，29％，奶油色固体)HPLC：＞99.9％纯度，RT＝1.75min.MS：m/z＝300[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，ppm)δ8.99(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.7，
1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，
1H)，5.05(dt，J＝54.5，3.4Hz，1H)，4.05(ddd，J＝37.9，12.3，3.6Hz，1H)，3.79-3.54(m，
4H)，1.52(s，2H).
1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，
1H)，5.05(dt，J＝54.5，3.4Hz，1H)，4.05(ddd，J＝37.9，12.3，3.6Hz，1H)，3.79-3.54(m，
4H)，1.52(s，2H).
[0433] 实施例20：化合物51((3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1,7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐)的合成
[0434]
[0435] [(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：向5-溴-8-甲基-[1，7]萘啶(100mg；0.45mmol))的tBuOH(1.5mL)溶液加入(3R，4R)-3-(boc-氨基)-4-甲基吡咯烷(104mg；0.49mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)，甲基叔丁基醚加合物(18.3mg；0.02mmol)，2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(10.5mg；0.02mmol)，碳酸铯(292mg；
0.90mmol)。将所得混合物用氮气冲洗10分钟，并在100℃下微波处理8小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(20％至80％梯度)洗脱，得到[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(70mg；46％).MS：m/z＝343[M+H]+。
0.90mmol)。将所得混合物用氮气冲洗10分钟，并在100℃下微波处理8小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(20％至80％梯度)洗脱，得到[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(70mg；46％).MS：m/z＝343[M+H]+。
[0436] (3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐：向[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，
0.35mmol)的甲醇(3mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，1.3mL，5.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。当反应完成时，将混合物浓缩至干，得到(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐，为黄色无定形固体(110mg；97％)。
0.35mmol)的甲醇(3mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，1.3mL，5.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。当反应完成时，将混合物浓缩至干，得到(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐，为黄色无定形固体(110mg；97％)。
[0437] 化合物51：HPLC：98.9％纯度，RT＝0.93min.MS：m/z＝243[M+H]+。
[0438] 实施例21：化合物52(N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺)的合成
[0439]
[0440] N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺：向(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐30mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸(16.5mg，0.105mmol)，DIEA(63μL，0.948mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(51mg，0.114mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时。当反应完成时，减压除去溶剂，且残余物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD 10μm，柱，30x250 mm；流动相，乙腈/水(具有0.1％NH4OH)，在15分钟内10％至60％梯度；检测器，UV 254nm。获得N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺，为白色无定形固体(32mg，88％)。
[0441] 化合物52：HPLC：＞99％纯度，RT＝1.30min.MS：m/z＝382[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.96(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.66(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，4.48(dtd，J＝9.2，6.0，3.4Hz，1H)，
3.85(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.36(d，J＝8.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝9.9，3.4Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.73-2.61(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.10(s，3H)，
2.08-1.99(m，2H)，1.77(tdd，J＝11.3，5.8，2.4Hz，2H)，1.65-1.45(m，3H)，1.20-1.05(m，
2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
3.85(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.36(d，J＝8.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝9.9，3.4Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.73-2.61(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.10(s，3H)，
2.08-1.99(m，2H)，1.77(tdd，J＝11.3，5.8，2.4Hz，2H)，1.65-1.45(m，3H)，1.20-1.05(m，
2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0442] 以类似方式合成以下化合物：
[0443] 化合物53(2-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-N-[(3R，4R)-4-甲基-1-(8-甲基-[1，7]萘啶-5-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺)：由8-[(3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]喹喔啉-5-甲腈和(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-乙酸盐酸盐合成，在以下条件下通过制备型HPLC纯化：以下条件下的制备型HPLC：柱，XBridge Prep C18 OBD 10μm，柱，30x250mm；流动相，乙腈/水(具有0.1％NH4OH)，在15分钟内10％至60％梯度；检测器，UV 254nm(29mg，86％，白色无定形固体)。HPLC：＞99％纯度，RT＝1.24min.MS：m/z＝354[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.97(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.87(s，1H)，7.67(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，4.46(dtd，J＝9.3，6.0，3.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.28-3.15(m，
3H)，2.82(s，3H)，2.78-2.68(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.48-2.31(m，3H)，2.14(s，3H)，
0.95(d，J＝6.9Hz，3H)。
1H)，7.87(s，1H)，7.67(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，4.46(dtd，J＝9.3，6.0，3.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.28-3.15(m，
3H)，2.82(s，3H)，2.78-2.68(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.48-2.31(m，3H)，2.14(s，3H)，
0.95(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0444] 实施例22：化合物54(1-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基-吡咯烷-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺)的合成
[0445]
[0446] 3-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向1-boc-吡咯烷-3-甲酸(1.0g，4.65mmol)的无水二氯甲烷(25.0mL)溶液加入N，N-二乙基亚乙基二胺(653μl，4.65mmol)，DIEA(4.0ml，23.2mmol)，和丙基膦酸酐(8.2mL，13.9mmol)在乙酸乙酯中的50％溶液。将所得溶液在室温搅拌1h30小时。当反应完成时，将其用二氯甲烷(70mL)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(3×50mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，使用NH2键合的二氧化硅柱，并用EtOAc/己烷(10％至60％梯度)洗脱，得到3-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔+
丁酯，为无色油(1.21g，83％).MS：m/z＝314[M+H]。
丁酯，为无色油(1.21g，83％).MS：m/z＝314[M+H]。
[0447] 吡咯烷-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺盐酸盐：向3-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g；3.73mmol)的甲醇(30mL)溶液在室温下加入氯化氢溶液(4M/二噁烷，28mL，112mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。当反应完成时，将混合物减压浓缩，将残余物溶于异丙醇(20mL)，加入乙腈(50mL)和乙醚(10mL)，并将无色溶液在室温搅拌过夜。过滤白色悬浮液，并将白色固体真空干燥，得到吡咯烷-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体(581mg，62％).MS：m/z＝214[M+H]+。
[0448] 1-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基-吡咯烷-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺：将8-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪(60mg，0.362mmol)，吡咯烷-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺盐酸盐(136mg，0.544mmol)和DIEA(316μl，1.81mmol)的无水乙醇(3mL)溶液在100℃微波处理3小时。当反应完成时，减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，使用NH2键合的二氧化硅柱，并用甲醇/二氯甲烷(0％至7％梯度)洗脱，得到1-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基-吡咯烷-
3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺，为黄色固体(108mg，85％)。
3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺，为黄色固体(108mg，85％)。
[0449] 化合物54：HPLC：97.3％纯度，RT＝1.00min.MS：m/z＝343[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，ppm)δ8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，6.49(d，J＝5.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.29-4.14(m，2H)，4.08(dt，J＝12.2，7.3Hz，1H)，3.91(q，J＝9.2，8.7Hz，1H)，3.40-3.26(m，2H)，3.06(p，J＝7.6Hz，1H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52(q，J＝7.1Hz，4H)，2.41-2.24(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
[0450] 实施例23：化合物55([1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺)的合成
[0451]
[0452] 3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.98mmol)和2-哌啶-1-基-乙基胺(126mg，0.98mmol)在甲醇(0.40mL)和1，2-二氯乙烷(1.60mL)的混合物中的溶液中加入乙酸(66mg，1.08mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(329mg，1.48mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24h。然后将反应混合物倒入冰冷的水(10mL)中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶(150mg，38％).MS：m/z＝312.3[M+H]+。
[0453] 3-{[苄基氧基羰基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)在THF(1.2mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(45mg，1.13mmol)和氯甲酸苄基酯50％/甲苯溶液(0.12mL，0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，倒在冰冷的水(10mL)上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-{[苄基氧基羰基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶(150mg，47％).MS：m/z＝
446.3[M+H]+。
446.3[M+H]+。
[0454] (2-哌啶-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐：向3-{[苄基氧基羰基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.18mmol)的二氯甲烷(0.75mL)溶液在0℃下滴加三氟乙酸(0.75mL)30min时间。将反应混合物在室温搅拌5h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到(2-哌啶-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐，为棕色胶(80mg，57％).MS：m/z＝346.3[M+H]+。
[0455] [1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸苄基酯：向4-溴-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(200mg，0.88mmol)和(2-哌啶-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐847mg，
1.06mmol)的甲苯(2mL)溶液加入叔丁醇钾(307mg，2.65mmol)，2，2′-双-二苯基磷烷基-[1，
1′]联萘(56mg，0.09mmol)。将反应混合物脱气30分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(42mg，0.04mmol)。将反应混合物在密封管中于100℃加热24小时，倾倒在冰冷的水(30mL)上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸苄基酯，为黑色胶(220mg，15％).MS：m/z＝490.2[M+H]+。
1.06mmol)的甲苯(2mL)溶液加入叔丁醇钾(307mg，2.65mmol)，2，2′-双-二苯基磷烷基-[1，
1′]联萘(56mg，0.09mmol)。将反应混合物脱气30分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(42mg，0.04mmol)。将反应混合物在密封管中于100℃加热24小时，倾倒在冰冷的水(30mL)上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸苄基酯，为黑色胶(220mg，15％).MS：m/z＝490.2[M+H]+。
[0456] [1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺：向[1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(200mg，0.12mmol)的二噁烷(1mL)溶液加入氯化氢在二噁烷中的4M溶液(0.15mL，0.60mmol)。将所得的粉红色反应混合物在65℃加热5h，并减压浓缩。将得到的混合物溶解在水中，用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化，得到[1-(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺，为棕色胶(10mg，23％)。
[0457] 化合物55：HPLC：97.3％纯度，RT＝1.00min.MS：m/z＝343[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，ppm)δ8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，6.49(d，J＝5.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.29-4.14(m，2H)，4.08(dt，J＝12.2，7.3Hz，1H)，3.91(q，J＝9.2，8.7Hz，1H)，3.40-3.26(m，2H)，3.06(p，J＝7.6Hz，1H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52(q，J＝7.1Hz，4H)，2.41-2.24(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
[0458] 实施例24：HEK TLR7细胞测定
[0459] 将不含酚红的30uL DMEM(gibco#31053)中的5000c/w的TLR7/NFKb HEK细胞和10％FCS-HI，2mM L-谷氨酰胺，1％Pen/Strept放入384CulturePlates(Corning 3707)。将细胞在37摄氏度和10％的二氧化碳下培养24小时。将3uL的对照、标准品和化合物分配到孔中，培养30分钟，然后添加3uL的在20mM Hepes中的R848(10uM最终浓度)激动剂。培养5小时，然后让其在室温下静置15分钟。加入10uL的Steady-Glo底物试剂，并以1500rpm摇动测定板5分钟。让测定板在室温下静置30分钟，然后在EnVision上读板。
[0460] 实施例25：HEK TLR8细胞测定
[0461] 将不含酚红的30uL DMEM(gibco#31053)中的5000c/w的TLR8/NFKb HEK细胞和10％FCS-HI，2mM L-谷氨酰胺，1％Pen/Strept放入384 CulturePlates(Coming 3707)。将细胞在37摄氏度和10％的二氧化碳下培养24小时。将3uL的对照、标准品和化合物分配到孔中，培养30分钟，然后添加3uL的在20mM Hepes中的R848(30uM最终浓度)激动剂。培养5小时，然后让其在室温下静置15分钟。加入10uL的Steady-Glo底物试剂，并以1500rpm摇动测定板5分钟。让测定板在室温下静置30分钟，然后在EnVision上读板。
[0462] 下表中给出结果。
[0463] A：IC50＜1uM
[0464] B：IC50：1uM-10uM
[0465] C：IC50＞10uM
[0466] 表2
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471] 实施例26.药物制剂
[0472] (A)注射小瓶：将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液使用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
[0473] (B)栓剂：将20g根据本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，倒入模具中并使其冷却。各栓剂含有20mg活性成分。
[0474] (C)溶液：由1g根据本发明的活性成分，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
[0475] (D)软膏：在无菌条件下将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
[0476] (E)片剂：将1kg根据本发明的活性成分，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片剂，以这样的方式使得每片剂含有10mg活性成分。
[0477] (F)包衣片剂：类似于实施例E压制片剂，且随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣进行包覆。
[0478] (G)胶囊：将2kg根据本发明的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，以这样的方式使得每胶囊含有20mg活性成分。
[0479] (H)安瓿：将1kg根据本发明的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
[0480] (I)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10升等渗NaCl溶液中，并将该溶液转移到具有泵机构的市售可得喷雾容器中。溶液可以喷进口腔或鼻腔。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
[0481] 虽然本文描述本发明的许多实施方案，但显然可以改变基础实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由已经通过示例方式表示的具体实施方案限定。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 靶向α4β7整合素的均环肽 | 2020-05-11 | 422 |
| 用于治疗上皮屏障功能紊乱的蛋白质 | 2020-05-12 | 388 |
| 工程化细菌和使用方法 | 2020-05-12 | 311 |
| 检测非乳糜泻谷蛋白敏感性的组合物和方法 | 2020-05-14 | 281 |
| 一种可逆共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、药物组合物及其应用 | 2020-05-15 | 469 |
| 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途 | 2020-05-13 | 477 |
| 抗PD-1抗体及其用途 | 2020-05-16 | 559 |
| 作为溴结构域抑制剂的取代的双环化合物 | 2020-05-15 | 390 |
| 法尼醇X受体激动剂及其用途 | 2020-05-13 | 777 |
| 芳烃受体拮抗剂及其用途 | 2020-05-12 | 639 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
乳糜泻热门专利
-
2 新治疗用途
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈