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抗IL17a抗体性药物组合物及其用途

阅读:649发布:2020-05-11

专利汇可以提供抗IL17a抗体性药物组合物及其用途专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及抗IL17a 抗体 的 水 性药物组合物,尤其涉及具有VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体的水性药物组合物,及所述的水性药物组合物可用作 治疗 IL-17a介导的 疾病 或病症的药物用途。,下面是抗IL17a抗体性药物组合物及其用途专利的具体信息内容。

1.一种适用于肠外给药以抑制IL17a蛋白活性的性药物组合物,其中所述的水性药物组合物包含:
药学上有效量的含有VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体
酸缓冲剂;和
有效量的作为渗透剂的糖基醇。
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物,所述的抗IL17a抗体中的VHH可变区含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
HCDR1含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
HCDR2含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
HCDR3含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
所述的抗IL17a抗体中的VL可变区含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的水性药物组合物,其中所述的抗IL17a抗体为Netakimab。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为5mg/mL~150mg/mL。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为10mg/mL~100mg/mL。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为40mg/mL。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为60mg/mL。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为70mg/mL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水性药物组合物,其中所述的糖基醇为甘露醇。
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物,其中甘露醇的含量为25~60mg/mL。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水性药物组合物,其中添加适量的所述的组氨酸缓冲剂以使pH值达到5.5~6.5。
12.根据权利要求11所述的水性药物组合物,其中所述的缓冲剂是由含量为0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-组氨酸与含量为0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-组氨酸盐酸盐一水合物组成。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水性药物组合物,进一步包含合适的增溶剂
14.根据权利要求13所述的水性药物组合物,所述的增溶剂为泊洛沙姆188。
15.根据权利要求14所述的水性药物组合物,其中泊洛沙姆188的含量大于0但小于等于1mg/mL。
16.一种适用于肠外给药以抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中所述的水性药物组合物包含:
药学上有效量的含有VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体;
乙酸盐缓冲剂;和
作为渗透剂的二糖
17.根据权利要求16所述的水性药物组合物,所述的抗IL17a抗体中的VHH可变区含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
HCDR1含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
HCDR2含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
HCDR3含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
所述的抗IL17a抗体中的VL可变区含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
18.根据权利要求17所述的水性药物组合物,其中所述的抗IL17a抗体为Netakimab。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为
5mg/mL~150mg/mL。
20.根据权利要求16至18中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为
10mg/mL~120mg/mL。
21.根据权利要求16至18中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为
60mg/mL。
22.根据权利要求16至18中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为
100mg/mL。
23.根据权利要求16至18中任一项所述的水性药物组合物,其中Netakimab的含量为
120mg/mL。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的水性药物组合物,其中所述的二糖为海藻糖。
25.根据权利要求24所述的水性药物组合物,其中所述的海藻糖是以海藻糖二水合物的形式及50mg/mL~120mg/mL的含量加入所述组合物中。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的水性药物组合物,其中所述的乙酸盐缓冲剂是由含量为0.4mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸钠和使组合物的pH值达到4.0~6.0的适量乙酸组成。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的水性药物组合物,进一步包含合适的增溶剂。
28.根据权利要求27所述的水性药物组合物,所述的增溶剂为泊洛沙姆188。
29.根据权利要求28所述的水性药物组合物,其中泊洛沙姆188的含量大于0但小于等于1mg/mL。
30.权利要求1至29中任一项所述的水性药物组合物在治疗IL17a介导的疾病或病症中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途,其中所述的IL17A介导的疾病或病症选自:类湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、屑病性关节炎、反应性关节炎、血清阴性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、附着点炎相关性关节炎、附着点炎、脊柱关节病、中轴型脊柱关节炎、白塞病、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性疾病、特应性过敏症、鱼鳞病、毛发性红糠疹、丘疹脓疱型玫瑰痤疮、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、银屑病、银屑病性关节病、I型银屑病、II型银屑病、斑型银屑病、皮炎、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、皮肤病学疾病、系统性硬化症、移植、移植物抗宿主病、移植排斥反应、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、急性移植相关免疫疾病、慢性移植相关免疫疾病、小肠移植排斥反应、胰腺移植排斥反应、任何器官或组织移植排斥反应、心脏移植排斥反应、软骨移植排斥反应、肾移植排斥反应、肝移植排斥反应、同种异体移植排斥反应、皮肤同种异体移植排斥反应、任何器官或组织的异种移植排斥反应、骨移植排斥反应、骨髓移植(BMT)排斥反应、甲状旁腺移植排斥反应、骨质糜烂、结节病、动脉粥样硬化、韦格纳病、显微镜下多血管炎伴发肾脏受累、葡萄膜炎、晶状体源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、恶病质、急性横贯性脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、施密特综合征、急性呼吸窘迫综合征、关节病、血清阴性关节病、与溃疡性结肠炎相关的关节病、赖特综合征、肠病性滑膜炎、动脉粥样硬化/冠状动脉硬化、自身免疫性大疱病、天疱疮、落叶状天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、颅巨细胞动脉炎、原发的硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化性泡炎、系统性硬皮病伴发肺间质病变、类风湿性关节炎伴发肺间质病变、系统性红斑狼疮伴发肺部病变、皮肌炎/多发性肌炎伴发肺部病变、干燥综合征伴发肺部病变、强直性脊柱炎伴发肺部病变、血管炎、弥漫性肺血管炎、原发性血管炎、纤维化、伴随淋巴细胞浸润的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(与抗LKM抗体相关)、自身免疫性低血糖症、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、红斑症、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症(所有类型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、古德巴斯捷氏(Goodpasture)综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病、系统性硬皮病、硬皮病、硬皮症、干燥综合征、高安氏病/关节炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、白癜风、急性肝病、慢性肝病、胆汁淤积、Th1和Th2介导的疾病、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌、胰脏癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反应、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性炎症病变、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、直肠结肠癌、囊性纤维化、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、实体瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生异常综合征、细胞因子治疗引发的疾病、脱髓鞘疾病、炎症性脱髓鞘疾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、寻常型间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、淋巴水肿、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、骨质疏松症、副肿瘤性疾病/肿瘤相关性高血症、雷诺现象和雷诺病、皮肤病变、综合性全身炎症反应综合征、血小板减少症、中毒、荨麻疹、急性冠状动脉综合征、成人斯蒂尔病、再生障碍性贫血、冠状动脉硬化症、特应性湿疹、与链球菌感染相关的自身免疫性疾病、自身免疫性肠病、自身免疫性听丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰、乳糜泻、颈椎病、伴随多发性硬化症风险的临床孤立综合征(CIS)、多形红斑、严重多形红斑、类天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、粘膜性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、虹膜炎、膜炎、运动神经元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、视神经炎、少关节型幼年特发性关节炎(JIA)、结节性多动脉炎、多软骨炎、白发症、多发性肌炎、复发性视神经脊髓炎、风湿性心脏病、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎)、继发性淀粉样变性、强直性脊柱炎、全身性炎症反应综合征、颅动脉炎、耶尔森氏菌或沙氏菌相关性关节病。
32.一种治疗IL17a介导的疾病的方法,包括施用药学上有效量的权利要求1至29中任一项所述的水性药物组合物。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述的IL17A介导的疾病或病症选自:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、血清阴性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、附着点炎相关性关节炎、附着点炎、脊柱关节病、中轴型脊柱关节炎、白塞病、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性疾病、特应性过敏症、鱼鳞病、毛发性红糠疹、丘疹脓疱型玫瑰痤疮、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、银屑病、银屑病性关节病、I型银屑病、II型银屑病、斑块型银屑病、皮炎、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、皮肤病学疾病、系统性硬化症、移植、移植物抗宿主病、移植排斥反应、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、急性移植相关免疫疾病、慢性移植相关免疫疾病、小肠移植排斥反应、胰腺移植排斥反应、任何器官或组织移植排斥反应、心脏移植排斥反应、软骨移植排斥反应、肾移植排斥反应、肝移植排斥反应、同种异体移植排斥反应、皮肤同种异体移植排斥反应、任何器官或组织的异种移植排斥反应、骨移植排斥反应、骨髓移植(BMT)排斥反应、甲状旁腺移植排斥反应;骨质糜烂、结节病、动脉粥样硬化、韦格纳病、显微镜下多血管炎伴发肾脏受累、葡萄膜炎、晶状体源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、恶病质、急性横贯性脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、施密特综合征、急性呼吸窘迫综合征;关节病,血清阴性关节病、与溃疡性结肠炎相关的关节病、赖特综合征、肠病性滑膜炎、动脉粥样硬化/冠状动脉硬化、自身免疫性大疱病、天疱疮、落叶状天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、颅巨细胞动脉炎、原发的硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化性肺泡炎、系统性硬皮病伴发肺间质病变、类风湿性关节炎伴发肺间质病变、系统性红斑狼疮伴发肺部病变、皮肌炎/多发性肌炎伴发肺部病变、干燥综合征伴发肺部病变、强直性脊柱炎伴发肺部病变、血管炎、弥漫性肺血管炎、原发性血管炎、纤维化、伴随淋巴细胞浸润的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(与抗LKM抗体相关)、自身免疫性低血糖症、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、红斑症、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症(所有类型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、古德巴斯捷氏(Goodpasture)综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病、系统性硬皮病、硬皮病、硬皮症、干燥综合征、高安氏病/关节炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、白癜风、急性肝病、慢性肝病、胆汁淤积、Th1和Th2介导的疾病、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌、胰脏癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反应、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性炎症病变、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、直肠结肠癌、囊性纤维化、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、实体瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生异常综合征、细胞因子治疗引发的疾病、脱髓鞘疾病、炎症性脱髓鞘疾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、寻常型间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、淋巴水肿、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、骨质疏松症、副肿瘤性疾病/肿瘤相关性高钙血症、雷诺现象和雷诺病、皮肤病变、综合性全身炎症反应综合征、血小板减少症、中毒、荨麻疹、急性冠状动脉综合征、成人斯蒂尔病、再生障碍性贫血、冠状动脉硬化症、特应性湿疹、与链球菌感染相关的自身免疫性疾病、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰、乳糜泻、颈椎病、伴随多发性硬化症风险的临床孤立综合征(CIS)、多形红斑、严重多形红斑、类天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、粘膜性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、虹膜炎、角膜炎、运动神经元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、视神经炎、少关节型幼年特发性关节炎(JIA)、结节性多动脉炎、多软骨炎、白发症、多发性肌炎、复发性视神经脊髓炎、风湿性心脏病、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎)、继发性淀粉样变性、强直性脊柱炎、全身性炎症反应综合征、颅动脉炎、耶尔森氏菌或沙门氏菌相关性关节病。
34.一种制备适用于肠外给药以抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物的方法,包括将药学上有效量的含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体与组氨酸缓冲剂及有效量的作为渗透剂的甘露醇相组合。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述的抗IL17a抗体为Netakimab。
36.一种制备适用于肠外给药以抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物的方法,包括将药学上有效量的含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体与乙酸盐缓冲剂及有效量的作为渗透剂的海藻糖相组合。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述的抗IL17a抗体为Netakimab。

说明书全文

抗IL17a抗体性药物组合物及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及抗IL17a抗体的水性药物组合物,尤其涉及具有VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体的水性药物组合物,及所述的水性药物组合物可用作治疗IL-17a介导的疾病或病症的药物用途。

背景技术

[0002] 抗体也称免疫球蛋白(Ig),是一种可溶性血液糖蛋白或组织液糖蛋白,在脊椎动物体液免疫中发挥着关键作用。抗体是由B细胞在响应各种结构的外来生化物质(抗原)时生成的。由于抗体对抗原具有高特异性和高亲和,以及能产生针对无限抗原库的抗体的能力,因此抗体及其衍生物是在基础医学研究和应用医学研究中最重要的试剂之一。
[0003] 经典抗体是含两个相同重链(即H链,包括一个重链可变区—VH区,三个重链恒定区—CH1区、CH2区和CH3区,以及位于CH1区和CH2区之间的铰链区)和两个相同轻链(即L链,包括轻链可变区—VL区,以及轻链恒定区—CL区)的大的多聚蛋白(约150KDa的IgG)。上述各链由非共价键和共价键(二硫键)连接为四链分子。木瓜蛋白酶可用于将抗体分子分解为Fab(抗原结合片段)和Fc(可结晶片段)这两个片段。由此可见,该分子通过一个区段(Fab)定义其抗原相关特异性,而由另一个区段(Fc)执行其消除抗原的效应功能。H链的CH1区和CH2区之间由铰链区隔开,该铰链区确保了Fab片段的流动性以及IgG分子与暴露于细胞上的IgG效应受体之间的相互作用。СН2区包含介导细胞活化(ADCC和ADCP)的Fcγ受体的结合区域以及补体系统分子(CDC)的结合区域。此外,СН2区还包含一个位点,该位点是所有免疫球蛋白同种型用于连接糖类的连接点。СН3区很大程度上决定了IgG二聚体的稳定性,并可与细胞表面上的FcRn受体相互作用,从而确定了抗体的药代动力学特性及其在体内的代谢和分布。重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)各自的互补决定区(CDR)可结合形成抗原结合片段,与此同时,各可变区与恒定区的骨架区并不直接参与抗原识别。经典抗体的最小Fab衍生物是一单链构建体,在该构建体中,重链和轻链的可变区均与一接头序列(scFv)相连接。
[0004] 在骆驼科动物(骆驼、大羊驼、小羊驼)的血液中已发现大量具有简化结构的特异性非经典抗体,该发现极具价值。此类抗体(重链抗体,HCAb)由二聚体形式的单个截短重链(无CH1区)构成,不含任何轻链。HCAb的抗原结合片段仅由一个重链可变区(VHH)形成,该VHH由铰链区连接至Fc区。相反,VHH通常被称为单区抗体,“纳体”,“微型抗体”,或“纳米抗体”。看来,除了尺寸较小(12~15KDa)之外,与经典的IgG抗体相比,此类单区结构的分离物还呈现出许多优点,即聚集性、化学稳定性和热稳定性。VHH抗体可在细菌和酵母细胞中成功克隆和表达。由于上述特性,此类抗体的研发朝治疗(Ablynx公司)以及实验室和工业色谱(CaptureSelect系列亲和色谱)方向发展。含单个Ig重链的二聚体的重链抗体是最早发现于骆驼科各代表性动物血清中的免疫球蛋白的电泳分析中。HCAb的相对比例(占所有IgG的比例)从大羊驼和小羊驼中的约15~25%变化到骆驼中的约60~80%。
[0005] 据推测,非经典HCAb(至少对骆驼科而言如此)源自于经典抗体基因的近期进化。对于HCAb和经典抗体而言,СН2和СН3这两个重链恒定区是高度保守的。在НСАb中,没有与经典抗体的第一恒定区СН1相对应的区域。单峰骆驼基因组含有由约50个VH生成基因以及40个VHH生成基因组成的基因簇,其后跟随有D区段和J区段的多个基因以及恒定区(Сμ、Сγ、Сε及Сα)的编码基因。显然,Сγ基因中的某一些用于形成HCAb(突变导致СН1区的缺失),而其他的用于生成经典抗体(保留СН1区)。D区段和J区段的相同基因可随机连接一个VH基因或一个VHH基因。这表明VH基因和VHH基因位于同一基因座内。
[0006] 非经典抗体的可变区(VHH)和经典抗体的可变区(VH)具有非常相似的组织结构,正如人IgG3子类的VH区与骆驼科动物的VH和VHH区具有很高的同源性。在上述两种情况中,可变区均包括围绕于三个高度可变互补决定区(CDR)周侧的四个保守骨架区FR。此外,在上述两种情况中,免疫球蛋白可变区的典型三维结构均由两个3-层形成,其中的一个3-层包括四个基酸序列,另一个3-层包括五个氨基酸序列。该结构内的三个CDR在可变区的一侧形成一簇,在该处,各CDR参与抗原识别并位于3-结构的连接环上。然而,上述两种情况之间存在数个涉及单区VHH功能性的重要区别。因此,VHH的CDR1和CDR3获得显著增大。通常情况下,VHH互补决定区中的两个(一般为CDR1和CDR3,较少情况下为CDR2和CDR3)同时含有半胱氨酸残基。VHH晶体结构相关研究已表明,上述半胱氨酸残基形成二硫键,从而为此类抗体的上述环形结构提供额外稳定性。VHH的最大且重复性最高的区别特征在于,在其第二骨架区内,由四个亲水性氨基酸残基取代疏水性氨基酸残基(根据Kabat编号方案,分别为Val37Phe(37位上苯丙氨酸取代缬氨酸),Gly44Glu(44位上谷氨酸取代甘氨酸),Leu45Arg(45位上精氨酸取代亮氨酸),Trp47Gly(47位上甘氨酸取代色氨酸))。对于VH区而言,此骨架区高度保守,富含疏水性氨基酸残基,且在与轻链可变区VL的连接中发挥必不可少的作用。VHH区在此方面差异巨大:亲水性氨基酸对疏水性氨基酸的取代使得VHH与VL之间无法连接。上述取代同样可以解释VHH(纳米抗体)以重组蛋白质形式存在时的高溶解度
[0007] НСАb与经典抗体的所有可能互补位(抗体的抗原结合部)之间似乎可能存在显著差异。由于这两种抗体类型共存于同一生物体之内,因此可认为该两者之间为彼此互补而非竞争关系。例如,在仅对同一动物进行免疫时,针对抗原物质的各种表位,上述两种抗体类型既可单独生成,也可以不同比例并行生成的事实已被多次指出。尽管有推测认为,与经典双区抗体相比,单区抗体的可能互补位种类较少,但许多发表出版物已明确证明,针对相当多种抗原的最为全面的各种表位均能获得НСАb。显然,此方面的原因在于上述增大的CDR1和CDR3区。还应注意的是,VHH具有可能在免疫时的亲和力成熟过程中积累而得的极其大量(与经典抗体的可变区相比)的体细胞超突变。X射线衍射分析表明,VHH的抗原结合环区可形成经典可变区通常无法形成的结构。对于经典抗体的VН和VL区而言,所有六个CDR对于抗原结合的贡献度几乎相同;然而,对于VHH而言,通常情况下,CDR3对于互补位的形成最为重要。已证明,VHH(而非VH或VL)的CDR3能够形成极其长的指状结构,该结构可深入至抗原结构中,从而尤为重要的是,可对各种酶的活性位点进行检测。正是因为VHH抗原结合区具有小的尺寸以及可形成通常无法形成的新互补位的能力,所以能够制得可对经典抗体无法处理的表位进行识别的HCAb(例如,可生产出对酶具有有效抑制作用的抗体)。
[0008] 与经典IgG抗体相比,由于单区VHH具有高度的唯一特异性,在生物体内的消除速度较快,因此有时对其治疗用途造成限制。如今,已有数种用于改善VHH结构药代动力学的方法,这些方法包括PEG的化学偶联以及介导清除降低的多肽(例如半衰期长达三周的HSA或Fc融合蛋白)的共价结合。此外,通过重组技术将可在人血内与上述成分(HSA及IgG)进行高亲和力非共价相互作用的小肽结合至VHH上的方法已获得成功应用。然而,此类方法的技术效果和免疫原性仍然存在问题,而且其在临床或早期研究阶段中的应用可行性仍处于研究阶段。
[0009] 另外,在将抗体用做药物方面的最大限制在于其聚集性、化学稳定性、亲和力以及免疫原性。由于大多数单克隆抗体得自于鼠类抗体,因此在人体中频繁使用此类抗体将引起针对抗体治疗的免疫应答(如过敏反应)。此类型的免疫应答最终将至少导致缺乏疗效,在最坏情况下还可导致潜在过敏反应。另一方面,聚集稳定性或化学稳定性较差的治疗性抗体不但会降低该药物产品的经时治疗特性,还可能增加其在施用于人类患者时的免疫原性。
[0010] 由上可知,开发具有更高功能特性及治疗特性(与先前已知抗体相比较),尤其是具有更高的聚集性、化学稳定性、热稳定性以及亲和力,且同时更易于以工业规模制造的基于VHH的抗体非常重要。
[0011] 本发明的背景技术部分提供了与含VHH区的各种抗体构建体相关的信息。
[0012] 公开号为PCT/EP2008/066368的专利申请描述了一种含与Fc片段连接的多个单独可变区的抗体。其中,可使用纳体作为所述可变区,而所述Fc片段得自IgE类抗体。所述可变区与Fc片段可通过位于铰链区内的接头相连。专利号为US2009/0202979的专利申请公开了一种含直接连接至人抗体恒定区的完整或部分VHH抗体的抗体。
[0013] 此外,氨基酸取代会影响抗体的物化及生物特性这一事实已为人所知。例如,申请号为US20110028348的专利申请描述了一种在35、45、47、93~100以及100a位引入氨基酸取代以提高所获抗体亲水性的重链可变区。
[0014] 如今,人们已开发出通过对分离的单区VHH及VH的结构进行优化而降低其免疫原性并提高其聚集稳定性的方法。其中,Vincke等人发现,将特征氨基酸中49位上的谷氨酸取代为甘氨酸,50位上的精氨酸取代为亮氨酸后,可获得稳定性更高但可溶性降低的新的区域。此外,将骨架区FR-2内42位上的苯丙氨酸取代为缬氨酸,52位上的甘氨酸/丙氨酸取代为色氨酸可引起H3环的重新定向,从而使得解离常数增加6~10倍(6.85×10-3 1/s),因此对抗体与抗原的亲和力至关重要。将42位上的苯丙氨酸取代为缬氨酸可降低所获得抗体的稳定性。将VH序列中49位上的甘氨酸以及50位上的亮氨酸取代后可降低所述区域的稳定性,而将VHH中49位上的谷氨酸以及50位上的精氨酸人源化后可获得高稳定性的可变区。
[0015] 从上述文献可知,在可中和经典VHH构象的遮蔽效应的短HCDR3区存在的情况下,将VH特征氨基酸中47位上的色氨酸取代为甘氨酸,37位上的酪氨酸取代为缬氨酸,4位上的谷氨酸取代为44位上的甘氨酸,45位上的精氨酸取代为亮氨酸后,可使分离出的VHH区重新生成与VJ区结合的能力。
[0016] 多项研究证实,具有经典IgG结构的治疗性抗体的聚集稳定性的增强与其免疫原性的降低之间存在关系,而且Hermeling等人在其2004年发表的综述中对此进行了总结。如今,尚未发现既含有VHH区,但同时与全长人IgG内的轻链可变区链接的抗体。因此,需要开发一种稳定性和亲和力更高、表达性能良好且免疫原性较低的全新抗体形式。
[0017] 此外,目前尚未有人就这类抗体分子及其水性药物组合物的开发进行过易于获取、具有更高聚集稳定性、具有更高亲和力、在哺乳动物细胞培养物中具有高表达水平的描述。

发明内容

[0018] 本发明描述一种含VHH可变区的水性抗体药物组合物,该VHH可变区与全长人IgG轻链可变区相连,从而形成一种构建体,与同时含具有VH可变区(而非VHH可变区)的重链和具有VL可变区的轻链且具有治疗性单克隆抗体结构的传统人抗体相比,该构建体具有更高的聚集稳定性和更高的亲和力(因此,还具有低免疫原性)。本发明尤其涉及对IL17a具有特异性的此类抗体。
[0019] 本发明描述了一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,该组合物含药学有效量的抗IL17a抗体,该抗体含VHH可变区和VL可变区。
[0020] 如申请号为PCT/RU2015/000163的专利申请(通过引用并入本文)中所述,与Sekukinumab(司库奇尤单抗)等具有一体式人免疫球蛋白盒的重组抗IL17a人抗体相比,同时含VHH区和VL可变区的抗IL17a抗体(在本文中称为“本发明抗体”)已证明对IL17a具有更高的亲和力和稳定性。因此,当将含本发明抗体的水性药物组合物施用至罹患IL17a介导的疾病的患者时,可产生有益效果。举例而言,该抗IL17a抗体VHH区中用于结合IL-17a的三个互补决定区(CDR)可以为与SEQ ID No.1,SEQ ID No.2,SEQ ID No.3对应的CDR。
[0021] 然而,由于Sekukinumab等人抗体与本发明抗体之间的结构差异,因此适合于Sekukinumab和相关抗体的水性药物组合物并不一定适合于本发明抗体。例如,本发明抗体含与轻链VL可变区结合的VHH可变区,而Sekukinumab等人抗体含具有与三个恒定区结合的VH可变区的重链,而且该VH区与轻链结合。因此,本发明抗体和Sekukinumab等基于人的抗体之间,在大小、重量和构型方面存在显著的结构差异。这些差异可影响为每种抗体选择合适水性药物组合物时的相应选择结果。适合于Sekukinumab的水性药物组合物不一定适合于Netakimab等本发明抗体。因此,本发明抗体需要进行额外的测试(如下文所述),以确定合适的水性药物组合物。
[0022] 由于上述原因,通过为本发明抗体确定可实现足够的胶体稳定性和热稳定性且降低组合物内抗体聚集性和抗体均一性的合适水性药物组合物,可产生有益效果。因此,本发明涉及为本发明抗体确定合适的水性药物组合物。
[0023] 本发明的一种抗体例如为Netakimab(本文中也称BCD-085)。Netakimab为一种人源化单克隆IgG抗体,重均分子量大约为149kDa,对人IL17a具有特异性。Netakimab还具有Aleira这一已知商品名,并含具有VHH区人源化突变体的重链。该重链的氨基酸个数为455(如SEQ ID NO.5所示)。Netakimab还含有氨基酸个数为215的人κ轻链(如SEQ ID NO.6所示)。
[0024] 另一适合于本文所述水性药物组合物的本发明抗IL17a抗体含有VHH区,该VHH区含分别与SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3对应的三个CDR,并且在一些实施例中还含与SEQ ID NO.4对应的VL可变区。
[0025] 本发明的一个广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,该水性药物组合物可含有药学上有效量的抗IL17a抗体,该抗体含有:VHH可变区和VL可变区;组氨酸缓冲剂;以及作为渗透剂的有效量糖基醇。
[0026] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可含有VHH可变区和VL可变区,其中,所述VHH可变区可与所述VL可变区直接相连。
[0027] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体中的VHH可变区含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
[0028] HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
[0029] HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
[0030] HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
[0031] 所述抗IL17a抗体中的VL可变区可含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
[0032] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0033] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为5mg/mL~150mg/mL。
[0034] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为10mg/mL~100mg/mL。
[0035] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为10mg/mL~70mg/mL。
[0036] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为40mg/mL。
[0037] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为60mg/mL。
[0038] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为70mg/mL。
[0039] 在一些实施方式中,所述糖基醇可以为甘露醇。
[0040] 在一些实施方式中,甘露醇的含量可以为25~60mg/mL。
[0041] 在一些实施方式中,甘露醇的含量可以为50~60mg/mL。
[0042] 在一些实施方式中,甘露醇的含量可以为54.5mg/mL。
[0043] 在一些实施方式中,可通过加入适量的所述组氨酸缓冲剂使pH值达到约5.5~6.5。
[0044] 在一些实施方式中,所述缓冲剂可由含量为0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-组氨酸与含量为0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-组氨酸盐酸盐一水合物组成。
[0045] 在一些实施方式中,所述水性药物组合物还可含有合适的增溶剂
[0046] 在一些实施方式中,所述增溶剂可以为泊洛沙姆188(Poloxamer 188)。
[0047] 在一些实施方式中,泊洛沙姆188的含量可大于0mg/mL,但小于或等于1mg/mL。
[0048] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,所述水性药物组合物可含有:
[0049]
[0050]
[0051] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体的VHH可变区可含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
[0052] HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
[0053] HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
[0054] HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
[0055] 所述抗IL17a抗体的VL可变区可含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
[0056] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0057] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为40mg/mL。
[0058] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为60mg/mL。
[0059] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为70mg/mL。
[0060] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中所述水性药物组合物可含有:
[0061]
[0062] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,所述水性药物组合物可含有药学有效量的抗IL17a抗体,所述抗IL17a抗体含有:VHH可变区和VL可变区;乙酸盐缓冲剂;以及作为渗透剂的二糖
[0063] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体的VHH可变区可含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
[0064] HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
[0065] HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
[0066] HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
[0067] 所述抗IL17a抗体的VL可变区可含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
[0068] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0069] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为5mg/mL~150mg/mL。
[0070] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为10mg/mL~120mg/mL。
[0071] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为60mg/mL。
[0072] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为100mg/mL。
[0073] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为120mg/mL。
[0074] 在一些实施方式中,所述二糖可以为海藻糖。
[0075] 在一些实施方式中,海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及50mg/mL~120mg/mL的含量加入所述组合物中。
[0076] 在一些实施方式中,海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及50mg/mL的含量加入所述组合物中。
[0077] 在一些实施方式中,海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及80mg/mL的含量加入所述组合物中。
[0078] 在一些实施方式中,所述乙酸盐缓冲剂可由含量为0.4mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸钠以及使组合物的pH值达到4.0~6.0(含此两值)的适量乙酸组成。
[0079] 在一些实施方式中,所述水性药物组合物还可含有合适的增溶剂。
[0080] 在一些实施方式中,所述增溶剂可以为泊洛沙姆188。
[0081] 在一些实施方式中,泊洛沙姆188的含量可大于0mg/mL且小于或等于1.0mg/mL。
[0082] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,所述水性药物组合物可含有:
[0083]
[0084] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体的VHH可变区可含三个超变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,其中:
[0085] HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示氨基酸序列;
[0086] HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示氨基酸序列;
[0087] HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示氨基酸序列;
[0088] 所述抗IL17a抗体的VL可变区可含有SEQ ID NO.4所示氨基酸序列。
[0089] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0090] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为60mg/mL。
[0091] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为100mg/mL。
[0092] 在一些实施方式中,Netakimab的含量可以为120mg/mL。
[0093] 本发明的另一广义方面为一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0094]
[0095]
[0096] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0097]
[0098] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0099]
[0100] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0101]
[0102] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0103]
[0104] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0105]
[0106] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物,其中,所述水性药物组合物可含有:
[0107]
[0108] 本发明的另一广义方面是提供本文所述的水性药物组合物在治疗IL17a介导的疾病或病症中的用途。
[0109] 在一些实施方式中,所述IL17a介导的疾病或病症可选自:类湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、屑病性关节炎、反应性关节炎、血清阴性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、附着点炎相关性关节炎、附着点炎、脊柱关节病、中轴型脊柱关节炎、白塞病、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性疾病、特应性过敏症、鱼鳞病、毛发性红糠疹、丘疹脓疱型玫瑰痤疮、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、银屑病、银屑病性关节病、I型银屑病、II型银屑病、斑型银屑病、皮炎、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、皮肤病学疾病、系统性硬化症、移植、移植物抗宿主病、移植排斥反应、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、急性移植相关免疫疾病、慢性移植相关免疫疾病、小肠移植排斥反应、胰腺移植排斥反应、任何器官或组织移植排斥反应、心脏移植排斥反应、软骨移植排斥反应、肾移植排斥反应、肝移植排斥反应、同种异体移植排斥反应、皮肤同种异体移植排斥反应、任何器官或组织的异种移植排斥反应、骨移植排斥反应、骨髓移植(BMT)排斥反应、甲状旁腺移植排斥反应、骨质糜烂、结节病、动脉粥样硬化、韦格纳病、显微镜下多血管炎伴发肾脏受累、葡萄膜炎、晶状体源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、恶病质、急性横贯性脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、施密特综合征、急性呼吸窘迫综合征、关节病、血清阴性关节病、与溃疡性结肠炎相关的关节病、赖特综合征、肠病性滑膜炎、动脉粥样硬化/冠状动脉硬化、自身免疫性大疱病、天疱疮、落叶状天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、颅巨细胞动脉炎、原发的硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化性泡炎、系统性硬皮病伴发肺间质病变、类风湿性关节炎伴发肺间质病变、系统性红斑狼疮伴发肺部病变、皮肌炎/多发性肌炎伴发肺部病变、干燥综合征伴发肺部病变、强直性脊柱炎伴发肺部病变、血管炎、弥漫性肺血管炎、原发性血管炎、纤维化、伴随淋巴细胞浸润的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(与抗LKM抗体相关)、自身免疫性低血糖症、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、红斑症、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症(所有类型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、古德巴斯捷氏(Goodpasture)综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病、系统性硬皮病、硬皮病、硬皮症、干燥综合征、高安氏病/关节炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、白癜风、急性肝病、慢性肝病、胆汁淤积、Th1和Th2介导的疾病、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌、胰脏癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反应、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性炎症病变、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、直肠结肠癌、囊性纤维化、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、实体瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生异常综合征、细胞因子治疗引发的疾病、脱髓鞘疾病、炎症性脱髓鞘疾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、寻常型间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、淋巴水肿、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、骨质疏松症、副肿瘤性疾病/肿瘤相关性高血症、雷诺现象和雷诺病、皮肤病变、综合性全身炎症反应综合征、血小板减少症、中毒、荨麻疹、急性冠状动脉综合征、成人斯蒂尔病、再生障碍性贫血、冠状动脉硬化症、特应性湿疹、与链球菌感染相关的自身免疫性疾病、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰、乳糜泻、颈椎病、伴随多发性硬化症风险的临床孤立综合征(CIS)、多形红斑、严重多形红斑、类天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、粘膜性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、虹膜炎、膜炎、运动神经元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、视神经炎、少关节型幼年特发性关节炎(JIA)、结节性多动脉炎、多软骨炎、白发症、多发性肌炎、复发性视神经脊髓炎、风湿性心脏病、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎)、继发性淀粉样变性、强直性脊柱炎、全身性炎症反应综合征、颅动脉炎、耶尔森氏菌或沙氏菌相关性关节病。
[0110] 本发明的另一广义方面是提供一种IL17a介导的疾病或病症的治疗方法,包括施用药学有效量的本文所述的水性药物组合物。
[0111] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物的制造方法,所述方法包括将药学有效量的含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体与组氨酸缓冲剂及有效量的作为渗透剂的甘露醇相组合。
[0112] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0113] 本发明的另一广义方面是提供一种适于肠外施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的水性药物组合物的制造方法,包括:将药学有效量的含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体与乙酸盐缓冲剂及有效量的作为渗透剂的海藻糖相组合。
[0114] 在一些实施方式中,所述抗IL17a抗体可以为Netakimab。
[0115] 在一些实施方式中,可添加作为增溶剂的泊洛沙姆188。
[0116] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0117] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用上述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0118] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0119] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0120] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0121] 在一些实施例中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0122] 在一些实施例中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0123] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0124] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0125] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0126] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0127] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0128] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0129] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0130] 2)在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0131] 3)此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0132] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0133] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0134] 2)在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0135] 3)此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0136] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0137] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0138] 2)在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0139] 3)此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0140] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0141] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0142] 2)在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0143] 3)此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0144] 在一些实施方式中,80mg剂量的Netakimab可通过两次含40mg Netakimab的注射施用。
[0145] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0146] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0147] 在一些实施方式中,在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0148] 在一些实施方式中,在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0149] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0150] 在一些实施方式中,在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0151] 在一些实施方式中,在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0152] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用120mg剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0153] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用120mg剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0154] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0155] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0156] 2)在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0157] 3)此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0158] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0159] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0160] 2)在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0161] 3)此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0162] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0163] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0164] 2)在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0165] 3)此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0166] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab:
[0167] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0168] 2)在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0169] 3)此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0170] 在一些实施方式中,120mg剂量的Netakimab可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。
[0171] 在一些实施方式中,120mg剂量的Netakimab可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0172] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0173] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0174] 在一些实施方式中,所述银屑病可以为斑块型银屑病。
[0175] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病性关节炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0176] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病性关节炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0177] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0178] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0179] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病性关节炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0180] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0181] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0182] 在一些实施方式中,所述120mg剂量的Netakimab可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。
[0183] 在一些实施方式中,所述120mg剂量的Netakimab可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0184] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0185] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0186] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周内,向需要该治疗的患者每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0187] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0188] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0189] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0190] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周内,向需要该治疗的患者每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0191] 在一些实施方式中,在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0192] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0193] 在一些实施方式中,在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0194] 在一些实施方式中,在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,从第16周开始,所述方法可包括:此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0195] 在一些实施方式中,在第12周施用80mg剂量的Netakimab以后,从第16周开始,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0196] 在一些实施方式中,80mg剂量的Netakimab可通过两次含40mg Netakimab的注射施用。
[0197] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括:在第0周、第1周、第2周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0198] 在一些实施方式中,在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0199] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向需要该治疗的患者每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0200] 在一些实施方式中,在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0201] 在一些实施方式中,在第12周施用120mg剂量的Netakimab以后,从第16周开始,所述方法可包括:此后每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0202] 在一些实施方式中,在第12周施用120mg剂量的Netakimab以后,从第16周开始,所述方法可包括:此后每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0203] 在一些实施方式中,120mg剂量的Netakimab可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。在一些实施方式中,120mg剂量的Netakimab可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0204] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0205] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0206] 本发明的另一广义方面是提供一种适于施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的药物组合物,其中,每1mL的该药物组合物均含有:
[0207]
[0208] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括向患者施用药理学有效体积的本文所述的药物组合物。
[0209] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0210] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0211] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0212] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0213] 在一些实施方式中,可施用2mL的所述药物组合物。
[0214] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0215] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0216] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0217] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0218] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0219] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0220] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0221] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用2mL剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0222] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用2mL剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0223] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0224] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0225] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0226] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0227] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0228] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0229] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0230] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0231] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0232] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0233] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0234] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0235] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0236] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0237] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0238] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0239] 在一些实施方式中,所述2mL可通过注射器以两个单独的1mL剂量递送。
[0240] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0241] 在一些实施方式中,可施用3mL的所述药物组合物。
[0242] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0243] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0244] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0245] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0246] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0247] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0248] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0249] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用3mL剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每四周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0250] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用3mL剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0251] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0252] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0253] 2)在此后的12周内,每两周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0254] 3)此后,每四周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0255] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0256] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0257] 2)在此后的12周内,每两周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0258] 3)此后,每两周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0259] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0260] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0261] 2)在此后的12周内,每四周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0262] 3)此后,每四周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0263] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0264] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0265] 2)在此后的12周内,每四周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0266] 3)此后,每两周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0267] 在一些实施方式中,所述3mL可通过注射器以三个单独的1mL剂量递送。
[0268] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0269] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0270] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0271] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0272] 在一些实施方式中,所述银屑病可以为斑块型银屑病。
[0273] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病性关节炎的治疗方法,包括将药理学有效体积的本文所述药物组合物施用至患者。
[0274] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0275] 在一些实施方式中,可施用3mL的所述药物组合物。
[0276] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0277] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0278] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次3mL的Netakimab。
[0279] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL的Netakimab。
[0280] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0281] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次3mL的Netakimab。
[0282] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL的Netakimab。
[0283] 在一些实施方式中,所述3mL可通过注射器以三个单独的1mL剂量递送。
[0284] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0285] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0286] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0287] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0288] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括将药理学有效体积的本文所述药物组合物施用至患者。
[0289] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0290] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0291] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0292] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0293] 在一些实施方式中,在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0294] 在一些实施方式中,可施用2mL的所述药物组合物。
[0295] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0296] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0297] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0298] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0299] 在一些实施方式中,在第12周施用2mL剂量的Netakimab以后,从第16周开始,该方法可包括:此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0300] 在一些实施方式中,在第12周施用2mL剂量的Netakimab以后,从第16周开始,该方法可包括:此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0301] 在一些实施方式中,所述2mL可通过注射器以两个单独的1mL剂量递送。
[0302] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0303] 在一些实施方式中,可施用3mL的所述药物组合物。
[0304] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0305] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0306] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0307] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0308] 在一些实施方式中,在第12周施用3mL剂量的Netakimab以后,从第16周开始,该方法可包括:此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0309] 在一些实施方式中,在第12周施用3mL剂量的Netakimab以后,从第16周开始,该方法可包括:此后每两周施用一次3mL剂量的Netakimab。
[0310] 在一些实施方式中,所述3mL可通过注射器以三个单独的1mL剂量递送。
[0311] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0312] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0313] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0314] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0315] 本发明的另一广义方面是提供一种适于施用至对象且用于抑制IL17a蛋白活性的药物组合物,其中,每1mL该药物组合物可含有:
[0316]
[0317] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病的治疗方法,包括将药理学有效体积的本文所述药物组合物施用至患者。
[0318] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0319] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0320] 在一些实施方式中,所述方法可包括,在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0321] 在一些实施方式中,所述方法可包括,在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0322] 在一些实施方式中,可施用2mL的所述药物组合物。
[0323] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0324] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0325] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0326] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0327] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0328] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0329] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0330] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0331] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,在此后的12周内,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0332] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0333] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0334] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0335] 3)此后,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0336] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0337] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0338] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0339] 3)此后,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0340] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0341] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0342] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0343] 3)此后,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0344] 在一些实施方式中,所述方法可包括按照以下方案施用所述药物组合物:
[0345] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0346] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab;
[0347] 3)此后,每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0348] 在一些实施方式中,所述2mL可通过注射器以两个单独的1mL剂量递送。
[0349] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0350] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0351] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0352] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0353] 本发明的另一广义方面是提供一种银屑病性关节炎的治疗方法,包括将药理学有效体积的本文所述药物组合物施用至患者。
[0354] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0355] 在一些实施方式中,可施用2mL的所述药物组合物。
[0356] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0357] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0358] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0359] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第10周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0360] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0361] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每四周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0362] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0363] 在一些实施方式中,所述2mL可通过注射器以两个单独的1mL剂量递送。
[0364] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0365] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0366] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0367] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0368] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗方法,包括将药理学有效体积的本文所述药物组合物施用至患者。
[0369] 在一些实施方式中,可施用1mL的所述药物组合物。
[0370] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0371] 在一些实施方式中,在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0372] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次1mL的所述药物组合物。
[0373] 在一些实施方式中,在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:此后每两周施用一次1mL剂量的Netakimab。
[0374] 在一些实施方式中,可施用2mL的所述药物组合物。
[0375] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0376] 在一些实施方式中,在第2周施用所述剂量的Netakimab以后,所述方法可包括:每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0377] 在一些实施方式中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0378] 在一些实施方式中,所述方法可包括:在第12周施用所述剂量的Netakimab以后,此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0379] 在一些实施方式中,在第12周施用2mL剂量的Netakimab以后,从第16周开始,所述方法可包括:此后每两周施用一次2mL剂量的Netakimab。
[0380] 在一些实施方式中,所述2mL可通过注射器以两个单独的1mL剂量递送。
[0381] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0382] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0383] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0384] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0385] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0386] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0387] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0388] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0389] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0390] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0391] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0392] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0393] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0394] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0395] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0396] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0397] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0398] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0399] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用80mg剂量的Netakimab:
[0400] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0401] 2)在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0402] 3)此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0403] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用80mg剂量的Netakimab:
[0404] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0405] 2)在此后的12周内,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0406] 3)此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0407] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用80mg剂量的Netakimab:
[0408] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0409] 2)在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0410] 3)此后,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0411] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用80mg剂量的Netakimab:
[0412] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0413] 2)在此后的12周内,每四周施用一次80mg剂量的Netakimab;
[0414] 3)此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0415] 在一些实施方式中,每一所述80mg剂量的Netakimab均可通过两次含40mg Netakimab的注射施用。
[0416] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0417] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0418] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0419] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0420] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0421] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0422] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0423] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0424] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0425] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0426] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0427] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,
[0428] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0429] 2)在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0430] 3)此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0431] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用120mg剂量的Netakimab:
[0432] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0433] 2)在此后的12周内,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0434] 3)此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0435] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用120mg剂量的Netakimab:
[0436] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0437] 2)在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0438] 3)此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0439] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病的用途,其中,按照以下方案施用120mg剂量的Netakimab:
[0440] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0441] 2)在此后的12周内,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab;
[0442] 3)此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0443] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。
[0444] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0445] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0446] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0447] 在一些实施方式中,所述银屑病可以为斑块型银屑病。
[0448] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0449] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0450] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0451] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0452] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0453] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0454] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0455] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每四周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0456] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗银屑病性关节炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0457] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。
[0458] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0459] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0460] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0461] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0462] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0463] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0464] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次40mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0465] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次40mg剂量的Netakimab。
[0466] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0467] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0468] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0469] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且从第16周开始,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0470] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次80mg剂量的Netakimab,而且从第16周开始,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0471] 在一些实施方式中,每一所述80mg剂量的Netakimab均可通过两次含40mg Netakimab的注射施用。
[0472] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0473] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0474] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周,每周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0475] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且在此后,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0476] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且从第16周开始,每两周施用一次80mg剂量的Netakimab。
[0477] 本发明的另一广义方面是提供Netakimab用于治疗强直性脊柱炎的用途,其中,在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次120mg剂量的Netakimab,而且从第16周开始,每两周施用一次120mg剂量的Netakimab。
[0478] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过三次含40mg Netakimab的注射施用。
[0479] 在一些实施方式中,每一所述120mg剂量的Netakimab均可通过两次含60mg Netakimab的注射施用。
[0480] 在一些实施方式中,Netakimab可通过皮下注射施用。
[0481] 在一些实施方式中,Netakimab可通过静脉内注射施用。
[0482] 本发明的另一广义方面是提供一种药物组合物在对象体内抑制IL17a蛋白活性的用途,该药物组合物的每一1mL均含有:
[0483]
[0484] 在一些实施方式中,可将1mL的所述药物组合物盛于注射器中。
[0485] 在一些实施方式中,可将2mL的所述药物组合物盛于注射器中。
[0486] 在一些实施方式中,所述用途可在于银屑病的治疗。
[0487] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0488] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0489] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0490] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0491] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物。
[0492] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0493] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0494] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0495] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0496] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0497] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0498] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0499] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0500] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0501] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0502] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0503] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0504] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0505] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0506] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0507] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0508] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0509] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0510] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0511] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0512] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0513] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0514] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0515] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0516] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0517] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0518] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0519] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一2mL剂量均可通过注射器以两个单独的1mL剂量施用。
[0520] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0521] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物。
[0522] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0523] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0524] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0525] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0526] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0527] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0528] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0529] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0530] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0531] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0532] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0533] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物:
[0534] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0535] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0536] 3)此后,每四周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0537] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物:
[0538] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0539] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0540] 3)此后,每两周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0541] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物:
[0542] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0543] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0544] 3)此后,每四周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0545] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物:
[0546] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次3mL的所述药物组合物;
[0547] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0548] 3)此后,每两周施用一次3mL的所述药物组合物。
[0549] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一3mL剂量均可通过注射器以三个单独的1mL剂量施用。
[0550] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0551] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0552] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0553] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0554] 在一些实施方式中,所述银屑病可以为斑块型银屑病。
[0555] 在一些实施方式中,所述用途可在于银屑病性关节炎的治疗。
[0556] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0557] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物。
[0558] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0559] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0560] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0561] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0562] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0563] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0564] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0565] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0566] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0567] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一3mL剂量均可通过注射器以三个单独的1mL剂量施用。
[0568] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0569] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0570] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0571] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0572] 在一些实施方式中,所述用途可在于强直性脊柱炎的治疗。
[0573] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0574] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0575] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0576] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0577] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0578] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物。
[0579] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0580] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0581] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0582] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0583] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0584] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0585] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一2mL剂量均可通过注射器以两个单独的1mL剂量施用。
[0586] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0587] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可向所述对象施用3mL剂量的所述药物组合物。
[0588] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0589] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0590] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0591] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0592] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次3mL剂量的所述药物组合物。
[0593] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次3mL剂量的所述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0594] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一3mL剂量均可通过注射器以三个单独的1mL剂量施用。
[0595] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0596] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0597] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0598] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0599] 本发明的另一广义方面是提供一种药物组合物在对象体内抑制IL17a蛋白活性的用途,该药物组合物的每一1mL均含有:
[0600]
[0601] 在一些实施方式中,可将1mL的所述药物组合物盛于注射器中。
[0602] 在一些实施方式中,可将2mL的所述药物组合物盛于注射器中。
[0603] 在一些实施方式中,所述用途可在于银屑病的治疗。
[0604] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0605] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0606] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0607] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0608] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物。
[0609] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0610] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0611] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0612] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0613] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0614] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0615] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0616] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0617] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0618] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0619] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0620] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后的12周内,向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0621] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0622] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0623] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0624] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0625] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0626] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0627] 2)在此后的12周内,每两周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0628] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0629] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0630] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0631] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0632] 3)此后,每四周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0633] 在一些实施方式中,在所述银屑病的治疗用途中,可根据以下方案向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物:
[0634] 1)在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,每周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0635] 2)在此后的12周内,每四周施用一次2mL的所述药物组合物;
[0636] 3)此后,每两周施用一次2mL的所述药物组合物。
[0637] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一2mL剂量均可通过注射器以两个单独的1mL剂量施用。
[0638] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0639] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0640] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0641] 在一些实施方式中,所述用途可在于银屑病性关节炎的治疗。
[0642] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0643] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物。
[0644] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0645] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0646] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0647] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0648] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0649] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第6周、第10周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0650] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0651] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每四周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0652] 在一些实施方式中,在所述银屑病性关节炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0653] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一2mL剂量均可通过注射器以两个单独的1mL剂量施用。
[0654] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0655] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0656] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0657] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0658] 在一些实施方式中,所述用途可在于强直性脊柱炎的治疗。
[0659] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可向所述对象施用1mL剂量的所述药物组合物。
[0660] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0661] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0662] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0663] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次1mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次1mL剂量的所述药物组合物。
[0664] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可向所述对象施用2mL剂量的所述药物组合物。
[0665] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0666] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0667] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0668] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并在此后向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0669] 在一些实施方式中,在所述强直性脊柱炎的治疗用途中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次2mL剂量的所述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次2mL剂量的所述药物组合物。
[0670] 在一些实施方式中,所述药物组合物的每一2mL剂量均可通过注射器以两个单独的1mL剂量施用。
[0671] 在一些实施方式中,所述注射器可以为预灌注射器。
[0672] 在一些实施方式中,所述药物组合物可肌肉内施用。
[0673] 在一些实施方式中,所述药物组合物可皮下施用。
[0674] 在一些实施方式中,所述药物组合物可静脉内施用。
[0675] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗用途,其中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次含120mg Netakimab且剂量为2mL的上述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次含80mg Netakimab且剂量为2mL的该药物组合物。
[0676] 本发明的另一广义方面是提供一种强直性脊柱炎的治疗用途,其中,可在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周内,向所述对象每周施用一次含80mg Netakimab且剂量为2mL的上述药物组合物,并从第16周开始,向所述对象每两周施用一次含120mg Netakimab且剂量为2mL的该药物组合物。附图说明
[0677] 通过以下参考附图对本发明实施方式做出的详细描述,本发明将更加易于理解,附图中:
[0678] 图1为含不同缓冲剂的例示抗IL17a抗体组合物在400nm下的溶液吸光度随PEG浓度的变化图;
[0679] 图2为具有不同组氨酸浓度和/或不同pH值的例示抗IL17a抗体组合物在400nm下的溶液吸光度随PEG浓度的变化图;
[0680] 图3为含有不同渗透剂的例示抗IL17a抗体组合物在400nm下的溶液吸光度随PEG浓度的变化图;
[0681] 图4为含不同种类和/或浓度的增溶剂的例示抗IL17a抗体组合物在400nm下的溶液吸光度随PEG浓度的变化图;
[0682] 图5所示为第12周治疗时每一研究组内PASI75达标患者比例(BCD-085-2研究);
[0683] 图6所示为第4周、第8周、第12周治疗时每一研究组内PASI75达标患者比例(BCD-085-2研究);
[0684] 图7所示为第4周、第8周、第12周治疗时相对于研究起点的PASI评分平均提高百分比(BCD-085-2研究);
[0685] 图8所示为第12周治疗时相对于研究起点的NAPSI评分平均提高百分比(BCD-085-2研究);
[0686] 图9为第一次注射后的Netakimab浓度曲线图,其中分别示出了带四分位数范围的中位数以及最大和最小值(BCD-085-2研究);
[0687] 图10为多次注射后的Netakimab浓度曲线图,其中分别示出了带四分位数范围的中位数以及最大和最小值(BCD-085-2研究);
[0688] 图11为研究设计图(BCD-085-2ext研究);
[0689] 图12所示为1年治疗(BCD-085-2ext研究第38周)后的PASI75达标患者比例;
[0690] 图13所示为52周治疗(BCD-085-2ext研究第38周)后的PASI90达标患者比例;
[0691] 图14所示为52周治疗(BCD-085-2ext研究第38周)后的PASI100达标患者比例;
[0692] 图15所示为52周治疗(BCD-085-2ext研究第38周)后sPGA评分达到0~1分的患者比例;
[0693] 图16所示为52周治疗(BCD-085-2ext研究第38周)后sPGA评分达到0分(洁肤效果)的患者比例;
[0694] 图17为研究设计图(BCD-085-7研究);
[0695] 图18为PASI75/90/100及sPGA 0~1分(ITT患者,n=213)评价结果图(BCD-085-7研究);
[0696] 图19所示为第8周和第12周(第6次和第8次访视)ITT患者(n=213)的PASI相对变化(BCD-085-7研究);
[0697] 图20所示为第1周和第12周(第2次和第8次访视)ITT患者(n=213)与研究起点相比的瘙痒严重程度(VAS)的平均变化(BCD-085-7研究);
[0698] 图21为第8周和第12周(第6次和第8次访视)ITT患者(n=213)DLQI评分的平均变化(BCD-085-7研究);
[0699] 图22为第12周与研究起点相比的NAPSI评分平均变化(N=131)(图示为平均值)(BCD-085-7研究);
[0700] 图23所示为达到ACR20/50/70的患者(银屑病性关节炎患者,n=15)比例(BCD-085-7研究);
[0701] 图24所示为研究中实现ASAS20反应的患者比例(BCD-085-3研究);
[0702] 图25所示为研究中实现ASAS20、ASAS40、ASAS5/6反应的患者比例(BCD-085-3研究);
[0703] 图26所示为单剂量给药后的药代动力学(BCD-085-3研究);
[0704] 图27所示为多剂量给药后的药代动力学(BCD-085-3研究);
[0705] 图28为研究设计图(BCD-085-3ext研究);
[0706] 图29为ASAS20/40反应发生率图(第16周);
[0707] 图30所示为主要的次要终点指标(第16周时相对于研究起点的平均变化);
[0708] 图31所示为相对于研究起点的MRI评分平均变化;
[0709] 图32所示为ASTERA研究16周内的总背部疼痛评分(平均值)(*与安慰剂组相比的P<0.05);
[0710] 图33所示为第16周时的BASDAI、BASFI、QoL变化(平均值)。

具体实施方式

[0711] 定义:
[0712] 除非本申请中另有说明,本文使用的“单克隆抗体”涉及从大羊驼获得的抗体,嵌合抗体,人源化抗体,或完全的人抗体。本发明单克隆抗体的可例如通过重组技术、噬菌体展示技术、合成技术、这些技术的组合或者这些技术与本领域熟知的其他技术的组合生产。
[0713] “单克隆抗体”是指例如从任何真核克隆、原核克隆或噬菌体克隆等单个拷贝或克隆获得的抗体,而非指其生产技术。“单克隆抗体”可以为完整抗体(具有完全或全长Fc区),实际上的完整抗体,含抗原结合区的抗体部分或片段,如大羊驼抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体的Fab片段、Fab'片段或F(ab')2片段。“Fab”片段含有轻链可变区和轻链恒定区,以及重链可变区和第一重链恒定区(СН1)。“F(ab')2”抗体片段含由C端区域内的铰接半胱氨酸残基主要以共价方式结合的一对Fab片段。抗体片段之间的其它化学键亦为现有技术所熟知。
[0714] 此外,本申请中使用的“单克隆抗体”可以为可通过将VHH和VL的编码DNA与接头序列相结合的方式获得的单链Fv。只要蛋白质具有特定性结合至靶体或优选结合至靶体(例如表位或抗原)的能力,则即由“抗体”一词涵盖。抗体既可糖基化,也可不糖基化,两者均属于本发明范围内。
[0715] 本文中所使用的“衍生物”或抗体“变体”一词是指在亲本抗体序列中增加、删除和/或取代一个或多个氨基酸残基后产生的异于亲本序列的氨基酸序列所对应的分子。在优选实施方式中,抗体含有至少一个(如一个至大约十个,优选二个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)发生于亲本抗体FR或CDR区的氨基酸取代。本申请将变体抗体序列的同一性或同源性定义为变体抗体序列中与亲本抗体序列氨基酸残基完全相同的残基所占的百分比,该百分比为在将变体抗体序列与亲本抗体序列对齐或在必要时切割对齐之后所实现的最大相同序列百分比。
[0716] 抗体衍生物(衍生自亲本抗体)保留其可与亲本抗体结合至相同抗原(或者,优选地,结合至相同表位)的能力,或者,优选地,表现出至少一项优于亲本抗体的特性或生物活性。例如,与亲本抗体相比,抗体衍生物优选具有更佳的聚集稳定性,更强的亲和力,更佳的药代动力学性能,或者更高的抗原生物活性抑制能力。
[0717] 本文使用的“VHH可变区”一词是指在将亲本VHH抗体序列中的一个或多个氨基酸残基取代后产生的异于亲本VHH抗体序列的氨基酸序列所对应的VHH抗体衍生物。在优选实施方式中,VHH抗体含有至少一个(如一个至大约十个,优选二个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)发生于亲本抗体FR或CDR区的氨基酸取代。
[0718] 抗体衍生物保留其可与亲本抗体结合至相同抗原(或者,优选地,结合至相同表位)的能力,或者,优选地,表现出至少一项优于亲本抗体的特性或生物活性。例如,与亲本抗体相比,抗体衍生物优选具有更佳的聚集稳定性,更强的亲和力,更佳的药代动力学性能,或者更高的抗原生物活性抑制能力。
[0719] 本文中所使用的“亲本VHH抗体”,或“初始VHH抗体”,或“野生VHH抗体”三词是指分离自免疫或未免疫骆驼科动物且由用于生成VHH变体的氨基酸序列编码的VHH抗体。虽然亲本抗体可具有源于骆驼科动物的骨架序列(就VHH可变区而言),但是优选地,其轻链可变区的骨架序列完全或基本上为人源序列。
[0720] 本文中的“亲本”,“初始”或“野生”抗体是指由用于生成变体的氨基酸序列编码的抗体。虽然亲本抗体可具有源于骆驼科动物的骨架序列(就VHH可变区而言),但是优选地,其轻链可变区的骨架序列完全或基本上为人源序列。
[0721] 本文使用的“特异性结合”一词是指如下情形:特异性结合过程所涉及的一方不与其(各)特异性结合对象之外的分子显著结合。该词还例如适用于本发明抗体的抗原结合位点对若干抗原所带的特定表位具有特异性的情况。在此情况下,所述具有抗原结合位点的特异性抗体可特异性结合至各种带有表位的抗体。同理,本发明单克隆抗体虽特异性结合至人IL-17(IL-17A),但并不与人IL-17B、IL-17C、IL-17D或IL-17E特异性结合。此外,本发明单克隆抗体虽特异性结合至人IL-17以及食蟹猴IL-17,但却既不与大鼠IL-17特异性结合,也不与小鼠IL-17特异性结合。
[0722] 本文使用的“优选结合”一词是指如下情形:根据现有技术中已知方法的测定结果(例如,使用Octet装置所获得的竞争性ELISA测量结果或KD测量结果),抗体与特定抗原的结合量比其与任何其他抗原的结合量至少多20%,优选多约50%,或为其2倍,20倍,50倍,或100倍。抗体可优选结合抗原的一个表位,但不结合该同一抗原的其他表位。同理,本发明抗体优选结合人IL-17,但不结合兔IL-17。
[0723] 本文使用的“表位”一词是指可被抗体识别并通过抗体的一个或多个抗原结合位点与抗体结合的分子部分。表位通常含分子的氨基酸或糖侧链等化学活性表面基团,而且具有特定的三维结构特征。当用在描述完整抗原分子以及表位与特异性抗体结合的内容中时,“抑制表位”和/或“中和表位”表示可导致上述分子或含有该分子的生物体的活性发生体内或体外损失或减少的表位。
[0724] 本文使用的“表位”一词还指在动物(优选为在小鼠和人等哺乳动物)中具有抗原活性和/或免疫原活性的多肽片段。本文使用的“抗原表位”一词指可特异性结合抗体且可由现有技术所熟知的任何技术(例如,标准免疫测定法)检测的多肽片段。抗原表位并非一定为免疫原性表位,但其可具有免疫原性。本申请中所使用的“免疫原性表位”定义为根据现有技术任何方法的检测结果,可激发动物抗体应答的多肽片段。“非线性表位”或“构象表位”含有可与表位特异性抗体结合的抗原蛋白质内的不相邻的多肽(氨基酸)。
[0725] 在本文中,提及本发明抗体时所使用的“功能活性”或“功能特征”两种表达,或者“生物活性”或“活性”两词可互换,而且包括但不限于:表位/抗原亲和力和特异性;在体内或体外中和IL-17或作为IL-17拮抗剂的能力;IC50;所述抗体的抗体稳定性和体内免疫原性。现有技术中涉及的其他生物学特性或抗体特征例如包括交叉反应性(即与靶肽的非人同源物或与其他蛋白质或靶体的反应),以及在哺乳动物细胞中保持高的蛋白质表达水平的能力。上述特性或特征可通过现有技术中公认的方法进行观察、测量或评价,此类方法包括但不限于:ELISA,竞争性ELISA,Octet分析,体外或体内(无限制)中和实验,受体结合实验,细胞因子或生长因子的产生和/或释放,针对从包括人、灵长类动物或其他来源在内的各种来源获得的组织切片信号转导和免疫组化研究。本文使用的“单克隆抗体”群是指同种或基本同种的抗体群(即在ELISA实验中竞争相同抗原/表位的抗体,或更优选地,在氨基酸序列方面相同的抗体在该群中所占的比例至少为96%或为96%,更优选为不小于约97%或98%,或更加优选为至少99%)。
[0726] 原生的全长抗体为包含由二硫键连接的四条多肽链(两条全长时约为50~70KDa的重(H)链,以及两条全长时约为25KDa的轻(L)链)的免疫球蛋白分子。每条链的氨基端部分包括由约100~110个或更多个用于结合抗原的氨基酸组成的可变区。每条链的羧基端区域形成主要用于实现效应功能的恒定区。轻链分作κ和λ两类,而且具有特定恒定区。每条轻链的特征在于包括一个N端轻链可变区(下文称为VL或VK)以及一个由单个区域构成的轻链恒定区(CL或CK)。重链分为γ、δ、α、μ和ε五类,而且分别定义了五类免疫球蛋白:IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。某些免疫球蛋白类型还可进一步划分成IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等亚类(同种型)。每种重链类型的特征在于其特定的恒定区Fc。每条重链包括一个N端可变区(下文称为VH)以及恒定区CH。IgG、IgD和IgA的重链恒定区由三个区域构成(CH1、CH2和СН3),而IgM和IgE的重链恒定区由四个区域构成(CH1、CH2、CH3和СН4)。VH、VHH和VL也可分为所谓的超变区(互补决定区,CDR),超变区分散于更为保守的骨架区(FR)之间。每个可变区包括三个CDR和各FR,其从N端至C端的位置顺序如下:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
[0727] 在本申请中,三个重链CDR称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”,而三个轻链CDR称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”。CDR中包含了与抗原特异性相互作用的大部分氨基酸残基。CDR残基根据Kabat编号方案编号和定位
[0728] “抗原”一词是指抗体对其具有反应性的抗原靶,在本文中,该词的用法与专业人员在本技术领域对其使用时的用法相同,而且包括但不限于:多肽、肽、多糖、糖蛋白、多核苷酸(如DNA)或化学抗原,受体,或白介素。白介素可包括各族内的白介素,例如白介素1(α和β)、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素7、白介素8、白介素9、白介素10、白介素11、白介素17、白介素18、白介素33。
[0729] “抗原”一词还可用于描述为了生产本发明抗体的目的而用于对动物(例如大羊驼)进行免疫的物质。在此方面,“抗原”可具有更为广泛的含义,而且可涵盖抗原的纯化形式以及未纯化或未完全分离形式,或纯化的抗原产品,如细胞,细胞裂解物,或上清液,细胞碎片(例如,添加了与蛋白质载体偶联的半抗原的细胞膜等)。免疫用抗原并不一定为与本发明抗体可最终结合的抗原靶在结构上完全相同的抗原。一般而言,免疫用抗原为抗原靶的缩减形式,例如,含有免疫原性表位的片段。关于免疫用抗原的更多细节详见于文献中,本技术领域的专业人员对此或已较为熟悉。
[0730] 每对轻链和重链的可变区形成抗体的抗原结合位点。因此,完整IgG抗体具有两个结合位点。除双功能或双特异性抗体之外,上述两结合位点完全相同。根据本申请,本文使用的“抗原结合区”、“抗原结合位点”、“抗原结合区域”三词可互换,而且均指包含与抗原相互作用且赋予抗体针对抗原的特异性及亲和力的氨基酸残基的抗体区。该抗体片段包括保持抗原结合残基的正确构象所需的骨架氨基酸残基。
[0731] 优选地,本发明抗体的VHH抗原结合区或整个抗原结合区的CDR完全源自骆驼科动物或基本源自骆驼科动物,而且含有为了提高抗体的特定性质(如KD、koff或IC50)而改变(例如由各种氨基酸残基取代(例如,参考表6))的特定氨基酸残基。优选地,本发明抗体的骨架区源自骆驼科动物或人,或者基本源自于人(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%源自于人),而且符合Kabat编号方案。
[0732] “抗体片段”可以为抗体片段或具有全长抗体活性的抗体片段。所述抗体片段可以为F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab Fv及scFv。
[0733] “白介素17”,也称“IL-17”或“IL-17А”,为一种20~30kD的同源二聚体糖蛋白。人IL-17基因所编码的蛋白由155个氨基酸构成,包括一个氨基酸个数为19的信号序列和一个氨基酸个数为136的成熟节片。人IL-17的氨基酸序列与兔、小鼠及大鼠的氨基酸序列的相似度分别为80%,63%和58%。人IL-17的氨基酸序列与食蟹猴IL-17A的同一性为97%。
[0734] 在本申请中,涉及本发明抗IL-17单克隆抗体(下文称为“本发明抗体”)时使用的“抗体”一词指单克隆抗体。
[0735] 在本文中,涉及本发明抗体活性时使用的“抑制”或“中和”两词是指可显著阻断、防止、限制、减慢、停止、降低或逆转例如抑制对象的发展或严重性的能力,包括但不限于,生物学活性(例如IL-I7活性)或特性,疾病或病症。本发明抗体与IL-17的结合所导致的IL-17活性的抑制或中和程度优选为至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。
[0736] 涉及核酸或蛋白质产物(如抗体)时的“分隔”或“分离”两词是指将该核酸分子或蛋白质分子与至少一种通常与天然来源结合的污染物质分隔并鉴定。优选地,“分离抗体”是指该抗体基本不含其他具有特定抗原特异性的抗体(例如,本发明药物组合物所含的与IL-17A特异性结合的分离抗体基本不含与IL-17A之外的抗原特异性结合的抗体)。
[0737] 本文使用的“Kabat编号方案”或“根据Kabat的编号”是指用于对抗体重链及轻链可变区中比其他氨基酸残基更为可变(即超变)的氨基酸残基进行编号的系统(Kabat et al.Ann.NY Acad.Sci.,190:382-93(1971);Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242(1991))。
[0738] 多核苷酸与其他多核苷酸的功能性连接称为“功能性结合”。例如,启动子或增强子可功能性结合至其所参与转录的编码序列上。如果两条多肽的编码多核苷酸(优选位于同一开放阅读框架内)可功能性结合,则其中一条多肽可“功能性结合”至另一条多肽上。
[0739] 抗体和抗原靶(抗原)之间的“特异性结合”一词是指免疫特异性。如果抗体与某抗原表位的结合强度高于与其他抗原表位的结合强度,则可称抗体可特异性结合该抗原靶。特异性结合并不排除与带有相似抗原表位的其他抗原间的交叉反应性。
[0740] 本发明抗体中的VL区既可为λ型VL,也可为κ型VL。“VL区”一词涵盖了含有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的VL的λ同种型和κ同种型。
[0741] “药物组合物”一词涵盖了含有治疗有效量的本发明抗体以及赋形剂(载体、稀释剂、媒剂、溶剂和其它赋形剂)的制剂和/或组合物。
[0742] “用途”或“治疗”一词用于描述使用本发明抗体或含有本发明抗体的药物组合物,治疗及缓和本发明抗体可结合的受体所介导的疾病或失调的病程,加速其缓解或降低其复发率的能力。
[0743] 例示实施方式:
[0744] 本发明涉及适合于Netakimab等含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体的水性药物组合物。一种水性药物组合物可含有组氨酸缓冲剂以及作为渗透剂的甘露醇。其中,可加入泊洛沙姆188作为增溶剂。另一水性药物组合物可含有乙酸盐缓冲剂以及作为渗透剂的海藻糖。其中,同样可加入泊洛沙姆188作为增溶剂。
[0745] 所述组氨酸缓冲剂可通过将L-组氨酸与组氨酸盐酸盐一水合物组合,或进一步与盐酸或其他酸组合的方式获得。可以理解的是,即使组氨酸盐酸盐一水合物可用作所述组氨酸缓冲剂的盐,但在不脱离本发明技术内容的前提下,任何其他基于组氨酸的盐也可用于所述组氨酸缓冲剂。
[0746] 所述乙酸盐缓冲剂可通过将乙酸与三水合乙酸钠组合的方式获得。可以理解的是,即使三水合乙酸钠可用作所述乙酸盐缓冲剂的盐,但在不脱离本发明技术内容的前提下,乙酸等任何其他乙酸盐也可用于所述乙酸盐缓冲剂。
[0747] 此外,本发明组合物可进一步含有本领域专家熟知的其它合适赋形剂。
[0748] 上述组合物适于肠外施用,如静脉内施用、皮下施用、皮内施用、动脉内施用、鞘内施用、腹膜内施用、关节内施用和/或肌肉内施用。
[0749] 在一些实施方式中,上述液态药物组合物在实施时具有如下意义的存储稳定性:与开始时的稳定性指标相比,其不发生进一步的蛋白聚集或改性过程。
[0750] 水性药物组合物的治疗和使用方法
[0751] 在另一实施方式中,本发明涉及一种哺乳动物治疗方法,包括将治疗有效量的本发明药物组合物施用至所述哺乳动物,其中,该哺乳动物可患有可由本发明抗IL17a抗体有效治疗的疾病或病症。
[0752] 在一种优选实施方式中,所述哺乳动物为人。
[0753] 可由上述组合物治疗的疾病或病症包括,但不限于:类风湿性关节炎,幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、血清阴性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、附着点炎相关性关节炎;附着点炎;脊柱关节病,中轴型脊柱关节炎;白塞病;炎症性肠病,克罗恩病、溃疡性结肠炎;哮喘,过敏性疾病、特应性过敏症;鱼鳞病;毛发性红糠疹;丘疹脓疱型玫瑰痤疮;坏疽性脓皮病;化脓性汗腺炎;银屑病,银屑病性关节病、I型银屑病、II型银屑病、斑块型银屑病;皮炎,特应性皮炎、自身免疫性皮炎、皮肤病学疾病;系统性硬化症;移植,移植物抗宿主病、移植排斥反应、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、急性移植相关免疫疾病、慢性移植相关免疫疾病、小肠移植排斥反应、胰腺移植排斥反应、任何器官或组织移植排斥反应、心脏移植排斥反应、软骨移植排斥反应、肾移植排斥反应、肝移植排斥反应、同种异体移植排斥反应、皮肤同种异体移植排斥反应、任何器官或组织的异种移植排斥反应、骨移植排斥反应、骨髓移植(BMT)排斥反应、甲状旁腺移植排斥反应;骨质糜烂;结节病,动脉粥样硬化、韦格纳病、显微镜下多血管炎伴发肾脏受累、葡萄膜炎、晶状体源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、恶病质、急性横贯性脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、施密特综合征、急性呼吸窘迫综合征;关节病,血清阴性关节病、与溃疡性结肠炎相关的关节病、赖特综合征、肠病性滑膜炎、动脉粥样硬化/冠状动脉硬化、自身免疫性大疱病、天疱疮、落叶状天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、颅巨细胞动脉炎、原发的硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化性肺泡炎、系统性硬皮病伴发肺间质病变、类风湿性关节炎伴发肺间质病变、系统性红斑狼疮伴发肺部病变、皮肌炎/多发性肌炎伴发肺部病变、干燥综合征伴发肺部病变、强直性脊柱炎伴发肺部病变、血管炎、弥漫性肺血管炎、原发性血管炎、纤维化、伴随淋巴细胞浸润的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(与抗LKM抗体相关)、自身免疫性低血糖症、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、红斑症;系统性红斑狼疮,盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎;多发性硬化症(所有类型),交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、古德巴斯捷氏(Goodpasture)综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病、系统性硬皮病、硬皮病、硬皮症、干燥综合征、高安氏病/关节炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症;自身免疫性甲状腺疾病,甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症;白癜风,急性肝病、慢性肝病、胆汁淤积、Th1和Th2介导的疾病;恶性肿瘤,如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌、胰脏癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反应、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性炎症病变、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、直肠结肠癌、囊性纤维化、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、实体瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生异常综合征、细胞因子治疗引发的疾病、脱髓鞘疾病、炎症性脱髓鞘疾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、寻常型间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、淋巴水肿、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、骨质疏松症、副肿瘤性疾病/肿瘤相关性高钙血症、雷诺现象和雷诺病、皮肤病变、综合性全身炎症反应综合征、血小板减少症、中毒、荨麻疹、急性冠状动脉综合征、成人斯蒂尔病、再生障碍性贫血、冠状动脉硬化症、特应性湿疹;与链球菌感染相关的自身免疫性疾病,自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰;乳糜泻,颈椎病、伴随多发性硬化症风险的临床孤立综合征(CIS)、多形红斑、严重多形红斑、类天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、粘膜性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、虹膜炎、角膜炎、运动神经元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、视神经炎、少关节型幼年特发性关节炎(JIA)、结节性多动脉炎、多软骨炎、白发症、多发性肌炎、复发性视神经脊髓炎、风湿性心脏病、SAPHO综合征(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎)、继发性淀粉样变性、强直性脊柱炎、全身性炎症反应综合征、颅动脉炎、耶尔森氏菌或沙门氏菌相关性关节病。
[0754] 可由本发明组合物治疗的其他疾病或病症包括申请号为PCT/RU2015/000163的专利申请中描述的疾病,该文献的相关部分通过引用并入本文。
[0755] 上述药物组合物可通过如下方式施用至需要治疗的个人:全身注射,如静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射;注射或敷用至相应部位,例如,当该部位在手术时可触及时,可直接注射或直接敷用至该部位;或者外用。
[0756] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防中轴型脊柱炎的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0757] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防强直性脊柱炎的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0758] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0759] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防寻常型银屑病或斑块型银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0760] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防甲银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0761] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防生殖器银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0762] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防头皮型银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0763] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防掌跖型银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0764] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防脓疱型银屑病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0765] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防银屑病性关节炎的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0766] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防大疱性类天疱疮的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0767] 在一种实施方式中,本发明涉及一种治疗和/或预防坏疽性脓皮病的方法,包括向具有该需求的哺乳动物施用治疗有效量的上述其中一种本发明抗IL17a抗体组合物。
[0768] 本发明抗IL17a抗体以及以上述配方含有本发明抗IL17a抗体的水性药物组合物的治疗有效量取决于所治疗的具体病症、该病症的严重程度、以往接受的治疗以及患者的病史和对治疗剂的反应。主治医师可决定对合适的剂量进行调整,以使得其可通过单次或多次注射施用至患者。
[0769] 在其中的一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体对于患者的每剂量有效量为约0.01~10mg/千克体重,或约0.01~5mg/千克体重,或约0.01~4mg/千克体重,或约0.05~
3mg/千克体重,或约0.05mg/千克体重,或约0.25mg/千克体重,或约0.825mg/千克体重,或约1.25mg/千克体重,或约1.75mg/千克体重,或约2.25mg/千克体重或约3mg/千克体重。
[0770] 给药频率可通常为约每周两次,或每周一次,或约每两周一次,或约每四至八周一次,或约每十周一次,或约每月一次或约每三个月一次。
[0771] 如果给药频率大于每周一次,则就说明目的而言,剂量范围应等于或小于上述剂量范围,而且优选以5~240mg/剂的剂量范围每周施用两次或两次以上。
[0772] 在另一实施方式中,注射施用的可接受剂量的含量可以为:5~300mg/剂或40mg/剂、50mg/剂、60mg/剂、70mg/剂、80mg/剂、90mg/剂、100mg/剂、110mg/剂、120mg/剂、130mg/剂、140mg/剂、150mg/剂、160mg/剂、170mg/剂、180mg/剂、190mg/剂、200mg/剂、210mg/剂、220mg/剂、230mg/剂、240mg/剂、250mg/剂、260mg/剂、270mg/剂、280mg/剂、290mg/剂。
[0773] 一个剂量可通过一次或一次以上的注射递送。一个剂量可通过一次、两次或三次注射递送。一次注射量可含有1mL或2mL的本发明组合物。
[0774] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次(皮下)注射,以40mg的剂量施用。
[0775] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次注射,以60mg的剂量施用。
[0776] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次注射,以70mg的剂量施用。
[0777] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次注射,以80mg的剂量施用。
[0778] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过两次注射40mg,以80mg的剂量施用。
[0779] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次注射,以100mg的剂量施用。
[0780] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过单次注射,以120mg的剂量施用。
[0781] 在一种实施方式中,本发明抗IL17a抗体可通过两次注射60mg,以120mg的剂量施用。
[0782] 在某些情况下,为了实现目标改善程度,可能需要长期治疗。对于无法治愈的慢性疾病,还可能无限期地延长治疗方案
[0783] 在另一实施方式中,本发明药物组合物可制成散装形式,其中,药物组合物的各组分含量基本上高于施用所需量。因此,需要在施用前进行相应稀释。或者,也可以将药物组合物冷冻、喷干或冻干,并在施用前将其在合适的无菌载体中复原。其中,冻干可通含冷冻、退火、一次干燥和二次干燥等各种步骤的本领域已有技术完成。
[0784] 所述药物组合物既可作为单一的治疗剂施用,也可根据需要与其他治疗剂组合施用。相应地,在一种实施方式中,上述治疗和/或预防方法可与治疗有效量的另一活性剂的施用结合使用。该另一活性剂可在本发明药物组合物施用之前,施用之后或施用期间施用。此外,该另一活性剂既可作为上述组合物的一部分施用,也可作为单独制剂施用。
[0785] 上述药物组合物可通过包括肠外、口服、经颊、经鼻、经直肠、经局部在内的各种方式引入体内。其中,肠外施用可包括但不限于透皮注射、皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射、皮内注射、心内注射、心室内注射、颅内注射、气管内注射、鞘内注射、肌肉内注射、玻璃体内注射。
[0786] 本发明药物组合物尤其适于肠外施用,即以皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、脊髓内、关节内、滑膜内和/或鞘内方式施用。肠外施用可通过推注或连续输注实现。用于注射的药物组合物可采用标准剂型,例如但不限于,安瓿、小瓶、预灌注射器或添加有防腐剂的多剂量容器。此外,对于最新开发的各种药物递送方法,如BD  PhysiojectTM,等注射笔以及 和 等无针注射装置,
本发明药物组合物同样适于通过此类新方法施用。本发明药物组合物还适于目前尚未开放的各种施用途径。
[0787] 另外,请参见Langer,1990,Science,249:1527-1533。
[0788] 上述药物组合物还可制成长效制剂。此类长效制剂可通过植入(如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射方式施用。相应地,所述组合物例如可通过合适的高分子或疏水性材料(例如,含微溶衍生物于可接受的油剂中的乳液形式)或离子交换树脂改性,或者改性为微溶盐等微溶衍生物。
[0789] 上述药物组合物可根据需要置于小瓶、包装或取药装置中,该小瓶、包装或取药装置可盛有一个或多个含上述活性成分的单位剂型。在一种实施方式中,所述取药装置可包括注射器,该注射器内含可随时注射的单个剂量的所述液态组合物。此外,该注射器可随附施用说明书
[0790] 在另一实施方式中,本发明涉及一种内含本发明水性药物组合物的试剂盒或容器。该水性药物组合物内的多肽在该水性药物组合物中的浓度可在大范围内变动,但总体上处于约1~约200mg/mL范围。同样地,该试剂盒可随附使用说明书。
[0791] 获得上述组合物的方法包括:在水相中加入乙酸盐缓冲剂;然后,按任何顺序加入以下成分:选自二糖(如海藻糖、蔗糖或其组合)的渗透剂;含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体;以及/或者选自下组的增溶剂:聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其组合。
[0792] 获得上述组合物的方法包括:在水相中加入组氨酸缓冲剂;然后,按任何顺序加入以下成分:选自糖基醇的渗透剂(如甘露醇、山梨糖醇或其组合);含VHH可变区和VL可变区的抗IL17a抗体;以及/或者选自下组的增溶剂:聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其组合。
[0793] 例示研究:
[0794] 以下,对用于确定制备Netakimab等本发明抗IL17a抗体的水性药物组合物的试剂及其浓度的例示研究进行描述。可以理解的是,以下描述的实验和方法涉及Netakimab等含VHH可变区和VL可变区的本发明抗IL17a抗体。合适的抗体例如申请号为PCT/RU2015/000163的专利申请所述。尽管下文描述的例示研究和示例涉及作为例示抗体的Netakimab,但是在不脱离本发明技术内容的前提下,这些例示研究和示例还可应用于其他本发明抗体(即,例如因本发明抗体之间的结构相似性,VHH可变区与VL可变区的连接)。以下示例和研究出于说明目的,并用于展示本发明抗IL17a抗体水性药物组合物中使用的某些成分的适合性。可以理解的是,在不脱离本发明技术内容的前提下,本领域技术人员还可使用其他方法和技术。
[0795] 本发明水性药物组合物的适合性通过以下所述例示方法检验。
[0796] 方法1:稳定抗IL17抗体制剂的制备
[0797] 利用Stirred Cell装置(Millipore),在加压条件下制备抗体样品(10mg/mL)。其中,先将初始抗体制剂置于槽内,然后在连续搅拌条件下,通过压缩空气流将蛋白浓缩至10mg/mL。随后,在槽内加入至少10倍体积的含缓冲剂和渗透剂且在需要时进一步含水溶性稳定剂的目标配方水溶液。渗滤后,将抗体浓缩至约12~20mg/mL,并从槽中取出,以通过紫外光谱测量精确的蛋白浓度。之后,在样品中加入相应的安慰剂溶液,以制成蛋白浓度为10±0.5mg/mL这一目标浓度的溶液。
[0798] 利用Pellicon过滤盒(Millipore),在切向流模式下制备40mg/mL或更高浓度的蛋白样品。其中,先将初始抗体制剂置于渗滤槽内,然后在蛋白浓缩至40~100mg/mL后,向系统内加入至少10倍体积的含缓冲剂和渗透剂且在需要时进一步含水溶性稳定剂的目标配方溶液。或者,也可在渗滤后,加入渗透剂和水溶性稳定剂的浓缩物。渗滤后,将抗体浓缩至浓度高于目标浓度,并从系统中取出,以测量精确的蛋白浓度。随后,通过在样品中加入相应的安慰剂溶液,制备蛋白浓度为目标浓度的溶液。
[0799] 当需要配方中含增溶剂时,在渗滤和浓缩后,先加入表面活性剂浓缩物,然后通过加入安慰剂溶液,将抗体最终稀释至目标浓度。
[0800] 在最终灌入无菌容器(如玻璃/塑料管、小瓶或注射器)前,还使用0.22μm过滤膜对抗体溶液进行过滤。
[0801] 方法2:测试样品中的蛋白浓度测定
[0802] 利用紫外透明板,在280nm波长下,对蛋白浓度进行紫外光谱测量。
[0803] 首先,以相应的安慰剂溶液将每一样品稀释至约0.5mg/mL,然后将150μL的稀释样品加入紫外光谱孔板中。随后,以分光光度读板仪,在280nm波长下测量孔板内溶液的吸光度。其中,使用相应的安慰剂溶液作为参比溶液。
[0804] 蛋白(C)浓度(mg/mL)根据下式计算:
[0805]
[0806] А280为280nm波长下吸光度值;
[0807] ε为测试蛋白消光系数
[0808] b为样品的总稀释倍数;
[0809] l为孔板内的液层厚度,在150μL下,l=0.42cm。
[0810] 方法3:PEG聚集特性
[0811] 制备PEG6000质量浓度为20~25%的测试赋形剂组合物溶液,并以Durapore 0.45μm过滤器过滤所得溶液。
[0812] 将计算量的样品、赋形剂溶液及20~25%PEG6000溶液移入96孔紫外板,以使得若干板孔内的PEG6000浓度为0%~18%,且每一板孔内的蛋白浓度为1mg/mL。其中,所有板孔中的溶液通过移液管吸吐操作获得充分混合。
[0813] 通过目视评估溶液浊度后,在测量溶液在400nm波长下的吸光度。
[0814] PEG的存在导致体积取代效应,即该聚合物将蛋白从其所占的溶剂空间区域中逐出。该效应使得蛋白浓度逐渐增大,当蛋白浓度高于其溶解度时,便发生沉淀。样品越不稳定,则该样品形成可见聚集体(乳浊)时的PEG6000浓度越低。
[0815] 方法4:摇动试验法评价胶体稳定性
[0816] 将测试样品均匀分成200μL的两部分,并置于玻璃瓶中。每种配方取一瓶储存在2~8℃的箱中,而另一瓶在2~8℃下以800rpm的速度摇动指定时间。在此之后,将各瓶经涡旋处理后移取分析。
[0817] 方法5:低温浓缩法评价胶体稳定性
[0818] 将测试样品分成两部分,并置于塑料瓶中。每种配方取一瓶储存在2~8℃的冰箱中,另一瓶在-16~-20℃的冷冻箱中储存指定时间。随后,将冷冻箱内的塑料瓶取出后,静置于室温下,直至内容物完全解冻。所得溶液通过涡旋混合后移取分析。
[0819] 方法6:热应力法评价热稳定性
[0820] 将测试样品分成两部分,并置于不同玻璃瓶中。每种组合物取一瓶储存在2~8℃的冰箱中,另一瓶在所需温度的恒温器内温育指定时间。加热后,将玻璃瓶从恒温器中取出,在室温下静置约15分钟后移取分析。
[0821] 方法7:动态光散射法(DLS)测定均匀性和蛋白聚集点
[0822] 使用Zetasizer Nano ZSP仪器(测量模式:粒度)评价测试样品的均匀性。其中,将0.5mL溶液置于无尘的一次性塑料比色皿中。
[0823] ·分析模型:蛋白分析;
[0824] ·测量开始前保温30秒钟;
[0825] ·每个点重复三次,取13次测量的平均值。
[0826] 测试蛋白的聚集点同样通过Zetasizer Nano ZSP仪器测定。其中,溶液置于无尘石英比色皿中,比色皿在仪器中逐渐升温。在此过程中,以“温度趋势”测量模式,持续测量散射光强度。
[0827] ·分析模型:蛋白分析;
[0828] ·模式:温度趋势模式——蛋白聚集点,50~85℃内以1℃的步长升温;
[0829] ·测量开始前保温60秒钟;
[0830] ·每个点重复一次,取15次测量的平均值。
[0831] 测量后,由仪器自带的软件分析温度趋势,并自动计算蛋白聚集点。
[0832] 方法8:尺寸排阻高效液相色谱法(SEC HPLC)测定样品均匀性
[0833] 通过具有如下参数的高效液相色谱法(SEC HPLC)测定样品均匀性:
[0834] ·Tosoh TSK-GelG3000SWXL色谱柱,7.8mm(内径)×30cm,目录号08541;
[0835] ·柱温:25℃;
[0836] ·流动相速度:0.7mL/min;
[0837] ·进样体积:10μL;
[0838] ·样品浓度:5mg/mL;
[0839] ·检测波长:220nm;
[0840] ·洗脱时间:25分钟;
[0841] ·流动相:无水磷酸氢二钠7.1mg/mL;
[0842] ·氯化钠17.54mg/mL。
[0843] 流动相的pH值通过正磷酸调节至7.0。
[0844] 处理后的纯度变化量通过下式计算:
[0845] Δ=(处理后主峰占比–处理前主峰占比)
[0846] 方法9:离子交换(IE)HPLC法评价样品的酸特性
[0847] 通过具有如下参数的离子交换(IE)HPLC法测定样品的酸碱特性:
[0848] ·ProPac WCX-10分析柱,4×250mm
[0849] ·ProPac WCX-10G保护柱,4×50mm
[0850] ·柱温:25℃
[0851] ·流动相速度:0.7mL/min
[0852] ·进样体积:50μL
[0853] ·样品浓度:1mg/mL
[0854] ·检测波长:280nm
[0855] ·洗脱时间:60分钟
[0856] ·流动相:
[0857] ·洗脱液A:20mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES),pH=6.0
[0858] ·洗脱液B:20mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES),400mM NaCl,pH=6.0
[0859] ·A相梯度:87–0–90%.
[0860] 处理后的酸碱特性绝对变化量按照下式计算:
[0861] Δ=|处理前酸性占比–处理后酸性占比|+|处理前主占比–处理后主占比|+|处理前碱性占比–处理后碱性占比|
[0862] 方法10:还原和非还原聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)法测定低分子量杂质[0863] 在十二烷基硫酸钠存在的情况下,在玻璃板之间制备聚丙烯酰胺凝胶(PAAG),包括4%PAAG的浓缩层以及12.5%PAAG(还原)/8%PAAG(非还原)的分离层。
[0864] 按照垂直电泳仪使用说明书装配和安装电泳槽后,通过将样品以纯化水稀释至1mg/mL最终浓度的方式制备探针。取40μg体积当量,并将所制备的测试样品探针分别与含
2-巯基乙醇(还原)和不含2-巯基乙醇(非还原)的4×样品缓冲液以3:1的比例(体积/体积)混合后搅拌。所得溶液分别在(99±1)℃下温育3分钟(含2-巯基乙醇的样品)以及在(99±
1)℃下温育1分钟(不含2-巯基乙醇的样品)。待溶液冷却至室温后,将其混合,并加入电极缓冲液层下方的PAAG上样孔中。
[0865] 随后,利用水冷系统,实施恒流模式电泳。电源参数设置如下:先施加110V电压,使染料前缘通过浓缩胶;待染料前缘移至5~7mm高度处的下层分离胶时,将电压提高到180V;当染料前缘到达凝胶底部时,关闭电源。
[0866] 电泳后,将凝胶从玻璃板上剥下,并在室温下将蛋白在固定液中固定16~18个小时。随后,将凝胶染色(酸性蓝83溶液),洗涤后获得鲜明清晰的条带。凝胶扫描后,以GelPro软件评价测试样品的纯度和杂质含量。
[0867] 方法11:比活性测定
[0868] 通过单克隆抗IL17抗体样品特异性结合IL17a蛋白以及抑制HT1080细胞的IL17a依赖性IL6生产的能力,评价单克隆抗IL17抗体样品的比活性。将HT1080细胞悬浮液以50μL/孔的体积加入培养板中后,将板在37℃且含5%СО2的环境内温育5~6小时。随后,由Freedom Evo机器人制备标准品和测试样品的连续稀释液,再将各制备液与IL17a+TNFα溶液混合后,室温下温育1小时。温育后,将混合物以50μL/孔的体积转移至培养板中,并在37℃且含5%СО2的环境内将板温育16~18个小时。以上所有步骤均在无菌条件下进行。
[0869] 采用IL6浓度测量ELISA试剂盒(美国R&D System公司的人IL-6DuoSet ELISA,目录号:DY206),以ELISA法检测IL17a依赖性IL6生产水平。
[0870] 对于同一板中的标准样品/测试样品溶液,以Magellan 7.2软件绘制四参数Logistic曲线(平均吸光度对蛋白质浓度)。
[0871] 根据下式计算测试样品的相对比活性(%,相对效力):
[0872]
[0873] 其中,ЕD50st:标准品的半数有效剂量值(ng/mL);
[0874] ЕD50test:测试样品的半数有效剂量值(ng/mL)。
[0875] 计算三次独立测量(三个不同培养板)的相对比活性平均值,并将该值作为最终结果。
[0876] 实施例
[0877] 实施例1:选择缓冲液
[0878] 本例示研究涵盖了四种例如适于本发明抗体的肠外施用(包括皮下施用)的典型缓冲液。
[0879] 测试配方(单位:mL):
[0880]
[0881] 通过PEG聚集特性确定胶体稳定性,结果如表1和图1所示。
[0882] 表1:制备后溶液在400nm下的平均吸光度
[0883]
[0884] □表示可观察到明显的聚集。
[0885] 样品在组氨酸缓冲液和乙酸盐缓冲液中对PEG具有最高的胶体稳定性。样品在磷酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中均在12%PEG下发生聚集,不满足针对皮下施用的浓缩成品剂型开发条件,因此将此两种缓冲液排除。根据这一结果,选用乙酸盐缓冲液和组氨酸缓冲液作为后续开发的缓冲液。
[0886] 实施例2:开发基于组氨酸缓冲液的抗IL17赋形剂组合物
[0887] 1、缓冲液pH值/离子强度的优化
[0888] 测试配方(单位:mL):
[0889]
[0890]
[0891] 通过PEG聚集特性测定胶体稳定性,结果如表2和图2所示。pH值和组氨酸浓度的变化对蛋白的胶体稳定性和理论溶解度不产生影响。
[0892] 表2:溶液平均吸光度数据
[0893]
[0894] 2、热稳定性和蛋白聚集温度评价
[0895] 表3:结果汇总
[0896]
[0897]
[0898] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0899] 经实验证实,组氨酸缓冲液缓冲能力越大,抗IL17抗体热稳定性越低。与此同时,当组氨酸/组氨酸盐酸盐之比降至0.4mg/mL比0.4mg/mL时,并不会导致渗滤和热应力处理后发生明显的pH值变化。当将缓冲液pH值升至6.5时,将导致蛋白热稳定性发生微微下降。抗IL17抗体在5.5~6.0的pH值范围内未呈现明显稳定性差异。
[0900] 将以下安慰剂配方用于进一步开发(单位:mL):
[0901] L-组氨酸               0.4mg
[0902] L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.4mg
[0903] рН=6.0±0.5
[0904] 3、渗透剂的选择
[0905] 选择四种典型的赋形剂作为渗透剂,且通过衡量肠外施用的限制,对其浓度做出选择。
[0906] 测试配方(单位:mL)
[0907]
[0908] 通过PEG聚集特性测定胶体稳定性,结果如表4和图3所示。
[0909] 表4:溶液平均吸光度数据
[0910]
[0911] 4、热稳定性和蛋白聚集温度评价
[0912] 热稳定性和蛋白聚集温度评价结果见表5。
[0913] 表5:结果汇总
[0914]
[0915] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0916] 所有上述配方均可实现足够高的蛋白热稳定性和胶体稳定性。然而,含甘露醇的配方在48小时热应力处理后蛋白杂质呈现增多态势(SEC测试结果),而且与其他配方相比,同种型谱的总变化量具有最小值,因此该配方具有良好热稳定性。
[0917] 根据上述数据,采用以下药物组合物安慰剂配方:
[0918] L-组氨酸                    0.4mg/mL
[0919] L-组氨酸盐酸盐一水合物      0.4mg/mL
[0920] 甘露醇                      54.5mg/mL
[0921] рН=6.0±0.5
[0922] 5、增溶剂的选择及其含量的优化
[0923] 为了降低单克隆抗IL17抗体在浓缩形式下的聚集程度,将聚山梨酯80和泊洛沙姆188作为候选增溶剂。
[0924] 测试配方(单位:mL)
[0925]
[0926]
[0927] 6、通过PEG聚集特性测定胶体稳定性
[0928] 随后,通过溶液的PEG聚集特性,确定胶体稳定性,结果如表6和图4所示。
[0929] 表6:溶液平均吸光度数据。
[0930]
[0931] 7、热稳定性和蛋白聚集温度评价
[0932] 随后,进行热稳定性和蛋白聚集温度测定,结果示于表7。
[0933] 表7:结果汇总
[0934]
[0935] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0936] 结果显示,聚山梨酯80对抗IL17抗体的聚集稳定性具有负面影响。SEC结果证明,配方中的聚山梨酯80含量越高,热应力处理时生成的杂质越多。泊洛沙姆188的含量对抗IL17抗体的稳定性无显著影响,而且测试蛋白的酸碱特性与该表面活性剂的含量无明显关联性。
[0937] 根据上述研究的结果,本发明剂型选择以下例示安慰剂配方:
[0938]
[0939] 实施例3:开发基于组氨酸缓冲液的抗IL17赋形剂组合物
[0940] 1、首先,进行缓冲液pH值/离子强度优化研究。
[0941] 其中,制备以下测试配方(单位:mL)。
[0942]
[0943] 实施例2结果已证明,溶液pH值/缓冲能力对PEG聚集特性并无显著影响,因此针对乙酸盐缓冲液的本实施例3省去该项实验的结果。
[0944] 2、热稳定性和蛋白聚集温度评价
[0945] 热稳定性和蛋白聚集温度评价结果见表8。
[0946] 表8:样品处理前后结果汇总
[0947]
[0948]
[0949] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0950] 实验证实,缓冲能力增大可实现乙酸盐缓冲液pH值的稳定化,但对抗IL17抗体的热稳定性无明显影响。实验进一步表明,测试蛋白在4.0~6.0的pH值范围内较为稳定。
[0951] 以下安慰剂配方用于进一步开发(单位:mL):
[0952] 三水合乙酸钠           1.74mg
[0953] 冰乙酸                 加至pH=5.0±1.0
[0954] 3、渗透剂的选择
[0955] 在本研究中,选择四种典型的渗透剂作为候选渗透剂,且通过衡量肠外施用方面可能存在的限制,对渗透剂浓度做出选择。
[0956] 制备如下测试配方(单位:mL):
[0957]
[0958]
[0959] 表9:样品处理前后结果汇总
[0960]
[0961] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0962] 根据本研究结果,选择如下例示安慰剂配方(不含赋形剂):
[0963] 三水合乙酸钠            1.74mg/mL
[0964] 海藻糖二水合物          100mg/mL
[0965] 冰乙酸                  加至pH=5.0
[0966] 与其他测试样品相比,上述配方在50℃热应力、摇动测试及冷冻条件下呈现出良好的稳定性;处理后,SEC检测到的样品纯度变化最小;样品酸碱特性变化量处于可接受范围。
[0967] 4、稳定剂的选择
[0968] 为了获得含最大抗IL17抗体浓度的稳定剂型,针对蛋白浓度分别为60mg/mL、100mg/mL、120mg/mL的样品,实施稳定剂筛选。其中,为了确保溶液合乎生理学要求,在考虑蛋白和其他稳定剂对渗透压的作用后,将海藻糖二水合物的含量降至80mg/mL或50mg/mL。
[0969] 此外,将实施例2含组氨酸的配方用作参比溶液。其中,当浓度不大于70mg/mL时,可获得稳定的组氨酸溶液
[0970] 由于该阶段的高浓度蛋白溶液在热应力下更易发生聚集,因此降低了热应力处理温度,并同时通过延长处理时间,对此进行弥补。
[0971] 制备如下测试配方(单位:mL):
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976] 表10:样品处理前后SEC检测结果汇总
[0977]
[0978]
[0979]
[0980] ★表示阳性/最佳结果;◇表示平均结果;▲表示阴性/最差结果。
[0981] SEC检测结果证实,当本发明抗IL17抗体浓度处于60~120mg/mL的范围内时,含海藻糖二水合物和泊洛沙姆188的配方具有优异的稳定化特性。此外,L-甲硫氨酸和甘氨酸也观察到在热应力下对测试蛋白具有稳定化效果。基于组氨酸缓冲液的配方虽然溶解度较低,但具有足以支持进一步使用的热稳定性。
[0982] 5、稳定剂的选择
[0983] 为了确认本发明抗IL17抗体在以上选出的候选配方中的稳定性,在+37℃下,对各样品实施加速老化处理。其中,对各配方的比活性、低分子量杂质、酸碱特性、纯度等质量指标进行分析测定,并将结果示于表11。
[0984] 表11
[0985]
[0986]
[0987]
[0988]
[0989] +37℃下持续1个月的样品加速老化实验证明,以下例示配方可使本发明抗IL17抗体维持其均匀性和比活性,因此以下配方选为可接受的储存配方:
[0990]
[0991] 或
[0992]
[0993] 虽然上文已参考优选实施方式对本发明进行了描述,但是可以理解的是,还可做出对本领域技术人员而言显而易见的修改。此类修改和改动视为属于本发明的精神和范围之内。
[0994] 以上,参考附图,对本发明代表性的非限制性实施例进行了详细描述。该详细描述仅旨在于令本领域技术人员了解实践本发明技术内容时的进一步细节,并不在于限制本发明的范围。此外,上文和下文中公开的所有其他特征和技术内容均既可单独使用,也可与其他特征和技术内容结合使用。
[0995] 此外,以上详细描述以及实验实施例中公开的特征和步骤的组合在最广义上讲,并不一定为本发明实践当中的必需之物,相反地,其目的仅仅在于具体描述本发明的代表性实施例。另外,为了进一步提供本技术内容的其他有用实施方式,上述代表性实施例的各种特征以及下附各独立和从属权利要求能够以此处未具体和明确列举的方式组合。
[0996] 其他例示研究
[0997] 在上述之外,我们还利用含本文所述用于治疗不同IL17a介导的疾病的抗IL17a抗体(如Netakimab)的不同药物组合物进行了其他例示研究。所使用的各例示药物组合物列于表11.1中。
[0998] 表11.1
[0999]
[1000]
[1001] 在一些实施例中,80mg以两次注射(每次1mL,含BCD-085 40mg)施用。在其他实施方式中,120mg以三次注射(每次1mL,含BCD-085 40mg)施用,或者以两次注射(每次1mL,含60mg BCD-085)施用。
[1002] 经证明,通过遵循以下进一步描述的施药方案,表11.1中列出的不同剂量的药物组合物和/或Netakimab适于治疗表11.1中相应的IL17a介导的疾病。因此,Netakimab以及本文所述其药物组合物的不同剂量/施药方案可用于治疗对象的治疗。
[1003] 上述例示研究的结果如下文所述。
[1004] 实施例4:以不同剂量的Netakimab治疗斑块型银屑病(PSO)
[1005] 一、研究设计
[1006] BCD-085-2为针对中度至重度斑块型银屑病患者的多中心双盲安慰剂对照随机II期临床研究,主要目的在于确定针对中度至重度斑块型银屑病患者的安全有效BCD-085多次注射剂量,次要目的包括药代动力学和免疫原性评价。
[1007] 该研究的受试者为符合如下条件的18~65岁(含此两值)成人患者:筛选前至少6个月确诊中度至重度斑块型银屑病;研究起点银屑病相关的BSA≥10%;PASI评分≥12;sPGA评分≥3;应当采取全身性治疗或光照治疗,或者以前接受过生物治疗,但已失败。其中,如果患者以前使用过单克隆抗体(以前使用过IL17/IL17R抑制剂的患者除外),则在经过相应的洗脱期后允许加入研究。
[1008] 120名患者随机分配至以下4个治疗组(1:1:1:1):(1)BCD-085 40mg;(2)BCD-085 80mg;(3)BCD-085 120mg;以及(4)安慰剂。BCD-085-2研究中使用预先灌注于注射器中的
40mg/1mL BCD-085制剂。BCD-085/安慰剂分别在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周的第1天施用。出于盲查目的,40mg和80mg组的患者分别接受2次和1次安慰剂皮下注射(每次1mL),而对照组患者接受3次安慰剂皮下注射(每次注射1.0mL)。为了确保安全性,患者随访至第14周。
[1009] 该研究基于BCD-085对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效优于安慰剂这一假设。其中,优效界值(δ)为0.1(10%),第一类误差(α)为-5%(0.05),第二类误差(β)20%(0.2),检验效能为80%。该研究的主要终点指标为第12周时PASI75达标患者的比例。其中,“PASI75达标”是指,在第12周时,与研究起点相比,总体PASI评分至少改善75%。次要终点指标包括:PASI50和PASI90评测结果;sPGA0~1分评测结果;PASI、BSA、NAPSI评分的提高百分比;VAS(mm)瘙痒程度评测结果的改观;QoL(SF-36和DLQI)评测结果。其中,终点指标分别在第0周、第4周、第8周、第12周评测。安全性指标包括不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)发生率以及CTCAE 4.03规定的3~4级不良事件的发生率以及因不良事件而提前退出研究的受试者比率。药代动力学终点指标包括PK参数(Cmin,AUC(0~168),AUC(0-672),Tmax,Т1/2,Vd,Кel,CL)。免疫原性参数包括药物多次注射后的结合性和中和性抗BCD-085抗体的发生情况。
[1010] 二、研究结果
[1011] 各治疗组具有类似的人口统计学特征和研究起点特征(表12)。
[1012] 表12:研究起点患者特征(BCD-085-2研究)
[1013]
[1014] 上述随机分组的120名受试者当中,114名参与疗效评价,6名因如下原因排除:首次施药前因知情同意反悔而退出(BCD-085 80mg组1名,BCD-085 120mg组2名);未遵守准入/排除准则(BCD-085 40mg组1名);违反施药方案(安慰剂组2名)。分析结果表明,对于中度至重度斑块型银屑病患者,BCD-085在所有测试剂量下均优于安慰剂。最高剂量组(120mg)中90%以上的患者均对治疗有所反应。主要疗效评价结果见表13,图5,图6和图7。
[1015] 表13:第12周PASI75反应发生率比较评价(BCD-085-2研究)
[1016]
[1017] 为了证明BCD-085优于安慰剂的这一假设,计算PASI75达标比例差异(将安慰剂组与每一BCD-085治疗组分别成对比较)的95%置信区间。其中,如果计算出的PASI75达标比例差异的95%置信区间的下限高于上述预设的10%(0.10)无临床意义差异(δ)优效界值,则所述假设成立。此方面结果见表14。
[1018] 表14:第12周PASI75反应发生率比较评价(BCD-085-2研究)
[1019]
[1020] 从该表可以看出,所有成对比较(安慰剂组与BCD-085组)的95%置信区间下限均处于上述预设优效界值之上。因此,上述BCD-085对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效优于安慰剂的这一假设成立,主要研究目标达成。需要注意的是,在所有测试剂量(40mg,80mg,120mg)下,BCD-085均优于安慰剂。从第4周开始,PASI75和PASI相对于研究起点的增大百分比动态评测呈现出显著结果(见图6和图7)。
[1021] 第12周时,BCD-085组的患者PASI90达标率分别为66.7%,60.0%,78.6%,而安慰剂组为19.2%(第1组、第2组、第3组与安慰剂组间的p<0.0001)。此外,在第12周,第1组、第2组、第3组BCD-085患者实现洁肤或近乎洁肤(sPGA评分为0~1分)效果的比例分别为83.3%,90.0%,89.3%,而安慰剂组为30.8%(第1组、第2组、第3组与安慰剂组间的p<
0.0001)。第12周时,第1组中受累BSA百分比降低的平均比例为92.2%(70.2%~100%),第
2组为94.8%(62.9%~100%),第3组为97.8%(67.7%~100%),而安慰剂组为27.1%(0~69.7%),其中,第1组、第2组、第3组与安慰剂组间的p<0.0001。
[1022] BCD-085还呈现出针对甲银屑病的显著疗效(图8)。其中,共有66名患者纳入甲银屑病疗效评价(其他患者在研究期间无甲银屑病体征)。第12周时,NAPSI评分发生变化的平均百分比如下:第1组25%(0~44.8%);第2组(18.6%~78.6%);第3组73.1%(50%~81.7%);安慰剂组0(-9.3%~0%)。其中,第1组、第2组、第3组与安慰剂组间的p=0.0002。
[1023] 在QoL评测结果中,DLQI评分随时间显着降低,表明各BCD-085治疗组实现了QoL的改善。与此相对,安慰剂组未见任何变化。由此,可证明,BCD-085的疗效优于安慰剂,主要研究目标业已达成。虽然三个BCD-085剂量之间在大多数终点指标上未见差异,但是BCD-085 120mg组总体呈现出最大程度的银屑病体征/症状的减轻。
[1024] 三、药代动力学
[1025] 单次注射40mg、80mg、120mg的BCD-085后0.5~4小时内,可在血清中测得Netakimab。在所有剂量下,BCD-085浓度均呈现出类似的经时变化。Netakimab浓度的变化量与施用剂量成正比。由于吸收较为缓慢,BCD-085的血清浓度呈线性逐渐增大,并在第1周后达到顶峰。与40mg剂量相比,更高剂量(80mg和120mg)下还呈现Cmax和AUC(0~168)更大的特点(图9)。
[1026] 由于吸收时间较长,因此BCD-085的Cmax出现于施药后144([78-168])小时,接近于第二次注射的时间。在该试验中,BCD-085单次给药后无终末半衰期,因此无法计算AUC(0-∞)、T1/2、Kel等药代动力学参数。相应地,本文未给出此类终点指标数据。
[1027] 当重复注射40mg、80mg、120mg的BCD-085时,其最低血清浓度相对较高(>60%Cmax),并出现于第二次注射之前。通过多次施用,BCD-085可在血清中积累,而且浓度可增大1.8~3.6倍。由于只有减少注射次数才能达到接近于Cmax-mult的浓度,因此与40mg剂量相比,更高剂量(80mg和120mg)呈现出更大的诱导作用(图10)。
[1028] 四、安全性
[1029] 安全性分析中囊括了至少接受一次BCD-085给药的所有患者(n=117,表15)。其中,至少发生一次不良事件/严重不良事件的患者比例分别为45.16%(第1组),36.67%(第2组),25.00%(第3组)以及39.29%(第4组)(p=0.443)。经判别,与治疗相关的不良事件的比例分别为19.35%(第1组),10.00%(第2组),7.14%(第3组)以及10.71%(第4组)(p=
0.534)。这当中,无4级不良事件和严重不良事件,而且无患者因不良事件/严重不良事件而不得不退出研究治疗。患者发生3级不良事件的比率在第1组中为3.23%,第2组中为
3.33%,第3组中为3.57%,第4组中为7.14%(p=0.872,双侧Fisher精确检验)。最常发生的不良事件为中性粒细胞减少,急性呼吸道感染,血压升高以及肝转氨酶水平升高。大多数不良事件均为轻度反应,而且仅在第1组(BCD-085,40mg)中发现一例局部不良事件(1级)。
[1030] 表15:安全性数据总结(BCD-085-2研究)
[1031]
[1032]
[1033] 五、免疫原性
[1034] 免疫原性评价中共纳入117名患者(每人至少接受一次测试产品注射并至少提供两次血样,而且其中一次的采血时间为第0周第1天首次施药前)。其中,分别在第0周注射前和第14周抽取血样。免疫原性评价中未在任何患者体内检测出任何结合性抗BCD-085抗体。
[1035] 六、结论
[1036] 上述分析说明,BCD-085在所有测试剂量下均优于安慰剂。其中,疗效最高的为120mg剂量:92.86%的患者在第12周PASI75达标(安慰剂组的该项结果为23.08%,双侧
95%置信区间为[47.28%;92.28%],Yates校正的χ2检验中p<0.0001)。BCD-085的毒性为轻度毒性:各组(包括安慰剂组)之间的不良事件发生率无区别,最常发生的不良事件类型为1~2级化验结果异常和血压升高。此外,研究中未发生如下情况:严重不良事件;因安全性问题而提前退出;ADA的形成。
[1037] 实施例5:中度至重度斑块型银屑病患者对Netakimab的长期使用(BCD-085-2ext研究)
[1038] 一、研究设计
[1039] BCD-085-2ext为针对BCD-085 80mg和120mg对已按照研究方案完成BCD-085-2研究的中度至重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性的多中心非盲II期扩展研究,主要目的在于评价BCD-085维持治疗(长达1年)的疗效和安全性。
[1040] 当将BCD-085-2主研究的随访时间(14周)与该BCD-085-2ext扩展研究的随访时间(42周)相加时,则两项研究中每名受试者的总随访时间为56周(约1年)。
[1041] 二、受试患者与研究设计
[1042] 本研究共包括103名患者,这些患者均已遵照研究方案完成上述BCD-085-2研究。BCD-085-2研究后为PASI50或PASI50以下的患者(无反应者)接受皮下120mg的BCD-085Q2W方案(每两周一次BCD-085给药),而达到PASI50或PASI50以上的患者接受皮下80mg的BCD-
085Q2W方案。6个月治疗后,达到PASI100的患者从BCD-085Q2W方案转至同一剂量的BCD-
085Q4W方案(每四周一次BCD-085给药),而未达到PASI100的患者视作反应不佳者,并继续接受相同剂量的BCD-085Q2W方案,直至研究结束(图11)。
[1043] 在12周的BCD-085-2ext研究中,Q2W治疗方案的患者分为以下两组:
[1044] √第1组:BCD-085 80mg;
[1045] √第2组:BCD-085 120mg。
[1046] 由于6个月治疗(12周的BCD-085-2ext研究)后引入Q4W方案,因此患者分为以下四组:
[1047] √第1组:BCD-085 120mg(Q2W/Q4W);
[1048] √第2组:BCD-085 80mg(Q2W/Q4W);
[1049] √第3组:BCD-085 120mg(Q2W);
[1050] √第4组:BCD-085 80mg(Q2W)。
[1051] 研究起点特征已在BCD-085-2研究中给出。
[1052] 本研究的主要终点指标为第38周(加上BCD-085-2主研究时,为第52周)时PASI75达标的患者比例,次要终点指标包括PASI90、PASI100、sPGA0~1评测结果。BCD-085-2ext研究中,分别在第12周和第38周(即治疗第24周和第52周)评价疗效终点指标。免疫原性参数包括1年治疗(第56周)后结合性和中和性抗BCD-085抗体的发生情况。
[1053] 本研究的患者当中86来自俄罗斯联邦,17名来自白俄罗斯共和国。
[1054] 三、结果
[1055] 1)疗效
[1056] 本研究的主要疗效终点指标为本研究第38周(加上BCD-085-2主研究时,为第52周)时患者的PASI75达标比例。“PASI75达标”是指,在第38周时,与BCD-085治疗开始前(BCD-085-2研究的筛选阶段)的研究起点相比,PASI评分至少改善75%。其中,疗效评价对象为ITT(Intent-to-Treat,意向性分析)患者(总人数n=103)。
[1057] 分析结果表明,BCD-085一年治疗后PASI75达标患者(包括无反应者,即本扩展研究开始时PASI50未达标的患者)的比例为98.06%。
[1058] 6个月研究治疗(即12周的BCD-085-2ext研究)后的疗效数据以分别接受80mg和120mg BCD-085的两组患者给出。
[1059] 1年治疗(即38周的BCD-085-2ext研究)后的疗效数据以以下四组给出:
[1060] √第1组:BCD-085 120mg(Q2W/Q4W),
[1061] √第2组:BCD-085 80mg(Q2W/Q4W),
[1062] √第3组:BCD-085 120mg(Q2W),
[1063] √第4组:BCD-085 80mg(Q2W)。
[1064] 在本研究中发现如下两种人群:对本研究治疗高度敏感的人群(即前第12周接受BCD-085Q2W方案,12周后接受Q4W方案的第1组和第2组患者,共45人);对本研究治疗反应较慢的人群(即在整个研究中接受BCD-085Q2W方案的第3组和第4组患者,共58人)。
[1065] ITT患者的PASI75评测结果如表16和图12所示。
[1066] 表16:1年治疗(BCD-085-2ext研究的第38周)后PASI75达标的患者比例(BCD-085-2ext研究)
[1067]
[1068] 对治疗更为敏感的BCD-085 80mg和BCD-085 120mg两组(第1组和第2组)患者的比较结果表明,未发现显著差异(p=1.000,双侧Fisher精确检验)。然而,BCD-085 120mg(第1组)的疗效更高:PASI75达标患者的比例为100%。
[1069] 对治疗不甚敏感的患者(第3组和第4组)的比较结果中也未发现显著差异。其中,由于第3组患者最为严重——扩展研究开始时便未达到最低反应程度(PASI50),12周的扩展研究后也未达到PASI100,因此该组患者的反应程度更低。然而,即便如此,该组仍有95.24%的患者达到PASI75,从而证实本治疗即使对反应较慢者也具有高的疗效。
[1070] 2)1年治疗后反应丧失情况的评测结果
[1071] 已知,以TNF-α抑制剂进行银屑病的生物治疗时,伴随时间推移,会发生反应丧失的情况,但是单克隆抗体对白介素-17可长时间保持高的疗效水平。为了证实这一事实,本研究对接受一年BCD-085治疗的患者的反应丧失情况进行了评价。其中,在两项研究中接受BCD-085治疗的患者(n=77)当中,将1年治疗后发生PASI75/90/100反应丧失的患者比例与BCD-085-2研究第12周时发生PASI75/90/100反应丧失的患者比例相比较。该评价当中,不包含BCD-085-2研究中接受安慰剂给药的患者。
[1072] 表17:1年治疗后发生PASI75/90/100反应丧失的患者比例(BCD-085-2ext研究)[1073]
[1074]
[1075] 从上表17中可看出,仅有为数不多的几名患者发生反应丧失。其中,接受BCD-085 80mg的Q2W给药方案的第4组中,未到达PASI90的人数最多(占该组所有患者的12.9%)。患者PASI100反应丧失发生率最高的为接受BCD-085 80mg的Q2W/Q4W方案的第2组(18.18%)。
[1076] 在所有患者当中(n=77,不包括在主研究中接受安慰剂给药的患者),仅有2名(2.6%)发生PASI75反应丧失。这表明,在BCD-085长期治疗中,大多数患者持续保持其对治疗的反应。BCD-085 80mg治疗组中发生的数例PASI90/100反应丧失说明,该剂量可能不够有效。
[1077] 此外,本研究还通过考察第1组和第2组(n=45)患者中随访后仍保持PASI100的比例,对从高频度施药方案(Q2W)至低频度施药方案(Q4W)的转换对临床反应维持状况的影响进行了评价(表18)。
[1078] 表18:方案转换(Q2W/Q4W)后维持/丧失PASI100的患者比例(BCD-085-2ext研究)[1079]
[1080] 扩展研究后,第1组(接受BCD-085 120mg的Q2W/Q4W方案患者)中无任何患者丧失PASI100反应,而第2组(接受BCD-085 80mg的Q2W/Q4W方案患者)患者中的17.95%丧失了PASI100反应。由此可见,与BCD-085 80mg的Q4W频度施药方案相比,BCD-085 120mg的Q4W频度施药方案可使得更多患者维持高的治疗反应。
[1081] 3)6个月治疗(12周的BCD-085-2ext研究)后的BCD-085疗效评价
[1082] 表19所示为BCD-085-2ext研究第12周时(即在算上前面的BCD-085-2研究时,总研究治疗开始后的6个月)ITT患者(n=103)的疗效数据。其中,对前12周的BCD-085-2ext研究中接受不同BCD-085剂量(80mg和120mg)的两组进行了比较。
[1083] 表19:6个月治疗后的PASI75达标患者比例(BCD-085-2ext研究)
[1084]
[1085] 6个月治疗后,sPGA评分为0~1(洁肤或基本洁肤效果)的患者比例为87.38%(见表20)。
[1086] 表20:6个月治疗后sPGA评分达到0~1的患者比例(BCD-085-2ext研究)。
[1087]
[1088] 该组数据表明,BCD-085-2ext研究12周后,BCD-085 120mg组内达到PASI75/90/100且sPGA评分为0~1的患者比例远低于其他组。导致这一差异的原因在于,BCD-085 
120mg组的患者在纳入BCD-085-2ext研究时便未达到最低反应水平(PASI50),也就是说,这些患者在研究起点的状态更为严重,因此发展出治疗反应的速度更慢。
[1089] 4)1年治疗后的BCD-085疗效评价
[1090] 扩展研究结束时,ITT患者(n=103)中达到PASI90/100的比例分别为92.23%/59.22%(见表21,图13和图14)。
[1091] 表21:1年治疗后(38周的BCD-085-2ext研究)达到PASI90和PASI100的患者比例[1092]
[1093]
[1094] 其中,反应水平最高的为第1组,该组内的所有受试者均达到了PASI90/100。各组之间(第1组和第2组之间,第3组和第4组之间)在任何参数上均未见显著差异。
[1095] 1年治疗后,sPGA评分为0~1的患者比例为95.15%,其中,sPGA评分为0(达到洁肤效果)的患者比例为59.22%(见表22,图15和图16)。
[1096] 表22:52周治疗(38周的BCD-085-2ext研究)后sPGA评分为0~1以及sPGA评分为0的患者比例
[1097]
[1098] 从sPGA评测结果可知,接受BCD-085 120mg的Q2W/Q4W方案患者效果最佳。
[1099] 5)安全性
[1100] 安全性分析中的数据为至少接受一次BCD-085给药的患者数据(n=103,表23)。
[1101] 在所有剂量和施药方案下,BCD-085均呈现良好的安全性,各组之间未见差异。
[1102] 在研究期间,至少发生一次不良事件/严重不良事件的患者比例为36.89%(103名中的38名):第1组患者的比例为33.33%(6名中的2名);第2组患者的比例为35.90%(39名中的14名);第3组患者的比例为38.10%(21名中的8名);第4组患者的比例为37.84%(37名中的14名)(p=1.0000,精确Fisher检验)。
[1103] 表23:安全性数据汇总(BCD-085-2ext研究)
[1104]
[1105] 与研究治疗相关的不良事件/严重不良事件患者比例为5.83%患者(6/103):第2组4名(10.26%);第3组1名(4.76%);第4组1名(2.70%)(p=0.6542,双侧Fisher精确检验)。
[1106] 在研究期间,第2组中的1名患者(2.56%)发生两次与研究治疗无关的严重不良事件:左侧阻塞性肾盂肾炎(肾结石疾病);以及急性胰腺炎。这两次均达到住院治疗的严重程度。
[1107] 与研究治疗无关的3级/4级不良事件患者比例为4.85%(5/103):第1组1名;第2组和第4组均为2名;第3组0名。
[1108] 最常发生的不良事件为淋巴细胞增多,肝功能检测异常指标增多,间接胆红素升高以及血压升高(表24)。
[1109] 大多数不良事件均为轻度或中度(СТСАЕ4.03中的1级/2级)。
[1110] 表24:最常发生的不良事件(每组至少一次)(BCD-085-2ext研究)
[1111]
[1112] 3级不良事件当中,除了两例血压升高(第4组:5.41%)之外,其他均为单次不良事件:第2组中1名患者(2.56%)发生舒张压升高;第2组中1名患者(2.56%)发生GGT升高;第1组中1名患者(16.67%)发生右膝变形性骨关节炎和双侧膝骨关节炎(银屑病性关节病,疼痛综合征)。研究中,无患者因不良事件或严重不良事件退出。此外,也未发生与研究药物的施用相关的局部不良事件。
[1113] 研究期间,随BCD-085的长期使用,未发生炎症性肠病或念珠菌病。为了评估不良事件发生率随BCD-085的长期使用而增大的风险,BCD-085-2ext研究(42周)中还计算了经暴露量调节的不良事件发生率(EAIR),并将其与BCD-085-2研究(14周)中的该值相比较。其中,所使用的患者数据为BCD-085 80mg和BCD-085 120mg组的患者数据(表25)。
[1114] 表25:BCD-085-2ext研究与BCD-085-2研究的经暴露量调节的EAIR比较(BCD-085-2ext研究)
[1115]
[1116]
[1117] BCD-085-2研究中BCD-085 80mg和BCD-085 120mg组的经暴露量调节的不良事件/严重不良事件发生率(EAIR)分别为1.2571次/患者/年和0.8571次/患者/年,而BCD-085-2ext研究中BCD-085 80mg和BCD-085 120mg组的该值分别为0.4211次/患者/年和0.4233次/患者/年。由此可见,扩展研究中,不良事件/严重不良事件的发生率并未增大,从而证明BCD-085 80mg和BCD-085 120mg的长期使用可能并不会伴随不良事件发生率增大的风险。
[1118] 6)免疫原性
[1119] 免疫原性分析包括从本研究第0周起至少接受一次BCD-085给药且在BCD-085-2ext研究第42周中任何一天进行的血清样品采集中未发生漏采、遗失或污染弃用的101名患者。
[1120] 免疫原性分析结果表明,BCD-085-2ext研究第42周后(即总BCD-085-2研究的第56周)未见结合性抗体。
[1121] 7)结论
[1122] BCD-085在长期使用中具有高疗效:在BCD-085的任何剂量和施药方案下,98.06%的患者在银屑病病程中实现了具有临床意义的改善。其中,疗效最高的为接受BCD-085 120mg Q2W/Q4W给药方案的患者:BCD-085-2ext研究结束时,这些患者100%实现PASI100以及0~1的sPGA评分。在接受为期1年(前述BCD-085-2研究与本BCD-085-2ext研究合并计算)的BCD-085治疗的患者当中,仅有2.6%的受试者丧失PASI75反应。其中,PASI90/100反应丧失更加多见于BCD-085 80mg治疗组,这说明该剂量的有效性不足。在从BCD-085Q2W转入Q4W(Q2W/Q4W方案)的患者当中,BCD-085 120mg组实现最佳效果,而且无任何受试者发生PASI100反应丧失。
[1123] 由此可见,针对以前接受过标准治疗但未产生反应的中度至重度斑块型银屑病患者,BCD-085的长期使用总体上具有高的疗效。经证明,在120mg剂量下,6个月治疗以后,可以降低BCD-085的施用频度(每月1次)。
[1124] 实施例6:中度至重度斑块型银屑病患者的标准和低频度Netakimab施用方案(BCD-085-7研究)
[1125] 一、研究设计
[1126] BCD-085-7为正在进行的针对中度至重度斑块型银屑病患者的多中心双盲安慰剂对照III期研究,目的在于评价每四周一次BCD-085(Q4W)给药方案与每两周一次(Q2W)BCD-085给药方案在疗效和安全性方面的优劣。
[1127] BCD-085-7研究采用预先灌注于注射器内的60mg/1mLBCD-085配方,施用途径为以该预灌注射器进行2次皮下注射(2次皮下注射在15分钟内完成)。该研究目前正在进行,此处给出的结果为前12周的结果。
[1128] 二、受试患者与研究设计
[1129] 本研究包括213名年龄为18岁或18岁以上的中度至重度斑块型银屑病患者(PASI≥10,BSA≥10,sPGA≥3),准入标准与以上不同。本研究的患者中不包括之前已接受过IL17(或IL17受体)靶向单克隆抗体治疗的患者以及之前已以含单克隆抗体或其片段的2种或2种以上药物治疗过的患者。筛选检查后,患者以2:2:1的比例随机分成以下3组:(1)BCD-085Q2W组;BCD-085Q4W组;(3)安慰剂组。前12周中,患者接受BCD-085/安慰剂盲法给药:第1组先在第0周、第1周、第2周接受120mg的BCD-085,然后在第4周、第6周、第8周、第10周接受
120mg的BCD-085;第2组先在第0周、第1周、第2周接受120mg的BCD-085,然后在第6周、第10周接受120mg的BCD-085(出于盲查目的,该组患者在第4周和第8周接受安慰剂给药);第3组患者分别在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周接受安慰剂给药。在第12周,依据PASI75,对主要终点指标进行评测,并决定相应的非盲治疗。
[1130] 从第14周开始至第50周,第1组和第2组的所有患者将接受BCD-085Q4W方案。与此同时,所有第3组(安慰剂组)患者将在第12周、第13周、第14周接受BCD-085给药,然后从第14周开始至第50周,每四周一次接受BCD-085给药。从第54周开始,仅产生反应的患者(在第
52周达到PASI75或PASI75以上)将继续参加自第54周开始的后续Q4W方案扩展研究。其中,第1组和第2组患者以BCD-085给药至第154周,第3组患者以BCD-085给药至第166周,所有患者的随访期均为4周(见图17)。
[1131] 本研究的主要终点指标为第12周时每一组内PASI75达标的患者比例,次要终点指标包括:sPGA 0~1分、PASI90、PASI100的评测结果;PASI和NAPSI评分的提高百分比;以及VAS(mm)瘙痒程度评测结果的改观;以及皮肤病学方面的QoL(DLQI)评测结果。BCD-085-7研究涵盖通过以ACR20/50/70反应为指标,对银屑病性关节炎(PsA)进行评价(在研究起点患有活动性银屑病性关节炎的患者之间进行评价)。本研究中,主研究阶段的疗效终点指标评价时间为第0周、第8周、第12周、第24周、第42周、第52周,非盲扩展(OLE)阶段的疗效终点指标评价为BCD-085治疗的第62周、第74周、第86周、第98周、第110周、第122周、第134周、第146周、第154周。安全性指标包括不良事件(AE)发生率、严重不良事件(SAE)发生率、CTCAE 
4.03规定的3~4级不良事件的发生率以及因不良事件而提前退出研究的患者比例。免疫原性参数包括主研究阶段第0周、第12周、第24周、第54周时以及非盲扩展阶段BCD-085治疗第
86周、第98周、第110周、第134周、第154周时的结合性和中和性抗BCD-085抗体发生率。
[1132] BCD-085-7研究基于对以下假设的依次验证:
[1133] ·每一方案下,BCD-085的疗效均优于安慰剂:优效界值(δ)为0(0%);第一类误差为0.025;第二类误差为80%;
[1134] ·BCD-085Q4W方案的疗效不劣于BCD-085Q2W方案:优效界值(δ)为-0.2038(-20,38%);第一类误差为0.05(双侧显著性水平);第二类误差为80%。
[1135] 三、优效性假设检验
[1136] 以下,通过将BCD-085Q2W组和安慰剂组之间第12周PASI75达标患者比例差异的95%置信区间下限以及BCD-085Q4W组和安慰剂组之间PASI75达标患者比例差异的95%置信区间下限依次和上述预设优效界值(δ,0%)进行比较的方式,对BCD-085疗效优于安慰剂这一统计假设进行检验。
[1137] 四、结果
[1138] 疗效评价中将患者分为以下两类:采用NRI法的ITT患者(n=213);以及PP(Per-Protocol,遵循研究方案分析)患者(n=210)。其中,2名患者因知情同意反悔而提前退出研究,1名患者在第12周前因失联而无法随访。
[1139] 各组之间在人口统计学特征和研究起点特征方面无差异(表26,表27)。
[1140] 表26:患者的人口统计学特征和研究起点特征(BCD-085-7研究)
[1141]
[1142]
[1143] 表27:银屑病的先前治疗情况(BCD-085-7研究)
[1144]
[1145] 1)疗效结果(前12周)
[1146] 第12周时,BCD-085Q2W组与安慰剂组的PASI75反应比例差异为77.65%,95%置信区间为[67.07%,88.23%](P<0.0001,精确Fisher检验);BCD-085Q4W组与安慰剂组的PASI75反应比例差异为83.33%,95%置信区间为[73.63%,93.03%](P<0.0001,精确Fisher检验)。从该结果可知,BCD-085Q4W组和BCD-085Q2W组的95%置信区间下限(分别为73.63%和67.07%)均高于上述优效界值(0%)。因此,两种BCD-085方案对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效均优于安慰剂。
[1147] 此外,还根据疗效评价统计方法,将BCD-085Q4W组和BCD-085Q2W组之间第12周PASI75达标患者比例差异的95%置信区间下限与上述-20.38%的预设非劣性界值(δ)相比较,以对每四周一次BCD-085给药方案的疗效不劣于每两周一次BCD-085给药方案这一研究假设进行检验。
[1148] BCD-085Q4W组和BCD-085Q2W组之间的第12周PASI75达标患者比例差异为5.68%,95%置信区间为[-7.41%,18.78%](P=0.4603,Yates校正的Piersonχ2检验)。由于该
95%置信区间下限(-7.41%)处于-20.38%的上述预设优效界值之内,因此每四周一次BCD-085给药方案的疗效不劣于每两周一次BCD-085给药方案(表28)。
[1149] 表28:主要终点指标(第12周PASI75)的95%置信区间评价结果(ITT患者,n=213)(BCD-085-7研究)
[1150]
[1151] 各次要疗效终点指标的比较结果(达到PASI75、PASI90、PASI100、sPGA 0~1分的患者比例,PASI评分的相对改观,VAS瘙痒严重程度的改观,NAPSI评分的变化,DLQI生活质量变化,银屑病性关节炎患者的ACR20/50/70)进一步证实了上述主要终点指标评价结果(见表29,图18至图23)。
[1152] 表29:BCD-085-7研究中的第8周和第12周BCD-085疗效(ITT患者,n=213)[1153]
[1154]
[1155] 2)安全性结果(前12周)
[1156] 本研究中,12周的BCD-085施用呈现出良好的耐受性和安全性(表30)。研究期间,无任何患者因安全性问题而提前退出。除安慰剂组发生一例(2.27%)局部反应(注射部位发红)外,未见意外毒性。
[1157] 表30:12周治疗后的安全性结果评价(BCD-085-7研究)
[1158]
[1159]
[1160] BCD-085Q4W组发生一例与治疗相关的严重不良事件(肺炎),级数为CTCAE 4.03规定的3级。此外,BCD-085Q2W组发生一例中性粒细胞减少症(3级),安慰剂组的1名患者发生肌酸酐水平升高。其他不良事件均为轻度或中度。各组之间的不良事件发生频度无统计学意义上的显著差异(见表31)。
[1161] 表31:12周治疗后的安全性状况(BCD-085-7研究)
[1162]
[1163]
[1164] 3)免疫原性结果(前12周)
[1165] 免疫原性评价中共纳入至少接受一次研究药物给药且至少提供两次血样(其中一次采血时间为第0周第1天首次施药前)的209名患者(BCD-085Q2W组85名,BCD-085Q4W组81名,安慰剂组43名,n=209)。其中,两次采血时间分别为第0周注射前和第12周。
[1166] 表32:12周治疗后的免疫原性评价结果(BCD-085-7研究)
[1167]
[1168] 从该免疫原性评价结果中可看出,BCD-085Q2W组的1名患者在12周治疗后检测到结合性抗体,但所有患者体中均未检测到中和活性(表32)。
[1169] 五、结论
[1170] 第12周时,BCD-085~Q4W组和BCD-085~Q2W组中达到PASI75的患者比例分别为83.3%和77.7%(BCD-085~Q4W和BCD-085~Q2W之间的p=0.46),而安慰剂组中的该值为
0%(p<0.0001)。BCD-085~Q4W组,BCD-085~Q2W和安慰剂组中sPGA评分达到0~1分的患者比例分别为79.8%,81.2%和2.27%。BCD-085~Q4W组,BCD-085~Q2W和安慰剂组中不良事件(AE)的发生率分别为17.7%,16.7%和18.2%。其中,BCD-085~Q4W组中发生一起治疗相关的3级(CTCAE 4.03)严重不良事件(肺炎),BCD-085~Q2W组的一名患者发生3级中性粒细胞减少,安慰剂组发生一例患者发生肌酸酐升高。其他不良事件均为轻度或中度(最常发生的为化验指标异常),而且BCD-085组中未见局部不良事件。1名患者(BCD-085~Q2W组,
1.18%)体内检测到结合性抗药物抗体,但所有患者体中均未检测到中和性抗体。
[1171] 实施例7:Netakimab标准方案和低频度方案对银屑病性关节炎(PsA)的疗效(概念验证分项研究,BCD-085-7)
[1172] 一、研究设计
[1173] 本研究中,对实施例6所述BCD-085-7研究中Netakimab和安慰剂对研究起点患有银屑病性关节炎的部分患者的疗效进行对比评价。本研究中银屑病性关节炎评价的终点指标为第12周达到ACR20/50/70的患者(银屑病性关节炎患者)比例。其中,评价参数为66/68肿胀/压痛关节数,功能障碍指数(HAQ-DI,患者自评),疾病活动指数(医生评价和患者自评),患者疼痛自评(VAS)以及炎性指标(CRP和ESR)。
[1174] 二、结果
[1175] 银屑病性关节炎评价包括15名患者(BCD-085Q2W组中6名,BCD-085Q4W组中7名,安慰剂组中2名)。其中的1名患者(随机编号10-131,BCD-085Q4W组)在第7次访视(第10周)时,即第8次访视(第12周)前退出。该患者视为无反应者。
[1176] 表33:达到ACR20的患者(银屑病性关节炎患者,n=15)比例
[1177]
[1178] 表34:达到ACR50的患者(银屑病性关节炎患者,n=15)比例
[1179]
[1180]
[1181] 表35:达到ACR70的患者(银屑病性关节炎患者,n=15)比例
[1182]
[1183] 三、结论
[1184] 银屑病性关节炎患者(n=15)分析表明:BCD-085Q2W组、BCD-085Q4W组、安慰剂组患者在第12周达到ACR20的比例分别为83.33%、85.71%、0%(见表33和图23);BCD-085Q2W组、BCD-085Q4W组、安慰剂组患者在第12周达到ACR50的比例分别为50%、28.57%、0%(见表34和图23);BCD-085Q2W组、BCD-085Q4W组、安慰剂组患者在第12周达到ACR70的比例分别为16.67%,14.29%、0%(见表35和图23)。各组之间,任何参数的第12周评价结果均未见显著差异,其原因可能在于患者人数过少或评价时间太早。然而,接受BCD-085给药的大多数银屑病性关节炎患者的ACR20反应呈现明显的积极动向。
[1185] 实施例8:不同剂量Netakimab的强直性脊柱炎(AS)治疗用途(概念验证研究,BCD-085-3)
[1186] 一、研究设计
[1187] BCD-085-3(NCT02763111)为针对活动性强直性脊柱炎患者的多中心双盲随机II期研究,主要目的在于确定对强直性脊柱炎患者进行多次注射治疗时安全且有效的BCD-085剂量。
[1188] 二、受试患者与研究设计
[1189] 本研究包括88名年龄为18~65岁(包含此两值)且满足如下及其他准入标准的活动性强直性脊柱炎患者:确诊强直性脊柱炎(1984年修订的纽约标准);BASDAI评分为4分或4分以上;在筛选前至少服用3个月的非类固醇类抗炎药(NSAID),但反应不足。本研究不包括先前接受过IL17(或IL17受体)靶向单克隆抗体治疗的患者以及先前接受过2种或2种以上治疗性单克隆抗体治疗的患者。筛选后,患者以1:1:1:1的比例随机分为如下四组:(1)BCD-085 40mg;(2)BCD-085 80mg;(3)BCD-085 120mg;以及(4)安慰剂。BCD-085/安慰剂分别在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周和第12周的第1天施用。处于盲查目的,40mg组和80mg组患者分别接受两次和一次安慰剂皮下注射(每次1mL),而对照组患者接受三次安慰剂皮下注射(每次1mL)。三组患者施用的安慰剂具有类似组成,其中含BCD-085剂型中的各种赋形剂。患者随防至第16周。
[1190] 本研究的假设为,BCD-085对活动性强直性脊柱炎患者的疗效优于安慰剂。其中,优效界值(δ)为0.1(10%),第一类误差(α)为-5%(0.05),第二类误差(β)为20%(0.2),检验效能为80%。
[1191] 主要终点指标为研究第16周时每一研究组达到ASAS20的患者比例,次要终点指标包括:ASAS40和ASAS5/6评测结果;与研究起点相比,BASDAI、BASMI、MASES、BASFI、ASDAS-CRP、胸部扩张的平均改观;24小时疼痛评分的改观;平均CRP浓度;以及QoL评测结果。疗效终点指标的评价时间分别为第0周、第4周、第8周、第12周、第16周。安全性指标包括不良事件、严重不良事件、CTCAE 4.03规定的3~4级不良事件的发生率以及因不良事件而提前退出研究的受试者比率。药代动力学终点指标包括各标准PK参数(Cmin、AUC(0~168)、AUC(0-672)、Tmax、Т1/2、Vd、Кel、CL)。免疫原性参数包括多次药物注射后的结合性和中和性抗BCD-085抗体发生率。
[1192] 三、结果
[1193] 各组的人口统计学特征和研究起点特征未见差异(表36)。
[1194] 表36:患者的研究起点特征(BCD-085-3研究)
[1195]
[1196]
[1197] 本研究中,将第16周的ASAS20反应发生率设置为主要疗效终点指标。在所有BCD-085治疗组中,第16周的ASAS20反应者比例均高于70%,而在安慰剂组中,仅40%患者对治疗有反应。分析结果表明,80mg和120mg剂量的BCD-085对活动性强直性脊柱炎患者的疗效优于安慰剂。ASAS20达标结果见下。
[1198] 为了证明以上所述BCD-085优于安慰剂这一研究方案假设,先计算ASAS20达标比例差异(各BCD-085治疗组分别与安慰剂组成对比较)的95%置信区间,然后当计算出的ASAS20比例差异95%置信区间下限高于上述10%(0.10)的预设无临床意义差异(δ)优效界值时,判定该假设成立。相关结果示于表37。
[1199] 表37:ASAS20比例差异(BCD-085-3研究)
[1200]
[1201] 表37数据表明,第2组和第4组之间以及第3组和第4组之间的成对(安慰剂与BCD-085)比较的95%置信区间下限落于上述预设优效界值之外。因此,上述BCD-085对活动性强直性脊柱炎患者的疗效优于安慰剂这一假设成立,本研究主要目的达成。需要注意的是,相对于安慰剂的优效性获得证明的BCD-085测试剂量为80mg和120mg。
[1202] 第12周时,第1组中ASAS20达标患者的比例为72.73%,第2组为81.82%,第3组为90.91%,而安慰剂组为23.1%(第1组、第2组、第3组与安慰剂之间的p=0.0043,见图24)。
[1203] 表38:本研究的ASAS20、ASAS40、ASAS5/6反应患者比例(BCD-085-3研究)[1204]
[1205]
[1206] ASAS20、ASAS40、ASAS5/6结果如表38和图25所示。各BCD-085治疗组,尤其120mg组的ASAS20、ASAS40、ASAS 5/6患者达标百分比更高。其他次要终点指标也可呈现类似动向:所有BCD-085治疗组均表现出比安慰剂组更佳的反应;所有次要终点指标均表明,与筛选时的第一次评测结果相比,第二次评测实现了显著改善;在整个研究期间,已实现的反应均得到维持。
[1207] 四、药代动力学
[1208] 单次注射40mg、80mg、120mg的BCD-085后0.5~4小时内,可在血清中测得该药物。在所有剂量下,药物浓度均呈现出类似的经时变化(见图26)。BCD-085浓度的变化量与施用剂量成正比。其中,Cmax和AUC(0~168)与剂量的依赖关系较强。再次施用BCD-085后,其浓度逐渐增大,但未见明显的累积迹象(见图27)。
[1209] 五、安全性
[1210] 该安全性分析包括至少接受一次BCD-085给药的所有患者(n=88,表39)。各组至少发生一次不良事件/严重不良事件的患者比率分别为45.45%(第1组)、27.27%(第2组)、18.18%(第3组)、31.82%患者(第4组)(p=0.298)。第1组患者中判定为与治疗相关的不良反应比例为22.73%,第2组为18.18%,第3组为4.55%,第4组为22.73%(p=0.354)。第1组和第4组的3~4级不良事件发生率为4.55%,第2组为9.09%。最常发生的不良事件为中性粒细胞减少以及舒张压升高。大多数不良事件均为轻度,而且未发生任何局部不良事件。
[1211] BCD-085 80mg组的1名患者因不良事件提前退出。研究中未发生任何严重不良事件、局部不良事件和致死结果。
[1212] 表39:安全性数据汇总(BCD-085-3研究)
[1213]
[1214] 六、免疫原性
[1215] 免疫原性评价中共纳入85名患者(至少接受一次测试产品注射,而且至少提供两次血样,其中一次采血时间为第0周第1天首次施药前)。其中,采血时间分别为第0周注射前、第8周以及第16周。免疫原性评价中未在任何患者体内检测出任何结合性抗BCD-085抗体。
[1216] 七、结论
[1217] 与安慰剂相比,BCD-085治疗实现了所有强直性脊柱炎症状的显著改善。其中,BCD-085120mg剂量的效果最为显著。所有剂量均呈现出良好的药物耐受性,而且在安全性方面未见与安慰剂之间的差别。
[1218] 实施例9:强直性脊柱炎患者对Netakimab的长期使用(BCD-085-3ext研究)[1219] 一、研究设计
[1220] BCD-085-3ext研究为针对BCD-085 80mg和BCD-085 120mg对已按照研究方案完成BCD-085-3研究的活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性的多中心非盲II期扩展研究,主要目的在于评价BCD-085维持治疗(长达1年)的疗效和安全性。
[1221] 当将BCD-085-2主研究的随访持续时间(16周)与BCD-085-2ext扩展研究的随访持续时间(40周)相加时,每名受试者在两项研究中的总随访时间为56周(约1年)(见图28)。
[1222] 二、受试患者与研究设计
[1223] 本研究共包括81名患者,这些患者均已遵照研究方案完成上述BCD-085-3研究。BCD-085-3研究后未达到ASAS20的患者(无反应者)接受1年内的BCD-085 120mg Q2W方案,BCD-085-3研究后达到ASAS20的患者接受1年内的BCD-085 80mg Q2W方案。
[1224] 在BCD-085-2ext研究中,接受治疗的患者分为如下两组:
[1225] √第1组:BCD-085 80mg;
[1226] √第2组:BCD-085 80 120mg。
[1227] 本研究的主要终点指标为BCD-085-ext研究第36周时每一研究组达到ASAS20的患者比例,次要终点指标包括ASAS40和ASAS5/6评测结果;与研究起点相比,BASDAI、BASMI、MASES、BASFI、ASDAS-CRP、胸部扩张的平均改观;24小时疼痛评分的改观;以及QoL评测结果。BCD-085-2ext研究中,分别在第12周、第24周、第36周(即总治疗时间中的第28周、第40周、第52周)评价疗效终点指标。安全性指标包括不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、CTCAE4.03规定的3~4级不良事件发生率以及因不良事件而提前退出研究的患者比率。免疫原性参数包括1年治疗后(BCD-085-3ext研究的第40周)结合性和中和性抗BCD-085抗体的发生率。
[1228] 三、结果
[1229] 总体而言,根据疗效评价结果,可以证实:
[1230] ·BCD-085的长期(1年以上)治疗可实现在该期间内一直维持的高疗效;
[1231] ·BCD-085的长期使用并不伴随高的疗效丧失率;
[1232] ·在120mg的研究药物剂量下,包括16周施用BCD-085后未发生临床反应的患者在内,更多的患者可实现治疗反应。
[1233] ASAS标准(ASAS20/40、ASAS5/6)的反应评价结果显示,无论使用何种剂量,70%以上的患者在该非盲扩展(OLE)研究中的每一时间节点均实现了相应的治疗反应。其中,在该非盲扩展研究阶段的第52周达到ASAS20的患者比例为79.01%(末次观测值结转法的计算结果为86.42%),1年治疗后达到ASAS40的患者比例为71.60%(末次观测值结转法的计算结果为77.78%)。
[1234] 所有受试患者(n=81)的其他终点指标评价结果表明,所有参数均呈现出如下相似趋势:通过施用BCD-085,所有强直性脊柱炎症状均在扩展研究阶段的首次评价时间点(第28周)实现了统计学上显著意义的改善,而且这一改善结果直到研究结束时一直保持不变(表40)。
[1235] 表40:BCD-085-3ext研究的主要疗效数据(不分施药方案)
[1236]
[1237]
[1238] 从上表可以看出,BCD-085治疗对大部分强直性脊柱炎症状实现了显著的改善,这些改善主要在治疗开始后的第一个月内形成,并在整个1年的治疗中维持不变。
[1239] 四、对已实现效果随治疗时间的延长而丧失的情况的评价
[1240] ASAS20/40反应动向分析结果表明,本非盲扩展研究并未呈现反应丧失的趋势。总体而言,4.76%的患者发生反应丧失。
[1241] 1)80mg和120mg BCD-085剂量的长期疗效数据
[1242] 作为最大剂量,120mg BCD-085的长期使用对前16周治疗中效果不足的患者极为有效。在本非盲扩展研究结束时,各组患者当中实现ASAS20/40和ASAS5/6反应的比例分别为63.16%,52.66%和52.66%。
[1243] 其他次要终点指标均呈现类似的经时变化动向(表41)。
[1244] 表41:II期研究(BCD-085-3和BCD-085-3ext)中80mg和120mg BCD-085的疗效参数[1245]
[1246]
[1247] 上表数据表明,在纳入BCD-085-3ext研究后,第1组(80mg)患者在所有主要强直性脊柱炎活动指数上均实现低值(BCD-085-3研究第16周),而且该药物的持续使用还使得这一效果平稳化(大多数指数的平均值呈现“平台”阶段)。
[1248] 第2组(120mg)患者因16周的主研究治疗未达到ASAS20,因此在刚刚加入本扩展研究时的所有主要指数均呈现更高值(比80mg组高1.5~2倍)。在本非盲扩展研究中,120mg剂量BCD-085的施用使得BASDAI、BASFI、BASMI指数以及疼痛评价结果实现统计学意义上的显著下降。其中,该组患者在反映强直性脊柱炎活动程度的BASDAI指数上的值约为3.2,也就是说,使得该疾病成为非活动疾病。2016年的ASAS-EULAR指南建议中将ASDAS评分增幅≥1.1及BASDAI评分增幅≥2视为实现临床意义上显著改善的条件,而上表数据表明BCD-085 
120mg组符合这一条件,从而证实其疗效的显著性。
[1249] 2)安全性
[1250] 该安全性分析包括在BCD-085-3ext研究中至少接受一次BCD-085给药的所有患者(n=81)。
[1251] 总体而言,至少发生一次不良事件的患者比例为40.74%(33),而发生与治疗相关不良事件的患者比例为28.40%(23)。在整个研究期间,未发生任何严重不良事件、4级不良事件或死亡事件(表42)。在BCD-085-3ext研究中,共发生两例与不良事件相关的提前退出(微生物性湿疹、结核病血液检查结果呈阳性)。
[1252] 表42:BCD-085-3ext研究的安全性数据
[1253] 不良事件类型 患者比例(n=81)任何不良事件 33(40.74%)
任何严重不良事件 0(0.00%)
与治疗相关的不良事件 23(28.40%)
3级不良事件 4(4.94%)
与治疗相关的3级不良事件 2(2.47%)
局部反应 1(1.23%)
因不良事件而退出研究 2(2.47%)
[1254] 整个研究中,大多数不良事件为单发事件。主要不良事件为感染,血液和淋巴系统疾病以及肝脏和胆道异常,心血管疾病不太常见。
[1255] 包括治疗相关不良事件在内的不良事件主要为轻度和中度不良事件(CTCAE 4.03规定的1~2级),从而说明BCD-085具有良好的安全性。其中,4名患者发生达到级数的不良事件,分别为中性粒细胞减少,GGT活性升高,上呼吸道感染以及血压升高。1名患者发生2次需要治疗的血压升高(3级),治疗后未见不良后果。
[1256] 根据其他IL-17抑制剂的已知安全性数据以及BCD-085的以往研究(BCD-085-1、BCD-085-2、BCD-085-2ext、BCD-085-3)数据,可以对不良事件做出预期。在BCD-085-3ext研究中,仅发生一例超出预期的不良事件——面部感觉异常。然而,鉴于以前已有文献描述过苏金单抗(secukinumab)和伊沙珠单抗(ixekizumab)导致的伴随有感觉性异常(面神经麻痹,坐骨神经痛)的神经系统紊乱,因此上述超出预期的不良事件说明,当以IL-17-抑制剂对患者治疗时,会有一定概率导致发生此类不良事件。
[1257] 治疗性单克隆抗体,尤其白介素-17阻断剂的安全性评价当中,存在一系列值得关注的不良事件。在上述两例结核病阳性血液检查结果中,胸部X光片均显示正常,而且未发现任何其他活动性结核病迹象。
[1258] 此外,研究中还发现1例(1.23%)2级真菌病(食道念珠菌病)。该不良事件已通过标准疗法治愈,而且治疗后未见不良后果。
[1259] 根据本研究方案,强直性脊柱炎的表现症状不视为不良事件。这一方面需要注意的是,上述虹膜睫状体炎由于被研究人员视为强直性脊柱炎的一种表现症状,因此不计入不良事件结果。另外,该虹膜睫状体炎已通过标准疗法治愈,而且治疗后未见不良后果。
[1260] 鉴于BCD-085采用皮下注射这一施用途径,因此预期会发生局部不良事件。研究中,实际上发生局部不良事件的患者比例为1.23%(1名患者发生两次局部不良事件,表现为充血、水肿、瘙痒、疼痛以及形成局部浸润),这表明此类不良事件的发生频度较低。
[1261] 另外,整个研究期间未发生抗药物抗体的形成。
[1262] 由上可知,对强直性脊柱炎患者一整年的BCD-085施用呈现良好的安全性和耐受性。该药显示出局部不良事件和严重不良事件概率较低的特点,而且治疗过程中未出现不良事件发生频度增大的态势。与其他靶向白介素-17(secukinumab、ixekizumab)的单克隆抗体的已有安全性数据比较后可发现,BCD-085在安全性方面与之不相上下。
[1263] 五、结论
[1264] 本研究表明,通过长期使用120mg剂量的BCD-085,即使反应缓慢(在第16周未达到ASAS20)的患者可能实现反应,例如,1年治疗后,ASAS20/40和ASAS5/6达标率分别达到63.16%,52.66%和52.66%。安全性分析结果表明,患者对BCD-085的长期使用具有良好耐受性。此外,免疫原性分析结果表明,未形成抗药物抗体。
[1265] 实施例10:Netakimab对强直性脊柱炎患者的疗效(BCD-085-5研究)
[1266] 一、研究设计
[1267] BCD-085-5为正在进行的针对活动性强直性脊柱炎患者的多中心双盲安慰剂对照III期研究,主要目的在于评价BCD-085和安慰剂对活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。
[1268] BCD-085-5研究采用预先灌注于注射器内的60mg/1mL BCD-085配方,施用途径为以该预灌注射器进行2次皮下注射(2次皮下注射在15分钟内完成)。其中,施用方式为第0周、第1周、第2周每周一次,然后在随后的3年治疗内每两周一次。
[1269] 二、受试患者与研究设计
[1270] 本研究包括228名年龄为18~65岁(包含此两值)且满足如下准入标准的活动性强直性脊柱炎患者:患有1984年修订的纽约标准规定的强直性脊柱炎;在签署知情同意书前的至少3月前确诊;先前未接受过IL17(或IL17受体)靶向单克隆抗体治疗;先前未接受过2种或2种以上抗TNF-α药物的治疗。筛选后,患者以1:1的比例随机分为如下两组:(1)BCD-085 120mg;以及(2)安慰剂。患者分别在第0周、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周的第1天以盲法方式接受BCD-085/安慰剂给药。从第16周开始,两组患者(除安慰剂组中的反应者:在第14周达到ASAS20的该组患者从本研究中排除)均转入BCD-
085120mg Q2W施药方案的非盲治疗。访视过程在第154周(最初随机分入安慰剂组的患者为第170周)结束,随后还对患者进行为期4周的安全性随访。
[1271] 三、结果
[1272] 以下给出的数据为前16周的数据。
[1273] 各治疗组患者的研究起点特征彼此类似:平均年龄为39.14±9.99岁;75.88%的患者为男性;平均患病时间为4.3±4.48年;所有患者均患有活动性强直性脊柱炎(平均BASDAI:6.21±1.55);76.8%的患者未接受过任何生物治疗。第16周时,BCD-085治疗组发生ASAS40反应的患者比例高于安慰剂组——两组比例分别为40.35%和2.63%(ASAS40反应发生比例差异的95%置信区间为[27.37%,48.07%](р<0.0001,见图29))。所有其他次要疗效终点指标的比较同样证明BCD-085具有更高的疗效(见图30),BASDAI、MASES以及BASFI的改善从第4周开始大幅升高,并在剩余的整个研究期间保持低水平。
[1274] 上述两组具有彼此类似(p≥0.05)的研究起点Berlin脊柱评分(BCD-085治疗组为4.18±4.58,安慰剂组为4.19±4.32)和SPARCC评分(BCD-085治疗组为5.67±8.33,安慰剂组为5.23±7.86)结果。第16周数据的分析结果表明,与安慰剂组相比,BCD-085治疗组实现了显著的骨髓水肿减轻,到第16周为止,与研究起点相比:BCD-085治疗组的Berlin脊柱评分平均变化量为-2.16±2.87,而安慰剂组为-0.30±1.55(p<0.0001);BCD-085治疗组的SPARCC评分平均变化量为-3.80±6.68,而安慰剂组为-1.82±4.12(p<0.01,见图31)。
[1275] 两研究组之间,总背部疼痛评分在第1周便出现统计学意义上的显著差异(见图32)。第16周时,随着BCD-085的使用,BASDAI(-2.8对0.2,p<0.0001)、BASFI(-0.9对0.9,p<
0.0001)以及SF-36物理评分(6.3对-2.6,p<0.0001)均实现相对于研究起点的统计学意义上的显著改善(见图33)。此外,与安慰剂组相比,BCD-085治疗组在第16周的WPAI反应也实现了大幅改善(见表43)。
[1276] 表43:第16周时的WPAI改变量(中位数;上下四分位数)
[1277]
[1278] 四、安全性评价
[1279] 本研究中,大部分的不良事件(AE)以及与治疗相关的不良事件(TRAE)均为轻度/中度(表44)。最常发生的不良事件为贫血、中性粒细胞减少以及ALT升高。NTK组发生一例与治疗无关的严重不良事件(SAE)(需要手术治疗的骨折事件)。
[1280] 表44:安全性数据汇总
[1281]
[1282] 由上可知,120mg以内剂量(如本文所建议的剂量)的Netakimab为一种具有良好耐受性和安全性的药物,其可降低强直性脊柱炎的活动程度,并改善功能、轴向移动性、炎症的MRI(核磁共振成像)征象以及生活质量。
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