一种光-磁两面式纳米药物及基于该纳米药物的骨水泥的制
备方法
技术领域
背景技术
[0002] 骨是人体内仅次于
肺脏和肝脏的第三大
恶性肿瘤转移易发部位，转移肿瘤
疼痛症状严重影响患者的
生活质量。经皮椎体成形术是一种
治疗骨转移瘤的有效
微创手术方式，其核心在于使用骨水泥材料如聚甲基
丙烯酸甲酯作为骨填充剂和硬化剂。骨水泥在骨组织内渗流
凝固，同时不断发生聚合反应放热，在填充、加强骨强度和硬度的同时能够有效的缓解疼痛。
[0003]
热疗是一种极具潜
力的治疗肿瘤的方式，利用肿瘤细胞比正常细胞的热敏感性更高的特点，通过将肿瘤部位加热到41℃-46℃之间，能够有效的使肿瘤细胞受热死亡而不伤害正常细胞。磁热疗利用
磁性材料在交变
磁场作用下磁感应生热的特点，在磁性材料植入人体特定部位后，通过施加外加磁场，即可实现对肿瘤组织的加热杀死。类似的，光热治疗法是利用具有较高的光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，在外部
光源的照射下光热材料将光能转化为
热能来杀死肿瘤细胞的一种治疗方法。
[0004] 对于骨肿瘤，利用热疗技术耦合经皮椎体成形术的疗效已得到临床上的肯定。在骨水泥中添加磁性材料，是骨肿瘤辅助热疗的一项热点研究。一方面可利用骨水泥渗流填充凝固恢复骨组织生物力学性能，另一方面可利用磁性粒子在外加交变磁场下磁感应生热，杀死肿瘤组织。但在具体的实施过程中，由于磁性粒子和骨水泥混合均匀，在骨水泥渗流填充过程中无法做到将磁性粒子输送至骨水泥与肿瘤组织的交界面处，有很大一部分的磁性粒子被固定在骨水泥内，造成极大的浪费，且会导致肿瘤组织与骨水泥愈合界面处的磁性粒子剂量不足，在进行热疗的过程中由于
温度不够而导致无法对肿瘤组织的有效杀伤，引起病情反复。
[0005] 磁控靶向
给药系统是指以磁性材料为载体，结合抗肿瘤药物，在外加磁场力的作用下将磁性载体精确的运输到
指定的地点，将药物选择性地分布到特定的靶位，药物以受控的方式释放，从而减少对正常组织细胞的影响，具有高效低毒的特点。
[0006] 为解决在骨水泥中加入磁性材料却无法将磁性粒子输送至骨水泥与肿瘤交界面处及温度不足致使病情反复的问题，结合磁控靶向给药系统及纳米药物输送的特点，本发明提供一种光-磁两面式纳米药物基于该纳米药物的骨水泥的制备方法，其核心原理是在骨水泥中添加光-磁两面式的磁性纳米药物，通过在外加
电磁场的作用下使磁性纳米药物随骨水泥渗流过程聚集至骨水泥与肿瘤组织的交界面处，通过
近红外激光照射后，将光能转化为热能，同时将磁场转化为交变磁场使药物磁感应生热，从而实现快速的升温，有效的杀死肿瘤组织。
发明内容
[0007] 有鉴于
现有技术的上述
缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种光-磁两面式纳米药物及基于该纳米药物的骨水泥的制备方法，制备出基于纳米药物的骨水泥，不仅可以通过磁性面在外加电磁场的作用下聚集到骨水泥与肿瘤组织的交界面处，同时可通过在近红外激光作用和交变磁场作用下实现快速的温升，克服现有的大量纳米药物浪费在骨水泥内部及杀伤温度不足引起的病情反复的缺点和不足。
[0008] 为实现上述目的，首先，本发明提供了一种光-磁两面式纳米药物，所述纳米药物为壳核式结构，其中
内核为由光热感应材料和磁性材料组成的球形颗粒，
外壳为脂质体
薄膜。
[0009] 本发明还提供了一种基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
[0010] S100、将光热感应材料与磁性材料制成光-磁两面式纳米药物颗粒的内核并包埋在脂质壳体内得到光-磁两面式纳米药物颗粒；
[0011] S200、将聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相配制成骨水泥溶液，然后将所述光-磁两面式纳米药物颗粒溶于所述骨水泥溶液得到混合溶液；
[0012] S300、将所述混合溶液转移至骨水泥调和杯抽至
真空并开始搅拌使所述混合溶液混合均匀得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液，待所骨水泥溶液粘稠
固化后即得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥。
[0013] 本发明与现有技术相比具有以下优势：
[0014] (1)本发明
实施例在骨水泥中添加包含磁性
纳米材料的纳米药物，可在外加磁场的作用下输送到骨水泥与骨肿瘤界面交界处，大大减少纳米药物的浪费；
[0015] (2)本发明实施例制备的骨水泥在应用过程中，可通过光热转换、磁感应生热的方式实现快速的升温，有效的杀伤肿瘤组织；
[0016] (3)通过外加电磁场主动控制光-磁两面式纳米药物的流动分布至骨水泥与骨肿瘤交界处，可实现光-磁两面式纳米药物的有效利用，大大减小纳米药物的浪费；基于光-磁两面式纳米药物，可在外加激光与交变电磁场作用下实现快速的升温，有效的杀伤骨肿瘤组织，避免病情的反复，对骨肿瘤的热疗具有显著的经济效应与医学效应，可广泛用于与骨肿瘤热疗中。
[0017] 以下将结合
附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
[0018] 通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本发明各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。
说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。而且在整个附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。
[0019] 其中，
[0020] 图1是本发明的一个较佳实施例的光-磁两面式纳米药物的结构示意图；
[0021] 图2是本发明的一个较佳实施例的基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥的制备方法
流程图；
[0022] 图3是本发明提供的施加电磁场将纳米药物主动调控至骨水泥与肿瘤组织交界处的作用原理图；
[0023] 图4是图3是本发明提供的光-磁两面式纳米药物对肿瘤组织进行热疗的工作原理图；
[0024] 其中，1-光热感应材料；2-磁性材料；3-脂质体外壳；4-外加电磁场；5-骨水泥；6-光-磁两面式纳米药物；7-骨肿瘤；8-外加激光；9-外加交变磁场。
具体实施方式
[0025] 下面将参照附图1至图4更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
[0026] 需要说明的是，在说明书及
权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
[0027] 本发明的核心原理是将制备的光-磁两面式纳米药物与骨水泥溶液均匀混合得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥，通过骨水泥注射装置将骨水泥注射到骨肿瘤区域，此时对骨肿瘤区域施加恒定的电磁场，利用光-磁两面式纳米药物中磁性材料所受到的磁场作用力将光-磁两面式纳米药物靶向输运至骨水泥与骨肿瘤交界处表面，避免浪费在骨水泥内部，实现其有效的利用。在骨水泥固化填充之后，对骨水泥区域施加激光照射，同时将恒定电磁场转化为交变磁场，此时光-磁两面式纳米药物中磁性材料在交变磁场的作用下磁感应生热，同时光热感应材料在外加激光的作用下进行光热转化，从而实现快速升温，以有效杀死骨肿瘤组织，避免温度不足而使病情反复。通过光-磁两面式纳米药物的光热-磁热-磁靶向耦合作用机制实现对骨水泥的靶向热疗。在光-磁两面式药物表面包裹脂质体外壳，以降低材料毒性及保护光热-磁热两面式颗粒药物。
[0028] 如图1本发明的一个较佳实施例的光-磁两面式纳米药物的结构示意图所示。一种光-磁两面式纳米药物，包括光热感应材料1，用于吸收激光
能量并将其转化为热能；磁性材料2，用于定向输运以及磁感应生热；脂质体外壳3，降低材料毒性及保护纳米药物。纳米药物为球形颗粒。光热感应材料1具有良好的光热转换效率，且具有良好的
生物相容性，无毒或只有较低的生物毒性，可以选择贵金属纳米材料、金属硫族化合物纳米材料、
碳基纳米材料及其他无机纳米材料，其中，贵金属纳米材料包括如下任一或其任意组合：纳米金、纳米
银；金属硫化物纳米材料包括如下任一或其任意组合：硫化
铜、硫化钼；碳基纳米材料包括如下任一或其任意组合：
石墨烯、碳
纳米棒。磁性材料2具有良好的磁性、磁热效应与生物相容性。可以选择
氧化物、掺杂型
铁氧体、金属及
合金等纳米材料，其中，磁性氧化物包括如下任一或其任意组合：四氧化三铁，掺杂型铁氧体包括如下任一或其任意组合：锰、锌、钴、镍掺杂，金属及合金纳米材料包括如下任一或其任意组合：氧化铁或铁、铂合金纳米材料。脂质体外壳3材料为脂质体，已被广泛应用于
生物组织医药。所述的纳米药物可由一种或多种光热感应材料或磁性材料组成，其中，光热感应材料和磁性材料的配比根据肿瘤的
位置和大小确定，如果肿瘤相对较大，则配比时光热感应材料适当多余磁性材料，如果需要
定位肿瘤的位置时候，则磁性材料适当多余光热感应材料。
[0029] 在制备两面式药物中可选择单一的光热感应材料1，也可为两种或两种以上的不同激发
波长的光热感应材料1的组合。所采用的光热感应材料1不局限于所描述的材料，只需满足具有良好的光热转化效率与具有生物相容性即可。
[0030] 同时，在制备两面式纳米药物中可以选择单一磁性材料2，也可为两种或两种以上材料的组合。所采用的磁性材料2不局限于这里描述的材料，只需满足具有良好的磁性、磁热效应及生物相容性即可。
[0031] 如图2所示，本发明还提供了一种基于光-磁两面式纳米药物的的骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
[0032] S100、选择包括但不限于相分离法、遮蔽法、自组装法、配体隔离法或
种子生长法将光热感应材料1与磁性材料2制成光-磁两面式纳米药物的内核如光热感应材料与磁性材料均为非金属材料时可使用相分离法，均为金属材料时可使用种子生长法，一种为金属材料一种为非金属材料时可依据材料性质灵活选用遮蔽法、自组装法、配体隔离法；然后使用包括但不限于薄膜
蒸发法、逆相蒸发法或薄膜超声分散法将将光-磁两面式纳米药的内核包埋在脂质体外壳3内，其中，所述光热感应材料包括如下任一或其任意组合：贵金属纳米材料、金属硫化物纳米材料和碳基纳米材料，其中所述贵金属纳米材料包括如下任一或其任意组合：纳米金、纳米银；所述金属硫化物纳米材料包括如下任一或其任意组合：硫化铜、硫化钼；所述碳基纳米材料包括如下任一或其任意组合：
石墨烯、碳纳米棒；所述磁性材料包括如下任一或其任意组合：磁性氧化物、掺杂型铁氧体、金属及合金纳米材料，其中所述磁性氧化物包括如下任一或其任意组合：四氧化三铁，所述掺杂型铁氧体包括如下任一或其任意组合：锰、锌、钴、镍掺杂，所述金属及合金纳米材料包括如下任一或其任意组合：氧化铁或铁、铂合金纳米材料。
[0033] S200、将聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相配制成骨水泥溶液，然后将所述光-磁两面式纳米药物颗粒溶于所述骨水泥溶液得到混合溶液，其中，聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相的配比为保持在每15-25g聚甲基丙烯酸粉末配8-12ml骨水泥液相，所述骨水泥质量分数为5-15％；
[0034] S300、将所述混合溶液转移至骨水泥调和杯抽至真空并开始搅拌使所述混合溶液混合均匀得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液，待所述光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液粘稠固化后即得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥。
[0035] 以下结合3个具体实施例来说明本发明的基于光磁两面式纳米药物的骨水泥的制备方法的实现方案：
[0036] 实施例1
[0037] S100、选择包括但不限于相分离法、遮蔽法、自组装法、配体隔离法或种子生长法将光热感应材料1与磁性材料2制成光-磁两面式纳米药物的内核；然后使用包括但不限于薄膜蒸发法、逆相蒸发法或薄膜超声分散法将将光-磁两面式纳米药物的内核包埋在脂质体外壳3内；
[0038] S200、将聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相配制成骨水泥溶液，然后将所述光-磁两面式纳米药物颗粒溶于所述骨水泥溶液得到混合溶液，其中，聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相的配比为保持在每15g聚甲基丙烯酸粉末配比8ml骨水泥液相，所述骨水泥质量分数为5-15％；
[0039] S300、将所述混合溶液转移至骨水泥调和杯抽至真空并开始搅拌使所述混合溶液混合均匀得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液，待所述光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液粘稠固化后即得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥。
[0040] 本实施例中光热感应材料1包括但不限于贵金属纳米材料、金属硫化物纳米材料和碳基纳米材料，其中所述贵金属纳米材料包括但不限于纳米金、纳米银；所述金属硫化物纳米材料包括但不限于硫化铜、硫化钼；所述碳基纳米材料包括但不限于石墨烯、碳纳米棒；磁性材料2包括但不限于磁性氧化物、掺杂型铁氧体、金属及合金纳米材料，其中所述磁性氧化物包括但不限于四氧化三铁，所述掺杂型铁氧体包括但不限于锰、锌、钴、镍掺杂，所述金属及合金纳米材料包括但不限于氧化铁或铁、铂合金纳米材料。
[0041] 实施例2
[0042] S100、选择包括但不限于相分离法、遮蔽法、自组装法、配体隔离法或种子生长法将光热感应材料1与磁性材料2制成光-磁两面式纳米药物的内核；然后使用包括但不限于薄膜蒸发法、逆相蒸发法或薄膜超声分散法将将光-磁两面式纳米药物的内核包埋在脂质体外壳3内；
[0043] S200、将聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相配制成骨水泥溶液，然后将所述光-磁两面式纳米药物颗粒溶于所述骨水泥溶液得到混合溶液，其中，聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相的配比为保持在每20g聚甲基丙烯酸粉末配比10ml骨水泥液相，所述骨水泥质量分数为10％；
[0044] S300、将所述混合溶液转移至骨水泥调和杯抽至真空并开始搅拌使所述混合溶液混合均匀得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液，待所述光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液粘稠固化后即得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥。
[0045] 本实施例中光热感应材料1包括但不限于贵金属纳米材料、金属硫化物纳米材料和碳基纳米材料，其中所述贵金属纳米材料包括但不限于纳米金、纳米银；所述金属硫化物纳米材料包括但不限于硫化铜、硫化钼；所述碳基纳米材料包括但不限于石墨烯、碳纳米棒；磁性材料2包括但不限于磁性氧化物、掺杂型铁氧体、金属及合金纳米材料，其中所述磁性氧化物包括但不限于四氧化三铁，所述掺杂型铁氧体包括但不限于锰、锌、钴、镍掺杂，所述金属及合金纳米材料包括但不限于氧化铁或铁、铂合金纳米材料。
[0046] 实施例3
[0047] S100、选择包括但不限于相分离法、遮蔽法、自组装法、配体隔离法或种子生长法将光热感应材料1与磁性材料2制成光-磁两面式纳米药物的内核；然后使用包括但不限于薄膜蒸发法、逆相蒸发法或薄膜超声分散法将将光-磁两面式纳米药物的内核包埋在脂质体外壳3内；
[0048] S200、将聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相配制成骨水泥溶液，然后将所述光-磁两面式纳米药物颗粒溶于所述骨水泥溶液得到混合溶液，其中，聚甲基丙烯酸粉末与骨水泥液相的配比为保持在每25g聚甲基丙烯酸粉末配比12ml骨水泥液相，所述骨水泥质量分数为15％；
[0049] S300、将所述混合溶液转移至骨水泥调和杯抽至真空并开始搅拌使所述混合溶液混合均匀得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液，待所述光-磁两面式纳米药物的骨水泥溶液粘稠固化后即得到基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥。
[0050] 本实施例中光热感应材料1包括但不限于贵金属纳米材料、金属硫化物纳米材料和碳基纳米材料，其中所述贵金属纳米材料包括但不限于纳米金、纳米银；所述金属硫化物纳米材料包括但不限于硫化铜、硫化钼；所述碳基纳米材料包括但不限于石墨烯、碳纳米棒；磁性材料2包括但不限于磁性氧化物、掺杂型铁氧体、金属及合金纳米材料，其中所述磁性氧化物包括但不限于四氧化三铁，所述掺杂型铁氧体包括但不限于锰、锌、钴、镍掺杂，所述金属及合金纳米材料包括但不限于氧化铁或铁、铂合金纳米材料。
[0051] 本发明还提供了一种基于纳米药物的骨水泥的使用方法，包括如下步骤：
[0052] 1、根据上述骨水泥的制备方法制备出基于光-磁两面式纳米药物的骨水泥；
[0053] 2、将骨水泥通过骨水泥注射装置注入至骨肿瘤区域，对骨肿瘤区域施加0.2-2T恒定磁场主动调控纳米药物的运动，使其靶向输运至骨水泥与骨肿瘤的交界面处；
[0054] 3、待15-20mins后骨水泥稳定固化后，向骨肿瘤组织部位施加780-3000nm波长范围内的近红外光照射，同时将恒定磁场转变为
频率范围为100-500KHz，磁场强度为10-20mT交变磁场，实现对骨肿瘤组织的有效热疗。
[0055] 图3是本发明提供的施加电磁场将纳米药物主动调控至骨水泥与肿瘤组织交界处的作用原理图，所示的骨水泥5在经过骨水泥注射装置注射入骨中时，通过施加恒定的外加电磁场4，驱动混合在骨水泥5内的光-磁两面式纳米药物6，使其大部分位于骨水泥5流动最前沿，在骨水泥5固化凝固后，光-磁两面式药物即可尽量位于骨水泥5与骨肿瘤交界面之间，从而实现纳米药物的有效利用及靶向主动调控。所述的骨水泥包括聚甲基丙烯酸甲酯或
磷酸钙骨水泥。
[0056] 图4是本发明提供的光-磁两面式纳米药物对肿瘤组织进行热疗的工作原理图，所述的光热感应材料1在外加激光8的作用下，发生光热感应效应，光热感应材料1吸收
光子能量产热，所述的磁性材料2在交变磁场9的作用下，发生磁感应生热效应，产生热量。在外加激光8与交变磁场9的共同作用下，光-磁两面式纳米药物快速升温，实现对骨肿瘤组织7的有效杀伤。
[0057] 尽管以上结合附图对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
