血清紧张素(5-羟色胺，5-HT)受体是一种重要的G蛋白-偶联受体。一般 认为血清紧张素在与学习和记忆、睡眠、温度调节、情绪、自发活动、疼痛、 性和攻击性行为、食欲、神经变性的调节和生物节律有关的过程中发挥作用。 正如所料，血清紧张素与疾病生理状况比如焦虑、抑郁症、强迫-强制症、 精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经变性病症是相 联系的。
目前血清紧张素受体被归类为七个亚族(5-HT1至5-HT7)。参见，Hoyer， D.等人，“VII International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytrypt胺)，Pharmacol.Rev.，56，157-203(1994)。亚族已经被 进一步分成亚型。例如，5-HT2受体目前被分成三个亚型：5-HT2a、5-HT2b 和5-HT2c。5-HT2受体的三个亚型是与产生两个第二信使：甘油二酯(其活化 蛋白激酶C)和肌醇三磷酸酯(其释放胞内存储的Ca2+)的磷脂酶C相连接的。 5-HT2c受体在脉络丛(一种为脑脊髓液主要产生位点的上皮组织)中具有非常 高的密度。见，Sanders-Bush，E.和S.E.Mayer，“5-Hydroxytrypt胺(Serotonin) Receptor agonists and Antagonists， Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第11章，第9版，McGraw-Hill，New York，NY(1996)。
Julius等人，分离并表征了5-HT2c受体，随后报道了缺乏5-HT2c受体的 转基因小鼠显示出癫痫发作和进食失调，导致食物消耗增加(分别见专利 US4,985,352和5,698,766)。因此，选择性作用于5-HT2c受体的化合物可以对 于治疗癫痫发作和进食失调提供有用的治疗，而没有与配体的非选择性有关 的典型副作用。
人们已经提出了一些作为5-HT2c受体激动剂或拮抗剂的化合物，用于治 疗哺乳动物的肥胖及其它与降低的血清紧张素的神经传递有关的相关疾病。 见，例如，EP863136(氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物)；EP657426(三环的吡咯 衍生物)；EP655440(取代的1-氨乙基吲哚)；EP572863(吡嗪并吲哚衍生物)； W098/030548(氨基烷基吲唑化合物)；WO98/56768(三环的吡咯和吡唑衍生 物)；WO99/43647(氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物)；WO99/58490(芳基氢萘烷胺 衍生物)；WO00/12475(二氢吲哚衍生物)；WO00/12482(吲唑衍生物)； WO00/12502(吡咯并喹啉衍生物)；WO00/12510(吡咯并吲哚，吡啶并吲哚和 氮杂卓并吲哚衍生物)；WO00/28993(萘基乙酰基哌嗪衍生物)； WO00/44737(氨基烷基苯并呋喃衍生物)；和WO00/76984(2，3-二取代吡嗪)。
对于各种5-HT受体的非选择性的配体仍然存在挑战。人们怀疑某些配 体的非选择性导致了各种不良副作用比如幻觉和心血管并发症。因此，仍然 需要选择性的5-HT2c受体配体。
发明概述
本发明提供用作5-HT2受体配体(特别是5-HT2a和5-HT2c受体配体)的式 (IA)化合物。

其中
X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出 现时是氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；
W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；
R1a、R1b、Rld和R1e中至少一个独立地选自：卤素、硝基、氨基、氰基、 -C(O)NH2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧 基，或R1a和R1b合起来形成五-或六-元、芳香的或部分或全部饱和的稠环， 或R1a与R2n或R2b合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
R1c是氢；
R2a和R2b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、部分或全部饱和的(C3-C6)环烷 基，或其中一个与R1a合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
n是0、1或2；
R3a和R3b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基，或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧 基取代的(C1-C4)烷基；
R4是氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C4)链烯基或氨基保护基；
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
优选的式(IA)化合物是下列化合物：X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，，其中R是氢、氯、氟或甲基；
(i)R1a是卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且Rlb、 R1d和R1e各自是氢，
(ii)R1b是卤素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氢，
(iii)R1a和R1b各自独立地是卤素或甲基，并且R1d和R1e各自是氢，
(iv)R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1a和R1e各自是氢，
(v)R1a和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1e各自是氢，
(vi)R1a和R1e各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和Rld各自是氢，或
(vii)R1a、R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1e是氢；
W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自独立地是甲基或氢；R3a和R3b各自 独立地是氢或(C1-C2)烷基(优选(2R)-甲基或(2R)-乙基)；并且R4是氢或(C1-C4) 烷基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物 或前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶 剂合物或水合物。
当Z为N时，则X优选为CH；Y为CR，其中R在每次出现时是氢或 甲基；(i)R1a是卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且 R1b、R1d和R1e各自是氢；(ii)R1b是卤素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和 R1e各自是氢；(iii)R1a和R1b各自独立地是卤素或甲基，并且R1d和R1e各自 是氢；(iv)R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1a和R1e各自是氢；(v) R1a和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1e各自是氢；(vi)R1a和R1e 各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1d各自是氢；或(vii)R1a、R1b和R1d 各自独立地是卤素或甲基，并且R1e是氢；W是氧基或氨基；n是1；R2a和 R2b各自独立地是甲基或氢；且R3a是氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基；R3b是氢； 且R4是氢或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物； 该化合物、氮氧化物或前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、 前体药物或盐的溶剂合物或水合物。
当X是N，则Y优选是CR，其中R是氢或甲基，Z是CH；(i)R1a是卤 素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各 自是氢；(ii)R1b是卤素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氢；(iii) R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1a和R1e各自是氢；或(iv)R1a和 R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1e各自是氢；W是氨基；n是1； R2a和R2b各自独立地是甲基或氢；R3a是氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基；且R3b 是氢；且R4是氢或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体 药物；该化合物、氮氧化物或前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮 氧化物、前体药物或盐的溶剂合物或水合物。
优选的式(IA)化合物的非限制性实例包括：
2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3，5--二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及
4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶，
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
优选的盐包括：
2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基嘧啶盐酸盐；
2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；
2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；
2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐；
(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；
(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐；
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐；
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺富马酸盐；
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；
2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐；以及
2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐。
更优选的式(IA)化合物的非限制性实例包括：
2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及
4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶；
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
本发明还有另一个实施方案，提供了式(IC)的化合物。

其中
X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出 现时是氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；
W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；
Q是选自下面的杂芳基：吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、 噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉 -2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋 喃基-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪 唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-噁 噻唑-3-基(1，2，4-oxathiazol-3-y1)，其中杂芳基基团任选被一到三个独立地选自 卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
R2a和R2b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基或部分或全部饱和的(C3-C6)环烷 基；
R3a和R3b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基，或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧 基取代的(C1-C4)烷基；
R4是氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基或(C3-C4)链烯基；
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
优选的式(IC)化合物的非限制性实例包括：
4-哌嗪-1-基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶，
2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及
2-(6-氯-吡啶-2基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
更优选的式(IC)化合物的非限制性实例包括：
2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶以及2-(6-氯-吡啶-2-基甲 氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该 化合物、氮氧化物或前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、 前体药物或盐的溶剂合物或水合物。
在此记载的某些化合物含有至少一个手性中心；因此，本领域技术人员 将意识到在此举例说明和讨论的化合物的所有立体异构体(例如，对映体和 非对映异构体)都包括在本发明的范围之内。另外，化合物的互变异构形式 也在本发明范围内。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，包含(1)式(IA) 或(IC)的化合物，其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、 氮氧化物或前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物 或盐的溶剂合物或水合物，和(2)药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明另一个实施方案中，提供了一种治疗动物中5-HT2(优选5-HT2c) 受体-介导的疾病、状况或失调的方法，包括对动物给予治疗有效量的式(IB) 的化合物的步骤：

其中
X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出 现时是氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；
W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、氨基、 (C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、 -C(O)NH2，R1a和R1b合起来形成五-或六-元、芳香的或部分或全部饱和的稠 环，或R1a与R2a或R2b合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
R2a和R2b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、部分或全部饱和的(C3-C6)环烷 基，或其中一个与R1a合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
n为0、1或2；
R3a和R3b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基，或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基 取代的(C1-C4)烷基；
R4是氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基；
其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前体药物；所述化合物、所 述氮氧化物或所述前体药物的药学可接受的盐，所述化合物、所述氮氧化物、 所述前体药物或所述盐的溶剂合物或水合物。
优选的式(IB)化合物的非限制性实例包括：
2-苄氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-苄氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
4-苄氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，
苄基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
苄基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及
4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶；
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
更优选的化合物的非限制性实例包括：
2-苄氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
苄基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
苄基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
4-苄氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-苄氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
(3-氯-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氯-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，
2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及
4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶，
其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或 前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂 合物或水合物。
本发明的化合物可以与其它药物联合给药，比如载脂蛋白-B/MTP抑制 剂(apo-B/MTP inhibitor)、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制 剂、拟交感神经药(sympathomimetic agonist)、β3肾上腺素能受体激动剂、 多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂、黑色素 浓缩激素拮抗药、瘦激素(leptins)、瘦激素类似物、瘦激素受体激动剂、甘 丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽(bombesin)激动剂、神经肽-Y拮抗剂、 拟甲状腺素药(thyromimetlc agent)、脱氢异雄甾酮或其类似物、糖皮质激素 受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合 蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、AGRPs(人 野灰相关蛋白质)、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或 反向激动剂(reverse agonists)、神经调节肽U受体激动剂等。
联合治疗可以以下方式给药：(a)单一的药物组合物，包含本发明的化合 物，至少一种如上所述的其它药剂以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体； 或(b)两种分开的药物组合物，包含(i)第一种组合物，包含式(IA)、(IC)或(IB) 的化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及(ii)第二种药物组合物， 包含至少一种如上所述的其它药剂和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。 药物组合物可同时或依次和以任何顺序给药。
在本发明的另一方面，提供了一种消费者使用的药物试剂盒，用于治疗 动物中5-HT2受体-介导的疾病、状况或障碍(优选地，5-HT2c受体-介导的疾 病、状况或障碍)。该试剂盒包含a)包含本发明化合物的适宜剂型；和b)描 述使用该剂型治疗或预防5-HT2受体-介导的疾病、状况或障碍的方法的说明 书。
本发明的另一实施方案是一种药物试剂盒，包含：a)第一种剂型，包含 (i)本发明的化合物和(ii)药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b)第二种剂型， 包含(i)一种如上所述的其它药剂，和(ii)药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂； 和c)一种容器。
本发明的另一个方面是一种治疗雌性动物性功能障碍(FSD)的方法，包 含给予需要该治疗的雌性动物治疗有效量的本发明化合物的步骤。该方法可 更进一步包括给予一或多种另外的用于治疗FSD的活性药物。另外的活性 剂可以选自：(1)雌激素受体蛋白调节剂、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂或其 组合；(2)睾酮替代剂、睾酮(Tostrelle)、二氢睾酮、脱氢异雄甾酮(DHEA)、 睾酮植入物或其组合；(3)雌激素、雌激素和甲羟孕酮(medroxyprogesterone) 或醋酸甲羟孕酮(MPA)的组合，或雌激素和甲基睾酮激素代替治疗剂；(4)一 或多种多巴胺能药；(5)一或多种NPY(神经肽Y)抑制剂；(6)一或多种黑皮质 素受体激动剂或调节剂或黑皮质素增强剂；(7)一或多种NEP抑制剂；(8)一 或多种PDE抑制剂；和(9)一或多种铃蟾肽受体拮抗剂或调节剂。FSD治疗 包括雌性动物性唤起障碍(FSAD)、雌性动物性高潮障碍(FOD)、机能减退的 性欲障碍(HSDD)或性交疼痛障碍。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗雄性勃起功能障碍 (MED)的方法，该方法包括给予需要这样治疗的雄性动物治疗有效量的本发 明化合物的步骤。
本发明的另一个方面是一种提高可食用动物中瘦肉含量的方法，包含对 可食用的动物给予瘦肉增加量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合 物的步骤。还可以将本发明化合物与如上所述的任何一种另外的药物相组合 对可食用的动物给药。
定义
在此使用的术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。烷基基团可以是 直链或支链的。例如，术语“(C1-C4)烷基”是指含有1到4个碳原子的一价 的直链或支链脂族基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基，及其它含有1到4个碳原子结构异构体(包括立体异 构体)。烷烃基团可以是未取代的或被一或多个取代基取代的。例如，“卤代 的烷基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、全氟乙基、氯甲基、溴甲基等等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、 二烷基氨基或烷硫基基团的烷基部分具有与如上所定义的烷基相同的含义， 而卤代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基团的卤代的烷基部分具 有与如上所定义的卤素取代的烷基相同的含义。
术语“部分地或完全饱和的环烷基”是指部分或完全氢化的非芳香性的 环。例如，部分或完全饱和的(C3-C6)环烷基包括如下基团，比如环丙基、环 丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环 己烯基、环已二烯基等。除非另有说明，术语“稠环”是指部分饱和的芳香 碳环和杂环体系。优选地，杂环含有1或2个独立地选自氮、氧、和硫(任 选氧化为相应的砜或亚砜)的杂原子。稠环体系的非限制实例包括萘、二氢 化茚、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、吲哚、 3H-吲哚、1H-异吲哚、吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯邻甲内酰胺(anthranil)、 四氢萘(tetralin)、2H-1-苯并吡喃、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、2H-1，3- 苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪、1H-2，3-苯并噁嗪、4H-2，1-苯并噁嗪、2H-1，2- 苯并噁嗪、4H-1，4-苯并噁嗪等。
术语“杂芳基”是指含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫杂原子的 芳香单环或双环体系。杂芳基基团可以是未取代的或被1到3个取代基取代 的。优选的取代基包括卤素(Br、Cl、I、或F)、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。 适宜的杂芳基基团包括：吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻 吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2- 基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃 -3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2- 基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-噁噻 唑-3-基等。
术语“取代的”是指分子上的一个氢原子已经被不同的原子或分子所代 替。代替氢原子的原子或分子被表示为“取代基”。术语取代的是本领域普 通的可预见的和允许的取代。然而，本领域技术人员通常可理解应当对取代 基加以选择，以致不会对化合物的药理学特性或药物的用途产生不利的影响 和干扰。
术语“氮氧化物”或“N-氧化物”是指式(IA)、(1B)或(IC)化合物的嘧啶 或吡嗪环中的至少一个氮原子的氧化(例如单-或二-氧化物)。氮的单-氧化物 可以以单一的位置异构体或位置异构体的混合物(例如，嘧啶的1-N-氧化物 和3-N-氧化物的混合物或吡嗪的1-N-氧化物和4-N-氧化物的混合物)的形式 存在。
术语“保护基”或“Pg”是指即通常在化合物的其它官能团反应时用于 封闭或保护特定的官能团的一种取代基。例如，“氨基-保护基”是一种与氨 基连接以封闭或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适宜的氨基-保护基 包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲 基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”是指一种封闭或保护羟基官能 性的羟基的取代基。适宜的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基” 是指一种封闭或保护羧基官能性的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括 -CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯 基膦基)-乙基、硝基乙基等等。对于保护基的一般说明和它们的使用，参见： T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
术语“配体”是指一种与受体结合的化合物。在本文中使用的配体可以 具有部分或完全的激动剂或拮抗剂活性。
短语“治疗有效量”是指本发明化合物的量可以：(i)治疗或预防特定的 疾病、状况或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定的疾病、状况、或障碍的一或 多种症状，或(iii)预防或迟延本文中所描述的特定的疾病、状况、或障碍的 一或多种症状的发病。
术语“动物”是指人、陪伴动物(例如，狗、猫和马)、食物-来源动物、 动物园动物、海洋动物、鸟及其它类似的动物物种。“可食用的动物”是指 食物-来源动物比如牛、猪、羊和家禽。
短语“药学可接受的”表示物质或组合物必须是与包含在制剂中的其它 成分，和/或与要治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
术语“治疗”既包含预防法，即，预防药，也包含姑息疗法(palliative treatment)。
术语“本发明的化合物”(除非另外具体地指定)是指式(IA)，(IC)和(IB) 的化合物，其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物，该化合物、氮氧 化物和/或前体药物的药学可接受的盐，和该化合物、氮氧化物、盐和/或前 体药物的水合物或溶剂化物，以及，所有的立体异构体(包括非对映异构体 和对映体)，互变异构体和同位素标记的化合物。
详细说明
本发明提供了一种通过施用作为5-HT2受体配体(优选5-HT2c和/或 5-HT2a受体配体)的式(IB)化合物来治疗或预防5-HT2受体-介导的疾病、状况 或障碍的方法。

其中
X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出 现时是氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；
W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、氨基、 (C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、 -C(O)NH2，R1a和R1b合起来形成五-或六-元、芳香的或部分或全部饱和的稠 环，或R1a与R2a或R2b合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
R2a和R2b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、部分或全部饱和的(C3-C6)环烷 基，或其中一个与R1a合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；
n为0、1或2(优选1或2)；
R3a和R3b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基，或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基 取代的(C1-C4)烷基；
R4是氢、羟基、(C1-C4)烷基、被羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)链烯基；
其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前体药物；所述化合物、所 述氮氧化物或所述前体药物的药学可接受的盐，所述化合物、所述氮氧化物、 所述前体药物或所述盐的溶剂合物或水合物。
本发明的化合物可以通过类似于化学领域已知的过程，特别是按照本说 明书所包含的合成路线合成。起始原料通常可以从商业来源获得，比如 Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或是使用本领域技术人员熟知的方法容 易地制备的(例如，由Louis F.Fieser和Mary Fieser， Reagents for Organic Synthesis)，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999 ed.，或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括其补编(同 样由 Beilstein在线数据库提供)所描述的通用方法制备)。
为说明性目的，以下所述的反应路线图提供了合成本发明的化合物以及 关键中间体的可能路线。对于单个反应步骤的更详细的说明，见实施例部分。 本领域技术人员将意识到可使用其它合成路线来合成本发明的化合物。尽管 在以下的反应路线和论述中描述了具体的起始原料和试剂，但也可简单地用 其它的起始原料和试剂替换以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，由如下 所述的方法制备的许多化合物，可以按照本公开使用本领域技术人员所熟知 的常规的化学过程进一步地改进。例如，可以使用常用的氧化过程(例如， 用间氯过苯甲酸氧化)，将硫醚连接基(即，W＝S)容易地氧化为相应的亚磺酰 基或磺酰基团(即，W＝SO或SO2)。
在制备本发明的化合物的过程中，可能有必要对中间体的远端官能性 (remote functionality)(例如，伯或仲胺)进行保护。是否需要这样的保护取决 于远端官能性的性质和制备方法的条件。适宜的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙 酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基 羰基(Fmoc)。本领域普通技术人员可容易地确定是否需要这样的保护。对于 保护基的一般说明和它们的使用，参见：T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
反应路线I举例说明了本发明化合物的制备，其中W是O、S、氨基或 (C1-C4)烷基氨基。

             W＝-O、-S、-NH或(C1-C4)烷基胺
                Ph＝取代的或未取代的苯基
                        反应路线I
将式II的二-卤素取代的杂芳基化合物与式III化合物(R4可任选地是氨 基-保护基)，在适宜的溶剂(例如，乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六环 (dioxane)、THF、DMF或乙腈)中、在适宜的碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳 酸铯、氢氧化钠(NaCH)、氢氧化钾、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 三乙胺(TEA)或吡啶)存在下、在大约25℃到约200℃下，反应约1到约168 小时，得到中间体IV。在溶剂(例如，乙醇、正丁醇、二氧六环、THF或DMF) 中、在适宜的碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、DBU、 TEA或吡啶)的存在下、在大约25℃到约200℃下、用过量的适当的胺处理 中间体IV，进行约1到约7天，制备中间体V，其中W是氨基联结基或(C1-C4) 烷基取代的氨基联结基。适宜的胺包括苄胺、3-氯苄基胺，3-氟苄基胺等。
或者，可将中间体IV与适当的醇或硫醇的阴离子在溶剂(例如，THF、 甲苯、二氧六环、DMF、苯或苯和水的混合物)中、在催化剂比如18-冠-6的 存在下或在无催化剂下，在大约25℃到约200℃下，反应约1到约48小时， 得到式V化合物，其中W是O或S。该阴离子可能通过将相应的醇或硫醇 用碱(例如，碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或金属钠)在 惰性溶剂(例如，甲苯、二氧六环、DMF、THF或苯)中，在大约25℃到约 200℃下处理约1到约24小时来获得。
适宜的醇包括苯甲醇、α-苯乙醇、β-苯乙醇、3-氟-苯甲醇、3-氯-苯甲 醇、3-甲氧苯甲醇、2-氯苄基醇、3-氟-α-苯乙醇、2-氯-α-苯乙醇、3-氯-α -苯乙醇、2，5-二氟苄基醇、2，5-二氯苄基醇、3，5二氟苄基醇、3，5-二氯苄基 醇、2-羟基甲基吡啶、2-羟甲基-6-氯-吡啶、2-羟甲基6-甲基-吡啶等。
适宜的硫醇包括，α-硫甲酚(toluenethiol)、(2-甲基苯基)甲硫醇、3-(三 氟甲基)-α-硫甲酚、2-氯-α-硫甲酚、(3-甲基苯基)-甲硫醇、2-氯-6-氟苄基 硫醇、邻-氟苄基硫醇、间氯苄基硫醇、2，4，6-三甲基苄基硫醇等。
硫醚连接基可以用本领域普通技术人员所熟知的标准氧化过程氧化为 相应的亚磺酰基或磺酰基。
当R4是氨基-保护基时，可将中间体V去保护得到胺VI。例如，可通过 用三氟乙酸(TFA)在CH2Cl2中处理使BOC保护的胺去保护。可以根据本领 域技术人员熟知的方法，将仲胺VI烷基化为胺VII。一种优选的方法是还原 性烷基化作用。通常，还原性烷基化反应将中间体VI通过与所需要的醛或 酮在极性溶剂中、在约10℃到约140℃的温度下，在3A分子筛存在下反应 约2到约24小时，转化为席夫碱(schiff base)。典型地，向胺中加入等当量 的或略过量的醛或酮。适宜的极性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲 亚砜、二甲基甲酰胺、醇(例如，甲醇或乙醇)或它们的混合物。优选的溶剂 为甲醇。然后在相同的反应容器中，在还原剂存在下，在从约0℃到约10℃ 的温度下，尔后温热到约20℃到约40℃的温度保持约30分钟到约2小时将 亚胺还原成三级胺。适宜的还原剂包括吡啶-甲硼烷配合物(pyridine borane complex)和金属硼氢化物，比如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢 化钠。适宜的醛或酮包括多聚甲醛、乙醛、丙酮等等。
或者，可按照本领域普通技术人员熟悉的方法，将胺VI酰化或转化成 氨基甲酸酯。
其中W是氨基联结基(NH)或烷基氨基联结基的本发明化合物，还可以 通过与嘧啶或吡嗪环连接的氨基的还原性烷基化反应来制备，如以下的反应 路线II所示。合成过程类似于如上所述反应路线I中的中间体VI的还原性 烷基化。

                       反应路线II
式VIII的化合物可以按照本领域众所周知的方法转变为苄胺XI。优选 的方法是如早些时候在反应路线I中所述的还原性烷基化，其中先与中间体 IX形成席夫碱，尔后用适当的还原剂还原。适宜的醛和酮(即，式IX化合物) 包括：3-氯苯甲醛、3-氟苯甲醛、间氯代苯乙酮、间氯苯基乙基甲酮、邻氯 代苯乙酮、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯乙酮、2- 氯-5-甲基苯乙酮、2，5-二氟苯乙酮、2，5-二氟苯基乙基甲酮、2，3-二氯苯甲醛、 2，3-二氟苯甲醛、2，5-二氟苯甲醛、2-氯-5-氟苯乙酮、5-氯-2-甲氧基苯甲醛、 2-氟-5-甲氧基苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯乙酮、 3，5-二氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯乙酮、2，3，5-三氟苯基乙基 甲酮、2，3，5-三氯苯甲醛、2，3，6-三氟苯甲醛等。在适宜的溶剂(例如，乙醇、 叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六环、THF、DMF或乙腈)中、在适宜的碱(例 如，碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、TEA、DBU或吡啶)存在下、在大约25℃ 到约200℃下，用哌嗪III处理得到的式X化合物约1天到约七天，得到式 XI的化合物。
可使用为本领域普通技术人员所知的常规的分离和纯化的方法和/或工 艺来分离本发明的化合物，以及其中的相关的各种中间体。这样的技术是本 领域普通技术人员所熟知的，且可以包括，例如，各种色谱分离法(高压液 相色谱法(HPLC)，使用普通的吸附剂比如硅胶的柱色谱，和薄层色谱法)， 重结晶，和差分萃取(即，液体-液体)技术。
可将本发明的化合物分离和以本身使用，或以其药物可接受的盐、溶剂 合物和/或水合物的形式使用。术语“盐”是本发明化合物的无机盐和有机盐。 这些盐可在最终分离和纯化化合物期间原位制备，或通过分别地将使化合 物、N-氧化物或前体药物与适宜的有机酸或无机酸反应制备，并分离由此形 成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乙二酸盐、besylate、棕榈酸盐、双羟萘酸盐 (pamoate)、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、 乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡萄 糖酸盐(glucoheptonate)、乳糖酸盐(lactobionate)和月桂磺酸盐等。这些盐可 以包括碱和碱土金属比如钠、锂、钾、钙、镁等等，以及无毒的铵、季铵的 阳离子，且胺阳离子包括但不限于，铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、 三甲胺、三乙胺、乙胺等。见例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“氮氧化物”或“N-氧化物”是指嘧啶或吡嗪环中的至少一个氮原 子的氧化。芳香氮的氧化是本领域所熟知的。典型的氧化剂包括试剂比如过 氧化氢、三氟过乙酸、间氯过苯甲酸等。通常，氧化是在惰性溶剂(例如， 二氯甲烷或氯仿)中完成的。N-氧化的位置随相邻碳原子上的取代基的立体 位阻而改变。可以使用常规方法比如液相色谱和/或选择结晶来析出或分离 N-氧化物或N-氧化物的混合物。
术语“前体药物”是指可在体内转变而得到式(IA、IB或IC)化合物，或 该化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过各 种机理发生，比如通过在血液中水解。下面的文献提供了前体药物的使用的 论述：T.Higuchi和W.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C. S.Symposium Series，第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明化合物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括用以下 的基团替代酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具 有4到9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷 酰氧基)-乙基、具有3到6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4到7个碳 原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基 氧基)乙基、具有3到9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基、具有4到10个碳 原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-丁烯内酯基、γ- 丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、 氨甲酰基(C1-C2)烷基、N，N-双(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子 基、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，则前体药物可以用以下的基 团替代醇基的氢原子来形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙 基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6) 烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succlnoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷 酰基、芳酰基和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基基 团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡 糖基(由半缩醛式的碳水化合物除去羟基得到的基团)。
如果本发明化合物中引入了胺官能团，则前体药物可以用以下的基团替 代胺基的氢原子来形成：R-羰基、RO-羰基、NR R′-羰基(其中R和R′各自独 立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基)，或R-羰基是天然的α-氨酰基或 天然的α-氨酰基-天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY′(其中Y′是H、(C1-C6) 烷基或苄基)、-C(OY0)Y1(其中Y0是(C1-C4)烷基且Y1是(C1-C6)烷基、羧基 (C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基)、 -C(Y2)Y3(其中Y2是H或甲基和Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉 代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本发明的化合物可能包含不对称的或手性中心，因此，以不同的立体异 构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物，包括外 消旋混合物，均构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有的几何异构体 和位置异构体。例如，如果本发明化合物中引入了双键或稠环，则其顺式和 反式形式，以及其混合物，都包含在本发明的范围内。由嘧啶和吡嗪环的 N-氧化而产生的单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的 范围内。
可以根据它们的物理化学差异，用本领域普通技术人员熟知的方法，比 如通过色谱分离法和/或分级结晶，将非对映体的混合物分离成它们的单一的 非对映异构体。可以通过以下方法分离对映体：通过与适当的光学活性化合 物(例如，手性助剂比如手性醇或Mosher′s酸氯化物)反应，将对映体的混合 物转化为非对映体的混合物，分离该非对映异构体，并转化(例如，水解)单 一的非对映异构体为相应的纯对映体。本发明的一些化合物还可以是阻转异 构体(atropisomers)(例如，取代的联芳基)，这些化合物被认为是本发明的一 部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映体。
本发明的化合物可以以未溶剂化的形式和与药物可接受的溶剂比如水、 乙醇等的溶剂化的形式存在，本发明将包含溶剂化和未溶剂化的两种形式。
本发明的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，所有这样的形式都 包含在本发明的范围内。例如，所有咪唑部分的互变异构形式都归入本发明。 本发明还包括，例如，化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明还包含同位素-标记的本发明化合物，其与在本文中所描述的化 合物是相同的，只是其中的一或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通 常在自然界中所得到的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化 合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分别 为：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素-标记的本发明化合物(例如，那些用3H和14C标记的)可有 效用于化合物和/或底物组织分布状态的测定。特别优选氚(即3H)和碳14(即 14C)的同位素，因为它们容易制备和检测。更进一步，用重同位素比如氘(即， 2H)取代可以得到某些由更大的代谢性稳定性(例如，增加体内半衰期或降低 需要的剂量)而产生的治疗学优点，因此在某些情况下是优选的。本发明的 同位素标记的化合物，通常可以通过类似于反应路线中所公开的和/或在以下 的实施例中公开的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂 进行制备。
本发明化合物可有效用作5-HT2部分激动剂或拮抗剂(优选地5-HT2a或 5-HT2c部分激动剂或拮抗剂)；因此，本发明的另一个实施方案是一种药物组 合物，包括治疗有效量的本发明化合物和药物可接受的赋形剂、稀释剂或载 体。
典型的制剂是通过本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂进行混合制备 的。适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括物质比 如碳水化合物、石蜡、水溶性的和/或可膨胀的聚合物、亲水的或疏水性的物 质、明胶、油剂、溶剂、水等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决 于应用本发明化合物的方式和目的。溶剂通常选自以本领域技术人员认为对 所给药的哺乳动物安全的的溶剂(GRAS)。通常，安全的溶剂是无毒的含水 溶剂比如水及其它在水中可溶的或可混溶的无毒溶剂。适宜的含水溶剂包括 水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制 剂还可以包括一或多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳 化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂(opaquing agent)、助流剂、加工 助剂(processing aids)、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其它已知的添加剂， 以提供药物(即，本发明化合物或它们的药物组合物)精美的外观，或有助于 药剂(即，药物)的制造。
可以使用常规的溶解和混合过程制备制剂。例如，可在如上所述的一或 多种赋形剂的存在下，将批量药物物质(即，本发明化合物或该化合物的稳 定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的复合试剂的复合物))溶于适宜 的溶剂中。可将本发明化合物典型地配制成药物剂型，以提供容易控制的药 物剂量并为患者提供精致的和容易使用的产物。
用于给药的药物组合物(或制剂)可以被以各种方法包装，取决于所使用 的给药方法。通常，分配的物品包括可将药物制剂以适当的形式放置于其中 的容器。适宜的容器是本领域技术人员所熟知的，包括材料比如瓶(塑料的 和玻璃的)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可以包括防干扰的 装配件以防止轻率地使用包装的内容物。此外，在容器上加标签以记载容器 中的内容物。标签还可以包括适当的警告。
本发明更进一步为需要这样的治疗的动物中提供了治疗5-HT2受体-介 导的疾病、状况或障碍的方法，包括给予动物治疗有效量的本发明化合物或 包含有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组 合物。该方法可特别有用于治疗5-HT2c受体-介导的疾病、状况或障碍。优 选地，本发明的化合物作为5-HT2c受体地部分激动剂。更优选地，本发明的 化合物作为5-HT2c受体地部分激动剂并且作用5-HT2a受体地拮抗剂。
优选地，5-HT2受体-介导的疾病、状况或障碍选自：体重减轻(例如、 热量摄入下降)、肥胖、贪食症、经前期综合征或迟黄体期综合症、抑郁症、 非典型性抑郁症、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂症、偏头痛、酒精 中毒、烟草滥用、恐慌症、焦虑、创伤后综合征、记忆丧失、老年痴呆、社 会恐怖症、注意缺陷障碍伴多动症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、临界 人格障碍、强迫性强制障碍、慢性疲乏综合征、雄性性功能障碍(例如，早 泄和勃起困难)、雌性性功能障碍、神经性厌食症、睡眠障碍(例如，睡眠呼 吸暂停)、孤独症、癫痫发作、癫痫、缄默症、脊髓损伤、中枢神经系统损 伤(例如，外伤、中风、神经退行性疾病或有毒或传染性CNS疾病(例如，脑 炎或脑膜炎))、心血管疾病(例如，血栓形成)、胃肠道病症(例如，胃肠运动 性功能障碍)、尿崩症和II型糖尿病。相应地，这里描述的本发明化合物可 有效用于治疗或预防5-HT2受体-介导的疾病、状况或障碍。因此，本发明化 合物(包括组合物和其中所使用的方法)可用于制造用于这里所描述的治疗应 用的药物。
本发明化合物可以以每天约0.7毫克到约7,000毫克的剂量水平对患者 给药。对于正常体重约70千克的成年人，典型地每公斤体重约0.01毫克到 约100毫克的剂量是足够的。然而，通常的剂量范围可根据所要治疗患者的 年龄和重量、给药的途径、给予的特定的化合物等等进行一些改变。对于特 定患者的剂量范围和最佳剂量的确定，是在得益于本公开的本领域普通技术 人员的能力范围之内的。还应注意本发明的化合物可以缓释释放、控制释放 和迟延释放制剂的形式使用，其形式是普通技术人员所熟知的。
本发明的化合物还可以与其它用于治疗本文中所描述的疾病/状况的药 物结合使用。因此，还提供了包括给予与其它药物组合的本发明化合物的治 疗方法。可与本发明的化合物联用的适宜的药物包括抗肥胖剂比如载脂蛋白 -B分泌/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂，MCR-4激动剂、缩 胆囊肽-A(CKK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(比如西布曲明)、拟交感神经 药剂、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(比如溴麦角环肽)、促黑素 细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗药、瘦激 素(OB蛋白)、瘦激素类似物、瘦激素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶 抑制剂(比如tetrahydrolipstatin，即奥利司他)、减食欲剂(比如A铃蟾肽激动 剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢异雄甾酮或它们的类似物、糖 皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结 合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(比如 AxokineTM，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH)、人野灰相关蛋白质(AGRP)、生长素释 放肽受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽铀受体激动 剂。其它抗肥胖药剂，包括在下文所列出的优选药剂是为大家所熟知的，或 按照本公开的教导对普通技术人员是很明显的。
尤其优选的抗肥胖药剂选自：奥利司他、西布曲明、溴麦角环肽、麻黄 素、瘦激素和假麻黄碱。优选地，本发明化合物以及联合治疗应结合锻炼和 合理的饮食。
在联合用药、药物组合物和本发明的方法中所使用的代表性的抗肥胖药 剂可以使用普通技术人员所熟知的方法制备，例如，西布曲明可以按照美国 专利US 4,929,629中所述制备；溴麦角环肽可以按照美国专利U.S.3,752,814 和3,752,888中所述方法制备；而奥利司他可按照美国专利U.S.5,274,143； 5,420,305；5,540,917；和5,643,874中所述方法制备。上述所有引用的美国 专利在此引入作为参考。
其它药物(例如，抗肥胖药剂)的剂量通常还将还取决于许多因素，包括 要被治疗的患者的健康状况，所需要治疗的程度，并存治疗的性质和种类(如 果有的话)，以及治疗的次数和目标效果的性质。通常，抗肥胖药剂的剂量 范围为每人每公斤体重每天约0.001毫克到约100毫克，优选每人每公斤体 重每天约0.1毫克到约10毫克。然而，通常的剂量范围还可根据要进行治疗 的患者的年龄和重量、给药的途径、给予的特定的抗肥胖药剂等等进行一些 改变。对于特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定，也是在得益于本公开的 本领域普通技术人员的能力范围之内的。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗性功能障 碍。性功能障碍(SD)是一种值得注意的临床问题，雄性和雌性动物都可能被 波及。导致SD的原因既可能是器质性的也可能是心理上的。器质方面的SD 典型地由潜在的血管疾病比如与高血压或糖尿病有关的血管疾病，由处方药 物和/或由精神性疾病比如抑郁症所引起。生理的因素包括恐惧、行为焦虑和 人际冲突。SD损害性行为、消弱自尊和破坏人际关系，由此引起个人的痛 苦。在临床中，SD障碍被分成雌性性机能(FSD)障碍和雄性性功能障碍 (MSD)(Melman等人1999)。FSD可明确定义为妇女对性表现感到满意的困 难或无能。雄性性功能障碍(MSD)通常与勃起机能障碍有关，亦称雄性勃起 机能障碍(MED)(Benet等人1994-Male Erectile dysfunction assessment and treatment options.Comp.Ther.，20：669-673)。
本发明的化合物可特别有益于预防和/或治疗雄性动物中的性功能障碍 (例如雄性勃起功能障碍-MED)和雌性动物中的-雌性性功能障碍(FSD)，例如 雌性动物性唤起障碍(FSAD)。
众所周知某些个体患有雄性勃起机能障碍(MED)。MED定义为：“不能 实现和/或维持满意性行为的阴茎勃起”(NIH Consensus Development Panel on Impotence，1993)”。
据估计在各种程度的勃起机能障碍(ED)(轻微、中度和彻底阳萎)，40到 70岁的人中发病率为52％，而大于70岁的人发病率更高(Melman，A.& Gingell，J.C.(1999)，The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction.J.Urology 161：5-11)。该病症对患者及其配偶的生活质量具有 显著的负面影响，常常导致焦虑和紧张的增加，由此导致抑郁症和降低自尊。 然而二十年前，MED主要被认为是心理上障碍(Benet，A.E.等人(1994)，Male erectile dysfunction assessment and treatment options.Comp.Ther.20： 669-673)，现在知道对于大多数病人存在潜在的器质性原因。因此，在确定 正常阴茎勃起的机理和MED的病理生理学中已经取得了许多进展。
阴茎勃起是一种血液动力学作用，取决于阴茎海绵体平滑肌和阴茎脉管 系统的收缩和松弛的平衡(Lemer，S.E.等人(1993).A review of erectile dysfunction：new insights and more questions.J.Urology 149：1246-1255)。 海绵体平滑肌也相当于本文中的平滑肌体或复数形式的海绵体。海绵体平滑 肌的松弛导致流入海绵体的小梁空隙的血液增加，导致它们使周围被膜膨胀 并压缩静脉引流。这使血压大大升高而导致勃起(Naylor，A.M.(1998). Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.Br.J.Urology 81：424-431)。
勃起过程期间发生的变化是复杂的，需要涉及外周和中枢神经系统以及 内分泌系统的高度协同控制(Naylor，1998)。阴茎体平滑肌收缩是由交感神 经去甲肾上腺素能的神经分配通过突触后的α1肾上腺素能受体的活化作用 调节的。MED可能与海绵体的内生平滑肌紧张性增加有关。然而，阴茎体 平滑肌松弛的过程由是非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)神经传递部分介导 的。在阴茎上存在许多不是NO的其它NANC神经递质，比如降钙素基因相 关肽(CGRP)和血管活性肠肽(VIP)。对调节松弛起主要作用的松弛因子是一 氧化氮(NO)，一氧化氮是由L-精氨酸通过氧化氮合酶(NOS)合成的(Taub， H.C.等人(1993).Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum.Urology 42：698-704)。人们认为阴茎体平滑肌紧张 性降低有助于NO引起海绵体的松弛。在雄性性唤起期间，NO由神经元和 内皮释放出，结合到并活化位于平滑肌细胞和内皮的可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)，导致胞内环3′，5′-单磷酸鸟嘌呤核苷(cGMP)水平升高。cGMP的升高 导致由于减少胞内钙浓度([Ca2+])而产生的海绵体的松弛，该过程通过未知的 机理产生，据认为该机理涉及蛋白激酶G活化作用(可能归因于Ca2+泵和Ca2 ±活化的K+通道的活化作用)。
雌性动物性功能障碍(FSD)的种类最好按照与正常的雌性动物性反应 (需要、唤起和性欲高潮)相反阶段进行定义(参见S R Leiblum，(1998)， Definition and Classification of Female Sexual Disorders(雌性动物性功能障碍 的定义和分类)，Int.J.Impotence Res.，10，S104--S106)。需要或性欲是性表 达的动力。其表现形式常常包括当与感兴趣的配偶相处时或当处于其它性欲 刺激下的性意念。唤起包括血管对性刺激的应答，其重要组成部分是生殖器 充血和阴道润滑增加、阴道的伸长和生殖器感觉/敏感性提高以及自觉的兴奋 应答。性欲高潮是在唤起期间达到顶点的性紧张的解除。因此，当妇女在这 些阶段(通常为需要、唤起或性欲高潮)的一或多个阶段的应答不存在、不充 分或令人不满意时，就发生FSD。
美国精神病学协会将雌性性功能障碍(FSD)分为四类：FSAD、机能减退 的性欲障碍(HSDD)、雌性性高潮障碍(FOD)和性交疼痛障碍(例如性交疼痛 和阴道痉挛)[见the American Psychiatric Association′s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition(DSM-IV)](美国精神病学的协会精神 错乱诊断和统计手册，第4m版(DSM-IV))
DSM-IV按如下表述定义了四类FSD：
HSDD-持续或复发性地性幻想和性活动需求不足(或不存在)。不足或没 有是由临床医师作出判断的，考虑影响功能的因素，比如年龄和人生活的环 境。
FSAD-持续或复发性的不能获得适当的性冲动的润滑作用-肿胀应答，或 不能保持到性活动的完成。
FOD-在正常性冲动阶段后持续的或复发性的性欲高潮迟延或没有性欲 高潮。妇女显示出对引发性欲高潮的刺激类型或强度的较宽的多样性。FOD 诊断应该以临床医师的判断为准，妇女达到性欲高潮能力应小于对于她的年 龄、性经验和她所接受的足够性刺激的合理能力。
性交疼痛障碍比如性交疼痛和阴道痉挛。性交疼痛-与性交有关的复发 性或持续生殖器疼痛。阴道痉挛-防碍性交的复发性或持续的不自主的阴道 外第三层肌肉系统痉挛。
如果妇女没有或几乎没有性需求，且没有或几乎没有性意念或幻想，则 存在HSDD。这类FSD可以由低睾酮水平引起，归因于正常的绝经或手术 造成的绝经期。绝经前妇女(即处于绝经前的妇女或没有接受子宫切除术的 妇女)以及绝经后妇女中的其它原因包括疾病、药物、疲劳、抑郁症和/或焦 虑。具有潜在的(有意识的或次有意识的)心理上的影响因素比如关系不好或 宗教因素等都可能与雌性动物的HSDD的出现/发展有关。美国精神病学协 会的“诊断和统计手册(DSM)IV”将雌性动物性唤起障碍(FSAD)定义为：“... 持续或复发性的不能获得适当的性冲动的润滑作用-肿胀应答，或不能保持 到性活动的完成。该紊乱必须导致明显的痛苦或人与人之间交流的困难...”。
唤醒反应由以下过程组成：骨盆中血管充血、阴道润滑和外生殖器的扩 张和肿胀。紊乱导致明显的痛苦和/或人与人之间交流的困难。
FSAD是一种对绝经前、绝经期间和绝经后(±激素代替治疗(HRT))妇女 具有高度普遍性的性功能障碍。它与伴随的障碍比如抑郁症、心血管疾病、 糖尿病和泌尿生殖器(UG)障碍有关。FSAD的原发性后果是缺乏生殖器的充 血/肿胀、缺乏润滑和缺乏生殖器的愉悦感觉。FSAD的继发性后果是性欲降 低、性交疼痛和难以达到性欲高潮。最近有人假设至少一部分病人患有FSAD 症状的存在血管基础(Goldstein等人，Int.J.Impot.，10，S84-S90，1998)， 并有动物数据支持这一见解(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
正在进行功效研究的治疗FSAD的候选药物，主要为可促进雄性外生殖 器的循环的勃起机能障碍的治疗。它们由两种制剂组成，口服或舌下给药药 物(阿朴吗啡、酚妥拉明、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，例如西地那非)， 和前列腺素(PGE1)，以注射给药或在男性中经尿道给药和在女性中对生殖器 局部给药。
本发明化合物具有以下优点，即提供了一种恢复正常的性唤醒反应-即 提高生殖器血流导致阴道、阴蒂和阴唇充血的反应的方法。其结果是通过肌 浆渗出物而增加阴道的润滑、增加阴道的柔软性和提高生殖器敏感性。因此， 本发明提供了一种恢复，或加强，正常的性唤醒反应的方法。
本文中的雌性生殖器是指：“生殖器官由内部和外部组织组成。内部器 官位于骨盆内并由卵巢、输卵管、子宫和阴道组成。外部器官是尿生殖隔膜 表面和骨盆弓的下面。它们包括该阴阜、大阴唇(labia majora)和小阴唇(minora pudendi)、阴蒂、前庭、前庭球和前庭大腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente， 13th American Edition)。R.J.Levin指出“...由于雄性和雌性生殖器是由通用 的组织原基胚胎学发育的，因此人们认为雄性和雌性生殖结构彼此是同种组 织。由此，阴蒂是阴茎的同种组织，而阴唇是阴囊的同种组织。...”(Levin， R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)。
总之，FSAD以对性刺激的不充分的生殖器应答为特征。生殖器不经历 正常性唤起的充血特征。阴道壁没有良好润滑，以至性交痛苦。性欲高潮可 能受到阻碍。唤起障碍可以由绝经期或产后和哺乳期间雌激素降低引起，以 及由带有血管成分的疾病比如糖尿病和动脉粥样硬化引起。其它原因是用利 尿剂、抗组胺剂、抗抑郁药例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或抗高血 压药治疗而产生的。
FOD是指在足够的性刺激和唤起之后持续的或复发性的、难以获得性欲 高潮，性欲高潮迟延或没有性欲高潮的状况，可导致个人痛苦的。
性交疼痛障碍(包括性交疼痛和阴道痉挛)的特征在于由阴茎插入和性活 动产生的疼痛，且可能由降低润滑的药物、子宫内膜异位、盆腔炎、炎性肠 病或尿路问题所引起。
根据另外的方面，本发明另外提供了一种治疗和/或预防雄性性功能障碍 (MSD)，特别是雄性勃起机能障碍(MED)的方法，通过用以上所述的本发明 化合物进行治疗。
根据更进一步的方面，本发明另外提供了一种治疗和/或预防雄性性功能 障碍的方法，通过用以上定义的本发明化合物和一或多种抑制PDE活性的 化合物，特别地可抑制cGMP PDE5活性的化合物，和/或一或多种化合物抑 制NEP活性的化合物的联合药物进行治疗。
对于用ViagraTM治疗显示出反应不充分或缺乏反应的人来说，可以得益 于基于本发明化合物的单独治疗或基于本发明的化合物与cGMP PDE5i例如 西地那非的联合治疗。患有轻微至中度MED的病人将受益于基于本发明化 合物的单独治疗或与NEPi结合的联合治疗，且患有严重的MED的病人也 可以产生反应。轻微的、中度的和严重的MED是本领域技术人员所知的术 语，但可以在The Journal of Urology，第151卷，54-61(Jan 1994)中得到教导。
MED患者，在下文中：Clinical Andrology.vol 23，no.4，p773-782，和 I.Eardley和K.Sethia的“Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management”一书的第3章，由Mosby-Wolfe出版，详细描述如下：精神性 的、内分泌性的、神经性的、动脉性的(arteriogenic)、药物-引起的性功能障 碍(催乳性的)以及与海绵体因素特别是静脉性的的原因有关的性功能障碍。
根据本发明，与本发明化合物组合使用来治疗MED的适宜cGMP PDE5 抑制剂包括：EP-A-0463756中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；国际申请公 开WO01/27112中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；国际申请公开 WO01/27113中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；WO95/19978中公开的吲哚 -1，4-二酮和国际申请公开WO99/24433中公开的三嗪-4-酮类。
更优选的化合物是，比如：5-[2-乙氧基5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯 基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)亦称 1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯 基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；
5-[2-乙氧基5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙 基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称1-{6-乙氧基5-[3-乙基-6，7-二 氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4- 乙基哌嗪(见WO 01/27113，实施例8)；
5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二 氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例132)；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并 [2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351，tadalafil)，即，国际申请 WO95/19978实施例78和95中公开的化合物，以及实施例1、3、7和8的 化合物；和
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪 唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，亦称1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7- 丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪(即国际申 请WO99/24433实施例20，19，337和336中公开的化合物)；和其药学可接 受的盐。
根据本发明进一步的方面提供了用于治疗MED的组合物，包含本发明 的化合物和西地那非。
可使用文献方法，然后根据标准药物惯例通过评价其毒性、吸收、代谢、 药物动力学等等来评价其效力和选择性，容易地确定与本发明化合物结合使 用的任何特定cGMP PDE5抑制剂的适用性。
本文中所使用的优选的cGMP PDE5抑制剂具有小于100纳摩尔的IC50， 更优选小于50纳摩尔，特别优选小于10纳摩尔。在根据本发明的药物组合 中使用的优选cGMP PDE5抑制剂是对PDE5酶选择性的。优选地它们对 PDE5的选择性比PDE3大100倍，更优选地大300倍。更优选地它们对PDE5 的选择性比PDE3和PDE4都大100倍，更优选地大300倍。
选择性比例可以由技术人员容易地测定。对PDE3和PDE4酶的IC50值， 可使用已建立的文献方法确定，见S A Ballard等人，Journal of Urology，1998， 第159卷，2164-2171页。
在此优选其中所述NEP是EC 3.4.24.11的NEP抑制剂，更优选其中所 述NEP抑制剂是EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，更优选的选择性NEP抑制 剂是EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，其IC50小于100nM(例如ompatrilat、坎 沙曲、坎沙曲拉、山帕曲拉)。适宜的NEP抑制剂化合物记载于EP-A-1097719 中。
特别优选的用作根据本发明的MED治疗中所使用的助剂的NEPi化合 物，记载于2002年3月18日提交的在审国际专利申请PCT/IB02/00807中。
尤其优选的是(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]-氨基甲酰基}环戊基)甲 基]-4-甲氧基丁酸或其药学可接受的盐比如钠盐，具体记载在 PCT/IB02/00807的实施例22中。合成此化合物和钠盐的具体方法由以下的 实验部分提供。
根据本发明进一步的方面，提供了一种用于治疗MED的组合物，该组 合物包含本发明化合物和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酰基}环戊基) 甲基]-4-甲氧基丁酸。
根据本发明的更进一步的方面，提供了本发明的化合物在治疗雌性性功 能障碍(FSD)中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物以及一或多种其它活 性剂在治疗雌性性功能障碍(FSD)中的用途。
优选地，一或多种另外的活性剂选自：
1)雌激素受体调节剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂；
2)睾酮替代剂和/或睾酮(Tostrelle)和/或二氢睾酮和/或脱氢异雄甾酮 (DHEA)和/或睾酮植入物；
3)雌激素、雌激素和甲羟孕酮或醋酸甲羟孕酮(MPA)(以联合用药的形 式)，或雌激素和甲基睾酮激素替代治疗剂；
4)一或多种多巴胺能试剂；
5)一或多种NPY(神经肽Y)抑制剂；
6)一或多种黑皮质素受体激动剂或调节剂或黑皮质素增强剂；
7)一或多种NEP(中性内肽酶)抑制剂；
8)一或多种PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；以及
9)一或多种铃蟾肽受体拮抗剂或调节剂。
优选地，所述FSD是雌性性唤起障碍(FSAD)。或者，所述FSD是雌性 性高潮障碍(FOD)。再或者，所述FSD是机能减退的性欲障碍(HSDD)。再 或者，所述FSD是性交疼痛障碍，优选性交疼痛或阴道痉挛。
雌激素受体蛋白调节剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂的例子， 包括雷洛昔芬或拉索昔芬，(-)-顺式苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚和其药学可接受的(以下的化合物(a))，其制备具体见 WO 96/21656。

                         化合物(a)
睾酮代替剂的例子是脱氢雄烯二酮。
激素替代治疗剂的例子包括普雷马林、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、 Estrace、诺坤复、Elleste Solo、雌激素阴道环、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、得美素、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、爱斯替、Estratest HS和替勃龙。
多巴胺能药剂的例子包括阿朴吗啡或选择性D2、D3或D2/D3激动剂， 比如，普拉克索和ropirinol(在WO-0023056中要求保护)、左旋多巴或甲基 多巴肼、PNU95666(公开在WO-0040226中)。
NPY(神经肽Y)抑制剂的例子包括NPY1或NPY5抑制剂，优选NPY1 抑制剂。优选地，所述NPY抑制剂(包括NPYY1和NPY Y5)具有小于100nM， 更优选小于50nM的IC50值。适宜的NPY，特别是NPY1抑制剂化合物记 载于EP-A-1097718中。
黑皮质素受体激动剂或调节剂或黑皮质素增强剂的例子包括melanotan II、PT-14、PT-141或在WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、 WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112或WO-09954358 中公开的化合物。
适宜的NEP抑制剂为在上文所述的那些。
根据本发明进一步的方面，提供了一种用于治疗FSD的组合物，该组 合物包含本发明化合物和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酰基}环戊基) 甲基]-4-甲氧基丁酸。
优选的PDE抑制剂包括PDE 2、3、4、5、7或8抑制剂，优选PDE2 或PDE5抑制剂，且更优选PDE5抑制剂(如上文所述)，最优选西地那非。
根据本发明的进一步地方面提供了用于治疗FSD的组合物，包含本发 明化合物和西地那非。
一或多种铃蟾肽受体拮抗剂或调节剂的优选例子为BB1拮抗剂或调节 剂，包括记载在PCT/GB01/05018(2001年11月14日提交)和PCT/GB00/04380 (2000年11月17日提交)中的那些。还优选铃蟾肽BB2、BB3或BB4受体 拮抗剂。优选的铃蟾肽受体拮抗剂也在PCT/IB01/02399(2001年12月10日 提交)中以“助剂”被提到。
应注意到在PCT/IB01/02399(2001年12月10日提交)中充分列举了可能 的“另外的活性剂”一且其中以“助剂”加以描述。
根据本发明的另一方面，除了本发明化合物外，还可使用其它5-HT2c 受体激动剂。这样的5-HT2c受体激动剂包括，但不局限于，公开在Chaki 和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)：1677-1692(特别参见第 1687页的第3.9部分-5HT2c和第1686页的图7)，或Isaac-Drugs of the Future(2001)，26(4)：383-393(特别见第385页图2)中的那些化合物。为避免 引起怀疑，上述的出版物在此以整体被引入作为参考。
优选地，所述5-HT2c受体激动剂是选择性的5-HT2c受体激动剂。
受体结合数据或结合选择性数据可能不总是与功能数据或功能选择性 数据有关、或反映功能数据或功能选择性数据。例如，一种化合物在进行结 合测定分析时可能是5-HT2c受体激动剂，但在功能上该化合物可能在其它 5-HT受体上具有相同的效力。由此，本文中所使用的与本发明有关的术语 “选择性的”在相对于性功能障碍的治疗方法上是指“功能上选择性的”。
由此，根据另一个方面，本发明另外提供了5-HT2c受体激动剂，优选地 选择性的5-HT2c受体激动剂，在治疗FSD，优选FSAD、FOD、HSDD或性 交疼痛障碍(比如性交疼痛或阴道痉挛)中的用途。
根据本发明的方法，对需要这样治疗的患者给予本发明的化合物，或本 发明的化合物和至少一种另外的药剂的组合，优选以药物组合物的形式进行 给药。在本发明的联合用药方面，本发明的化合物和至少一种其它药剂(例 如，如上所述的抗肥胖剂)可被分别地给药或以包含两者的药物组合物的形 式给药。通常优选这样的给药是口服给药。然而，如果被治疗的患者不能吞 服，或换句话说口服是有害或不希望的，那么肠胃外给药或透皮给药可是合 适的。
根据本发明的方法，当本发明的化合物和至少一种其它药剂的联合药物 形式是一起给药时，这样的给药在时间上可以是依次或同时发生的，而后者 通常是优选的。对于连续给药，本发明化合物和其它药物可以以任何顺序给 药。通常优选这样的给药是口服给药。尤其优选这样的给药是口服和同时给 药。当本发明的化合物和另外的药物被依次给药时，每种药物是通过相同或 不同的方法给药的。
根据本发明的方法，本发明的化合物，或本发明的化合物和至少一种另 外的药剂的联合形式(相当于本文中的“联合用药”)，优选是以药物组合物 的形式给药。相应地，本发明的化合物或联合用药可以对患者分别或一起以 任何常规的经口服、直肠、透皮、肠胃外(例如，静脉内、肌肉内、或皮下)、 脑池内(intracisternal)、叶鞘内(intravaginal)、腹膜内、膀胱内、局部(例如， 粉末、软膏剂或滴剂)、或经颊(buccal)，或经鼻的剂型给药。
适合于肠胃外注射的组合物通常包括药学可接受的无菌含水或非水溶 液、分散体、混悬剂或乳剂，和用于重构无菌注射溶液或混悬剂的无菌粉末。 适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的例子包括水、乙醇、多元醇 (丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它们的适宜的混合物，植物油(比如橄榄油) 和可注射的有机酯比如油酸乙酯。可以例如，通过借助于一种包衣比如卵磷 脂；在分散体的情况下保持所需粒度；以及通过借助于表面活性剂而保持适 当的流动性。
这些组合物也可以含有助剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可 以用各种抗菌剂和抗真菌药，例如，对羟苯甲酸(parabens)、氯代丁醇、苯酚、 山梨酸等实现组合物对微生物沾污的预防。包含等张剂，例如，糖、氯化钠 等也是可取的。注射的药物组合物可以通过使用能够迟延吸收作用的试剂， 例如，单硬脂酸铝和凝胶来延长吸收作用。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂 型中，使本发明的化合物或组合药与至少一种通常的惰性药物赋形剂(或载 体)比如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增充剂(例如，淀粉、淀粉、乳糖、 蔗糖、甘露糖醇、硅酸等等)；(b)粘合剂(例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明 胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等等)；(c)湿润剂(例如，甘油等等)； (d)崩解剂(例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐 复合物、碳酸钠等等)；(e)溶液缓凝剂(例如，石蜡等等)；(f)吸收促进剂(例 如，季铵化合物等等)；(g)润湿剂(例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯等等)；(h) 吸附剂(例如，高岭土、膨润土等等)；和/或(i)润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠等等)混合。在胶囊和片剂的 情况下，该剂型可以也包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软或硬填充胶囊中的填料，使用赋形 剂如乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇等等。
固体剂型比如片剂、糖衣丸、胶囊和颗粒剂可以使用包衣和壳层制备， 比如肠溶衣及其它本领域众所周知的包衣。它们也可以含有遮光剂，且还可 以是这样的组合物，它们以迟延的方式释放本发明的化合物和/或另外的药 物。可使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡。如果合适，该药物还可以是 以与一或多种上述赋形剂的微囊密封的形式。
用于口服的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和 酏剂。除了本发明的化合物或联用药外，液体剂型可以含有本领域常用的惰 性稀释剂，比如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲 酰胺，油剂(例如，棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻籽 油等等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，或这些物质 的混合物等。
除了这样的惰性的稀释剂，组合物还可以包括助剂，比如润湿剂、乳化 和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
在混悬剂中，除了包含本发明化合物或联用药外，可以进一步地包括助 悬剂，例如，乙氧基化异硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选包括栓剂，可以通过使本发明化合物 或联用药与适宜的无刺激性的赋形剂或载体，比如可可脂、聚乙二醇或栓剂 蜡混合制备。栓剂蜡在正常的室温是固体，而在体温下为液体，因此可在直 肠或阴道腔中熔化由此释放出活性组分。
用于局部给药的本发明化合物和本发明化合物与抗肥胖试剂的联合药 物形式的剂型可以包括软膏剂、粉末、喷雾剂和吸入剂。将药物在无菌条件 下与药物可接受的载体，和可能需要的任何防腐剂、缓冲液或抛射剂混合。 眼科制剂、眼膏、粉末和溶液也被包括在本发明的范围内。
下面的段落描述了可用于非人动物的典型的处方，剂量等。本发明化合 物和本发明化合物与抗肥胖试剂的联合药物形式可以口服或非口服(例如， 通过注射)给药。
给予本发明化合物或本发明化合物与抗肥胖试剂的联合药物形式的量 是接受到的有效剂量。通常，对动物口服给药的日剂量在约0.01和约1,000 毫克/千克体重之间，优选在约0.01和约300毫克/千克体重之间。
方便地，本发明化合物(或联用药)可以用饮用水运送以使在提供每日用 水的同时摄取治疗剂量的化合物。化合物可以直接在饮用水中计量，优选以 液体、水溶性浓缩液(比如水溶性盐的水溶液)的形式。
方便地，还可以直接将本发明的化合物(或联用药)加到饲料中，或以动 物饲料添加物的形式，也称为预搅抖(premix)或精料(concentrate)。在载体中 的化合物预搅抖或精料更通常的是以在饲料中包含剂而使用。适宜的载体是 液体或固体，依照需要，比如水，各种的粗粉比如苜蓿草粉、大豆粕、棉子 油粉、亚麻籽油饼粉、玉米轴粉和玉米粉、废糖浆、尿素、骨粉和无机物配 料比如通常用于家禽喂养的配料。特别有用的载体是相应的动物饲料本身； 即一小部分这样的饲料。载体可促进化合物在与预搅抖掺合而得到的最终饲 料中的均匀分布。优选地，将化合物彻底地掺合到预搅抖中，尔后，掺合到 饲料中。在这点上，化合物可能被分散于或溶于适宜的油性载体比如豆油、 玉米油、棉子油等中，或分散或溶于挥发性有机溶剂中，尔后与载体混合。 应理解精料中化合物的比例能够在宽范围变化，因为在最终饲料中化合物的 量可通过将预搅抖与饲料以合适的比例掺合而获得所需要的化合物水平来 加以调整。
可由饲料厂商将高效力精料与蛋白质载体比如大豆饼粉及其它粉掺合， 如上所述，以制备适合于直接喂养动物的浓缩添加物。在这样的情况下，允 许动物消耗通常的饮食。或者，可将这样的浓缩添加物直接加入到饲料中以 制备营养平衡的，含有治疗有效水平的本发明化合物的最终饲料。可将混合 物通过标准方法，比如在双筒混合机中彻底地掺合以确保均一性。
如果添加物是作为饲料的敷面料(top dressing)使用时，它同样地有助于 确保化合物在敷面饲料顶部均匀的分配。
有效用于增加瘦肉沉积和用于改善瘦肉与肥肉比例的饮用水和饲料，通 常通过将本发明化合物与足够量的动物饲料混合进行制备，饲料或水中化合 物的量为约10-3到约500ppm。
优选的药物处理地猪、牛、羊和山羊饲料通常每吨饲料含有约1到约400 克的本发明化合物(或联用药)，对于这些动物的最佳量通常为每吨饲料大约 50到约300克。
优选的家禽和家庭宠物饲料通常每吨饲料含有约1到约400克且优选约 10到约400克的本发明化合物(或联用药)。
对于动物肠胃外给药，本发明化合物(或联用药)可被制备成糊剂或小粒 的形式，且通常在要增加瘦肉沉积和改进瘦肉与肥肉比例的动物的头或耳的 皮肤下以植入物的形式给药。
通常，肠胃外给药涉及注射足够量的本发明化合物(或联用药)，以便给 予动物约0.01到约20毫克/千克体重/天的药物。用于家禽、猪、牛、羊、 山羊和家庭宠物的优选药物剂量在从约0.05到约10毫克/千克体重/天的范 围之内。
糊剂可以通过将药物分散在药物可接受的油比如花生油、芝麻油、玉米 油等等中来制备。
含有有效量的本发明化合物、药物组合物或联用药的小粒可以通过将本 发明化合物或联用药与稀释剂比如聚乙二醇(carbowax)、巴西棕榈蜡(camuba wax)等等混合来制备，且可以加入润滑剂，比如硬脂酸镁或钙，来改善制粒 过程。
当然，应认识到可对动物给予一个以上的小药丸以实现所需要的增加瘦 肉沉积和改进所需要的瘦肉与肥肉比例的剂量水平。而且，也可以在动物治 疗期间周期性地植入以保持动物身体内适当的药物水平。
本发明具有一些有利的兽医学特征。本发明为宠物主或兽医提供了实现 玩赏动物增加瘦肉和/或平衡调整不需要的肥肉的方法。对于家禽和猪饲养 者，使用本发明的方法可得到肉类加工业中所需的更高售价的较瘦动物。
本发明的实施方案将通过下面的实施例举例说明。然而，应当理解，本 发明的实施方案不局限于这些实施例的具体细节，因为对于普通技术人员来 说根据本发明的公开的其它任何改变都将是已知的或显而易见的。
实施例
除非特别说明，起始原料通常是从商业来源获得的，比如：Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)， Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall， England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，以及AstraZenaca Pharmaceuticals (London，England)。
一般的试验方法
NMR谱是在Varian UnityTM 400上(Varian公司，Palo Alto，CA)在室温 下利用400MHz记录氢核。化学位移以相对于作为内标的剩余溶剂的百万 分之一(δ)表示的。峰形是如下表示的：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q， 四重峰；m，多重峰；bs，宽的单峰；2s，两个单峰。大气压化学电离质谱 (APCI)是在FisonsTM Platform II光谱计(载气∶乙腈，Micromass Ltd， Manchester，英国)上获得。化学电离质谱(CI)在Hewlett-PackardwTM 5989仪 器上(氨离子化，PBMS：惠普公司，Palo Alto，CA)获得。电喷雾离子化质 谱(ES)在WatersTM ZMD仪器上(载气：乙腈：Waters公司，Milord，MA)获 得。在描述含有氯或溴离子强度的地方，观察到预期的强度比(含有35Cl/37Cl的离子大约为3∶1，对于含有79Br/81Br-的离子为1∶1)，且给出的仅是低质量 离子的强度。在某些情况下仅给出代表性的1H核磁共振峰。在所有的实施 例中报告了MS峰。旋光性是在PerkinEtmerTM 241旋光计上(PerkinElmer公 司，Wellesley，MA)使用钠D系(λ＝589纳米)在指示温度下测定的，且以和 如下的[α]D 温度，浓度(c＝g/100ml)和溶剂的形式报告的。
柱色谱是用BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶 50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或在Flash 40 BiotageTM柱(ISC 公司，Shelton，CT)上在低氮气压力下进行。
实施例1
中间体4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1羧酸叔丁酯{1-1a)的制备：
向2，4-二氯嘧啶(3.00g，20.1mmol)的100mL乙醇溶液中，加入碳酸钠粉 末(2.1g，20.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.75g，20.1mmol)。将反应加热回 流5小时，然后冷却到室温并真空浓缩。将残留物溶解在400mL乙酸乙酯 中，并用水(100mL)和盐水(100mL)萃取。然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤， 并真空浓缩得到透亮的油状物。快速柱层析(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷～50％ 乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱)，得到4.63g的标题化合物(I-1a)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(d，1H)，6.39(d，1H)，3.65-3.50(m，8H)， 1.46(s，9H).
MS(ES+)计算值：298，实测值：299.1(M+1).
中间体4-[2-(3，5-二氟-苄氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1b)的制 备：
将3，5-二氟苄基醇(227.5μL，2.01mmol)溶解在15mL无水四氢呋喃中， 并用氢化钠(80.3mg，60％矿物油中的分散物，2.01mmol)处理。将混合物在氮 气氛下环境温度搅拌15分钟，然后将反应用4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸 叔丁酯(I-1a)(500mg，1.67mmol)一份地进行处理。得到的混合物在氮气氛下 回流4小时。冷却到室温后，将反应物倾入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃 取(2×50mL)。合并有机萃取物，并用盐水(20mL)洗涤，然后硫酸钠干燥，过 滤，并浓缩。将残留物用柱层析纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到605.2mg 标题产物(I-1b)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(d，1H)；6.96(d，2H)；6.72(t，1H)；6.20(d， 1H)；5.33(s，2H)；3.63(bs，4H)；3.50(m，4H)；1.47(s，9H).
MS(ES+)计算值：406.4，实测值：407.3(M+1).
2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)的制备：
向4-[2-(3，5-二氟-苄氧基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1b)(605.2mg， 1.49mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(1.72mL，22.33mmol)，并 将混合物在环境温度搅拌3小时。将反应真空浓缩，并将残留物溶解在1M 盐酸(70mL)中。然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，分离，将水相用5M氢氧化钾 水溶液调节pH值到12。将含水混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)，合并有 机萃取物并用硫酸钠干燥，浓缩得到414.3mg的无色透亮油，检测为标题化 合物(1-A)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94(d，1H)；7.02(dd，2H)；6.84(dt，1H)； 6.37(d，1H)；5.34(s，2H)；3.62(bs，4H)；2.81(m，4H).
MS(APCI+)计算值：306.3，实测值：307.3(M+1).
2-(3，5)-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐(1-B)的制备：
将2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)(27.5mg，0.09mmol)溶解在 1mL二氯甲烷中，并用1M氯化氢的醚溶液(89.8μL，0.09mmol)处理，并振荡 1分钟。然后将反应在氮气流下浓缩得到30.8mg的为黄色固体的标题化合物 (1-B)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ：8.09(d，1H)；7.05(dd，2H)；6.88(dt，1H)； 6.54(d，1H)；5.39(s，2H)；3.93(m，4H)；3.28(m，4H).
MS(APCI+)计算值：306.3，实测值：307.1(M+1).
(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶富马酸盐(1-C)的制备：
将2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)(414.3mg，1.35mmol)溶解 在10mL的10∶1甲醇∶异丙醚中，并用0.5M富马酸的甲醇(2.70mL，135mmol) 溶液处理，搅拌1小时。得到的浆状物用35mL异丙醚稀释并搅拌10分钟。 过滤，然后空气干燥，得到549.4mg的标题化合物(1-C)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ：8.06(d，1H)；7.03(dd，2H)；6.86(dt，1H)；6.67(s， 2H)；6.49(d，1H)；5.37(s，2H)；3.87(m，4H)；3.19(m，4H).
MS(APCI+)计算值：306.3，实测值：307.1(M+1).
用合适的起始原料，按照上述制备化合物(1-A)以及相应的盐酸盐和富马 酸盐(1-B)和(1-C)反应顺序的类似的方式，分别制备表1中所列的化合物。
                                               表1   实施例  化合物名称             MS   计算值   实测值   (M+1)   1-D  4-甲基-2-(3-苯氧基-苄氧基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶   376.4   377.1   1-E  2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶   316.4   317.2   1-F  4-甲基-6-哌嗪-1-基-2-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-嘧啶   368.4   369.1   1-G  2-(4-氯-苄氧基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.1   1-H  2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶   332.0   333.1   1-I  2-(3-氯-苄氧基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.1   1-J  2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶   332.0   333.1   1-K  2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶   300.4   301.2   1-L  2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶   302.3   303.2   1-M  4-哌嗪-1-基-2-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-嘧啶   354.3   355.1   1-N  2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶   304.0   305.1   1-O  2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.1   1-P  2-苄氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   320.2   321.1   1-Q  2-(4-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶   304.0   305.1   1-R  2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.1   1-S  2-(3，4-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-   338.0   339.0   1-T  2-(4-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶   288.1   289.1   1-U  2-(3，4-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶   306.1   307.1   1-V  2-(2-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   304.1   305.1   1-W  2-(2-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   288.1   289.1   1-X  2-(3-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   288.1   289.1   1-Y  2-(2，3-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   306.1   307.1   1-Z  2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   306.1   307.1   1-AA  2-(2，6-二氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   306.1   307.1   1-BB  2-(2-氯-6-氟-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   322.1   323.1   1-CC  2-(3-氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   304.1   305.1   1-DD  2-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   305.1   306.0   1-EE  2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐   338.1   338.9
  1-FF  2-(2，6-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐     338.1     338.9   1-GG  2-(2，3-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐     338.1     339.0   1-HH  2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐     338.1     339.0   1-II  4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-嘧啶，盐酸盐     354.1     355.1   1-JJ  4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶，盐酸盐     338.1     339.1   1-KK  2-(3-氯-苄氧基)-4-[(2S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶，盐酸盐     318.1     319.1   1-LL  2-(3-氯-苄氧基)-4-[(2R)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶，盐酸盐     318.1     319.1   1-MM  2-(3-氯-苄氧基)-4-[(3R)-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶     318.1     319.1   1-NN  2-(3-氯-苄氧基)-4-[(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     332.1     333.1   1-OO  4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-苄氧基)-嘧啶     324.1     325.1   1-PP  2-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶     356.1     357.1   1-QQ  2-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶     406.1     407.1   1-RR  2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-[(2R)-甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶     352.1     353.2   1-SS  2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-[(2R)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     352.1     353.2   1-TT  2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-[(2R)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     320.1     321.3   1-UU  2-(3，5-氟-苄氧基)-4-[(2R)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     320.1     321.3   1-VV  2-(2，5-二氯-苄氧基)-4-[(2S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     352.1     353.2   1-WW  2-(2，5-二氟-苄氧基)-4-[(2S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     320.1     321.2   1XX  2-(3，5-二氟-苄氧基)-4-[(2S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     320.1     321.3   1-YY  4-哌嗪-1-基-2-(3，4，5-三氟-苄氧基)-嘧啶     324.1     325.3   1-ZZ  2-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶     356.1     357.3   1-AB  2-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶     320.1     321.3   1-AC  2-(3，5-二氯-苄氧基)-4-[(2S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     352.1     353.2   1-AD  2-(3，5-二甲基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶     298.1     299.3   1-AE  2-(2，5-二甲基-苄氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶     298.1     299.3   1-AF  2-[(1R)-苯基-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶     284.4     285.3   1-AG  2-[(1S)-苯基-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶     284.4     285.3   1-AH  2-(3-氯-苄氧基)-4-[(3S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     318.1     319.5   1-AI  2-(3-氟-苄氧基)-4-[(3S)-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶     302.3     303.6   1-AJ  2-苄氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐     306.3     307.3   1-AK  2-苄氧基-5-甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，盐酸盐     320.0     321.1   1-AL  2-(3-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶     314.4     315.4
实施例2
中间体4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1羧酸叔丁酯(I-2a)的制备：
向2，4-二氯嘧啶(1.00g，6.71mmol)的13.4mL甲苯的悬浮液中，加入4- 甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.34g，6.71mmol)。将反应加热回流过夜，然后冷却 到室温，并真空浓缩，将残留物溶解在20mL水中，并用乙酸乙酯萃取 (2×40mL)。合并有机层，用盐水(25mL)洗涤，然后硫酸钠干燥，过滤，并真 空浓缩得到灰白色的固体。快速柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯-己烷～20％乙酸 乙酯-己烷梯度洗脱)，得到1.14g的标题化合物(I-2a)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ：8.15(d，1H)；6.52(d，1H)；3.80(m，4H)；3.48(m， 4H)；1.47(s，9H).
MS(APCI+)计算值：298，实测值：299.1(M+1).
中间体4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2b) 的制备：
将1-(2-氯-苯基)-乙醇(31.4mg，0.20mmol)溶解在1.7mL无水四氢呋喃中， 并用氢化钠(8.0mg，60％在矿物油中的分散体，0.20mmol)处理。在氮气氛下 环境温度搅拌1小时，然后将反应用4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (I-2a)(50mg，0.17mmol)以一份地处理。将得到的混合物在氮气氛下回流4小 时。冷却到室温后，将反应倾入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。 合并有机萃取物，用盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。 将残留物用制备性TLC纯化(7∶13乙酸乙酯∶己烷)，得到64.3mg的标题产物 (I-2b)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，1H)；7.38-7.13(m，4H)；6.35(q，1H)； 6.02(d，1H)；3.62(m，4H)；3.30(m，4H)；1.57(d，3H)；1.45(s，9H).
MS(APCI+)计算值：418，实测值：419.1(M+1).
4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基1-2-哌嗪-1-基-嘧啶(2-A)的制备：
向4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (1-2b)(64.3mg，0.15mmol)的2.0mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(177.4μl， 2.30mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1.5小时。将反应浓缩，并将残留物 溶解在1M HCl(aq)(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL)萃取，分离，并将水层用 5M KOH(aq)调节到pH为12。将含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，并 合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，并浓缩得到58.2mg地标题产物(2-A)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ：8.01(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.28(d，1H)； 7.18-7.11(m，2H)；6.36(q，1H)；6.00(d，1H)；3.68(bs，4H)；2.82(bs，4H)；1.56(d， 3H).
MS(APCI+)计算值：318，实测值：319.1(M+1).
4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-2-哌嗪-1-基-嘧啶三氟乙酸盐(2-B)的制备：
向4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (I-2b)(64.3mg，0.15mmol)的2.0mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(177.4μl， 2.30mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1.5小时。将反应浓缩，并将残留溶 剂用6×4mL己烷交换。将残留物为62.1mg标题化合物(2-B)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ：8.01(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.28(d，1H)； 7.18-7.11(m，2H)；6.36(q，1H)；6.00(d，1H)；3.68(bs，4H)；2.82(bs，4H)；1.56(d， 3H).
MS(APCI+)计算值：318，实测值：319.1(M+1).
利用合适地起始原料，按照类似于上述制备化合物(2-A)以及相应的三氟 乙酸盐(2-B)反应的顺序，制备表2中所列的化合物。盐酸盐的形成方法类似 于上述实施例1中(1-B)的制备方法。
                                            表2   实施例  化合物名称             MS   计算值   实测值   (M+1)   2-C  4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-2-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.2   2-D  4-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-哌嗪-1-基-嘧啶   318.0   319.2   2-E  4-(4-氟-苄氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶   288.3   289.2   2-F  4-(3，4-二氯-苄氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶   338.0   339.0   2-G  4-(3，4-二氟-苄氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶   306.3   307.1   2-H  4-(3，4-二甲基-苄氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐   298.2   299.2   2-I  4-(2，3-二氟-苄氧基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶，三氟乙酸盐   306.1   307.1   2-J  4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，三氟  乙酸盐   332.1   333.3   2-K  4-(2-乙氧基-苄氧基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶三氟乙酸盐   328.4   329.3   2-L  4-苄氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐   343.3   344.3
实施例3
中间体4-[2-(3-氯-苄基氨基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-3a)的制 备：
将4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯I-1a(100mg，0.33mmol)、3-氯苄 基胺(0.65mL，5.3mmol)以及碳酸钾(71mg，0.67mmol)在乙醇(5mL)中的混合 物加热回流7天。将反应混合物冷却到室温，倾入到水(15mL)中，并用乙酸 乙酯萃取(2×20mL)。合并有机层，用水(3×15mL)、盐水洗涤，硫酸钠干燥并 真空干燥。将残留物用制备性TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄 色固体。黄色固体用甲醇(1mL)研磨，并过滤收集固体，得到为白色固体的 中间体(I-3a)(48.5mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(bs，1H)；7.35-7.17(m，4H)；6.01(bs， 1H)；4.45(s，2H)；3.54(bs，4H)；3.37(bs，4H)；1.44(s，9H).
MS(ES+)计算值：403.2，实测值：404.1(M+1).
(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(3-A)的制备：
向4-[2-(3-氯-苄基氨基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-3a)(48.5mg， 0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(139μL，1.8mmol)。室温 搅拌3小时后，将混合物倾入到1N NaOH(10mL)溶液中，并用二氯甲烷萃 取(1×35mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到为游离胺的标题化合物。 将游离胺的二氯甲烷溶液(1mL)加到1M HCl的醚溶液中(0.1mL，0.10mol)。 室温搅拌10分钟后，将溶液真空浓缩，得到盐酸盐(3-A)(32.4mg)，为黄色 固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，1H)；7.38(s，1H)；7.35-7.26(m，3H)； 6.51(d，1H)；4.60(s，2H)；4.04(bs，4H)；3.29(bs，4H).
MS(ES+)计算值：303.2，实测值：3O4.1(M+1).
(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺富马酸盐(3-B)的制备：
向中间体(I-3a)(274.2mg，0.90mmol)的10mL的10∶1甲醇∶异丙醚的溶液 中，加入0.5M富马酸的甲醇(1.80mL，0.9mmol)溶液，并搅拌1小时。将得 到的浆状物用35mL异丙醚稀释，并搅拌10分钟。过滤后空气干燥，得到 356.8mg的标题化合物(3-B)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，1H)；7.32-7.18(m，4H)；6.67(s，2H)； 6.16(d，1H)；4.50(s，2H)；3.80(bs，4H)；3.11(bs，4H).
MS(APCI+)计算值：303.2，实测值：304.1(M+1).
用适当的起始原料，下述化合物按照上述化合物(3-A)的反应顺序进行制 备。
(3-氟-苄基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，盐酸盐(3-C)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，1H)；7.30-7.26(m，1H)；7.12(d，1H)； 7.05-7.02(dd，1H)；6.92-6.91(td，1H)；6.16(d，1H)；4.52(s，2H)；3.81-3.78(m， 4H)；3.12-3.11(m，4H).
MS(APCI+)计算值：287.2，实测值：288.1(M+1).
苄基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，盐酸盐(3-D)：
MS(APCI+)计算值：305.3，实测值：306.2(M+1).
实施例4
中间体4-[4-(3-氯-苄基氨基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-4a)的制备：
将4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯I-2a(100mg，0.33mmol)、3-氯苄 基胺(0.65mL，5.3mmol)以及碳酸钾(71mg，0.67mmol)的混合物在乙醇(5mL) 中加热回流24小时。将反应混合物冷却到室温，倾入到水(15mL)中，并用 乙酸乙酯萃取(2×18mL)。合并有机层，用水(2×10mL)、盐水洗涤，硫酸钠干 燥。将残留物用层析纯化(40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到无色 油状的标题化合物(I-4a)(93mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.69(d，1H)；7.32(s，1H)；7.28-7.19(m，3H)； 5.88(d，1H)；4.49(s，2H)；3.64-3.61(m，4H)；3.37-3 29(m，4H)；1.45(s，9H).
MS(ES+)计算值：403.2，实测值：404.0(M+1).
(3-氯苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，盐酸盐(4-A)的制备：
标题化合物(4-A)按照类似于实施例3中描述的方法，由4-[4-(3-氯-苄基 氨基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-4a)和TFA制备得到。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.74(d，1H)；7.35-7.25(m，4H)；6.15(d，1H)； 4.60(s，2H)；3.97-3.94(m，4H)；3.27-3.23(m，4H).
MS(ES+)计算值：303.2，实测值：304.1(M+1).
用适当的起始原料，用上述制备化合物(4-A)的反应顺序的类似方式制备 化合物(4-B)，用制备实施例3中富马酸盐(化合物(3-B))反应顺序的类似方式 相应的富马酸盐(4-C)。
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，盐酸盐(4-B)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.76(d，1H)；7.32-7.28(m，1H)；7.11(d，1H)； 7.05-7.01(dd，1H)；6.93(td，1H)；5.94(d，1H)；4.53(s，2H)；3.90-3.87(m，4H)； 3.13-3.11(m，4H).
MS(APCI+)计算值：287.2，实测值：288.1(M+1).
(3-氟-苄基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，富马酸盐(4-C)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.75(d，1H)；7.30(dd，1H)；7.11(d，1H)； 7.02(d，1H)；6.93(td，1H)；6.69(s，3H)；5.94(d，1H)；4.53(s，2H)；3.87(m，4H)； 3.13-3.11(m，4H).
MS(APCI+)计算值：287.2，实测值：288.1(M+1).
苄基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，盐酸盐(4-D)：
MS(APCI+)计算值：305.3，实测值：306.2(M+1).
实施例5
中间体(6-氯-吡啶-2-基]-甲醇(I-5a)的制备：
在干燥的烧瓶中，装入25mL无水四氢呋喃以及6-氯-吡啶-2-羧酸(2.00g， 12.69mmol)，然后冷却到10℃。在氮气氛下，用10分钟滴加四氢呋喃-硼烷 (1.0M的四氢呋喃溶液，38.1mL)进行处理。在冷却下搅拌15分钟，然后在 环境温度搅拌4小时。然后将反应物冷却到0℃，缓慢加入10mL水。将得 到的混合物倾入到50mL的1M氢氧化钠水溶液中，并用2×75mL乙酸乙酯 萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩得 到589.1mg的为白色固体的标题化合物(I-5a)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(t，1H)；7.25(m，2H)；4.74(s，2H).
MS(ES+)计算值：143，实测值：144.3(M+1).
中间体4-[2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5b) 的制备：
根据实施例1中描述的类似方法，标题化合物(I-5b)由(6-氯-吡啶-2-基]- 甲醇(I-5a)和4-(2-氯-嘧啶)-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a)制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.03(d，1H)；7.63(t，1H)；7.43(d，1H)；7.21(d， 1H)；6.16(d，1H)；5.42(s，2H)；3.59(m，4H)；3.45(m，4H)；1.46(s，9H).
MS(ES+)计算值：405，实测值：406.1(M+1).
2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶盐酸盐(5-A)的制备：
根据实施例3中描述的类似方法，标题化合物(5-A)由4-[2-(6-氯-吡啶-2- 基甲氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5b)和TFA制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.08(d，1H)；7.80(t，1H)；7.46(d，1H)；7.36(d， 1H)；6.53(d，1H)；5.41(s，2H)；3.91(m，4H)；3.27(m，4H).
MS(ES+)计算值：305，实测值：306.1(M+1).
用合适的起始原料，表4中所列的化合物按照制备化合物(5-A)的反应顺 序的类似方式进行制备。
  实施例  化合物名称           MS   计算值   实测值   (M+1)   5-B  4-哌嗪-1-基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶，盐酸盐   271.1   272.0   5-C  2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，  盐酸盐   285.1   286.0
实施例6
实施例6举例说明了以下与本发明的化合物联合用药用于治疗雌性性功 能障碍的NEPi化合物-(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酰基}环戊基)甲 基]-4-甲氧基-丁酸的合成。
中间体1-[2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基丁基]-环戊烷羧酸(I-6a)的制备：
在-78℃下在氮气保护下，将叔丁基3-(1-羧基环戊基)丙酸酯(12g， 49.5mmol)(见EP274234B1，实施例35)的无水四氢呋喃(100ml)溶液加入到搅 拌的二异丙基酰胺基锂(130ml)的己烷(52ml)和四氢呋喃(200ml)混合溶液中。 1小时后，加入2-溴甲基甲醚的四氢呋喃(100ml)溶液，将温度维持在-78℃。 将反应混合物温热至室温过夜。将混合物用水(100ml)终止，用2M盐酸酸化 到pH值1，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。将合并的有机提取液用硫酸镁干 燥，真空浓缩得到粗品酸，将其在硅胶上色谱分离。用增加比例的甲醇/二 氯甲烷(纯二氯甲烷到1∶50)洗脱，得到油状物(7.7g，25.6mmol，52％)；Rf0.3 甲醇，二氯甲烷1∶20；
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ：1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.95(m， 2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；
LRMS：m/z299(M-H+)。
中间体1-[(2S(-2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧丁基]-环戊烷羧酸(I-6b)的制备：
将中间体I-6a和(+)-假麻黄碱(pseudophedrine)用己烷重结晶九次得到白 色结晶固体。将该盐溶于乙酸乙酯，用0.5M盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并真 空浓缩，获得产率31％浅黄色油的(S)-酸，通过(+)-假麻黄碱盐的NMR分析 δ3.3峰测定＞90％ee(对映体过量)；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ：1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.9(m， 2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；
[α]D-5.2(EtOH，c1.2)。
中间体(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基-丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧 基丁酸叔丁酯(I-6c)的制备：
在60℃在N2氛围下，向1，1′-羰基二咪唑(73.9克，0.45摩尔)溶于共沸 干燥的乙酸异丙酯(339毫升)的溶液中用1.5小时搅拌下加入中间体I-6b的 乙酸异丙酯溶液。然后将转运通路用干燥的乙酸异丙酯(50ml)洗涤。然后将 得到的溶液在60℃下进一步搅拌4.5小时，尔后将反应混合物冷却到室温， 搅拌15小时。然后向得到的溶液中加入三乙胺(46.1克，0.46摩尔)，尔后加 入3-(4-氯苯基)-丙胺盐酸盐(J.Med.Chem.，1996，39，4942-51)(94.3g， 0.46mol)。然后将得到的混合物加热到60℃维持7小时，然后冷却到室温。 然后向反应混合物中搅拌下加入去离子水(100ml)，尔后加入盐酸水溶液(190 毫升的5M溶液)，直到将水层的pH值调至pH值2和3之间。然后分离水 层，将有机层用碳酸钾水溶液洗涤(50毫升，0.5M溶液)。分离水相，将有 机相用饱和盐水溶液洗涤(100ml)。然后分离水层，将有机相通过真空蒸馏浓 缩，得到黄色油的标题化合物(200.3克，443mmol，产率98％)；
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ：1.45(s，9H)，1.45-1.56(m，1H)，1.56-1.74(m， 6H)，1.74-2.11(m，7H)，2.32-2.43(m，1H)，2.64(t，2H)，3.22-3.30(m，2H)， 3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，5.75-5.85(m，br，1H)，7.13(d，2H)，7.26(d， 2H)；
LRMS(ES阳离子型)：m/z452[M+H]+(35Cl)。
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸 及其钠盐(6-A)的制备：
向中间体I-6c(9.6克，21.2mmol)的二氯甲烷(52毫升)溶液中，加入三氟 乙酸(16.3ml，212mmol)，将得到的溶液在室温下在N2氛围下搅拌3.75小时。 然后向反应中搅拌下加入碳酸钠水溶液(95毫升的10％w/v溶液)，直到水层 的pH值在pH值2和3之间。然后分离各层，将有机层用碳酸钠水溶液提 取(2×20毫升，10％w/v溶液)。合并水层，然后加入饱和盐水(80毫升)，尔 后加入2-丁酮(40ml)。分离各层，并用2-丁酮(2×50毫升)再次提取水层。 然后通过在大气压下共沸蒸馏将合并的有机层干燥至70毫升的体积，于是 结晶出现，将混合物用2-丁酮(70ml)稀释。然后过滤收集产物，在50℃真空 干燥65小时，得到标题化合物的粗品钠盐，为白色固体(5.76克)，然后将其 如下重结晶纯化。向粗产品中加入乙酸乙酯(87毫升)和乙醇(13毫升)，通过 过滤除去残余的不溶性物质。然后通过在大气压下共沸蒸馏除去乙醇(除去 110毫升的溶剂)，用乙酸乙酯(145毫升)替换，于是出现结晶。然后真空过 滤收集得到的结晶产物，得到标题产物的纯品钠盐，为白色结晶固体(4.51 克，10.8mmol，51％)；熔点(乙酸乙酯)：214-216℃；
1H NMR(DMSO-d6 300MHz)δ：1.26-1.58(m，8H)，1.62-1.74(m，3H)， 1.74-1.86(m，1H)，1.91-2.07(m，3H)，2.57(t，2H)，3.03(q，2H)，3.10(s， 3H)，3.13-3.27(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)，9.16(t，br，1H)；
LRMS(ES阴离子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl).
用于分析目的标题产物(即游离酸)是通过将钠盐溶解在水中，用5M盐 酸酸化并用二氯甲烷提取获得的。通过在样品上吹氮气流去除溶剂，得到标 题产物；
1H NMR(DMSO-d6 300MHz)δ：1.22-1.80(m，11H)，1.81-1.96(m，2H)， 1.96-2.08(m，1H)，2.93-2.27(m，1H)，2.53(t，2H)，3.03(q，2H)，3.11(s， 3H)，3.16-3.25(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30(d，2H)，7.51(t，1H)；LRMS(ES 阴离子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl)；HPLC(柱：ChiralPakAS (25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(95/5/0.5v/v/v)；流速：1.0毫升/分钟；温 度：周围温度；注射体积：20μl；检测：UV@220nm；试样浓度：1.0mg/ml(在 流动相中制取)；保留时间：次要的对映体11.4分钟(5.7％)，主要的对映体 14.3分钟(94.3％)。
6-A的钠盐的单-水合物的制备：
向6-A的钠盐(200毫克)中，加入1毫升3.9％水的异丙醇溶液。将得到 的淤浆搅拌12天，尔后过滤分离。产物产生以下表5中的下列PXRD图谱。
                                             表5   2θ角°     强度     ％   2θ角°     强度     ％   2θ角°     强度     ％   2θ角°   强度   ％   3.552     30.8   17.708     13.5   22.881     35   30.672   15   7.154     8   17.93     29   23.141     23.2   30.952   17.5   9.526     3.1   18.313     12   23.478     15.1   31.437   15.7   10.359     15.7   18.545     23.9   24.088     13.9   31.788   13.9   10.608     14.3   18.811     14   24.313     12.6   32.114   24.6   11.03     5   19.7     34.2   24.588     22.7   32.998   13.3   12.369     3.7   19.978     100   25.013     25.8   33.375   18.8   12.939     13.2   20.273     90.6   25.514     29.9   33.815   14   13.233     12.3   20.627     51.9   25.987     25.5   34.266   14.4   13.835     14.2   20.829     29.4   27.107     18.2   35.705   15.7   14.345     37.9   20.926     28.4   27.395     30.6   35.989   14.1   14.887     16   21.443     52.7   27.869     19.2   36.514   16.7   15.16     16.8   21.611     41.6   28.716     21   38.151   14.6   16.372     24.9   21.881     21.2   28.788     19   38.925   17   16.813     6.9   22.174     24.3   28.989     27.2   39.091   19   17.203     22.1   22.472     47.1   30.232     13.4   39.961   13   17.408     32.7
差示扫描量热法(DSC)是使用装有样品自动更换器的Perkin Elmer DSC-7仪器进行的。在50微升铝锅中准确地称重大约3mg样品，并用穿孔 的盖压紧封口。在氮气吹扫下以20℃/分钟的速率在40℃到300℃的范围加 热样品。脱水过程出现在50到150℃之间，且主要在212到225℃之间熔化。 本领域普通技术人员将意识到，样品不纯熔点可超出此范围。
无水盐：
化合物6-A的钠盐产生以下表6中的下列PXRD图谱。
                                        表6   2θ角°     强度％   2θ角°     强度％     2θ角°     强度％   2θ角°     强度％   5.463     12.2   17.714     95.6     22.735     30   28.926     23.8   6.654     100   18.083     31.7     23.36     56.5   29.802     23.5   7.546     66   18.64     28.8     24.126     31.9   30.454     30.7   9.336     31.3   18.902     82.4     24.388     45.2   30.885     29.2   10.953     9.7   19.696     40.1     24.72     25.8   31.48     21   11.571     55.9   20.406     33.9     25.298     26.7   32.66     16.8   12.56     10.9   20.502     31.8     25.579     20.4   34.027     23.1   13.287     22.9   20.683     45.4     26.718     17.6   34.494     17.6   15.125     33.6   20.942     31.5     27.151     24.2   36.011     19   15.667     60.3   21.559     92.6     27.46     22.7   36.997     17.4   16.403     17.2   21.898     66.2     27.737     20.2   38.704     21.2   17.024     62.2   22.274     36.6     28.56     27.1   39.961     18.7
生物学测定
本发明化合物在实践本发明中的应用，是通过在下文中描述的至少一种 方案中的活性来证明的。
5HT2c结合方法
化合物对血清紧张素5HT2c结合部位的亲合性，通过测定化合物与 3H-5HT在人5HT2c受体转染的Swiss 3T3小鼠细胞(由American Type Culture Collection(ATCC)提供，Manassas，VA)中的竞争结合而进行的。该方法由以 下方法改进：Roth等人，J.of Pharm.And Exp.Therap.，260(3)， 1362-1365(1992)。将细胞在DMEM高葡萄糖培养基中生长、收集、匀浆、 离心，并再悬浮于50mM Tris用Cl中。在37℃下孵育15分钟，离心，尔后 按照每克100体积再悬浮于分析缓冲液(50mM Tris-HCl，4mM CaCl2，0.1％ 抗坏血酸，以及100μM优降宁，pH值7.7)中。分析管含有25μl的10nM 3H-5HT(1nM终浓度)，以及25μl溶媒(分析缓冲液)，空白(10μM米安色林)， 或受试化合物(10×最终体积)。向每个管中加入200μl组织匀浆液，涡旋， 并在37℃孵育30分钟。然后将样品迅速地用SkatronTM细胞收集器 (Molecular Devices公司，Sunnyvale，CA获得)真空过滤，使用预浸在0.5％ 聚乙烯亚胺(PEI)中的GF/B过滤器，并用2×5毫升冷50mM Tris-HCl洗涤。 除去过滤器垫子，并在Wallac Betaplate计数器(Perkin Elmer Life Sciences， Gaithersburg，MD)上计数。试验化合物的特异性结合的百分抑制率用来计算 Ki值，或对每个化合物而言，用来推测(extrapolate)抑制总特性异结合一半 所需要的受试化合物的浓度。
证明以上的实施例中的下述化合物与5HT2c结合的Ki值的范围为约0.2 nM～238nM。
实施例编号：1-B、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J、1-K、1-L、 1-M、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-T、1-U、1-V、1-W、1-X、1-Y、1-Z、 1-AA、1-BB、1-DD、1-EE、1-FF、1-GG、、1-HH、1-II、1-JJ、1-KK、1-LL、 1-MM、1-CC、1-OO、1-PP、1-QQ、1-RR、1-SS、1-TT、1-UU、1-VV、1-WW、 1-XX、1-YY、1-ZZ、1-AB、1-AC、1-AD、1-AE、1-AJ、1-AK、1-AL、2-A、 2-C、2-D、2-E、2-F、2-G、2-H、2-I、2-L、3-A、3-C、3-D、4-A、4-B、4-D 以及5-A。证实实施例1-NN、5-B和5-C化合物的Ki值大于500Nm，没有 检测其他的化合物的活性。
5HT2A结合方法
化合物对血清紧张素5HT2A结合部位的亲合性，通过测定化合物在用大 鼠5HT2A受体转染的NIH 3T3小鼠细胞中与使用的125I-DOI竞争结合而进 行。该方法是由以下方法修改：Leonhardt等人，Molecular Pharmacology， 42，328-335(1992)。将冷冻的细胞浆用Poltron在含有2mM Mgcl2的pH值为 7.4的50mM Tris-HCl缓冲液中匀浆，并在45000×g离心10分钟。将得到的 沉淀使用PoltronTM再悬浮于新鲜冰冷的含有2mM MgCl2的pH值7.4的50 mM Tris-HCl缓冲液中，并在45000×g下再离心10分钟。将最终沉淀以5 毫克/毫升的浓度再悬浮于含有2mM MgCl2的pH值7.4的50mM Tris-HCl缓冲液中。在96孔板的每孔中加入25μl 0.7nM 125I-DOI(70μM终浓度)， 以及25μl溶媒(分析缓冲液)，空白(10μM辛那色林)，或受试化合物(10× 终体积)。向每个孔中加入200μl的组织匀浆，并在摇床上37℃孵育15分 钟。然后将样品用细胞收集器(SkatronTM)迅速地真空过滤，使用预浸在0.5％ 聚乙烯亚胺(PEI)中的GF/B过滤器，并用5毫升冷的50mM Tris-HCl洗涤 二次。除去过滤器垫子，干燥并在Wallac Betaplate计数器上计数。用特异性 结合的％抑制与化合物log浓度的浓度-反应曲线，来确定每个化合物的IC50 值，并根据Cheng-Prusof方程(Ki＝IC50/(1+(L/kd))计算Ki值，其中L是用 于结合测定中的放射性配体的浓度，而Kd根据以放射性配体进行的在前饱 和研究得到。
证明以上的实施例中的下述化合物与5HT2a结合的Ki值的范围为约0.5 nM～625nM。
实施例编号：1-B、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J、1-K、1-L、 1-M、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-T、1-U、1-Z、1-AA、1-BB、1-CC、1-EE、 1-FF、1-GG、、1-HH、1-II、1-JJ、1-KK、1-LL、1-MM、1-OO、1-PP、1-QQ、 1-RR、1-SS、1-TT、1-AJ、1-AK、1-AL、2-A、2-C、2-D、2-E、2-F、2-G、 2-H、2-I、2-L、3-A、3-D以及4-D。证实实施例1-NN和1-UU的化合物没 有结合活性，没有检测其他的化合物的活性。
功能测定
将表达r-5HT2c、r-5HT2A、h-5HT2c或h-5HT2A受体的Swiss3T3细胞以 12,500细胞/孔的密度种在黑色/透明胶原包被384孔平板中。48小时后，在 二氧化碳孵育箱中在无血清的DMEM中，在probenicid(2.5mM)的存在下， 细胞用钙敏感染料Fluo 4-AM(4μM，溶于含有普卢兰尼克酸(pluronic acid) 的DMSO中)37℃负载75分钟。使用SkatronTM细胞洗涤器(终容积30μl)， 用含probenicid(2.5mM)的HEPES缓冲盐水洗涤3次，除去未结合的染料。
将板分别加入到荧光图像板读出器(FLIPR 384，Molecular Devices)中， 并每2秒钟进行测定一次荧光，测定85秒钟。在基线记录20秒钟后，向所 有384个孔中同时加入受试化合物。使用Graphpad PrismTM(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)绘制出浓度-响应曲线，激动剂效果表述为相 对10μM 5-HT(当作100％)的％响应值。通过测定受试化合物对5-HT(对于 5-HT2c为10nM，对于5-HT2A为50nM)响应的抑制作用并应用Cheng-Prusoff 方程来评价拮抗剂的效果(功能性Kis)。
利用5-HT2c表达的NIH 3T3细胞测定的上述实施例中所列化合物的功 能性的数据概括如下。
实施例1-A到1-AL、2-A到2-L、3-A到3-D、4-A到4-D、5-A到5-C 的化合物作为表达5-HT2C的细胞的部分激动剂，EC50值的范围为0.016μ M～7.0μM，但下列化合物除外：(i)作为完全拮抗剂实施例1-PP和2-F的 化合物，(ii)证明实施例2-D、2-H、1-NN和1-QQ的化合物在10μM 没有5-HT2C功能性活性，(iii)没有测定实施例1-ZZ的化合物。
利用5-HT2a表达的NIH 3T3细胞测定的上述实施例中所列化合物的功 能性的数据概括如下。
实施例1-A到1-AL、2-A到2-L、3-A到3-D、4-A到4-D、5-A到5-C 的化合物作为部分激动剂，EC50值的范围为0.16μM～7.0μM，但下列化合 物除外：(i)作为完全拮抗剂实施例1-S、1-U、1-Y、1-FF、1-GG、1-HH、 1-II、1-KK、1-LL、1-MM、1-PP、1-SS、1-UU、1-VV、1-WW、1-XX、 1-YY、1-AC、1-AI、2-E、2-F、2-G、2-H、2-I、3-D、4-A、4-B、4-C、4-D、 5-A、5-B以及5-C的化合物，(ii)证明实施例1-D、1-F、1-AG、1-AK、 1-AL、1-NN和1-QQ的化合物在10μM没有功能性活性，(iii)没有测定实 施例1-ZZ的化合物。
实施例1-NN在5-HT2C以及5-HT2C表达的细胞中证明没有功能性活性。 尽管顺式异构体(化合物1-NN)没有活性，并不能必然地认为就证明其反式异 构体没有活性。
自发性食物摄入
在黑暗周期开始之前30分钟，对Wistar大鼠口服或皮下给予加到30％ β-环糊精赋形剂中的受试化合物。使用可监测个体动物摄入的计算机化系 统监测食物摄入。在给予受试化合物后监测食物摄入至少16小时。
性功能障碍
实施例A-MED的治疗
根据下面描述地方法，可在清醒的雄性大鼠中筛选对阴茎海绵体内压力 (intracavernosal pressure，ICP)有作用的本发明化合物。
ICP方案：可以借助于遥测记录测定有意识的大鼠的海绵体内压力 (ICP)。将导管经外科植入到海绵体中。将导管的末端连接到一个装置上，其 从动物内部感应、处理和传输数字信息。接收器将来自植入物的射频信号转 化为可通过数据收集系统读取的数字脉冲流。基于PC的体系收集来自动物 的遥测数据。
手术：使用5％异氟烷诱导和维持全身麻醉，在0.5L/分钟氧气和1L/ 分钟氧化亚氮的载气中诱导麻醉，减少到2％异氟烷用于维持麻醉。在诱导 麻醉时、在手术结束日和在手术后第一天在早上皮下(s.c.)给予5mg/千克 Carprofen(Rimadyl，大动物注射，50毫克/毫升，Pfizer Animal Health)，以 减轻疼痛和不适。
海绵体探针的植入：剃削腹部皮肤毛，并扩展至包括围绕阴茎和腹部的 阴囊的区域。将剃削区域清洁并消毒。使大鼠背侧躺下。从阴茎的外底部沿 中线切开，沿尾部切开大约2厘米。固定并露出阴茎的内部结构，鉴别海绵 体。进行中线剖腹术，剖开大约4厘米以接触到腹腔。通过尾部切口用适宜 的套管针和套管刺穿腹壁，小心不要损伤内脏。将植入体放置在腹腔内，导 管指向尾部，并使导管尖端通过预置的套管穿过体壁。所使用的植入物是 TA11 PA-C40型，8mm导管，末端改进为3毫米(Data Sciences International 公司)。使用非吸收性缝线将植入物主体固定到腹壁，并部分缝合腹部切口。 将阴茎头反折向头部，并收缩尾部切口以优化手术区域。小心地从周围组织 分离出大约10mm的阴茎内部结构。小心地将海绵体折回到一边以更好地接 近海绵体腔。使用改进的带针(over-the-needle)导管刺穿包膜，接触海绵体。 通过预置的导管引进导管头，推进直到全部插入。小心地除去入口导管，并 在插入位点使用适当的组织粘附剂。观察漏出物。将尾部切口中的皮下脂肪 层闭合，尔后用合适的吸收性缝线缝合。向腹部切口逐渐滴注大约5毫升温 盐水，然后完全闭合中线切口。用适当的吸收缝线缝合皮肤切口。
术后护理：在手术后至少7天每天测定食物和进水量并监测体重，然后 每周测定2-3次。术后3天在饮用水中加入Lectade(Pfizer Animal Health)。 让鼠单独居住，并在手术5天后转入光/暗逆转的条件。指定兽医(或代理人) 出具手术后连续2天的健康证明书。术后7天用大鼠开始进行试验。
试验方法：在具有相反的明/暗条件的房间内进行实验。在实验当日，将 大鼠放在所住的笼中于接收器垫上(PhysioTel Model RPC-1，Data Sciences International，Inc)，用大约1小时使其适应新环境。确保大鼠自由取食和饮水。 测定海绵体内压力(ICP)的基线读数约5分钟。将数据通过软盘转移到Excel 电子数据表中。通过皮下或颈静脉导管(JVC)给大鼠注射化合物。如果使用 JVC，给药后用无菌盐水彻底冲洗导管，并用盐水/葡萄糖溶液密封。化合物 给药和ICP测定之间的间隔随受试化合物而变。最好在s.c.注射后间隔30-60 分钟。将受试化合物溶于50％β-环糊精的盐水溶液中。以5-10mg/kg剂量 皮下(s.c.)给药。使用盐酸阿朴吗啡半水化合物(Sigma A-4393)以60μg/kg的 剂量皮下给药，作为阳性对照，因为它具备勃起前期(proerectile)的性质。从 注射后30分钟开始，即从30到35分钟，记录15分钟周期的ICP，并在注 射后60分钟和注射后120分钟分别开始重复进行另外两个15分钟周期的记 录。记录ICP约15分钟。信号由接收器垫反馈到Data Exchange Matrix(数 据交换基质)，然后传输道程序(Dataquest ART acquisition system，Data Sciences International公司)。将数据通过软盘转移到Excel电子数据表，进行 分析。
实施例B-式(I)化合物与PDE5i组合用于治疗MED
根据下面的方案，可以测定本发明化合物与PDE5抑制剂组合进行伴随 给药对麻醉兔勃起模型中阴茎海绵体内压力(ICP)上的作用。
实验方案
雄性新西兰兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉内给药 (i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的联合进行预先药物处理，同 时通过面罩保持氧气吸入。使用PortexTM未链箍的(uncuffed)气管内导管3 ID(内径)对兔实施气管切开术，连接到通风机并保持每分钟30-40次呼吸的 换气率，以及近似18-20毫升的波动体积(tidal volume)，且最大气道压力为 10cm水压。然后转换用异氟烷(Isofiurane)麻醉，继续用O2以2升/分钟通 气。使用23G或24G导管将插入右耳边缘静脉，并以0.5ml/分钟的速度灌注 乳酸盐化的Ringer溶液。在侵入性手术期间对兔用3％异氟烷保持麻醉，然 后下降到2％用于维持麻醉。露出左侧颈静脉，分离出，尔后插入PVC导管 (17口径/17G)用于药物和受试化合物的输注。
将兔的左腹股沟剃毛，并沿大腿切出大约5cm长的垂直切口。露出股静 脉和动脉，分离尔后用PVC导管(17口径/17G)插入，用于药物和受试化 合物的输注。对股动脉重复套管插入术，将导管插入到10cm深以保证导管 达到腹主动脉。将动脉插管连接到Gould体系以记录血压。通过动脉插管还 获得用于血气分析的样品。测定心脏收缩和舒张压，并使用公式(心脏舒张 压×2+心脏收缩压)/3来计算平均动脉压。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据 获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc) 测定心率。
在腹腔中进行腹部中线切开。切开大约5cm长，刚好位于耻骨上。直接 切开脂肪和肌肉，以露出位于体腔之下的腹下神经。注意接近耻骨壁的侧面 曲线是很重要的，以免损伤位于耻骨上面的股静脉和动脉。坐骨神经和骨盆 神经神经位置较深，可对兔的脊部进行进一步的解剖后找出。一旦确定了坐 骨神经，则骨盆神经可容易地定位。骨盆神经术语是泛泛使用的；解剖学书 在这个问题上没有给出该神经鉴定的足够细节。然而，刺激该神经导致海绵 体内压力和海绵体血流的增加，以及骨盆区域的神经支配。从围绕组织分离 出骨盆神经，并在该神经围绕装上Harvard双向刺激电极。将神经略微提高 以给与部分张力，然后将电极固定在适当位置。在神经和电极周围放置大约 1毫升的轻质石蜡油。这用作神经的防护性润滑剂，并防止血液沾污电极。 使电极与Grass S88刺激器连通。使用下面的参数对骨盆神经进行刺激：-5V， 脉冲宽度0.5ms，刺激持续时间：20秒，频率16Hz。当对神经每隔15-20分 钟进行刺激时获得具有重现性的响应。使用以上参数进行若干次刺激作用以 建立平均对照响应。使用Harvard 22输液泵通过颈静脉注入受试化合物，使 其进行连续15分钟的刺激循环。除去围绕阴茎的皮肤和结缔组织，以暴露 阴茎。通过包膜(tunica albica)向左侧海绵体腔插入导管套(Insyte-W， Becton-Dickinson 20口径1.1×48mm)，除去针，留下软导管。将此导管通过 压力传感器(Ohmeda 529904)连结到Gould体系，以记录海绵体内压力(ICP)。 一旦确定了海绵体内压力，则使用Vetbond(组织粘结剂，3M)将导管密封在 适当的位置。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)测定心率。
可使用Po-ne-mah数据获取程序(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)由流量计直接记录海绵体内血流量数据，或由Gould 图表记录仪扫描线间接记录海绵体内血流量。在实验开始时设定校准 (0-125ml/分钟/100g组织)。
所有的数据都以平均值±s.e.m.报告(标准平均误差)。用Student′s t检 验判断显著变化。将受试化合物溶于50％β-环糊精的盐水溶液中。以 5-10mg/kg剂量皮下(s.c.)给药。
使用以上描述的方案，证明用本发明化合物(5-10毫克/千克s.c)和PDE5 选择性抑制剂(3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪基(piperzino))磺酰基-2-丙氧基苯 基}-2-(2-吡啶基甲基(-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(如WO98/491066 中描述)(1mg/kg i.v.(静脉内))伴随给药可对ICP产生有利的影响。这些研究 表明PDE5抑制剂和式(I)化合物伴随给药将产生许多临床益处。这样的益处 包括对那些对其它MED单独治疗不响应的MED亚群的治疗功效和机会增 加。
实施例C-FSAD的治疗
在麻醉兔性唤起模型中，血清紧张素5HT2c受体激动剂有加强骨盆神经 刺激，增加雌性动物生殖器血流量的作用。
正常的性唤醒反应由许多在性冲动期间观测的生理响应组成。这些变化 比如生殖器血流量提高导致的阴道、阴唇和阴蒂充血。充血导致通过肌浆渗 出物而阴道润滑的增加、阴道柔软性的增加(阴道平滑肌的松弛)和阴道和阴 蒂敏感性的提高。
雌性动物性唤起障碍(FSAD)是一种高度普遍性的性功能障碍，影响高达 40％的绝经前、绝经期间和绝经后(±HRT)的妇女。FSAD的原发性后果是生 殖器的充血/肿胀降低，其本身显示阴道润滑缺乏和生殖器的愉悦感缺少。 FSAD的继发性的后果包括性欲降低、性交疼痛和难以达到性欲高潮。FSAD 最常见的原因是生殖器血流量降低，导致阴道，阴唇和阴蒂充血的减少 (Berman，J.，Goldstein，I.，Werbin，T.等人(1999a)。“双盲安慰剂对照研究 与西地那非在雌性性反应上的作用交叉评价”(Double blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response)，J.Urol.，161，805；Goldstein，I.& Berman，J. R.(1998).“血管性雌性性功能障碍：阴道充血和阴蒂勃起不足综合症” (Vasculogenic female sexual dysfunction：vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes)。Int J.Impot.Res.，10，S84-S90；Park， K.，Goldstein，I.，Andry，C.，等人(1997).“血管性雌性性功能障碍：阴道 充血不足和阴蒂勃起不足的血液动力学基础”(Vasculogenic female sexual dysfunction：The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency)。Int J.Impotence Res.，9，27-37；Werbin，T.， Salimpour，P.，Berman，L，等人(1999).“性刺激和年龄对用性刺激的女性中 的生殖器血流量上的影响”(Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation)J.Urol.，161，688)。
如本文中所说明，本发明提供了一种通过提高生殖器血流量而恢复或增 强患有FSAD的女性的正常性唤醒反应的方法。
方法
雌性新西兰兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉内给药 (i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的联合进行预先药物处理，同 时通过面罩保持氧气吸入。使用PortexTM未链箍的(uncufied)气管内导管3 ID(内径)对兔实施气管切开术，连接到通风机并保持每分钟30-40次呼吸的 换气率，以及近似18-20毫升的波动体积(tidal volume)，且最大气道压力为 10cm水压。然后转换用异氟烷(Isofiurane)麻醉，继续用O2以2升/分钟通 气。使用23G或24G导管将插入右耳边缘静脉，并以0.5ml/分钟的速度灌注 乳酸盐化的Ringer溶液。在侵入性手术期间对兔用3％异氟烷保持麻醉，然 后下降到2％用于维持麻醉。
将兔的左腹股沟剃毛，并沿大腿切出大约5cm长的垂直切口。露出股静 脉和动脉，分离尔后用PVC导管(17口径/17G)插入，用于药物和受试化 合物的输注。对股动脉重复套管插入术，将导管插入到10cm深以保证导管 达到腹主动脉。将动脉插管连接到Gould体系以记录血压。通过动脉插管还 获得用于血气分析的样品。测定心脏收缩和舒张压，并使用公式(心脏舒张 压×2+心脏收缩压)/3来计算平均动脉压。通过脉搏量氧计和Po-ne-mah数据 获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc) 测定心率。
在腹腔中进行腹部中线切开。切开大约5cm长，刚好位于耻骨上。直接 切开脂肪和肌肉，以露出位于体腔之下的腹下神经。注意接近耻骨壁的侧面 曲线是很重要的，以免损伤位于耻骨上面的股静脉和动脉。坐骨神经和骨盆 神经神经位置较深，可对兔的脊部进行进一步的解剖后找出。一旦确定了坐 骨神经，则骨盆神经可容易地定位。骨盆神经术语是泛泛使用的；解剖学书 在这个问题上没有给出该神经鉴定的足够细节。然而，刺激该神经导致海绵 体内压力和海绵体血流的增加，以及骨盆区域的神经支配。从围绕组织分离 出骨盆神经，并在该神经围绕装上Harvard双向刺激电极。将神经略微提高 以给与部分张力，然后将电极固定在适当位置。在神经和电极周围放置大约 1毫升的轻质石蜡油。这用作神经的防护性润滑剂，并防止血液沾污电极。 使电极与Grass S88刺激器连通。使用下面的参数对骨盆神经进行刺激：-5V， 脉冲宽度0.5ms，刺激持续时间：10秒，频率范围2-16Hz。当每15-20分钟 刺激神经，得到重复性响应。在每个实验开始时测定频率响应曲线，以确定 用作次最大响应的最佳频率，通常为4Hz。在耻骨的尾端进行腹部的中线切 开，以露出阴阜区。除去结缔组织以露出阴蒂膜，注意确保阴道壁没有小血 管。通过除去结缔组织也将外阴道壁暴露出来。将一个激光多普勒流速探头 插入阴道3cm，以使一半探头柄仍然可见。安置第二个探头以使它刚刚位于 外阴蒂壁的上面。然后调整这些探头的位置，直到获得信号。第二个探头刚 好装在外阴道壁的血管表面上。两个探头都被夹在适当位置。
受试化合物：
8，9-二氯-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，相当于Chaki 和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)：1677-1692中的化合物 75(见第1687页上的3.9部分-5HT2c和第1686页上的图7)，或Isaac-Drugs of the Future(2001)，26(4)：383-393中的化合物(6)(参见第385页图2)。
将8，9-二氯-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮溶于50％β- 环糊精的盐水溶液中。以剂量5mg/千克皮下(s.c.)给药。
数据记录
可使用Po-ne-mah数据获取程序(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)由流量计直接记录阴道和阴蒂血流量数字，或由 Gould图表记录仪扫描线间接记录阴道和阴蒂血流量。在实验开始时设定校 准(0-125ml/分钟/100g组织)。所有的数据是以平均值±标准平均误差(s.e.m) 报告的。用Student′s t检验判断显著变化。
结果
血清紧张素5HT2c受体激动剂(8，9-二氯-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a] 喹喔啉-5(6H)-酮；5mg/kg s.c)用作提高麻醉兔的阴道和阴蒂血流量的有效骨 盆-神经刺激(PNS)增强剂(见下表8)。该增强作用在s.c.给药30分钟后显著， 且可保持升高大约1小时。5HT2c激动剂在无PNS时对基部生殖器血流量没 有影响(见下表8)。这使加强了我们的下述观点，即5HT2c受体激动剂将通过 加强控制性唤起/生殖器血流量的机理来提高唤醒反应，由此治疗FSAD，而 不会在无性刺激时引起唤起。因为这些药物也提高阴蒂的血流量，因此它们 在治疗性高潮障碍中也可能是有效的。
下表8举例说明了8，9-二氯-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉 -5(6H)-酮(5mg/kg s.c)在性唤起麻醉兔模型中，在皮下给药后增强骨盆神经 受刺激下生殖器血流量增加大约35％。
                                         表8 注射化合物8，9-二氯-2，3，4，4a- 四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉 -5(6H)-酮后的时间(分钟)   未刺激的阴道血流量   (激光多普勒单位)   骨盆神经受刺激下的   阴道血流量的增加   (激光多普勒单位)   化合物-引起的刺   激下阴道血流量   的增强作用 预先剂量   148+/-6   241+/-10   - 15   185   292   21 30   162   325   34 45   150   295   22 60   127   325   34 75   137   252   4 90   132   247   2