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增强的飞蓟提取物的溶解性

阅读:1013发布:2020-05-08

专利汇可以提供增强的飞蓟提取物的溶解性专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本文描述了用于生产强效的 水 飞蓟提取物的方法。所述方法涉及添加油至水飞蓟提取物,导致 植物 药物的释放率增加。本文还描述了通过用于生产强效的水飞蓟提取物的方法获得的产物及所述产物的用途。,下面是增强的飞蓟提取物的溶解性专利的具体信息内容。

1.一种强效的飞蓟提取物,所述强效的水飞蓟提取物通过以下工艺获得:
a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
b)将来自a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,
其中,所述另外的提取物通过用溶剂洗涤所述经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
d)将来自c)的所述另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
e)将b)的溶液与d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自a)的油性提取物在f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
f)去除e)的所述组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体;
其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
2.如权利要求1所述的产物,其中,在步骤d)之前,将c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。
3.如权利要求1所述的产物,其中,a)的所述油性水飞蓟提取物通过冷榨所述水飞蓟果实来获得。
4.如权利要求1所述的产物,其中,b)的溶剂是醇。
5.如权利要求1所述的产物,其中,c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇甲醇或丙
6.如权利要求1所述的产物,其中,权利要求d)的溶剂是醇。
7.如权利要求1所述的产物,其中,e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。
8.一种用于制备具有90%或更大的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法,所述方法包括:
a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
b)将来自a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,所述另外的提取物通过用溶剂洗涤所述经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
d)将来自c)的所述另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
e)将b)的溶液与d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自a)的油性提取物在f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
f)去除e)的所述组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体。
9.如权利要求8所述的方法,其中,b)的溶液被浓缩和/或被过滤。
10.如权利要求8所述的方法,其中,d)的溶液被浓缩和/或被过滤。
11.如权利要求8所述的方法,其中,e)的溶液被浓缩和/或被过滤。
12.如权利要求8所述的方法,其中,c)和/或f)的经干燥的提取物被粉碎。
13.如权利要求8所述的方法,其中,在步骤d)之前,将c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。
14.如权利要求8所述的方法,其中,a)的所述油性水飞蓟提取物通过冷榨所述水飞蓟果实来获得。
15.如权利要求8所述的方法,其中,a)的获得的所述油性水飞蓟提取物是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%,其中,剩余的65重量%至95重量%是所述经脱脂的水飞蓟果实。
16.如权利要求8所述的方法,其中,b)的溶剂是醇。
17.如权利要求8所述的方法,其中,c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇或甲醇。
18.如权利要求8所述的方法,其中,权利要求d)的溶剂是醇。
19.如权利要求8所述的方法,其中,e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。
20.如权利要求58所述的方法,其中,e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。

说明书全文

增强的飞蓟提取物的溶解性

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2017年9月22日提交的美国临时申请第62/562,293号的权益,该申请通过引用并入本文。

背景技术

[0003] 从水飞蓟(milk thistle)果实提取的药物水飞蓟素(silymarin)在治疗预防各种形式的肝脏和胆囊的功能障碍中的功效是已知的。对于水飞蓟提取物的一般制备,在水飞蓟果实最初的脱脂后,将植物药物(水飞蓟素)提取、纯化和干燥。已知包括该植物药物的黄木脂素(flavanolignan)在水中具有很小的溶解性或不具有溶解性。该溶解性特征阻碍了这些化合物的释放率,因此它们在人或哺乳动物体内的生物利用度/可吸收性是不足的。发明内容
[0004] 本文公开了通过以下工艺获得的强效的水飞蓟提取物:
[0005] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
[0006] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0007] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0008] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0009] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0010] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎该固体;
[0011] 其中,产物具有释放率为90%或更大的水飞蓟素。
[0012] 在一个实施方式中,(b)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(d)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(e)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(c)和/或(f)的经干燥的提取物被粉碎。在一个实施方式中,在步骤(d)之前,将(c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过冷榨水飞蓟果实来获得。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用有机溶剂洗涤水飞蓟果实来获得。在一个实施方式中,溶剂是溶剂。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用超临界气体或流体提取来获得。在一个实施方式中,用超临界二进行提取。在一个实施方式中,(a)的所获得的油性水飞蓟提取物是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%,其中,剩余的65重量%至95重量%是经脱脂的水飞蓟果实。在一个实施方式中,(b)的溶剂是醇。在一个实施方式中,该溶剂是乙醇。在一个实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇甲醇或丙酮。在一个实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯。在一个实施方式中,权利要求(d)的溶剂是醇。在一个实施方式中,该溶剂是乙醇。在一个实施方式中,(e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。在一个实施方式中,(e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。在一个实施方式中,产物具有91%或更大的水飞蓟素释放率。
[0013] 本文公开了包含水飞蓟提取物和油的水飞蓟产物。在一个实施方式中,水飞蓟提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得。在一个实施方式中,经脱脂的水飞蓟果实通过冷榨从而去除水飞蓟油来获得。在一个实施方式中,油是植物油动物油、石油、或其任何组合。在一个实施方式中,油是蔬菜油、精油、草药油、或其任何组合。在一个实施方式中,油是水飞蓟油。在一个实施方式中,水飞蓟油通过对水飞蓟果实脱脂来获得。在一个实施方式中,脱脂的方法是冷榨。在一个实施方式中,水飞蓟提取物通过用乙酸乙酯、乙醇或甲醇洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得。在一个实施方式中,产物通过组合水飞蓟油与经溶剂化的水飞蓟提取物、和去除所有溶剂来获得。
[0014] 本文公开了含有治疗有效量的本文公开的任何工艺的产物的药物组合物。在一个实施方式中,药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体。在一个实施方式中,药物组合物是片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、糖浆剂、混悬剂或乳剂。
[0015] 本文公开了用于通过施用本文公开的任一种产物来治疗或预防受试者中的肝脏、胃或胆囊的疾病的方法。在一个实施方式中,肝脏疾病是毒性肝损伤、肝机能障碍(hepatoses)、急性肝衰竭、肝坏死、肝营养不良、肝硬化、肝纤维化、肝肿大、肝脂肪变性、肝功能不全和肝炎。在一个实施方式中,肝脏疾病选自由以下组成的组:肝片吸虫病、肝炎、伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、脂肪肝病(FLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、欧吉勒综合征(Alagille syndrome)、胆管闭、半乳糖血症、胆结石、血色沉着病、肝癌、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LALD)、卟啉症、醋酚肝中毒、雷尔氏综合征、结节病、酪氨酸血症、威尔森病、吉尔伯特综合征、肝硬化和原发性硬化性胆管炎。在一个实施方式中,肝炎是丙型肝炎。在一个实施方式中,肝脏疾病是非酒精性脂肪肝病。
[0016] 本文公开了用于制备具有90%或更大的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法,所述方法包括:
[0017] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
[0018] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0019] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0020] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0021] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0022] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎该固体。
[0023] 在一个实施方式中,(b)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(d)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(e)的溶液被浓缩和/或过滤。在一个实施方式中,(c)和/或(f)的经干燥的提取物被粉碎。在一个实施方式中,在步骤(d)之前,将(c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过冷榨水飞蓟果实来获得。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用有机溶剂洗涤水飞蓟果实来获得。在一个实施方式中,溶剂是烃溶剂。在一个实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用超临界气体或流体提取或通过与超临界气体或流体组合的提取来获得。在一个实施方式中,用超临界二氧化碳进行提取。在一个实施方式中,(a)的所获得的油性水飞蓟提取物是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%,其中,剩余的65重量%至95重量%是经脱脂的水飞蓟果实。在一个实施方式中,(b)的溶剂是醇。在一个实施方式中,该溶剂是乙醇。在一个实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇或甲醇。在一个实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯。在一个实施方式中,权利要求(d)的溶剂是醇。在一个实施方式中,该溶剂是乙醇。在一个实施方式中,(e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。如权利要求58的方法,其中,(e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。
[0024] 本文公开了本文公开的任何工艺的产物,其中,产物具有91%或更大的水飞蓟素释放率。
[0025] 本文公开了用于制备包含水飞蓟提取物和油的增强的水飞蓟提取物的方法,其中,添加所述油至所述水飞蓟提取物导致水飞蓟素释放率提高。
[0026] 在一个实施方式中,油源自植物来源、动物来源或石油化学来源。在一个实施方式中,油源自植物。在一个实施方式中,油源自果实、种子或蔬菜。在一个实施方式中,油源自水飞蓟果实和/或种子。在一个实施方式中,释放率提高1.0%或更多。在一个实施方式中,释放率提高5.0%或更多。在一个实施方式中,释放率提高10.0%或更多。在一个实施方式中,释放率提高20.0%或更多。附图说明
[0027] 图1示出强效的水飞蓟提取物的扫描电子显微镜图像。

具体实施方式

[0028] 在一个实施方式中,本发明涉及用于制备具有增加的释放率的水飞蓟果实提取物、特别是黄酮木脂素制剂的方法,及其用途、特别是用于治疗和预防肝脏疾病的用途。本公开还描述了通过其制备工艺产生的产物,考虑到本文所述的水飞蓟提取物含有天然存在的化合物的混合物,该化合物中的许多是同分异构的。
[0029] 在一个实施方式中,本公开提供了用于生产具有增强的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法。在一些情况下,基本上在无添加剂、补充剂、载体物质或润湿剂的情况下制备提取物。在本文所述的本发明的一个实施方式中,给予用于仅使用水飞蓟果实的成分制备具有90%或更大的水飞蓟素释放率的水飞蓟提取物的方法。
[0030] 通常,制备水飞蓟果实提取物首先需要去除水飞蓟果实内的油性级分。在一些制备中,该油性级分被丢弃或用作无关产品中的油,而经脱脂的水飞蓟植物则用有机溶剂洗涤以提取水飞蓟素药物。然后将洗涤物处理以产生固体提取物。
[0031] 在本文公开的本发明中,在固体提取物的处理过程期间,重新添加源自水飞蓟果实的脱脂的油性级分。出乎意料的是,向提取物中添加0.5重量%至10重量%的油级分,产生具有显著优异的溶出特性的产物。人们不会预料到,将油添加至其主要组分具有低的溶解性的提取物中会提高所述溶解性。将油添加至另一种物质通常赋予该物质疏水性特性。人们可能还预料到,添加油通过增强提取的粉末的粘附性或降低其流动性来不利地影响提取物的物理特性。然而,没有造成这样的观察结果,并且固体提取物具有优异的配制特性。
[0032] 在本发明的一个实施方式中,可以在水飞蓟提取物的处理之前、期间或之后添加油以提高提取物的水飞蓟素释放率。在一些实施方式中,油级分由水飞蓟果实本身的脱脂提供。在另外的实施方式中,油是从与水飞蓟果实无关的来源提供的,诸如植物油、动物油、石油、或其任何组合。在一些情况下,植物油是蔬菜油、精油、草药补充油、或其任何组合。
[0033] 术语和定义
[0034] 术语“溶液”是指材料和溶剂的均质的和/或异质的混合物。
[0035] 术语“烃溶剂”是指由氢原子和碳原子构成的溶剂。溶剂的实例包括但不限于包含直链、支链或环状C5-C11的烷烃(诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷)、或C6-C10的芳基或芳基烷烃(诸如苯、甲苯、二甲苯或乙基苯)的任何溶剂或溶剂混合物。该术语也可适用于含有杂原子诸如氧、氮和氟的极性不明显的溶剂。实例包括但不限于二乙醚、1,4-二氯苯和甲基叔丁基醚。
[0036] 术语“超临界气体或液体”是指在高于其临界点温度或压下的物质,其中不存在明显的液相或气相。因此,术语“超临界气体或液体”相当于“超临界液体”和“超临界气体”。此外,术语“超临界液体”和“超临界气体”可互换使用,并且意指物质的相同物理状态。可用作超临界气体或液体的物质的实例包括二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丁烷、丙烷、乙烯、丙烯、丁烯、乙醇、甲醇、丙醇、一氧化二氮和双氮。
[0037] 术语“醇”优选包括C1-C4醇,特别优选乙醇,诸如99%或甚至99.5%纯的。
[0038] 在本公开的范围内,“水飞蓟素”是指以各种浓度含有(至少)四种物质水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟汀和异水飞蓟宾的物质混合物。
[0039] “水飞蓟素释放率为90%或更大”意指活性物质至少90%可溶于水性溶液中。
[0040] 术语“油”描述了油质的易燃的物质,其为液体或在升温时容易液化,并且可溶于醚中但不溶于水中。根据其来源,油可被描述为动物油、植物油或石油化学油。该术语还包括长链脂肪酸、酯、醇或烷烃。该术语另外包括酮、烃、葡糖苷、谷氨酸盐/酯、甘油化物、甘油酯和蜡。
[0041] 术语“膳食补充剂”是指补充膳食的产品。膳食补充剂不同于必须经过大量的测试并在销售前获得FDA预先批准的药物。在一些情况下,膳食补充剂可被标记为影响疾病或病况。膳食补充剂不表示用作常规食物或用作餐食或膳食的唯一物品。膳食补充剂通常适于补充,即添加至一种或多种膳食组分的个人膳食摄入物。
[0042] 术语“强效的水飞蓟提取物”描述了通过其中已添加油的工艺获得的水飞蓟提取物,并且与通过不包括添加油的步骤的工艺获得的水飞蓟提取物相比还具有提高的释放率或溶出率。
[0043] 如本文所用,术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状的足够的量。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减小和/或减轻,或生物系统的任何其他所期望的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著减少所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下,可以使用诸如剂量递增研究的技术确定适当的“有效”量。
[0044] 术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生,并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和所述事件或情形不发生的情况。
[0045] 术语“受试者”或“患者”涵盖了哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人类。在一个实施方式中,哺乳动物是人类。
[0046] 如本文所用,术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性地和/或治疗性地减轻、缓解或改善疾病或病况的至少一种症状,预防另外的症状,抑制疾病或病况,如阻止疾病或病况的发展,减轻疾病或病况,导致疾病或病况消退,引起疾病或病症的消退,减轻由疾病或病况引起的情况,或停止疾病或病况的症状。
[0047] 术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。在一个实施方式中,每种组分是在与药物制剂的其他成分可相容的意义上是“药学上可接受的”,并且适用于与人类和动物的组织或器官接触而无过量的毒性、刺激、过敏响应、免疫原性或其他问题或并发症,且与合理的获益/险比相称。参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins:费城,PA,2005年;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Rowe等人编辑,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005年;和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版,Ash和Ash编辑,Gower Publishing Company:2007年;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版,Gibson编辑,CRC Press LLC:波卡拉顿,FL,2009年。
[0048] 术语“约”或“大约”意指由本领域的普通技术人员确定的对于特定值的可接受的误差,其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50%、
20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%内。
[0049] 制备方法和通过工艺产生的产物
[0050] 本文描述了用于制备水飞蓟果实提取物的方法,包括:
[0051] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂而获得的油性水飞蓟提取物;
[0052] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0053] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0054] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0055] (e)将(b)的一部分溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0056] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎该固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0057] 在本文公开一个实施方式中的是用于制备水飞蓟提取物的方法,其中,添加油至水飞蓟提取物导致水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生1%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生2%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生5%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生10%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生15%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生20%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生30%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生50%或更多的水飞蓟素释放率增加。
[0058] 在本文公开的另一个实施方式中的是展现出提高的水飞蓟素释放率的产物。在一些实施方式中,产物从包括添加油的步骤的工艺中产生。将该产物与通过不包括添加油的步骤的工艺获得的产物进行比较。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生1%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生2%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生5%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生10%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生15%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生20%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生30%或更多的水飞蓟素释放率增加。在一些实施方式中,添加油至水飞蓟提取物产生50%或更多的水飞蓟素释放率增加。
[0059] 本文中还公开了通过以下工艺产生的强效的水飞蓟提取物:
[0060] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
[0061] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0062] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0063] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0064] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0065] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎该固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0066] 在一些实施方式中,(b)的溶液被浓缩和/或过滤。在一些实施方式中,(d)的溶液被浓缩和/或过滤。在一些实施方式中,(e)的溶液被浓缩和/或过滤。在一些实施方式中,(c)和/或(f)的经干燥的提取物被粉碎。在一些实施方式中,将(c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥以提供固体,在步骤(d)之前任选地粉碎所述固体。
[0067] 在一些实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过冷榨水飞蓟果实来获得。在一些实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用有机溶剂洗涤水飞蓟果实来获得。
[0068] 在一些实施方式中,(a)的溶剂是烃溶剂。在一些实施方式中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用超临界气体或流体提取或通过与超临界气体或流体组合的提取来获得。在一些实施方式中,用超临界二氧化碳进行提取。在一些实施方式中,(b)的溶剂是醇。在一些实施方式中,(b)的溶剂是乙醇。在一些实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮。在一些实施方式中,(c)的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方式中,权利要求(d)的溶剂是醇。
在一些实施方式中,该溶剂是乙醇。
[0069] 在一些实施方式中,(e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。在一些实施方式中,(e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。
[0070] 在另一个实施方式中,用于制备水飞蓟果实提取物的方法描述于包括以下的方法中:
[0071] (a)通过机械冷榨或通过用烃溶剂或超临界流体洗涤来对植物果实进行脱脂。在使用烃溶剂的情况下,溶剂被随后去除。在一些情况下,将油性级分过滤或浓缩。经分离的油性级分通常是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%。经脱脂的水飞蓟果实含有剩余的重量。
[0072] (b)将来自(a)的油性级分与有机溶剂组合以形成溶液,该有机溶剂的非限制性实例包括乙醇、丙醇、二乙醚、己烷和乙酸乙酯。该溶液任选地被浓缩和/或过滤。
[0073] (c)将经脱脂的水飞蓟果实用有机溶剂洗涤,该有机溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲醇。所得溶液任选地含有水性级分。将溶液任选地用己烷或另一种非极性溶剂洗涤。该溶液也任选地被浓缩和/或过滤。将溶液干燥,任选地在真空下在搅拌下干燥。将所得的原提取物任选地用热水洗涤并干燥,和/或任选地粉碎。
[0074] (d)将(c)中获得的原提取物再次溶解在有机溶剂中,该有机溶剂的非限制性实例包括醇,诸如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。将所得溶液任选地浓缩和/或过滤。
[0075] (e)将(d)的溶液与(b)的溶液以一定比率组合,使得步骤(f)的终产物含有0.5重量%至10.0重量%的在(a)中获得的油性级分。将溶液任选地浓缩和/或过滤。
[0076] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体并任选地粉碎所述固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0077] 在另一个实施方式中,强效的水飞蓟提取物通过包括以下的工艺产生:
[0078] (a)通过机械冷榨或通过用烃溶剂或超临界流体洗涤来对植物果实进行脱脂。在使用烃溶剂的情况下,溶剂被随后去除。在一些情况下,将油性级分过滤或浓缩。经分离的油性级分通常为未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%。经脱脂的水飞蓟果实含有剩余的重量。
[0079] (b)将来自(a)的油性级分与有机溶剂组合以形成溶液,该有机溶剂的非限制性实例包括乙醇、丙醇、二乙醚、己烷和乙酸乙酯。将该溶液任选地浓缩和/或过滤。
[0080] (c)将经脱脂的水飞蓟果实用有机溶剂洗涤,该有机溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲醇。所得溶液任选地含有水性级分。将溶液任选地用己烷或另一种非极性溶剂洗涤。还将溶液任选地浓缩和/或过滤。将溶液干燥,任选地在真空下在搅拌下干燥。将所得的原提取物任选地用热水洗涤并干燥,和/或任选地粉碎。
[0081] (d)将(c)中获得的原提取物再次溶解在有机溶剂中,该有机溶剂的非限制性实例包括醇,诸如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。将所得溶液任选地浓缩和/或过滤。
[0082] (e)将(d)的溶液与(b)的溶液以一定比率组合,使得步骤(f)的终产物含有0.5重量%至10.0重量%的在(a)中获得的油性级分。将该溶液任选地浓缩和/或过滤。
[0083] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体并任选地粉碎所述固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0084] 在一些实施方式中,步骤(c)的提取在40摄氏度至80摄氏度下进行。在另一个实施方式中,提取在50摄氏度至70摄氏度下进行。
[0085] 在一些实施方式中,将步骤(c)的溶液在低于60摄氏度的温度下干燥。在另一个实施方式中,将溶液在低于40摄氏度的温度下干燥。
[0086] 在一些实施方式中,步骤(d)中所用的乙醇是96%或更浓的乙醇。在一些实施方式中,将组合的溶液在1mbar至100mbar的压力下浓缩。
[0087] 在一个实施方式中,用于制备水飞蓟果实提取物的方法描述于包括以下的方法中:
[0088] (a)提供通过冷榨水飞蓟果实获得的油性水飞蓟;
[0089] (b)将来自(a)的油性提取物置于乙醇中以形成溶液;
[0090] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用乙酸乙酯洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得;
[0091] (d)将来自(c)的另外的提取物置于乙醇中以形成溶液;
[0092] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是1.0重量%至3.0重量%;
[0093] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0094] 在一个实施方式中,强效的水飞蓟提取物通过以下工艺产生,该工艺包括:
[0095] (a)提供通过冷榨水飞蓟果实获得的油性水飞蓟;
[0096] (b)将来自(a)的油性提取物置于乙醇中以形成溶液;
[0097] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用乙酸乙酯洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得;
[0098] (d)将来自(c)的另外的提取物置于乙醇中以形成溶液;
[0099] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是1.0重量%至3.0重量%;
[0100] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体,其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0101] 在本公开的一些实施方式中,水飞蓟提取物的水飞蓟素释放率是85%或更大。在一些实施方式中,水飞蓟素释放率是90%或更大。在一些实施方式中,水飞蓟素释放率是91%或更大。
[0102] 在一些实施方式中,超临界气体和/或流体用于在步骤(a)中对水飞蓟果实进行脱脂。在一些情况下,将水飞蓟果实切碎、碾压、磨碎或以其他方式粉碎成糊剂。可将糊剂在超临界流体的存在下搅拌或搅动以促进脱脂。在一些实施方式中,二氧化碳是脱脂工艺中的超临界气体。在其他的实施方式中,超临界气体或流体的非限制性实例包括甲烷、乙烷、丁烷、丙烷、乙烯、丙烯、丁烯、乙醇、甲醇、丙醇、水、一氧化二氮和双氮。
[0103] 在一些实施方式中,烃溶剂用于对水飞蓟果实进行脱脂。在一些情况下,将水飞蓟果实切碎、碾压、磨碎或以其他方式粉碎成糊剂。可将糊剂在烃溶剂的存在下搅拌或搅动以促进脱脂。烃溶剂包括直链、支链或环状C5-C11烷烃,诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷,或C6-C10芳基或芳基烷烃,诸如苯、甲苯、二甲苯或乙基苯。在一些实施方式中,所述烃溶剂含有杂原子,诸如氧、氮和氟,其中,该分子不是明显极性的,或具有低于2的偶极矩。在一些实施方式中,偶极矩低于1.5。实例包括但不限于二乙醚、1,4-二氯苯和甲基叔丁基醚。
[0104] 在一些实施方式中,油性级分的提取是通过冷榨获得的。在一些实施方式中,冷榨工艺包括切碎、磨碎、碾压或粉碎原水飞蓟果实。这导致形成半固体糊剂。然后对材料进行机械压榨,以迫使油性级分离开固体材料。在一些实施方式中,级分通过一个或多个过滤器。在一些实施方式中,在碾压、压榨或过滤期间不向该过程施加外部热量。
[0105] 在一些实施方式中,通过冷榨水飞蓟果实获得的油性级分被再次添加至通过洗涤经脱脂的水飞蓟果实获得的提取物。将水飞蓟油再次添加至提取物增加了终产物中水飞蓟素的释放率。在替选的实施方式中,添加不同于水飞蓟油的植物油以增加水飞蓟素的释放率。本文公开的用作添加剂的植物来源的油的非限制性实例是,诸如椰子油、玉米油、籽油、橄榄油棕榈油花生油、油菜籽油、芥花油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花油、扁桃仁油、山毛榉坚果油、巴西坚果油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、蒙刚果坚果油(mongongo nut oil)、美洲山核桃油、松子油、开心果油、核桃油、葡萄柚籽油、柠檬油、橙油、苦瓜油、水葫芦油、冬南瓜籽油、南瓜籽油、西瓜籽油、阿萨伊油、黑籽油、黑加仑籽油、琉璃苣籽油、亚麻籽油、苋菜油、杏仁油、苹果籽油、阿甘油、鳄梨油、巴巴苏油、山嵛油(ben oil)、婆罗洲脂坚果油(borneo tallow nut oil)、豆荚油(稻子豆油)、可可脂(有时被称为可可油)、苍子油、葵花油、考胡棕油(cohune oil)、芫荽籽油、枣籽油、地咖油、亚麻荠油、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油、红麻籽油、棉籽油、扁柄草油、玛芙油(mafura oil)、鲁拉油、白芒花籽油、芥末油、皂脚油(niger seed oil)、肉豆蔻油、秋葵籽油、紫苏籽油、柿子籽油、巴西油桃木果油(pequi oil)、霹雳果油、石榴籽油、罂粟籽油、巴卡斯油、李子仁油(prune kernel oil)、藜麦油、盏金花油、米糠油、青刺果油(royle oil)、印加果油、人心果油、巴套阿酒实棕油(seje oil)、乳油木果油、洋地栗油(taramira oil)、茶籽油、油莎豆油(或油莎草油)、烟草籽油、番茄籽油、小麦胚芽油、琼脂油、香旱芹籽油(ajwain oil)、当归根油、茴香油、阿魏油、罗勒油、月桂油、佛手柑油、黑胡椒油、布枯叶油、桦木油、樟脑油、大麻花精油、四季橘油、酸柑精油、葛缕子油、小豆蔻籽油、胡萝卜籽油、香柏油(或松木油)、洋甘菊油、菖蒲油、肉桂油、香橼油、香茅油、香紫苏油、椰子油、咖啡油、芫荽油、艾菊油(圣经叶油(bible leaf oil))、广木香油、蔓越莓籽油、荜澄茄油、枯茗油、柏树油、干膜莎草油、咖喱叶油、印蒿油(davana oil)、土木香油、榄香油、桉树油、茴香籽油、胡芦巴油、冷杉油、乳香油、高良姜油、格蓬油、老鹳草油、姜油、秋麒麟草油、蜡菊油、山核桃坚果油、辣根油、茉莉油、杜松子油、薰衣草油、白千层属茶树油(melaleuca see tea tree oil)、蜂花油(melissa oil)、薄荷油(mint oil)、辣木油、艾蒿油、没药油、桃金娘印度楝油或印度楝树油、牛至油、鸢尾草油、欧芹油、广藿香油、紫苏精油、唇萼薄荷油、椒样薄荷油(peppermint oil)、松树油、玫瑰油、玫瑰果油、迷迭香油、玫瑰木油、鼠尾草油、黄樟油、香薄荷油、锯棕榈油、五味子油、绿薄荷油、杉油、八角茴香油、龙蒿油、茶树油、百里香油、香根草油(岩兰草油)和蓍草油。
[0106] 在一些实施方式中,用于公开的方法中的动物来源的油的实例包括但不限于骨油、鳕鱼肝油、鱼油、鹅脂、大比目鱼肝油、猪油、鲱鱼油、牛脚油、液牛油、鲑鱼油、沙丁鱼油、鲨鱼油、羊毛油和牛羊油。在一些实施方式中,用于公开的方法中的石油化学来源的油的实例包括但不限于矿物油、硅酮油、凡士林和C9-20烷烃的混合物。
[0107] 在一些实施方式中,对干提取物的要求是优选35重量%至70重量%的水飞蓟素的含量,该水飞蓟素部分含有以下级分:40重量%至65重量%:水飞蓟宾A和B(非对映异构体混合物,C25H22O10,MW 482.4);10重量%至20重量%:异水飞蓟宾A和B(非对映异构体混合物,C25H22O10,MW 482.4);和20重量%至45重量%:水飞蓟宁和水飞蓟汀(C25H22O10,MW 482.4)。
[0108] 用途和药物组合物
[0109] 本文还公开了包含有效量的本文公开的水飞蓟果实提取物的药物制剂。
[0110] 在一些实施方式中,包含本文公开的水飞蓟果实提取物的药物制剂被用于治疗和预防肝脏和胆囊的功能障碍,特别用于毒性肝损伤(脂肪肝,酒精)、肝机能障碍诸如毒蕈中毒、急性肝衰竭、肝坏死、肝营养不良、肝病、肝硬化、肝纤维化、肝肿大和肝脂肪变性、肝功能不全、和肝炎(特别是丙型肝炎)。
[0111] 在一些实施方式中,包含本文公开的水飞蓟果实提取物的药物制剂被用于治疗和预防肝脏疾病,诸如肝片吸虫病、肝炎、伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、脂肪肝病(FLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、艾欧吉勒综合征、胆管闭锁、半乳糖血症、胆结石、血色沉着病、肝癌、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LALD)、卟啉症、醋氨酚肝中毒、雷尔氏综合征、结节病、酪氨酸血症、威尔森病、吉尔伯特综合征、肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
[0112] 本文公开的水飞蓟果实提取物可以药物制剂的形式以剂量单位提供。在一些实施方式中,该制剂以单独部分的形式存在,例如片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、栓剂和安瓿瓶,其活性物质含量任选地对应于单剂量的分数或倍数。剂量单位可以含有例如1、2、3或4个单剂量。单剂量优选含有一次施用所分配的并且通常对应于整个日剂量或日剂量的一半、三分之一或四分之一的活性物质的量。
[0113] 无毒的、惰性的、药学上适合的载体物质应理解为意指所有类型的固体的、半固体的、或液体的稀释剂、填充剂和制剂佐剂。
[0114] 片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、糖浆剂、混悬剂和乳剂被称为优选的药物剂型。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂除了常规载体物质之外还可含有一种或多种活性物质,诸如a)填充剂和增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮,c)保湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂、碳酸和碳酸钠,e)溶解性阻滞剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸附剂,例如高岭土膨润土,以及i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和固体聚乙二醇,或a)至i)的物质的混合物。
[0115] 片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以提供有任选含有遮光剂的常规的包衣和壳,并且还可以具有使得它们仅在肠道或优选肠道的特定部位中、任选地以延迟的方式递送一种或多种活性物质的组成,其中,聚合物质和蜡例如可用作囊封化合物。
[0116] 一种或多种活性物质也可以以微囊化形式存在,任选地含有一种或多种上述载体物质。
[0117] 除一种或多种活性物质外,栓剂还可以含有常规的水溶性或水不溶性载体物质,例如聚乙二醇、脂肪(例如可可脂)、和高级酯(例如,C14醇与C16脂肪酸)、或这些物质的混合物。
[0118] 除了一种或多种活性物质外,溶液和乳剂还可以含有常规的载体物质,诸如溶剂、增溶剂和乳化剂,例如水,乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苄醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲酰胺,油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油,甘油,甘油缩甲,四氢糠醇,聚乙二醇,和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,或这些物质的混合物。
[0119] 除一种或多种活性物质外,混悬剂还可含有常规的载体物质,诸如液体稀释剂(例如水、乙醇和丙二醇)、悬浮剂(例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯)、微晶纤维素、偏氢氧化、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、或这些物质的混合物。所提及的制剂形式还可以含有染料、防腐剂、及增香剂和增味剂(例如椒样薄荷油和桉树油)、及甜味剂(例如糖精)。
[0120] 本文公开了含有其内描述的任一工艺的产物的膳食补充组合物。在一些实施方式中,膳食补充组合物是片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液、糖浆剂、混悬剂或乳剂。在一些实施方式中,膳食补充组合物用于改变肝功能。在一些实施方式中,膳食补充组合物用于治疗和预防肝脏疾病,诸如肝片吸虫病、肝炎、伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、脂肪肝病(FLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、艾欧吉勒综合征、胆管闭锁、半乳糖血症、胆结石、血色沉着病、肝癌、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LALD)、卟啉症、醋氨酚肝中毒、雷尔氏综合征、结节病、酪氨酸血症、威尔森病、吉尔伯特综合征、肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
[0121] 另外的实施方式
[0122] 实施方式1:本文公开了通过以下工艺获得的强效的水飞蓟提取物:
[0123] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
[0124] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0125] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤所述经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0126] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0127] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0128] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体;
[0129] 其中,产物具有90%或更大的水飞蓟素释放率。
[0130] 实施方式2:根据实施方式1所述的产物,其中,(b)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0131] 实施方式3:根据实施方式1或2所述的产物,其中,(d)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0132] 实施方式4:根据实施方式1-3中任一项所述的产物,其中,(e)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0133] 实施方式5:根据实施方式1-4中任一项所述的产物,其中,(c)和/或(f)的经干燥的提取物被粉碎。
[0134] 实施方式6:根据实施方式1-5中任一项所述的产物,其中,在步骤(d)之前,将(c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。
[0135] 实施方式7:根据实施方式1-6中任一项所述的产物,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过冷榨水飞蓟果实来获得。
[0136] 实施方式8:根据实施方式1-6中任一项所述的产物,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用有机溶剂洗涤水飞蓟果实来获得。
[0137] 实施方式9:根据实施方式8所述的产物,其中,溶剂是烃溶剂。
[0138] 实施方式10:根据实施方式1-6中任一项所述的产物,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用超临界气体或流体提取来获得。
[0139] 实施方式11:根据实施方式10所述的产物,其中,利用超临界二氧化碳进行提取。
[0140] 实施方式12:根据实施方式1-11中任一项所述的产物,其中,(a)的获得的油性水飞蓟提取物是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%,其中,剩余的65重量%至95重量%是经脱脂的水飞蓟果实。
[0141] 实施方式13:根据实施方式1-12中任一项所述的产物,其中,(b)的溶剂是醇。
[0142] 实施方式14:根据实施方式13所述的产物,其中,溶剂是乙醇。
[0143] 实施方式15:根据实施方式1-14中任一项所述的产物,其中,(c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇甲醇或丙酮。
[0144] 实施方式16:根据实施方式15所述的产物,其中,(c)的溶剂是乙酸乙酯。
[0145] 实施方式17:根据实施方式1-16中任一项所述的产物,其中,实施方式(d)的溶剂是醇。
[0146] 实施方式18:根据实施方式17所述的产物,其中,溶剂是乙醇。
[0147] 实施方式19:根据实施方式1-18中任一项所述的产物,其中,(e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。
[0148] 实施方式20:根据实施方式19所述的产物,其中,(e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。
[0149] 实施方式21:根据实施方式1-20中任一项所述的产物,其中,产物具有91%或更大的水飞蓟素释放率。
[0150] 实施方式22:本文公开了包含水飞蓟提取物和油的水飞蓟产物。
[0151] 实施方式23:根据实施方式22所述的水飞蓟产物,其中,水飞蓟提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得。
[0152] 实施方式24:根据实施方式22或23所述的水飞蓟产物,其中,经脱脂的水飞蓟果实通过冷榨从而去除水飞蓟油来获得。
[0153] 实施方式25:根据实施方式22-24中任一项所述的水飞蓟产物,其中,油是植物油、动物油、石油、或其任何组合。
[0154] 实施方式26:根据实施方式22-25中任一项所述的水飞蓟产物,其中,油是蔬菜油、精油、草药油、或其任何组合。
[0155] 实施方式27:根据实施方式22-26中任一项所述的水飞蓟产物,其中,油是水飞蓟油。
[0156] 实施方式28:根据实施方式22-27中任一项所述的水飞蓟产物,其中,水飞蓟油通过对水飞蓟果实脱脂来获得。
[0157] 实施方式29:根据实施方式22-28中任一项所述的水飞蓟产物,其中,脱脂的方法是冷榨。
[0158] 实施方式30:根据实施方式22-29中任一项所述的水飞蓟产物,其中,水飞蓟提取物通过用乙酸乙酯、乙醇或甲醇洗涤经脱脂的水飞蓟果实和随后去除所述溶剂来获得。
[0159] 实施方式31:根据实施方式22-30中任一项所述的水飞蓟产物,其中,产物通过将水飞蓟油与溶剂化的水飞蓟提取物组合并去除所有溶剂来获得。
[0160] 实施方式32:本文公开了含有治疗有效量的实施方式1-31中任一项所述的产物的药物组合物。
[0161] 实施方式33:根据实施方式32所述的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体。
[0162] 实施方式34:根据实施方式32所述的药物组合物,其中,药物组合物是片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、糖浆剂、混悬剂或乳剂。
[0163] 实施方式35:本文公开了用于通过施用实施方式1-31中任一项所述的产物来治疗或预防受试者中的肝脏、胃或胆囊的疾病的方法。
[0164] 实施方式36:根据实施方式35所述的用于治疗或预防肝脏疾病的方法,其中,肝病是毒性肝损伤、肝机能障碍、急性肝衰竭、肝坏死、肝营养不良、肝硬化、肝纤维化、肝肿大、肝脂肪变性、肝功能不全和肝炎。
[0165] 实施方式37:根据实施方式35所述的方法,其中,肝脏疾病选自由以下组成的组:肝片吸虫病、肝炎、伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、脂肪肝病(FLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、艾欧吉勒综合征、胆管闭锁、半乳糖血症、胆结石、血色沉着病、肝癌、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LALD)、卟啉症、醋氨酚肝中毒、雷尔氏综合征、结节病、酪氨酸血症、威尔森病、吉尔伯特综合征、肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
[0166] 实施方式38:根据实施方式36所述的方法,其中,肝炎是丙型肝炎。
[0167] 实施方式39:根据实施方式37所述的方法,其中,肝脏疾病是非酒精性脂肪肝病。
[0168] 实施方式40:本文公开了用于制备具有90%或更大的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法,所述方法包括:
[0169] (a)提供通过对水飞蓟果实脱脂获得的油性水飞蓟提取物;
[0170] (b)将来自(a)的油性提取物置于有机溶剂中以形成溶液;
[0171] (c)提供来自经脱脂的水飞蓟果实的另外的提取物,其中,该另外的提取物通过用溶剂洗涤经脱脂的水飞蓟果实并随后去除所述溶剂来获得;
[0172] (d)将来自(c)的另外的提取物置于溶剂中以形成溶液;
[0173] (e)将(b)的溶液与(d)的溶液组合以形成组合的提取物溶液,使得来自(a)的油性提取物在(f)的终产物中的量是0.5重量%至10.0重量%;
[0174] (f)去除(e)的组合的提取物溶液的溶剂以获得固体,和任选地粉碎所述固体。
[0175] 实施方式41:根据实施方式40所述的方法,其中,(b)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0176] 实施方式42:根据实施方式40或41所述的方法,其中,(d)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0177] 实施方式43:根据实施方式40-42中任一项所述的方法,其中,(e)的溶液被浓缩和/或被过滤。
[0178] 实施方式44:根据实施方式40-43中任一项所述的方法,其中,(c)和/或(f)的经干燥的提取物被粉碎。
[0179] 实施方式45:根据实施方式40-44中任一项所述的方法,其中,在步骤(d)之前,将(c)的经干燥的提取物在有机溶剂中再次溶剂化,任选地浓缩和/或任选地过滤,和干燥,和任选地粉碎。
[0180] 实施方式46:根据实施方式40-45中任一项所述的方法,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过冷榨水飞蓟果实来获得。
[0181] 实施方式47:根据实施方式40-45中任一项所述的方法,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用有机溶剂洗涤水飞蓟果实来获得。
[0182] 实施方式48:根据实施方式47所述的方法,其中,溶剂是烃溶剂。
[0183] 实施方式49:根据实施方式40-45中任一项所述的方法,其中,(a)的油性水飞蓟提取物通过用超临界气体或流体提取或通过与超临界气体或流体组合的提取来获得。
[0184] 实施方式50:根据实施方式49所述的方法,其中,利用超临界二氧化碳进行提取。
[0185] 实施方式51:根据实施方式40-50中任一项所述的方法,其中,(a)的获得的油性水飞蓟提取物是未处理的水飞蓟果实的5重量%至35重量%,其中,剩余的65重量%至95重量%是经脱脂的水飞蓟果实。
[0186] 实施方式52:根据实施方式40-51中任一项所述的方法,其中,(b)的溶剂是醇。
[0187] 实施方式53:根据实施方式52所述的方法,其中,溶剂是乙醇。
[0188] 实施方式54:根据实施方式40-53中任一项所述的方法,其中,(c)的溶剂是乙酸乙酯、乙醇或甲醇。
[0189] 实施方式55:根据实施方式54所述的方法,其中,(c)的溶剂是乙酸乙酯。
[0190] 实施方式56:根据实施方式40-55中任一项所述的方法,其中,实施方式(d)的溶剂是醇。
[0191] 实施方式57:根据实施方式56所述的方法,其中,溶剂是乙醇。
[0192] 实施方式58:根据实施方式40-57中任一项所述的方法,其中,(e)中的油性提取物的量是0.5重量%至6.0重量%。
[0193] 实施方式59:根据实施方式58所述的方法,其中,(e)中的油性提取物的量是1重量%至3重量%。
[0194] 实施方式60:本文公开了根据实施方式40-59中任一项所述的产物,其中,产物具有91%或更大的水飞蓟素释放率。
[0195] 实施方式61:本文公开了用于制备包含水飞蓟提取物和油的增强的水飞蓟提取物的方法,其中,添加所述油至所述水飞蓟提取物导致水飞蓟素释放率提高。
[0196] 实施方式62:根据实施方式61所述的方法,其中,油源自植物来源、动物来源或石油化学来源。
[0197] 实施方式63:根据实施方式61或62所述的方法,其中,油源自植物。
[0198] 实施方式64:根据实施方式61-63中任一项所述的方法,其中,油源自果实、种子或蔬菜。
[0199] 实施方式65:根据实施方式61-64中任一项所述的方法,其中,油源自水飞蓟果实和/或种子。
[0200] 实施方式66:根据实施方式61-65中任一项所述的方法,其中,释放率提高1.0%或更多。
[0201] 实施方式67:根据实施方式61-66中任一项所述的方法,其中,释放率提高5.0%或更多。
[0202] 实施方式68:根据实施方式61-67中任一项所述的方法,其中,释放率提高10.0%或更多。
[0203] 实施方式69:根据实施方式61-68中任一项所述的方法,其中,释放率提高20.0%或更多。
[0204] 实施方式70:本文公开了含有根据实施方式1-31中任一项所述的产物的膳食补充组合物。
[0205] 实施方式71:根据实施方式70所述的膳食补充组合物,其中,膳食补充组合物是片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液、糖浆剂、混悬剂或乳剂。
[0206] 实施方式72:根据实施方式70或71所述的膳食补充组合物,其用于改变肝功能。
[0207] 实施例
[0208] 实施例1
[0209] 使用符合Ph.Eur.和USP要求的溶出装置测定水飞蓟素异构体在水飞蓟产物中的溶出。溶出装置具有桨状构造,并且溶出介质是pH 7.5(脱气)的缓冲溶液。
[0210] 根据以上[0034]段中的步骤而没有在步骤(e)中添加步骤(a)和步骤(b)的油级分来制备提取物1。根据[0034]段中的所有步骤(a)至步骤(f)来制备提取物2。
[0211]样品 溶出时间 溶出的水飞蓟素量,以%计
提取物1 30分钟后 >80.0%
提取物2 30分钟后 >90.0%
[0212] 实施例2
[0213] 提取物2的气相色谱分析得出脂肪酸含量为3.8重量%。提取物1的气相色谱分析得出脂肪酸含量为1.0重量%。
[0214] 尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方式,但是对于本领域技术人员而言显而易见的是,此类实施方式仅作为实例提供。在不脱离本发明的情况下,本领域技术人员现在将想到许多变型、改变和替选。应当理解,本文描述的本发明的实施方式的各种替选方案可以用于实施本发明。以下权利要求意在限定本发明的范围,并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
[0215] 实施例3
[0216] 临床试验1
[0217] 参与者将被随机分配接受水飞蓟素或维生素补充剂。参与者将从一群感染有丙型肝炎的个体中招募,并且将每天接受补充剂,持续18个月,每6个月获得测量。将每天服用一粒含有210mg水飞蓟素的片剂。待评估的测量将包括:研究中的保留、与研究任务的依从性、自我描述的症状、丙氨酸转氨酶水平、血清胶原标志物、腹部超声、病毒载量和清除率、以及生活质量
[0218] 临床试验2
[0219] 该研究将是一项双盲安慰剂对照试验。我们将比较每天施用的含有400mg水飞蓟素的水飞蓟素片剂和低剂量维生素制剂(安慰剂)的4周疗程,然后进行总共8周的随访以评估治疗响应。我们的随机对照试验的结果是症状和体征、肝功能正常化、恢复正常活动的时间以及幸福感的改善。将测试新鲜采集的血清的抗HAV IgM、抗HBc Igm、抗HBs、HBs Ag、抗HCV抗体、HCV-RNA、抗HDV IgM、抗HEV IgM、CMV和EBV,以及丙氨酸转氨酶(ALT)、AST、直接和总胆红素。
[0220] 临床试验3
[0221] 该研究将是一项开放标签、随机的、剂量探索研究。将有三组对应于三种不同的IdB 1016剂量:314mg tid、624mg tid和942mg tid。每组将有15名被诊断出患有慢性丙型肝炎的患者,并将其分为5例II期纤维化(脉纤维化)患者、5例III期纤维化(桥接纤维化)患者、和5例IV期纤维化(代偿性肝硬化)患者。治疗持续时间将为12周。治疗停止后将对患者再随访4周,以评估所测参数的残余影响。患者将在第21天(筛选)、第1天(治疗开始)、第29天、第57天、第85天(治疗结束)和第113天(洗脱后的随访)被进行临床随访。
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