修饰的抗体恒定区
专利汇可以提供修饰的抗体恒定区专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及犬科动物IgG Fc结构域，其 氨 基酸序列包含至少一个选自以下各项的突变：-用酪氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸15.1；-用苏氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸16；以及，-用谷氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸18。本发明还涉及包含犬科动物IgG Fc结构域的Fc融合蛋白，其与肽或 蛋白质 或工程化的配体结合蛋白或VHH结构域遗传连 锁 ，以及涉及包含犬科动物IgG Fc结构域的 抗体 。，下面是修饰的抗体恒定区专利的具体信息内容。
1.一种犬科动物IgG Fc结构域，其氨基酸序列包含至少一个选自以下各项的突变：
-用酪氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸15.1；
-用苏氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸16；以及
-用谷氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸18。
2.根据权利要求1所述的犬科动物IgG Fc结构域，与不包含氨基酸残基突变的相应亲
本犬科动物IgG Fc结构域相比，所述犬科动物IgG Fc结构域对犬科动物FcRn具有增加的结合亲和力。
3.根据权利要求2所述的犬科动物IgG Fc结构域，其中，所述结合亲和力在pH6.0增加。
4.根据前述权利要求中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域，其中，所述IgG选自狗
IgG2、狗IgG3和狗IgG4，并且优选为狗IgG2或狗IgG4。
5.根据前述权利要求中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域，是狗(家犬，Canis
lupus familiaris)IgG Fc结构域。
6.根据前述权利要求中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域，包含选自SEQ ID NO:1
和SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域，其氨基酸序列包括：
-用酪氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸15.1；
-用苏氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸16；以及
-用谷氨酸取代根据C-结构域的IMGT编号系统的CH2结构域的氨基酸18。
8.一种Fc融合蛋白，包含权利要求1至7中任一项所定义的犬科动物IgG Fc结构域，其
与肽或蛋白质或工程化的配体结合蛋白或VHH结构域遗传连锁。
9.一种抗体，包含如前述权利要求中任一项所定义的犬科动物IgG Fc结构域。
10.根据权利要求9所述的抗体、或根据权利要求8所述的Fc融合蛋白，与相应的野生型或亲本抗体或Fc融合蛋白相比，具有延长的体内半衰期。
11.根据权利要求9或10所述的抗体、或根据权利要求8或10所述的Fc融合蛋白，其为治疗性的、诊断性的用于畜牧技术应用或用于研究，特别是用于治疗炎性或免疫疾病的研究。
12.根据权利要求11所述的抗体或Fc融合蛋白，其中，所述炎性疾病是皮肤炎性疾病例如特应性皮炎、或骨关节疾病例如骨关节炎或退行性关节病、癌症或过敏症。
13.根据权利要求9至11所述的抗体、或根据权利要求8或10至11所述的Fc融合蛋白，与选自的下列的表位结合：IL-31、IL31R、IL13、IL4、IL4R、IL13R、IL-5、IL23、IL22、IGF-1、CCL17、CD14、CD-20、CD-52、CD40、CD50、CD80、CD154、CD163、CX3CL1、CCR2、CXCR2、CGRP、CHST14抗体、TNF-α、TNFR1 HER-1、HER-2、Ig-E、NGF、PD-1、PD-L1、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.7、TSLP、TGF-β、p53蛋白、Flt3配体、GM-CSF、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的蛋白质或肽、MMP-13、MMP-3、MMP-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5、uPA、uPAR、参与阻断活化或调节与炎性疾病相关的先天免疫或适应性免疫的可溶性受体例如TSLPR或TARC、17-IA、4-1BB、4Dc、6-酮-PGF1a、8-异-PGF2a、8-氧代-dG、A1腺苷受体、A33、ACE、ACE-2、激活素、激活素A、激活素AB、激活素B、激活素C、激活素RIA、激活素RIA ALK-2、激活素RIB ALK-4、激活素RIIA、激活素RIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAMS、ADAM9、ADAMTS、地址素、aFGF、ALCAM、ALK、ALK-1、ALK-7、α-1-抗胰蛋白酶、α-V/β-1拮抗剂、ANG、Ang、APAF-1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、Artemin、抗Id、天冬氨素、心房利钠因子、av/b3整合素、Axl、b2M、B7-1、B7-2、B7-H、B淋巴细胞刺激物(BlyS)、BACE、BACE-1、Bad、BAFF、BAFF-R、Bag-1、BAK、Bax、BCA-1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b-ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL-CAM、BLK、BMP、BMP-2、BMP-2a、BMP-3成骨素、BMP-4、BMP-2b、BMP-5、BMP-6 Vgr-1、BMP-7(OP-1)、BMP-8(BMP-8a，OP-2)、BMPR、BMPR-IA(ALK-3)、BMPR-IB(ALK-6)、BRK-2、RPK-1、BMPR-II(BRK-3)、BMPs、b-NGF、BOK、蛙皮素、骨源性神经营养因子、BPDE、BPDE-DNA、BTC、补体因子3(C3)、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD-
8、降钙素、cAMP、癌胚抗原(CEA)、癌相关抗原、组织蛋白酶A、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C/DPPI、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶V、组织蛋白酶X/ZIP、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD15、CD16、CD18、CD19、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33(p67蛋白)、CD34、CD38、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、肉毒杆菌毒素、产气荚膜梭菌毒素、CKb8-
1、CLC、CMV、CMV UL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、细胞角蛋白肿瘤相关抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、衰变加速因子、des(1-3)-IGF-1(脑IGF-1)、Dhh、地高辛、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB-
1)、EMA、EMMPRIN、ENA、内皮素受体、脑啡肽酶、eNOS、Eot、嗜酸细胞活化趋化因子1、EpCAM、肝配蛋白B2/EphB4、EPO、ERCC、E-选择素、ET-1、因子IIa、因子VII、因子VII1、因子IX、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、Fas、FcR1、FEN-1、铁蛋白、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、纤维蛋白、FL、FLIP、Flt-4、卵泡刺激素、分形趋化因子、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、气体6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3(Vgr-2)、GDF-5(BMP-14，CDMP-1)、GDF-6(BMP-13，CDMP-2)、GDF-7(BMP-12，CDMP-3)、GDF-8(肌肉生长抑制素)、GDF-9、GDF-15(MIC-1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRα-1、GFR-α1、GFR-alpha2、GFR-α3、GITR、胰高血糖素、Glut4、糖蛋白IIb/IIIa(GP11b/IIIa)、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、生长激素释放因子、半抗原(NP-cap或NIP-cap)、HB-EGF、HCC、HCMV gB包膜糖蛋白、HCMV)gH包膜糖蛋白、HCMV UL、造血生长因子(HGF)、Hep B gp120、乙酰肝素酶、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB-4)、单纯疱疹病毒(HSV)gB糖蛋白、HSV gD糖蛋白、HGFA、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MM)、HIV gp120、HIV 1MB gp120 V3环、HLA、HLA-DR、HM1.24、HMFG PEM、HRG、Hrk、人心肌肌球蛋白、人巨细胞病毒(HCMV)、人生长激素(HGH)、HVEM、1-309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受体、IGF、IGF结合蛋白、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-
8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-18R、干扰素(INF)-α、INF-β、INF-γ、抑制素、iNOS、胰岛素A链、胰岛素B链、整合素α2、整合素α3、整合素α4、整合素α4/β1、整合素α4/β7、整合素α5(αV)、整合素α5/β1、整合素α5/β3、整合素α6、整合素β1、整合素β2、干扰素γ、IP-10、I-TAC、JE、血管舒缓素2、血管舒缓素5、血管舒缓素6、血管舒缓素11、血管舒缓素12、血管舒缓素14、血管舒缓素15、血管舒缓素L1、血管舒缓素L2、血管舒缓素L3、血管舒缓素L4、KC、KDR、角质形成细胞生长因子(KGF)、层粘连蛋白5、LAMP、LAP、LAP(TGF-1)、潜在TGF-1、潜在TGF-
1bp1、LBP、LDGF、LECT2、Lefty、Lewis-Y抗原、Lewis-Y相关抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、脂蛋白、LIX、LKN、Lptn、L-选择素、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺表面活性物质、促黄体激素、淋巴毒素β受体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、金属蛋白酶、MGDF受体、MGMT、MHC(HLA-DR)、MIF、MIG、MIP、MIP-1-α、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、粘蛋白(Mud1)、MUC18、苗勒氏管抑制物质、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-钙黏着蛋白、NCA 90、NCAM、NCAM、脑啡肽酶、神经营养因子-3、-4或-6、面神经元、NGFR、NGF-β、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、甲状旁腺激素、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-钙粘素、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、PIGF、PLP、PP14、胰岛素原、前列腺素、蛋白C、PS、PSA、PSCA、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、松弛素A链、松弛素B链、肾素、呼吸道合胞病毒(RSV)F、RSV Fgp、Ret、类风湿因子、RLIP76、RPA2、RSK、5100、SCF/KL、SDF-1、丝氨酸、血清白蛋白、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72(肿瘤相关糖蛋白-72)、TARC、TCA-3、T细胞受体(例如，T细胞受体α/β)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、睾丸PLAP样碱性磷酸酶、TfR、TGF、TGF-α、TGF-βPan特异性、TGF-βR1(ALK-5)、TGF-βRII、TGF-βRIIb、TGF-βRIII、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5、凝血酶、胸腺Ck-1、甲状腺刺激素、Tie、TIMP、TIQ、组织因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-αβ、TNF-β2、TNFc、TNF-RII、TNFRSF10A(TRAIL R1 Apo-2，DR4)、TNFRSF10B(TRAIL R2)DR5、KILLER，TRICK-2A，TRICK-B)、TNFRSF10C(TRAIL R3DcR1，LIT，TRID)、TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2，TRUNDD)、TNFRSF11A(RANK ODF R，TRANCE R)、
TNFRSF11B(OPG OCIF、TR1)、TNFRSF12(TWEAK R FN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFF R)、TNFRSF14(HVEM ATAR，HveA，LIGHTR，TR2)、TNFRSF16(NGFR p75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITR AITR)、TNFRSF19(TROY TAJ，TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNF RI CD120a，p55-60)、TNFRSF1B(TNF R11 CD120b，p75-80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbR TNF RIII，TNFC R)、TNFRSF4(OX40 ACT35，TXGP1 R)、TNFRSF5(CD40 p50)、TNFRSF6(Fas Apo-1，APT1，CD95)、TNFRSF6B(DcR3 M68，TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4-1BB CD137，ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFRSF25(DR3 Apo-3，LARD，TR-3，TRAMP，WSL-1)、TNFSF10(TRAIL Apo-2配体，TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANK配体ODF，OPG配体)、TNFSF12(TWEAK Apo-3配体，DR3配体)、TNFSF13(APRIL TALL2)、TNFSF13B(BAFF BLYS，TALL1，THANK，TNFSF20)、TNFSF14(LIGHT HVEM配体，LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITR配体AITR配体，TL6)、TNFSF1A(TNF-α连结素，DIF，TNFSF2)、TNFSF1B(TNF-b LTa，TNFSF1)、TNFSF3(LTb TNFC，p33)、TNFSF4(OX40配体gp34，TXGP1)、TNFSF5(CD40配体CD154，gp39，HIGM1，IMD3，TRAP)、TNFSF6(Fas配体Apo-
1配体、APT1配体)、TNFSF7(CD27配体CD70)、TNFSF8(CD30配体CD153)、TNFSF9(4-1BB配体CD137配体)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、转移受体、TRF、Trk、TROP-2、TSG、肿瘤相关抗原CA125、表达Lewis Y相关碳水化合物的肿瘤相关抗原、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR-1、尿激酶、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-钙粘着蛋白、VE-钙粘蛋白-2、VEFGR-1(flt-1)、VEGF、VEGFR、VEGFR-3(fit-4)、VEGI、VIM、病毒抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNR整合素、血管性血友病因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD、和激素和生长因子的受体。
14.根据权利要求9至11所述的抗体、或根据权利要求8或10至11所述的Fc融合蛋白，与选自包含以下各项的组的寄生虫表位结合：包括T细胞活化抑制剂的暴露的抗原，例如p36、Iris、Salp15和IL-2结合蛋白、64P蜱蛋白、Salp15、Salp25D、HL34、P29、RIM36、钙网蛋白、Tick组胺释放因子(tHRF)和AamAV422、隐藏抗原例如Bm86蛋白、铁蛋白例如铁蛋白2、HIFER1和HIFER2、丝氨酸蛋白酶抑制剂例如RAS-3、RAS-4和RIM36、4D8、Subolesin(SUB)/Akirin、HLS1丝氨酸蛋白酶抑制剂、HLS2丝氨酸蛋白酶抑制剂、P27/P30肌钙蛋白I样蛋白质、钙网蛋白、Bm91、voraxin、围食膜因子、akirins、中肠粘蛋白、接近GaIβ1-4GlcNAc-α-O-R聚糖的Manα1-6、Maxadilan因子(MAX)、唾液腺裂解液(SGL)、唾液腺蛋白15(SP15)、微丝蚴IgM活化抗原例如多肽P34、多肽P38、14-16kDa微丝蚴抗原、63kDa微丝蚴抗原或73kDA微丝蚴抗原、微丝蚴IgG激活抗原例如36kDa抗原、38kDa抗原、71kDa抗原或84kDa抗原、第三阶段幼虫抗原例如多肽P200、P130、P100、P80、P75、P38、P34、P32、P21、P15、14kDa抗原、20kDa抗原、30kDa抗原、34kDa抗原、35kDa主要表面抗原或39kDa抗原、第四阶段幼虫抗原例如39kDa抗原、66kDa抗原、24/23kDa双抗原、15kDa抗原、31kDa抗原、39kDa抗原、42kDa抗原、55kDa抗原、59kDa抗原、70kDa抗原、97kDa抗原或207kDa抗原、成人阶段抗原例如15kDa抗原、20kDa抗原或38kDa抗原、和通用抗原例如DiAg、Di5(表皮)抗原、体细胞抗原例如原肌球蛋白、主要精子蛋白、P22U或小热休克蛋白12.6、表面抗原例如木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶或GADPH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)、排泄-分泌(E/S)产物，例如磷酸丙糖异构酶、热休克蛋白70(HSP70)和甲状腺素运载蛋白。
15.根据权利要求9至11所述的抗体、或根据权利要求8或10至11所述的Fc融合蛋白，其与病原体或病原体衍生的材料结合，例如脂多糖、肽聚糖、细胞壁组分、细胞膜组分、毒素、铁载体、毒力因子、粘附素或参与群体感应的分子、参与激活、阻断或调节先天免疫或适应性免疫的受体，例如Toll样受体或C型凝集素受体等模式识别受体、G蛋白偶联受体、共刺激膜蛋白或免疫检查点抑制剂例如B7蛋白家族、程序性细胞死亡分子(PD)和PD配体(PD-L)、CTLA-4或LAG-3、以及细胞因子例如趋化因子、白细胞介素、干扰素、参与促进或消除炎症，参与激活、阻断或调节先天免疫或适应性免疫的介质。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12
所述的抗体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白，用于作为药物使用。
17.根据权利要求14、15或16所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白，其中，所述药物是治疗性或预防性的。
18.根据权利要求14、15或16所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白，其中，所述药物是疫苗。
19.根据权利要求16所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域，其中，所述药物允许蛋白质例如抗体、激素或生长因子跨上皮屏障如乳腺上皮、肠、肺、阴道或其他粘膜屏障实现递送。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12
所述的抗体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白，用于在选自以下各项的疾病的治疗中使用：炎性疾病、自身免疫疾病、IgG介导的自身免疫疾病、免疫介导的疾病、骨关节炎、特应性皮炎、皮肤炎性疾病、耳炎、传染病和呼吸系统疾病。
21.根据权利要求20所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体或Fc融合蛋白，其中，所述自身免疫疾病选自：大疱性自身免疫性皮肤病、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、血小板减少症、自身免疫性血液病、自身免疫性肌肉骨骼系统疾病、自身免疫性甲状腺疾病、多器官自身免疫性疾病、自身免疫性肾上腺自身免疫性疾病和甲状腺功能减退症。
22.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述大疱性自身免疫性皮肤病包括寻常型天疱疮、落叶性天疱疮、增殖型天疱疮、红斑型天疱疮和大疱性类甲状腺天疱疮。
23.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述自身免疫性血液病选自自身免疫性溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症和系统性红斑狼疮。
24.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述自身免疫性肌肉骨骼系统疾病选自重症肌无力、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多关节炎。
25.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述自身免疫性甲状腺疾病与淋巴细胞性甲状腺炎有关。
26.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白的用途，其中，所述多器官自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮。
27.根据权利要求21所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述自身免疫性肾上腺自身免疫疾病是肾上腺皮质功能减退。
28.根据权利要求20所述的用于使用的犬科动物IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋
白，其中，所述炎性疾病是皮肤炎性疾病例如特应性皮炎、或骨关节病例如骨关节病、或癌症或免疫疾病如过敏症。
29.根据权利要求1至7中任一项所述的IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12所述的抗
体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白，用于在感染性或寄生虫性疾病的治疗中使用。
30.根据权利要求29所述的用于使用的IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白，其中，所述感染性或寄生性疾病选自由狗的体外寄生虫和狗体内寄生虫引起的疾病，和呼吸道感染、泌尿系感染和皮肤病感染，特别是皮肤感染、软组织感染和耳炎，所述狗的体外寄生虫和狗体内寄生虫即蜱(蛛形纲：蜱亚目)、螨(蛛形纲：蜱螨目)、咀毛虱和咬虱(节足动物门：
虱目)、跳蚤(节肢动物门：蚤目)、苍蝇(双翅目：长角亚目和短角亚目)、蚊子(双翅目：蚊科)、沙蝇(双翅目：毛蠓科)、线虫(线形动物们：线虫纲)、吸虫(扁形动物门：吸虫纲)、绦虫(扁形动物门：绦虫纲)和原生动物(原生生物：原生生物类)。
31.根据权利要求30所述的用于使用的IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白，其中，所述感染性呼吸道感染选自由以下各项引起的疾病：支气管败血性博德特氏菌、支原体属(犬科动物小孢子菌，犬科动物霉形体)、链球菌属、大肠杆菌、多杀巴斯德氏菌、葡萄球菌属、CIV/犬科动物流感病毒、CPIV/犬科动物副流感病毒、CnPnV/犬科动物肺炎病毒、CDV/犬科动物瘟热病毒、CRCoV/犬科动物呼吸道冠状病毒、CAdV-2/犬科动物腺病毒2型、CaHV-1/犬科动物疱疹病毒1型。
32.根据权利要求30所述的用于使用的IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白的用途，其中，所述泌尿系感染选自由以下各项引起的疾病：假葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌诱导的疾病、大肠埃希氏菌、棒状杆菌、肠球菌属、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、支原体属、乳酸杆菌属、克雷伯氏菌属、厌氧细菌。
33.根据权利要求30所述的用于使用的IgG Fc结构域、或抗体、或Fc融合蛋白，其中，所述皮肤和软组织感染选自由以下各项引起的疾病：假葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、埃希氏菌诱导的疾病、大肠杆菌、棒状杆菌属、肠球菌属、柠檬酸杆菌属、乳酸杆菌属、克雷伯氏菌属、厌氧细菌、厚皮马拉色菌、马拉色菌属。
34.根据权利要求1至7中任一项所述的IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12所述的抗
体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白作为诊断工具或作为研究工具，特别是炎症或免疫疾病治疗的研究、或用于畜牧业应用的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中，所述畜牧业应用选自：控制动物的繁殖，如动物的发情周期或阉割。
36.一种核酸，编码根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12所述的抗体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白。
37.一种具有权利要求36所述的核酸的表达载体。
38.一种稳定细胞系，其产生根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构
域、或根据权利要求9至12所述的抗体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白，具有如权利要求30所定义的表达载体。
39.根据权利要求38所述的稳定细胞系，选自由以下各项所组成的组：SP2/0、YB2/0、IR983F、那马瓦人骨髓瘤、PERC6、CHO-DG44、CHO-DUK-B11、CHO-K-1、CHO-Lec10、CHO-Lec1、CHO-Lec13、CHO Pro-5、CHO/DHFR-、Wil-2、Jurkat、Vero、Molt-4、COS-7、293-HEK、BHK、K6H6、NS0、SP2/0-Ag14和P3X63Ag8。
40.一种产生根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域、或根据权利
要求9至12的抗体、或根据权利要求8或10至12的Fc融合蛋白的体外方法，包括如下步骤：
(A)在宿主细胞表达如权利要求36所定义的核酸的条件下，向宿主细胞提供具有所述
核酸的表达载体；和，
(B)收集由所述宿主细胞产生的所述抗体恒定区或所述抗体。
41.一种用于与相应的野生型犬科动物IgG Fc结构域相比增加犬科动物IgG Fc区对犬
科动物FcRn的结合亲和力的方法，所述方法包括如权利要求1所描述那样修饰犬科动物IgG Fc结构域。
42.一种用于与相应的野生型犬科动物抗体或Fc融合蛋白相比增加犬科动物抗体或Fc
融合蛋白的体内半衰期的方法，所述方法包括如权利要求1所描述那样修饰所述抗体的犬科动物IgG Fc结构域。
43.一种组合物，包含根据权利要求1至7中任一项所述的犬科动物IgG Fc结构域、或根据权利要求9至12所述的抗体、或根据权利要求8或10至12所述的Fc融合蛋白。
修饰的抗体恒定区
技术领域
背景技术
IgG1-人FcRn复合物稳定性的主要改善发生在取代位于跨Fc-FcRn界面的条带中的残基(M252、S254、T256、H433、N434和Y436)，以及发生在外周残基，如V308、L309、Q311、G385、Q386、P387和N389的较少延伸的取代。通过组合M252Y/S254T/T256E和H433K/N434F/Y436H突变获得对人FcRn具有最高亲和力的变体，并且相对于野生型人IgG1表现出亲和力的增加。
发明内容
1、CLC、CMV、CMVUL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、细胞角蛋白肿瘤相关抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、衰变加速因子、des(1-3)-IGF-1(脑IGF-1)、Dhh、地高辛、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB-
1)、EMA、EMMPRIN、ENA、内皮素受体、脑啡肽酶、eNOS、Eot、嗜酸细胞活化趋化因子1、EpCAM、肝配蛋白B2/EphB4、EPO、ERCC、E-选择素、ET-1、因子IIa、因子VII、因子VII1、因子IX、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、Fas、FcR1、FEN-1、铁蛋白、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、纤维蛋白、FL、FLIP、Flt-4、卵泡刺激素、分形趋化因子、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、气体6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3(Vgr-2)、GDF-5(BMP-14，CDMP-1)、GDF-6(BMP-13，CDMP-2)、GDF-7(BMP-12，CDMP-3)、GDF-8(肌肉生长抑制素)、GDF-9、GDF-15(MIC-1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRα-1、GFR-α1、GFR-α2、GFR-α3、GITR、胰高血糖素、Glut4、糖蛋白IIb/IIIa(GP11b/IIIa)、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、生长激素释放因子、半抗原(NP-cap或NIP-cap)、HB-EGF、HCC、HCMV gB包膜糖蛋白、HCMV)gH包膜糖蛋白、HCMV UL、造血生长因子(HGF)、Hep B gp120、乙酰肝素酶、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB-4)、单纯疱疹病毒(HSV)gB糖蛋白、HSV gD糖蛋白、HGFA、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MM)、HIV gp120、HIV IIIB gp120 V3环、HLA、HLA-DR、HM1.24、HMFG PEM、HRG、Hrk、人心肌肌球蛋白、人巨细胞病毒(HCMV)、人生长激素(HGH)、HVEM、1-
309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受体、IGF、IGF结合蛋白、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-18R、干扰素(INF)-α、INF-β、INF-γ、抑制素、iNOS、胰岛素A链、胰岛素B链、整合素α2、整合素α3、整合素α4、整合素α4/β1、整合素α4/β7、整合素α5(αV)、整合素α5/β1、整合素α5/β3、整合素α6、整合素β1、整合素β2、干扰素γ、IP-10、I-TAC、JE、血管舒缓素2、血管舒缓素5、血管舒缓素6、血管舒缓素11、血管舒缓素12、血管舒缓素14、血管舒缓素15、血管舒缓素L1、血管舒缓素L2、血管舒缓素L3、血管舒缓素L4、KC、KDR、角质形成细胞生长因子(KGF)、层粘连蛋白5、LAMP、LAP、LAP(TGF-1)、潜在TGF-1、潜在TGF-1bp1、LBP、LDGF、LECT2、Lefty、Lewis-Y抗原、Lewis-Y相关抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、脂蛋白、LIX、LKN、Lptn、L-选择素、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺表面活性物质、促黄体激素、淋巴毒素β受体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、金属蛋白酶、MGDF受体、MGMT、MHC(HLA-DR)、MIF、MIG、MIP、MIP-1-α、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、粘蛋白(Muc1)、MUC18、苗勒氏管抑制物质、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-钙黏着蛋白、NCA 90、NCAM、NCAM、脑啡肽酶、神经营养因子-3、-4或-6、面神经元、NGFR、NGF-β、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、甲状旁腺激素、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-钙粘素、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、PIGF、PLP、PP14、胰岛素原、前列腺素、蛋白C、PS、PSA、PSCA、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、松弛素A链、松弛素B链、肾素、呼吸道合胞病毒(RSV)F、RSV Fgp、Ret、类风湿因子、RLIP76、RPA2、RSK、5100、SCF/KL、SDF-1、丝氨酸、血清白蛋白、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72(肿瘤相关糖蛋白-72)、TARC、TCA-3、T细胞受体(例如，T细胞受体α/β)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、睾丸PLAP样碱性磷酸酶、TfR、TGF、TGF-α、TGF-βPan特异性、TGF-βR1(ALK-5)、TGF-βRII、TGF-βRIIb、TGF-βRIII、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5、凝血酶、胸腺Ck-1、甲状腺刺激素、Tie、TIMP、TIQ、组织因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-αβ、TNF-β2、TNFc、TNF-RII、TNFRSF10A(TRAIL R1Apo-2，DR4)、TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5、KILLER，TRICK-2A，TRICK-B)、TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1，LIT，TRID)、TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2，TRUNDD)、TNFRSF11A(RANK ODF R，TRANCE R)、TNFRSF11B(OPG OCIF，TR1)、TNFRSF12(TWEAK R FN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFF R)、TNFRSF14(HVEM ATAR，HveA，LIGHT R，TR2)、TNFRSF16(NGFR p75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITR AITR)、TNFRSF19(TROY TAJ，TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNF RI CD120a，p55-60)、TNFRSF1B(TNF RII CD120b，p75-80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbR TNF RIII，TNFC R)、TNFRSF4(OX40 ACT35，TXGP1 R)、TNFRSF5(CD40p50)、TNFRSF6(Fas Apo-1，APT1，CD95)、TNFRSF6B(DcR3M68，TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4-1BB CD137，ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAIL R2TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFRSF25(DR3 Apo-3，LARD，TR-3，TRAMP，WSL-1)、TNFSF10(TRAIL Apo-2配体，TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANK配体ODF，OPG配体)、TNFSF12(TWEAK Apo-3配体，DR3配体)、TNFSF13(APRIL TALL2)、TNFSF13B(BAFF BLYS，TALL1，THANK，TNFSF20)、TNFSF14(LIGHT HVEM配体，LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITR配体AITR配体，TL6)、TNFSF1A(TNF-a连结素，DIF，TNFSF2)、TNFSF1B(TNF-b LTa，TNFSF1)、TNFSF3(LTb TNFC，p33)、TNFSF4(OX40配体gp34，TXGP1)、TNFSF5(CD40配体CD154，gp39，HIGM1，IMD3，TRAP)、TNFSF6(Fas配体Apo-
1配体，APT1配体)、TNFSF7(CD27配体CD70)、TNFSF8(CD30配体CD153)、TNFSF9(4-1BB配体CD137配体)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、转移受体、TRF、Trk、TROP-2、TSG、肿瘤相关抗原CA125、表达Lewis Y相关碳水化合物的肿瘤相关抗原、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR-1、尿激酶、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-钙粘着蛋白、VE-钙粘蛋白-2、VEFGR-1(flt-1)、VEGF、VEGFR、VEGFR-3(fit-4)、VEGI、VIM、病毒抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNR整合素、血管性血友病因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD、和激素和生长因子的受体；或[0102] -选自包含例如T细胞活化抑制剂的暴露的抗原的组的寄生虫表位，例如p36、Iris、Salp15和IL-2结合蛋白、64P蜱蛋白、Salp15、Salp25D、HL34、P29、RIM36、钙网蛋白、Tick组胺释放因子(tHRF)和AamAV422、隐藏抗原例如Bm86蛋白、铁蛋白例如铁蛋白2、HIFER1和HIFER2、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)例如RAS-3、RAS-4和RIM36、4D8、Subolesin(SUB)/Akirin、HLS1丝氨酸蛋白酶抑制剂、HLS2丝氨酸蛋白酶抑制剂、P27/P30肌钙蛋白I样蛋白质、钙网蛋白、Bm91、voraxin、围食膜因子、akirins、中肠粘蛋白、接近GaIβ
1-4GlcNAc-α-O-R聚糖的Manα1-6、Maxadilan因子(MAX)、唾液腺裂解液(SGL)、唾液腺蛋白
15(SP15)、微丝蚴IgM活化抗原例如多肽P34、多肽P38、14-16kDa微丝蚴抗原、63kDa微丝蚴抗原或73kDA微丝蚴抗原、微丝蚴IgG激活抗原例如36kDa抗原、38kDa抗原、71kDa抗原或
84kDa抗原、第三阶段幼虫抗原例如多肽P200、P130、P100、P80、P75、P38、P34、P32、P21、P15、
14kDa抗原、20kDa抗原、30kDa抗原、34kDa抗原、35kDa主要表面抗原或39kDa抗原、第四阶段幼虫抗原例如39kDa抗原、66kDa抗原、24/23kDa双抗原、15kDa抗原、31kDa抗原、39kDa抗原、
42kDa抗原、55kDa抗原、59kDa抗原、70kDa抗原、97kDa抗原或207kDa抗原、成人阶段抗原例如15kDa抗原、20kDa抗原或38kDa抗原、和通用抗原例如DiAg、Di5(表皮)抗原、体细胞抗原例如原肌球蛋白、主要精子蛋白、P22U或小热休克蛋白12.6、表面抗原例如木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶或GADPH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)、排泄-分泌(E/S)产物，例如磷酸丙糖异构酶、热休克蛋白70(HSP70)和甲状腺素运载蛋白；或
附图说明
具体实施方式
后利用MabSelect SuRe(GE Healthcare Life Sciences)在蛋白A亲和培养基上对亲本B12犬科动物IgG2单克隆抗体和Fc变体进行纯化。利用0.1M甘氨酸pH3.5从蛋白A中洗脱抗体，并在1M TRIS中进行中和。将Dulbecco PBS(Lonza BE17-512Q)中的纯化抗体进行无菌过滤(来自Techno Plastic Products AG的0.2μM无菌过滤器)，并利用Eppendorf生物光在280nm处通过OD读数确定最终浓度。
20℃。通过ELISA测定(如下所述)测定血浆犬科动物IgG浓度。利用Phoenix WinNonlin软件，根据标准非隔室方法计算药代动力学参数、半衰期(t1/2α，t1/2β)和AUC。
receptor-based recycling mechanisms”，J Biol Chem 2014；289：7812-7824.
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