本发明一般涉及药物释放系统，具体地讲，本发明涉及在植入皮下时能释放多肽的生物腐蚀小丸剂。

根据对某些天然多肽临床意义的了解以及对它们的各种合成方法的研究，人们已清楚地认识到：仅在有可能采用方便的控释剂量方法时，这些物质才有临床意义。由于在口服给药时，多肽在消化道内被破坏，因此，它们必须以胃肠道外的形式给药。此外，涉及生物活性多肽的治疗，经常要求患者在相当长的时间内按一定的时间间隔接受注射。鉴于这些限制，人们一直在寻求用于连续胃肠道外给予多肽的某些控释给药系统。尽管已经采用了象泵这样的连续输入系统，但这些方法麻烦，昂贵，且并不完全实用。

人们一直试图采用以生物降解聚合物为基础的现有药物释放系统，例如，用于控释多肽的皮下埋植物。一般将现有的聚合物基质系统以下列方法之一与药物结合：（1）扩散系统，其中在聚合物胶囊中含有药物库，并通过聚合物胶囊壁的小间隙缓慢扩散，以此释放药物;（2）基质侵蚀系统（单石质系统），其中将药物均匀地分布在聚合物基质中，当该聚合物在生物液中分解时，释放出药物;（3）扩散/侵蚀系统，其中，当药物通过聚合物基质扩散时，完成药物释放，并且在该装置的表面不断发生侵蚀时也释放药物。

在实验室研究中，从聚合物系统中释放多肽遇到了许许多多的困难。尽管这些困难是众所周知的，但对它们还没有完全了解，这些困难 可能是各种物理化学因素协同作用的结果。例如，当高浓度的多肽与为刺激埋植物所处的外细胞环境所采用的磷酸盐缓冲生理盐水溶液相接触时，某些多肽趋向于聚集（可能是离子化作用）。已经证实，这一作用是发展扩散型聚合物装置的主要障碍。就选择性多孔聚合物胶囊而言，特别容易出现所谓的聚集作用。这些胶襄具有人工扩散层，该扩散层具有特定尺寸和频率的小孔，通过这些小孔，生物流体先渗入胶囊，将囊包药物溶解，然后再将药物携回在埋植物周围的饱和库（由皮下纤维组织与所存在胶囊的正常反应形成）。在该系统中，根据分子的净负荷和孔径（由分子体积决定），足量的生物流体进入胶囊并达到一临界点。在该临界点出现聚集作用，并且药物呈现出阻碍药物从胶囊扩散的粘胶样作用。

另外，还有一些扩散型胶囊，其原理是药物从聚合物结构的空隙渗出。除少数相对低分子量多肽（例如，促黄体化激素释放激素）外，经证实具有生理意义的多肽分子由于太大而无法从这些胶囊内溢出。

采用聚合物基质释放系统时所产生的困难也可能起因于多肽与聚合物水解副产物或用作润湿剂的某些添加剂之间的反应，或者是这些矛盾的汇合所致。相反，已知单石质聚合物系统呈现大部分侵蚀作用，因此，释放出的药物过多（或全部释放），并且不可能在相当长的时间内提供可信的适宜释放动力学。

也有人采用非聚合物基质装置作为用于释放药物的皮下埋植物。最初人们试用通过压缩药物和赋形剂混合物而制成的小丸剂。但是，这类小丸短时间后即会崩解，因此，呈现出所不期望的活性成份突击效应和短时作用。后来，试用通过“浸渍”（而不是压缩）药物 和赋形剂混合物而形成的小丸剂。实际上，用于控释甾体激素的浸渍小丸剂是通过在严格控制条件下熔融胆甾醇和甾体激素的混合物而制得的。使完全熔融的混合物冷却，并使之重结晶。现已测定，如果制造合适，这种熔合小丸剂在一年或更长的时间内，以比较均匀并连续的方法释放甾体激素。据认为：在这种小丸剂中，既使确实存在着弥散作用，该弥散作用也是相当小的。相反，均匀的释放速率应归因于小丸表面的慢侵蚀作用，即，活性成份均匀地分布于小丸剂的整个表面，并且均匀分布于其体积内。

人们从未将熔合埋植物用于释放多肽的系统。就全熔合小丸剂而言，借助于冷却期间的重结晶作用使之完全熔化，由此形成坚硬的最终基质。这对多肽分子是不可能的，因为多肽分子一旦熔化，即可能裂解成小片段并失去其生物活性。

本发明提供了一种用于皮下埋植，并能连续在胃肠道外释放多肽的，简单，便宜，非聚合物材料的可腐蚀小丸剂。本发明还提供了用于制备这类生物腐蚀小丸剂的方法和设备。

本发明提供了一种具有如下特点的生物腐蚀小丸剂;当将其埋植于皮下时，它能够在长达一年的时间内以均匀，连续的测量给予多肽。该生物腐蚀埋植物是一种部分熔合的小丸剂，该小丸剂含有均匀束缚在一种非聚合物载体基质内的多肽药物，该基质经过熔化，重结晶处理。所述载体是生物可腐蚀的，亲脂性高结晶材料。

该部分熔合小丸剂的制备方法是：将生物可冲刷的非聚合物载体与多肽制成均一混合物，该载体的熔点应低于多肽的熔点。然后将该混合物加热到使载体熔化，但又不使多肽熔化或降解的温度。由此形成部分熔化溶液，此时所有的载体均已熔化，而多肽仅是部 分熔化。然后，使该部分熔化溶液冷却成硬质小丸剂。

载体最好是甾醇（即，胆甾醇或胆甾醇衍生物，或其酯）。也可以用非甾醇载体代替甾醇。所述非甾醇载体在熔化、重结晶并植入体内时，其性质与前述甾醇类似。所述多肽药物可以是任何具有生物活性的多肽，并且，按照优选实施例，应该是生长激素释放激素（GHRH）。必须对多肽和载体加以选择，以保证在熔化载体的混悬液中，在大约为载体的熔化温度下，短时间内，该多肽不会熔化，降解或者说失去其生物活性。

可以在具有碳氟化合物表面的腔内形成小丸剂，借此避免粘结。可以将糊状的载体和多肽的均匀混合物加到该腔内。具体地讲，把该混合物制成醇糊，并将计算量的糊加到腔内，然后从该混合物内蒸掉醇，在腔内留下载体和多肽。最好在形成部分熔化前，在腔内压缩该均匀混合物。同样，最好在载体重结晶并形成硬质小丸剂的同时，将所述部分熔化溶液维持在腔内压力下。

按照形成小丸的优选方法，将载体和多肽的均匀混合物引入具有特定直径管腔的碳氟化合物管内。然后将管子的一端用塞子塞住，塞子的大小与管子完全吻合，并使之密闭。然后放置管子，使塞紧的一端与实心表面相邻。将压力针在管子的另一端插入管孔，通过压力针施加压力压缩该均匀混合物。然后将管子放入烘炉，直到出现部分熔化为止。然后将管材移出烘炉。再次将管子塞住的一端置于一与实心表面相邻的位置，通过压力针向部分熔化液体施加压力，同时，所述部分熔化溶液冷却成一硬质小丸剂。然后将塞子和硬质小丸从管中取出。

该硬质小丸可用于治疗各种需要均匀，连续服用多肽药物的疾 病，其中包括：内分泌调节紊乱，衰老症和某些癌症。将该小丸剂埋植于皮下，该小丸剂受到表面侵蚀而在相当长时间内连续释放多肽。由于该药物释放的方法是基于纯表面侵蚀作用，因此，一旦植入，该小丸剂不呈现明显的冲击效应，也并不造成多肽的聚集。

另外，本发明提供了能在相当长的时间内维持多肽释放的可埋植小丸剂，和制造这类小丸剂的方法及装置。

图1是本发明所述装置的侧视图;

图2是图1的部件分解图;

图3显示了为输送糊状物而安装的图2中的元件;

图4是图1沿4-4线的剖视图，用以说明糊状物干燥步骤;

图5显示在用塞子封腔期间除去了顶板和顶层过滤装置的图4所示装置;

图6说明了在加压期间所采用的顶针块;

图7是本发明装置在加压期间的横截面图;

图8显示了携带管腔并悬挂于烘炉上的顶针块;

图9显示了熔合期间的本发明装置;

图10显示了药物从小丸剂（按实施例制备）中累积释放与时间的关系。

按照本发明，多肽药物均匀地分布并载获于经过熔化并重结晶的非聚合物载体基质中。选择熔点低于多肽的载体，以便将载体和多肽的均匀混合物加热时可以形成部分熔化物，其中载体基本上全部熔化，而多肽基本上部分熔化。然后将该部分熔化体冷却，使载体重结晶，使之形成硬质小丸剂并载获多肽药物。

本发明所述的非聚合物载体是亲脂性的。它们也是可生物腐蚀 的，因此，与许多先有技术产品不同，在药物耗尽后不必采用手术方法取出。最好随着小丸剂的腐蚀，通过代谢或排泄除去非聚合物载体。如果该非聚合物载体是人体内固有的某种物质，则更为理想。

与先有技术中的大分子聚合物载体相比，本发明所述非聚合物载体是相当小的小分子。例如，优选载体乙酸胆甾醇的分子量约为428道尔顿，反之，根据聚合程度，先有技术中的聚合物载体分子量一般为103-106道尔顿。本发明所述的非聚合物载体一般小于多肽药物，后者载获于经重结晶的载体基质中。几乎所有的多肽药物都具有约8至60个氨基酸，其分子量约为1000至7500道尔顿〔特殊的小多肽药物，多肽T（Peptide-T）是属例外，它仅有3个氨基酸，其分子量与优选载体乙酸胆甾醇接近〕。非聚合物载体最好是高结晶体，与先有技术中的一般聚合物载体相比尤为如此。上述性质为成型的小丸剂提供了良好的特性。

本发明的实例之一是基本上由纯乙酸胆甾醇和含有约40个氨基酸的生长激素释放激素组成的部分熔合小丸剂，其中前一成份作为载体，后者是生物活性多肽药物。将粉状GHRH与粉状乙酸胆甾醇混合，将该混合物加热，直到乙酸胆甾醇（而不是GHRH）熔化为止。然后使该部分熔化体冷却，乙酸胆甾醇重结晶，形成小丸剂。

在胆甾醇重结晶过程中观察到“蕨生”图案，从熔化中心开始，向外、向四周分支，其几何复杂程度逐渐增加，直到所有熔化物质变硬为止。由此，将GHRH载获在重结晶载体的复杂骨架网络中。

由于载体的亲脂性和高结晶程度，GHRH/乙酸胆甾醇体外腐蚀很慢。从小丸剂中释放GHRH的速率符合纯表面腐蚀作用。与乙酸胆甾醇相比，分子体积较大的GHRH不可能穿过乙酸胆甾 醇晶体基质溢出（如果是如此制备的话）。由于（至少部分由于）亲脂性，高结晶体小丸剂可以抗拒生物流体吸收，在小丸剂内也不会出现GHRH聚集作用（已经证实：CHRH在聚合物扩散系统中聚集）。

GHRH乙酸胆甾醇小丸剂还有其他优点。由于该载体和药物均属于天然物质，故可以省去测定合成物质潜毒性所要花费的时间和费用。同样也省去了合成高级或复杂聚合物载体所需的费用。此外，由于GHRH和乙酸胆甾醇之间分子量悬殊之大，故可以任意地选择活性成份与载体的表面比例，另外，还可以通过调整小丸剂体积及活性成份/载体比例，进而任意地调节表面积。

优选的非聚合物载体是胆甾醇或胆甾醇衍生物，包括（但并不限于）乙酸胆甾醇和胆甾醇氯化物。其他优选的非聚合物载体包括除胆甾醇之外的甾醇，甾体化合物，甾体化合物衍生物，同系物和其他具有与胆甾醇和胆甾醇衍生物类似亲脂和结晶性质，分子体积，熔点的生物腐蚀化合物。可以取而代之的其他载体包括某些脂肪酸或中性脂肪，例如，单-，二-或三甘油酯（或者是两个或多个这类脂性分子的混合物），当将它们与多肽结合，熔化，重结晶，并埋植于体内时，它们的被侵蚀性能及释放动力学与前述甾醇类似。该载体必须具有下列熔点;在体温（约40℃以上）下它是固体，并且当处于约为载体熔点温度的熔化载体混悬液时，在短时间内，所选择的多肽不会熔化，降解，另外也不会失去其生物活性。

多肽可以是天然存在或合成的任何生物活性多肽。其中包括所谓的神经多肽和调节多肽。这类因子的具体实例包括（但不限于）生长激素和生长激素释放激素，以及其激动剂和拮抗剂同系物，生 长激素（somatostatin）及其同系物，促性腺激素（如：促黄体激素和促卵泡激素），多肽-T（peptide-T），thyro-calcitonin，甲状旁腺激素，高血糖素，〔后叶〕加压素，催产素，α-和β-黑素细胞刺激素，能够刺激红细胞，白细胞，免疫细胞生长，并具下列功能的多肽分子：菌落刺激因子（CFS1和2），红细胞生成素，淋巴细胞活素（包括interleukinⅠ和Ⅱ），血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，缓激肽，卡里定，促皮质素，甲状腺刺激素，胰岛素，高血糖素，以及为数众多的前述多肽的同系物和同类物。应该理解：术语“多肽”意指包括小蛋白，具体包括具有约100个（或更少）氨基酸的那些分子。

将粉状原料混合物和类似乙醇的液体制成糊剂，由此可将原料精确配制。在配制完成后，采用标准减压炉，通过干燥可以从原料中除去所用的醇。由于制成糊状，可以用标准的自动装置（如微量移液器）精确地配制原料。还可以将该糊制成一般牙膏样可流动物质。

糊状制剂显然克服了先有技术中的问题。凡涉及象多肽类的药物，剂量不准确，对于使用者要么效果不理想，要么有害。鉴于本发明所述各个小丸剂所需用的粉利量很少，用于粉剂的标准药物配制技术并不能以足以精确的计量配制该小丸剂。当活性成份占小丸剂总体积的50%或更多时，尤其如此。因此，按照先有技术，必须称量原料，并小心地放入各个小丸剂中。由于制成糊剂，可以将相对精确量的药物和载体均匀地分布在整个糊中，因此省掉了单一的手工计量。

用于配制糊剂的液体可以是乙醇或在形成部分熔化前能够完 全蒸发的任何易挥发有机溶剂，将所述溶剂与起始原料混合得到适宜的可流动物质。该液体应该具有一旦制成糊剂便能促使该糊剂迅速干燥的性质。当然，该液体不应影响小丸剂中活性成份的活性。

附图图解说明了用于制备本发明所述多肽小丸剂的优选方法和装置。由于多肽和载体的混合物是以糊状分装的，因此，本发明提供了用于干燥该糊的蒸发装置10（图1-4）。蒸发装置10包括一个夹于顶板14和底板16之间的矩形存储件12。滤片18位于顶板14的正表面和存储件12之间。同样，滤片18位于底板16的正表面和存储件12之间。

存储件12由2-甲基丙烯酸制得，厚度为0.625英寸。当然也可用其他材料代替2-甲基丙烯酸。众多的小孔贯穿于存储件12。这些存储件孔20的体积应极吻合地容纳碳氟化合物管，在该管内形成多肽小丸剂。存储件孔20的直径稍大于碳氟化合物管的外径，或稍大于0.135英寸，以便使管子能够在存储件孔20内自由移动。

顶板14和底板16也由2-甲基丙烯酸制得，其厚度约为0.125英寸。众多的直径为0.095英寸的小孔贯穿于顶板14和底板16。位于顶板14和底板16的这些板孔22以线形排列，当顶板14和底板16夹住存储件12时，板孔与存储件孔密切吻合。因此，线形排列的板孔22和存储件孔20就完全决定了贯穿于该蒸发装置的通道。

将碳氟化合物管24置于存储件孔20中，并将顶板14和底板16置于适当的位置固定上述碳氟化合物管24。碳氟化合物管是内径为0.095英寸，外径为0.135英寸的直园柱体。将 它们切成0.625英寸的长度。这一长度与存储件孔12的长度相同，这样碳氟化合物管24的末端与存储件12正面板平面处于同一平面。由Norton    Chemplast，Inc.of    Wayne，New    Jersey出售的，商品名为Teflon-TFE的碳氟化合物管材完全适用。应该理解：该管材的内表面必须是非粘着性表面，并且该管可以由符合下列条件的任何材料制得，即：一旦该材料接受碳氟化合物涂敷，并且在形成前述熔体所采用的条件下该材料本身不熔化或软化，此时该材料呈半刚性。

板孔22的直径小于存储件孔20的直径。当顶板14，底板16与存储件12相接触，并具存储件孔20与板孔22匹配时，碳氟化合物管的末端26在板孔22周围靠近顶板14和底板16的正表面，并且，顶板14和底板16将碳氟化合物管固定在存储件孔20内。板孔22的直径等于碳氟化合物管的内径，这样，由板孔20，22和碳氟化合物管腔限定的相同直径通道贯穿于该装置。

蒸发装置10的操作方法如下。将滤片置于底板16正表面和存储件12之间。该滤片最好是孔径为10微米的多孔聚合物滤材。这种滤材市售可得，商品名为Gelman    Versapore，10微米，由Gelman    Sciences，Inc.of    Ann    Arbor，Michigan出售。然后将底板16连接到存储件12上，使板孔22与存储件孔20匹配，滤层18将匹配的孔隔开。然后将碳氟化合物管放入存储件孔22的开口端，每只碳氟化合物管24的一端26与面对于底板16的存储件12的表面处于同一平面，每只碳氟化合物管24的另一端27与面对顶板14的存储件12的表 面处于同一平面。然后，制备含有多肽和载体的醇性糊剂28。将糊剂28等分分装于面对每支碳氟化合物管24末端27的顶板中。将醇性糊剂28分配后，将滤层18置于面对顶板的存储件12表面上，顶板14与存储件12连接。图4剖视图示出了含有碳氟化合物管的装置。然后将含有满载碳氟化合物管24的蒸馏装置10放在减压炉中，从糊剂28中蒸掉所有的醇（约24小时），剩下含载体和多肽的均匀干燥混合物30。

在形成部分熔化前，最好从多肽和载体的混合物中排除空气，借此将该混合物压紧。此后，用具有非粘着性表面的塞子32（如Teflon    TFE小圆柱）塞住碳氟化合物管24的一端，将压缩顶针插入碳氟化合物管24的另一端，冲着塞子32的方向将多肽和载体的干燥混合物30压紧。

参见附图5，除去顶板14和在顶板14与存储件12之间的滤层18，使面对顶板14的碳氟化合物管24的末端27暴露。然后，将3毫米长的Teflon圆柱体塞子32密封固定于碳氟化合物管24的暴露末端27中。将所有的碳氟化合物管24塞住后，将实心顶板36面对面地抵在存储件12上，盖住碳氟化合物管24塞住的一端，将存储件12翻转，使实心板36底朝上，底板16处于顶部。随后，除去底板16和底板16与存储件12之间的滤层18，使相反于实心板36的碳氟化合物管24一端26暴露。然后，将载于顶针件40上的众多顶针38插入碳氟化合物管的暴露端。参见附图6，顶针件40最好是带有众多顶针38的矩形实心件。顶针38彼此分开，并与碳氟化合物管24吻合匹配。每个顶针38的体积应于碳氟管24内腔密封吻合。在所介绍的实施例中， 不锈钢顶针载于Telfon件42上，并牢牢固定在该部件的孔内。钢板43使所述Teflon件后退，该钢板限制顶针的行程。

图7示出了在预熔化压缩期间，装配在存储件12上的顶针件40和实心板36的横截面图。实心板36和顶针件40夹住存储件12。Teflon小圆柱体塞子32封住碳氟化合物管24的一端。塞子32邻近于面对存储件12实心板36的表面。压缩顶针延伸进入碳氟化合物管24的另一端。在顶针38背后顶针件40的表面44上施加压力，顶着塞子38压缩载体和多肽的干燥混合物30。所施压力最好约为2200p·s·i。

将干燥混合物30压缩后，将含有压缩干燥混合物的碳氟化合物管24放到炉46中，使之形成部分熔化体。参见附图8，经第一次压缩后，顶针件40从存储件12撤回。由于顶针38和碳氟化合物管24之间是密封固定的，从存储件12撤回塞住的碳氟化合物管时，连同顶针38一道撤回。然后将载在顶针38上的碳氟化合物管24置于炉46中。炉46最好是含有各个加热室48的铝制件，该加热室的体积应能客纳并与顶针38和在顶针38上载有的碳氟化合物管匹配。在恒温控制48下，通过一个或多个耐热元件47加热该炉，将温度维持在高于载体熔点，但又低于多肽熔化或降解的温度。因此，如图9所示，在炉46中每个加热室48各自容纳1个携有碳氟化合物管24的压缩顶针38，管24含有经压缩的干燥混合物30。矩形件42与炉46的上表面50相匹配，以便密封在该炉各加热室48中的各个碳氟化合物管24。将压缩干燥混合物30放在炉46中，直到形成部分熔化为止，也就是说，时间之长应足以基本上使所有载体熔化，但在该时间内多肽仅部分 熔化。

当形成部分熔化时，从炉46中撤出携有碳氟化合物管24的顶针件40，并马上放回由存储件12和实心板36形成的压缩室中。轻压（约150p·s·i·）该部分熔化体，以保证在该部分熔化体冷却，重结晶成硬质小丸时，该材料冷却出现的任何体积波动均不影响小丸剂的尺寸和表面特征。应该注意到：在众多因素中，该硬质小丸剂的释放剂量取决于小丸剂的表面积。如果在冷却时不对小丸剂加压，那么小丸剂表面可能是不规则的，例如，在小丸剂的一端出现凹，凸或特征性漏斗形压痕。这种不规则性影响结构完整性，和小丸剂的总体表面积，因此，影响基于小丸剂的表面腐蚀作用而产生的释放动力学。因此，只要消除这些不规则性，即可精确地计算表面积，并准确地预测释放动力学。

采用无粘着表面塞子也有助于消除最终产物中的不规则性。当该材料在炉中熔化时，该材料膨胀。该非粘着塞子对该膨胀作出反应，即，塞子随膨胀移动。这一移动使膨胀材料免于被挤压在塞子正表面和管子及顶与管子之间。同样，在从炉中取出管子时，该材料收缩，由该收缩而引起的负压使塞子向内移动。如果塞子不移动，那么，在第二步压缩施加压力前，负压可能将空气吸入成丸室内。同样，如果塞子不移动，那么在第二步压缩施加压力前，可能开始形成漏斗形压痕。事实上，尽管第二压缩是值得称道的，但是，如果塞子在管子中能随着材料收缩而相应地自由移动，则不必要再进行第二步压缩。

通过加速单向压缩，塞子和压缩针的排列具有另一重要的优点。压缩在熔化材料中造成压力波。这些波影响材料冷却时形成的晶格。 如果压缩来自于两侧，断裂表面可以使小丸剂变得脆弱。

鉴于已经发现骤冷引起的突然收缩导致硬质小丸剂断裂，因此，在冷却期间最好不要使小丸剂骤冷。一旦小丸剂硬化，即从碳氟化合物管中驱出之。然后，将该小丸剂埋植于皮下，该小丸剂即可在长达一年内释放多肽药物。

实施例1

将粉状乙酸胆甾醇（购自Sigma    Chemical    Co.of    St.Louis，Missouri）和生长激素释放激素（购自Bissendorf    Peptides    of    Gros    Burgwedel，German    Bundes    Republik），按照约3∶7的比例混合。将该粉分装于碳氟化合物管中，分装量为：经干燥及第一次压缩后，所剩粉末约为2毫米深。在管子中加入约20g上述粉末。按前方法在管子的一端放置一滤层，将粉末加到该管，然后在滤层上施加负压，将粉末吸入管内。用3毫米长的Teflon小圆柱塞住管子，将钢顶针插入管子与塞子相反的一端，然后顶着塞子用手工方法压缩干燥混合物。为防止塞子从管中脱出，将塞住的一端抵在桌面上。施加压力约为2200p·s·i，时间为3秒。然后将载于顶针上的含有压缩混合物的管子移至炉中，预热至180°F。将该管子在这一环境中暴露30秒。然后将该管从炉中取出，并用手工方式以约150p·s·i的压力压缩约6秒，在此过程中该部分熔化物冷却，重结晶形成硬质小丸剂。在不施加任何压力下，使该混合物再冷却3分钟，最后从Teflon管中取出塞子和小丸剂。

所得硬质，白色小丸不易碎或不出现降解现象。经测定，该小丸剂所含活性成份与载体的比例与起始混合物的情况完全相同，并 且，经测定，生长激素释放激素没有降解。

在体外，将2mm长的小丸剂置于25℃，1ml生理缓冲盐水浴中。在20天内，定期测定GHRH释放量。每次测定后，将该小丸剂置于新鲜的生理缓冲盐水中。经过最初以稍升高浓度释放后，小丸剂以约5.7微克/每毫升小丸剂/每天的平均速度释放生长激素释放激素（6-20天）。结果列于表10。

实施例2

除脂性多肽的比例为50∶50%（重量）外，与实施例1相同。

实施例3

除脂性多肽的比例为60∶40%（重量）外，同实施例1。

在实施例中仅描述了具体脂性载体-乙酸胆甾醇。当然，本发明还包括其他载体。例如，可用纯净的胆甾醇或包括胆甾醇酯在内的胆甾醇衍生物（如氯代胆甾醇）代替乙酸胆甾醇。此外，也可采用在下列性质上与胆甾醇或胆甾醇衍生物基本相同的非胆甾醇甾体类载体或可生物腐蚀载体，这些性质包括：尺寸，亲脂性，结晶性，熔点。可取而代之的其他载体还包括某些前述脂肪酸和中性脂肪。尽管在实施例中介绍的甾体类载体苯本上是非生物活性的，但可以用生物活性的甾体类载体代替之，或加入生物活性甾体类载体，因此，所形成的小丸剂释放两种生物活性分子。当然，甾体的生物活性使其只能作为载体使用。甾体包括（但不限于）下列药物以及衍生物：醛甾酮，雄烷，雄烯，雄烯二酮，雄酮，维生素D3，胆甾烷，胆酸，皮质酮，皮质醇，醋酸氢化可地松，可地松，醋酸可地松，去氧皮质酮， 洋地黄毒甙元，维生素D2，麦角甾醇，雌二醇，17-α-雌二醇-17-β，雌三醇，雌烷，雌酮，氢化可地松，羊毛甾醇，石胆酸，炔雌醇甲醚，倍他米松，炔诺酮，Piednisolone，孕烷，孕烯醇酮，孕酮，安体舒酮，睾酮，去炎松。

同样，在实施例中仅描述了具体的活性成份-生长激素释放激素。但是，实际上熔点高于载体的任何具有生物活性的多肽均可代替生长激素释放激素。此外，将一种以上多肽合并可以得到能释放两种具有不同生物活性多肽的小丸剂。例如，最好将促黄体激素与促卵泡激素合并。也可用少量糖蛋白取而代之，或加入糖蛋白作活性成份。

在小丸剂中加入其他成份，这些成份最好影响小丸剂的性质。例如，当添加物或替换物的水溶性小于胆甾醇时，小丸剂的腐蚀作用更慢，释放药物持续的时间更长。同样，如果添加物或者替换物的水溶性高于胆甾醇，则可加速小丸剂的腐蚀作用。具有这种性质的物质包括：硬脂酸乙酯，硬脂酸或脂肪酸的单一，二-或三-甘油酯，以及它们的醇酯。另外，为了特殊施用，还可加入乳化剂（如：卵磷脂）和抗氧剂（如：维生素A）。

用于通过部分熔化而生产含有多肽的部分融合小丸剂的装置和方法也适用于除多肽之外的生物活性分子。所必备的条件是：生物活性分子的熔点低于脂性载体，并且，在形成部分熔化条件下，该生物活性分子保持其生物性质。

应该理解：对上述实施例的各种改变和改进均属于本发明的范畴。例如，已介绍了具有具体体积和形状的小丸剂。显然，其他体积和不同的形状也应属于本发明的范畴。另外，尽管“非聚合物”一词用于描述载体，但本文选用此词的目的是区分本发明所述载体 和先有技术中的大分子聚合物载体。因此，可以认为：象甾体二聚体这样的很小的聚合物在功能上等于上文所述的“非聚合物”载体。应该理解到，上述说明书和附图中所包含的内容均起说明、而不是限制的作用。