技术领域：

本发明与生殖调控药物有关，特别与促性腺素释放素双途径生殖调 控药物及鱼禽畜类人工繁殖方法有关。

背景技术：

GnRH(促性腺素释放素)正向作用是促进(+)动物生育(精、卵 成熟，排卵、排精)，负反馈则抑制(-)生殖。

畜牧水产业已广泛运用GnRH类似物于胚胎移植、人工受精、人工 催产上，其目的是促进动物繁殖，但在生产实践中存在以下问题：

①鱼类难产死亡

在鱼类人工繁殖中，GnRH类似物剂量域值，农民很难把握。药量不 足，无排卵效果；剂量过域值，产生负反馈，难产。难产鱼往往因为卵 在腹中过熟，吸水膨胀而死亡。

②环境因素影响药物效果

早春和秋季，气温、水温不稳定，使得GnRH类似物剂量难确定， 药效不能保证；加上环境改变，使用药后的应激反应加剧，往往造成人 工繁殖效率低。

③珍稀动物对现有药物敏感性差

GnRH类似物有种属特异性，动物对市售GnRH类似物及其组合敏感 性差，生殖调控过程不能完成，造成人工繁殖难以实现。

④胚胎移植药效难以控制

GnRH促进促卵泡素(FSH)、促黄体素(LH)释放，但两者的比例无法 人工调控。胚胎移植中，FSH在卵泡发育早期必须为主，但仅用GnRH类 似物FSH与LH的比例不能控制，使得早期LH促使卵泡闭涣。这样，优 势卵泡数量难保证，大大降低了胚胎移植成功率。使用FSH不仅成本昂 贵，而且易产生抗药性，造成母畜生殖系统迟钝。

⑤药物调控性差，影响规模化繁殖

GnRH类似物在畜牧上可治疗持久黄体、卵巢囊肿，也用于垂体兴奋、 早期保胎、产后恢复。但这些运用都是在动物体内处于特定生殖发育、 生长时期。单用GnRH类似物，时期掌握不好，不仅影响繁殖效率，在 规模化繁殖中，根本达不到目的。

多巴胺是神经系统的单胺类神经递质之一，参与多种神经活动调 节，其受体分为D1受体与D2受体两个亚群。D1主要参与外周多巴胺调控， 调控边缘系统的活动，主要与认知功能有关。D2调节多巴胺浓度释放， 为脑肠轴的重要受体，对胃肠运动、胃液分泌、胃粘膜血流、氧供等起 重要作用。

多巴胺受体有三条通道，主要分别与调控运动、成瘾、脑激素分泌 及视网膜有关。打开和关闭这些通道的药物，称为多巴胺受体调节(激 动或拮抗)剂。

多巴胺拮抗剂有：多潘立酮(DOM)、利血平、氟哌啶醇、螺哌隆 (spiperone)、Lullan(perospirone)、盐酸莫沙帕明、齐抗西酮 (zipasidone)、奥氮平(oianzopine)、奎硫平(quetiapie)、派迷啶 (pimozide)等。可使GnRH(促性腺素释放素)受体敏感性提高，同时 抑制性甾体激素(E.P.T)的负反馈。在鱼类繁殖中用于增强GnRH的正 向作用，促进生殖。如鱼类人工繁殖时用GnRH-A与DOM可提高各种鱼 类催产效果。但是由于DOM只对上端负反馈产生阻断作用，在性腺轴传 导不畅、下端闭锁情况下，导致鱼类产卵受阻、应激反应及难产死亡等， 使鱼类人工繁殖失败。在家禽、家畜人工繁殖中未见应用。

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)包括：异黄酮类及类似物、雷洛 昔芬类、它莫昔芬类(三苯氧胺)、克罗米酚类、染料木素、白黎芦醇、 芦丁、苯并二氢吡喃类等。

雌激素受体(ER)由α、β亚基构成，相关受体ERRα(雌激素亚 型受体α)、ERRβ、ERRγ与ER高度同源，且在乳腺、骨血管、中枢神 经系统的表达呈组织选择性。上述药物在骨骼、心血管表现出雌激素样 作用，在乳腺、子宫又表现出雌激素拮抗效应。在临床上用于治疗乳腺 癌、骨质疏松、血清脂蛋白清除、心脏细胞保护、妇女更年期综合症等。

人类生殖医学中，利用SERMs对性腺轴性甾体激素(雌激素E.孕激 素P.雄激素T)负反馈进行拮抗，促进体内GnRH受体繁感性增加，进 而促进生育。生殖临床用于治疗不孕、卵泡发育不良等。但由于SERMs 只对性腺轴下端作用，对雌激素受体以外的调节无效。因此，在鱼类催 产和畜促卵泡成熟中，出现卵泡发育不全，造成鱼卵提早脱膜和畜早产。

发明内容：

本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种能提高动物人工繁殖 效率，促进畜牧、水产业化发展的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。 本发明的另一个目的是为了提供促性腺素释放双途径生殖调控药物用 于鱼禽畜类人工繁殖的方法。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，它是由促性腺素释 放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。

上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分 组成：

    促性腺素释放素及类似物         0.1～1000μg

    多巴胺拮抗剂                   0.1～1500mg

    选择性雌激素受体调节剂         0.1～1500mg。

上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分 组成：

    促性腺素释放素及类似物          0.1～25μg

    多巴胺拮抗剂                    0.1～40mg

    选择性雌激素受体调节剂          0.1～40mg。

上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分 组成：

    促性腺素释放素及类似物          0.1～1000μg

    多巴胺拮抗剂                    0.1～1500mg

    选择性雌激素受体调节剂          0.1～1500mg。

上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分 组成：

    促性腺素释放素及类似物          1～500μg

    多巴胺拮抗剂                    0.6～600mg

    选择性雌激素受体调节剂          0.6～600mg。

本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖 的方法，该方法是将促性腺素释放素及类似物在常温下溶于水，再将多 巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂溶于水与之混合，肌肉注射，其 用量是每公斤或每条母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素及 类似物1～20μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～ 20mg；每公斤或每条母鱼在催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素 及类似物0.1～5μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌素受体调节剂分别为 0.1～20mg，控制催熟产水温为14℃～32℃，用于每公斤或每条公鱼的 用量是每公斤或每条母鱼用量的1/10～1/2，视其公鱼的成熟度而定。

本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖 的方法，该方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期， 用于每头母畜的用量：多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为 0.1～1000mg，在促排卵期，用于每天母畜的用量：促性腺素释放素及 类似物1～1000μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为 0.1～1000mg，用于每头公畜的用量是每头母畜用量的1/10～1/2，视其 公畜的成熟度而定。

上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖的 方法，在促卵发育期，用于每头母畜的用量：多巴胺拮抗剂和选择性雌 激素受体调节剂分别为0.1～200mg：在促排卵期，用于每头母畜的用量： 促性腺素释放素及类似物为1～500μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素 受体调节剂分别为1～500mg，本方法适宜于猪上。

上述的用于畜类人工繁殖的方法在促卵发育期，用于每头母畜的用 量：多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～1000mg；促排 卵期，用于每头母畜的用量：促性腺素释放素及类似物为1～1000μg， 多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～500mg，本方法适宜 牛上。

本发明促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于禽类人工繁殖的 方法，该方法是按比例将各组分溶于水采用饮用水途径进入禽类体内， 在促醒期，用于每只母禽的用量：多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调 节剂分别为0.5～100mg；促生蛋期，用于每只母禽的用量：促性腺素释 放素及类似物1～500μg，多巴胺拮抗素和选择性雌激素调节剂分别为 0.5～500mg。

本发明双途径生殖调控药物在性腺轴上利用多巴胺拮抗剂上端调 控和选择性雌激素受体调节剂下端调控，协同增强促性腺素释放素的正 向促生殖作用，同时利用了选择性雌激素受体调节剂在心血管、血红细 胞等上的激动作用，减小应激反应，心血管保护，以降低亲本排卵死亡 和配件性受精不良等。本发明调控药物已成功用于鱼类4目9属18种 名优珍稀淡水鱼以及家畜(猪、牛、羊)、家禽(鸡、鸭)以及5种珍 稀野生动物人工繁殖。在广东、湖北、山东、海南等十多个省市进行了 试验示范。结果表明：10种经济型名优鱼类规模化出苗时间提早10～ 20天，催多繁殖率提高20％，突破8种珍稀鱼类人工催产，其中6种为 首次人工繁殖成功，厚卵模型珍稀鱼类孵化率提高40～60％，亲鱼死亡 率下降5～20％。猪、牛、羊繁殖率提高10～20％(其中低产猪产仔增加 ＜20％，牛繁殖率提高13～18％)，珍稀动物发情率提高20～50％，禽类产 蛋提高8～19、8％。

本发明人工繁殖方法试验实施8年来共获人工繁殖鱼苗46亿尾， 新增幼畜100万头，推广养殖面积3万公顷，创造直接经济效益5个亿， 开辟了本发明调控药物在珍稀动物繁殖领域的应用。

表1～表3是本发明调控药物在推广应用中的情况调查表。

具体实施方式：

实施例1：

本实施例1是用于卵发育到IV期的草鱼人工繁殖的促性腺素释放素 双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下原料组成：

    促性腺素释放素               2μg

    多潘立酮                     2mg

    异黄酮类及类似物             1mg。

将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温 下溶于水，再将多潘立酮，异黄酮类及类似物溶于水与之混合，肌肉注 射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素1.5 μg，多潘立酮、异黄酮类及类似物分别为1mg、0.5mg；每公斤母鱼在 催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素0.5μg，多潘立酮、异黄酮 类及类似物分别为1mg、0.5mg，控制催熟产水温为20℃～28℃，用于 每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/3。

实施例2：

本实施例2是用于白鲍公鱼人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖 调控药物。按每kg母鱼由如下组分组成：

    促性腺素释放素类似物(GnRH-A)    12.5μg

    利血平                          4mg

    雷洛昔芬类                      2mg。

将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温 下溶于水，再将利血平、雷洛昔芬类溶于水与之混合，肌肉注射，其用 量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素类似物10 μg，利血平、雷洛昔芬类分别为3mg、0.5mg；每公斤母鱼在催熟期各 组分的加入量是：促性腺素释放素类似物2.5μg，利血平、雷洛昔芬类 分别为1mg，控制催熟产催水温为24℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量 为每公斤母鱼用量的1/5～1/2。

实施例3：

本实施例3是用于三花鳞鱼28天为一个繁殖周期，在一年中人工 繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下组分 组成：

    促性腺素释放素                25μg

    氟哌啶酮                      220mg

    三苯氧胺                      220mg。

将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温 下溶于水，再将氟哌啶醇、三苯氧胺溶于水与之混合，肌肉注射，其用 量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素20μg，氟 哌啶醇、三苯氧胺分别为200mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量 是：促性腺素释放素5μg，氟哌啶酮、三苯氧胺分别为20mg，控制催 熟产水温为14℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的 1/5～1/2。

实施例4：

本实施例4是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药 物。按每头母猪计由如下组分组成。

    促性腺素释放素             2μg

    螺哌隆                     20mg

    克罗米酚类                 20mg

将上述调控药物用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于 水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量：螺哌隆、克罗 米酚类分别为10mg，在促排卵期，用于每头母猪的用量：促性腺素释放 素2μg，螺哌隆、克罗米酚类用量分别为10mg，用于每头公猪的用量 为每头母猪用量的1/10～1/5。

实施例5：

本实施例5是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药 物，按每头母猪计由如下组分组成。

    促性腺素释放素                 250μg

    盐酸莫沙帕明                   20mg

    染料木素                       20mg

将上述调控药用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水 进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量：盐酸莫沙帕明、 染料木素分别为10mg，在促排卵期，用于每天母猪的用量：促性腺素释 放素2μg，盐酸莫沙帕明、染料木素用量分别为10mg，用于每头公猪 的用量为每头母猪用量的1/5～1/2。

实施例6：

本实施例6是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药 物，按每头母猪计由如下组分组成。

    促性腺素释放素                    500μg

    齐抗西酮                          700mg

    白黎芦醇                          700mg

将上述调控药物用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于 水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量：齐抗西酮、白 黎芦醇分别为200mg；在促排卵期，用于每头母猪的用量：促性腺素释 放素500μg，齐抗西酮、白黎芦醇用量分别为500mg，用于每头公猪的 用量为每头母猪用量的1/10～3/10。

实施例7：

本实施例7是用于牛人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药 物，按每头母牛计由如下组分组成。

    促性腺素释放素                 200μg

    奥氮平                         350mg

    克多米酚类                     350mg。

将上述调控药物用于牛的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于 水进行肌肉注射。在促卵发育期，用于每头母牛的用量：奥氮平、芦丁 分别为250mg，在促排卵期，用于每头母牛的用量：促性腺素释放素200 μg，奥氮平、芦丁分别为100mg，用于每头公牛的用量为每头母牛用量 的1/5～1/2。

实施例8：

本实施例8是用于牛人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药 物，按每头母牛计由如下组分组成。

    促性腺素释放素               500μg

    螺哌隆                       700mg

    克罗米酚类                   700mg

将上述调控药用于牛的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水 进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母牛的用量：螺哌隆、克罗米 酚类分别为200mg；在促排卵期，用于每头母牛的用量：促性腺素释放 素500μg，螺哌隆、克罗米酚类用量分别为500mg，用于每头公牛的用 量为每头母牛用量的3/10～1/2。

实施例9：

本实施例9是用于鸡(鸭等)人工繁殖的促性腺素释放素双途径生 殖调控药物，按每只鸡计由如下组分组成。

    促性腺素释放素                   250μg

    多潘立酮                         300mg

    克罗米酚类                       300mg

将上述药物用于鸡的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水采 用饮用水途径进入鸡的体内，在促醒期，用于每只母鸡的用量：多潘立 酮、克罗米酚类分别为50mg；促生蛋期，用于每只母鸡的用量：促性腺 素释放素250μg，多潘立酮、克罗米酚为250mg。

实施例10：

本实施例10是用于鸡(鸭等)人工繁殖的促性腺素释放素双途径 生殖调控药物，按每只鸡计由如下组分组成。

    促性腺素释放素             500μg

    多潘立酮                   600mg

    克罗米酚类                 600mg

将上述药物用于鸡的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水采 用饮用水途径进入鸡的体内，在促醒期，用于每只母鸡的用量：多潘立 酮、克罗米酚类激素受体调节剂分别为100mg；促生蛋期，用于每只母 鸡的用量：促性腺素释放素500μg，多潘立酮、克罗米酚分别为500mg。

上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。

                                                              表1

鱼类： 年度 地区 (市、县、镇、乡) 品种 数量             人工繁殖情况 效果评价   产卵率     受精率   孵化率 2001-2003 培德养殖场 长吻鮠 亲鱼200组 水花1500万   85.7％     91.2％   85.3％ LHRH-A4、A5、A6等经我 市育种繁殖单位广泛使用后， 效果良好，能提高产卵率5～12 ％，亲鱼死亡率下降20％。 2001-2003 培德养殖场 中华倒刺鲃 亲鱼300组 水花1500万   83.4％     90.5％   84.7％ 2001-2003 培德养殖场 大口鲶 亲鱼200组 水花3000万   98.2％     95.4％   93.7％ 2001-2003 南海大犍鱼苗场 长吻鮠 亲鱼300组 水花2400万   84.2％     89.4％   87.6％ 2001-2003 南海大犍鱼苗场 中华倒刺鲃 亲鱼300组 水花1400万   82.5％     88.2％   86.3％ 2001-2003 南海大犍鱼苗场 大口鲶 亲鱼4000组 水花4000万   94.5％     92.7％   94.3％ 2001-2003 乐从镇平步鱼苗场 长吻鮠 亲鱼180组 水花1000万   83.5％     88.5％   89.7％ 2001-2003 乐从镇平步鱼苗场 中华倒刺鲃 亲鱼270组 水花1100万   82.8％     91.5％   86.7％ 2001-2003 乐从镇平步鱼苗场 大口鲶 亲鱼500组 水花6200万   98.4％     97.2％   92.6％

                                                     表2

鱼类： 年度     地区 (市、县、镇、乡)     品种 数量               人工繁殖情况     效果评价     产卵率     受精率     孵化率 2001.1-5   青川唐家河 齐口裂腹鱼、四川     白甲鱼 200尾     82％     80％     87％ 2001.3-5   黑水县渔场 齐口裂腹鱼、石爬     鮡 180尾     80％     87％     84％ 2002.3-5   青川唐家河 齐口裂腹鱼、四川     白甲鱼 420尾     85％     83％     90％ 2002.3-5   黑水县渔场 齐口裂腹鱼、四川     白甲鱼 260尾     83％     90％     80％ 2003.3-5   青川唐家河 齐口裂腹鱼、四川     白甲鱼 630尾     80％     91％     82％ 2003.3-5   黑水县渔场 齐口裂腹鱼、四川     白甲鱼 320尾     80％     67％     81％

                                                           表3

鱼类： 年度     地区   (市、县、镇、乡)     品种   数量 水花(万)           人工繁殖情况     效果评价   产卵率     受精率     孵化率 2001-2003   市中区鱼种站 江团、大口鲶、鮰 鱼、团头鲂     2220   82％     87％     85％ A4、A5、A6能提高产卵率 6～18％ 2001-2003   白马镇石龙渔场 草鱼、花鲢、白鲢 鲫鱼、鲤鱼     5210   87％     90％     86％ 2001-2003   犍为县鱼种站 江团、团头鲂、草 鱼、鲫鱼     4200   88％     86％     90％ 2001-2003   青衣江渔场 大口鲶、斑点叉尾 鮰鱼、团头鲂     3100   88％     85％     90％ 2001-2003   安谷镇渔场 草鱼、江团、大口 鲶、花鲢、白鲢     4500   84％     88％     90％