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皮炎的治疗

阅读:45发布:2022-10-01

专利汇可以提供皮炎的治疗专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且一种具有通式(I)的化合物R-L-CO-X(I)(其中,R为C10-24不饱和 烃 基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或者多个杂 原子 或杂原子基团插入,所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及X为吸 电子 基团)或者所述化合物的盐,用于皮炎的 治疗 。,下面是皮炎的治疗专利的具体信息内容。

1.一种通式为
R-L-CO-X(I)的化合物(I)
(其中,R为C10-24不饱和基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或多个杂原子或杂原子基团插入,所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;
L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及
X为吸电子基团)或者所述化合物的盐
用于皮炎治疗
2.用于权利要求1所述应用的化合物,其中所述烃基基团R具有5至7个双键。
3.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中在所述烃基基团R中没有双键与所述羰基基团共轭。
4.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中在所述烃基基团R中所有双键均为顺式构型,或者其中在所述烃基基团中所有双键除了最接近所述羰基的双键外均为顺式构型。
5.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述R基团包括17至19个原子。
6.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中连接基团L包括-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH=CH-、-CO-、-SO-或-SO2-,它们可以任何(具有化学意义的)顺序相互连接形成所述连接基团。
7.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个选自O、S、N或SO的杂原子或者杂原子基团。
8.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中L为NH2CH2、-NH(Me)
CH2-、-SCH2-、-SOCH2-、2,4-噻吩和2,5-噻吩。
9.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中X为O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2,其中Hal代表卤元素,例如氟、氯、溴或者碘,优选为氟。
10.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中X为CHal3,优选为CF3。
11.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述具有通式(I)的化合物有以下化学式:
其中X如权利要求1所限定,例如CF3。
12.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述化合物具有通式(I')R-Y1-Y2-CO-X(I')
其中,R和X如上文所限定;
Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2,以及
Y2为(CH2)n或CH(C1-6烷基);或者
Y1和Y2一起形成5元杂环或6元杂环,可选择的为不饱和环或芳香环;或者Y1形成5元杂环或6元杂环,可选择的为不饱和环或芳香环,以及Y2为(CH2)n;
其中n为1至3,优选为1。
13.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中通式为(I)的所述化合物是AVX001。
14.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述皮炎为接触性皮炎或者特应性皮炎。
15.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述皮炎是过敏性接触性皮炎。
16.用于前述任一权利要求所述应用的化合物,其中所述化合物为局部使用。
17.一种治疗皮炎的方法,包括向动物,优选为哺乳动物,根据需要,例如人类,给予有效剂量的具有通式(I)的化合物:
R-L-CO-X (I)
(其中,R为C10-24不饱和烃基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或者多个杂原子或杂原子基团插入,所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;
L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及
X为吸电子基团)或者所述化合物的盐。
18.一种具有通式(I)的化合物的应用
R-L-CO-X (I)
(其中,R为C10-24不饱和烃基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或多个杂原子或杂原子基团插入,且所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;
L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及
X为吸电子基团)或者所述化合物的盐
用于治疗皮炎的药物的制备。

说明书全文

皮炎的治疗

技术领域

[0001] 本发明涉及特定多元不饱和长链的应用,用于皮炎的治疗,尤其涉及该治疗中羰基α位携带吸电子取代基的酮。本发明还涉及治疗病人皮炎的方法,包括将本发明的化合物向病人给药,理想的是局部给药。

背景技术

[0002] 从最广义来讲,皮炎是皮肤炎症。这是一种常见的影响美观的皮肤病,需要及时和有效的治疗。然而,皮炎症状因不同的疾病成因而变化。症状从红疹到凸疹,其间经历皮肤起皮和疱。尽管不同类型的皮炎有不同的症状,但是它们都有一些共同的体征,包括皮肤发红、肿胀、瘙痒、皮肤损伤,以及有时发生渗液和结疤。
[0003] 而且每种类型的皮炎在皮肤上出现症状的区域也往往不同。皮炎的种类依据发病原因进行分类。接触性皮炎是由过敏原或者刺激物引起的。刺激性接触性皮炎占所有接触性皮炎的80%。
[0004] 特应性皮炎在全世界范围都很常见,患病率也在增加。特应性皮炎是一种湿疹,是一种炎症性、慢性复发性、非传染性及发痒的皮肤病。
[0005] 其他不太常见的皮炎类型包括疱疹样皮炎。它的特点是,强烈地瘙痒、慢性丘疹水疱性出疹,通常对称性地分布在伸肌表面,例如颈背部、头皮、肘部、膝盖、背部、发际线、腹股沟或者面部。
[0006] 脂溢性皮炎是一种发生在皮脂腺附近的皮炎,由皮脂分泌过多引起。该病倾向于产生鳞状、片状的皮肤状况。
[0007] 淤积性皮炎是一种发生在小腿上的炎症,由血液和液体堆积造成,多发于静脉曲张的人群。
[0008] 感染性皮炎是皮肤感染引起的继发性皮炎。Blauvelt等人在2003年2月J Allergy Immunol的第11章有一篇关于皮炎的综述。作者在文中特别探讨了皮肤的过敏性及免疫性疾病,例如过敏性接触性皮炎。
[0009] 本发明的发明人寻求治疗所有类型皮炎的新方法,尤其注重特应性皮炎及接触性皮炎。特别是本发明中的化合物在过敏性接触性皮炎中的应用。
[0010] 市场上有很多皮炎的治疗方法。皮炎的治疗根据特定的发病原因来进行。含有皮质类固醇的药膏是经常使用的,简单地避免过敏原及刺激物是多数治疗方案的一部分。对于一些类型的皮炎,非甾体类药物可帮助缓解体征和症状。对于所有类型的皮炎,偶尔使用抗组胺类非处方药可缓解瘙痒。炉甘石洗液类产品可用于皮肤,或者护肤霜例如化锌或防晒霜也可使用。对于其它情况,医生可能仅仅建议让身体的自然机制来解决这些问题。
[0011] 本发明的发明人认识到这里所讨论的基于长链不饱和脂肪酸分子的化合物,具有治疗皮炎的潜,尤其是特应性皮炎或接触性皮炎。
[0012] 准备用于本发明的化合物之前已被公开,例如在EP-A-1469859中,但仅仅是用于治疗屑病,其为一种皮肤病,但不是皮炎的一种。银屑病有非常不同的生物化学/免疫学特性。该化合物在WO2010/139482中被提及用于肾小球性肾炎的治疗,或者在WO2012/028688中用于类湿性关节炎的治疗。本发明的发明人认识到这些化合物及其他化合物亦可用于皮炎的治疗。
[0013] 普遍认可的是,本发明中的化合物通过调控TNFα引发的促炎细胞内信号级联来诱导抗炎效应,致使激活的化细胞中的转录因子NF-κB被激活。这解释了这些化合物在例如银屑病、类风湿性关节炎等疾病中抗炎的潜力。
[0014] 恶唑酮在小鼠中诱导接触性超敏反应是迟发型超敏反应(第Ⅳ类超敏反应)所广泛使用的一种模型,该反应中先前已致敏的皮肤经激发后由T细胞驱动炎症。迟发型超敏反应在发病及临床症状中起到显著作用的疾病实例有接触性皮炎和特应性皮炎。
[0015] 银屑病是一种自身免疫引发的慢性皮肤病,其特征是T细胞积聚、炎症及表皮角化细胞的增生,与迟发型第Ⅳ类超敏性疾病的皮炎完全不同,后者主要由MHCⅡ类限制性+CD4T细胞驱动。
[0016] 本发明的发明人出人意料地发现经恶唑酮激发后,本发明所述化合物出人意料地具有显著的抗炎效果,表现为能够减轻恶唑酮诱导的肿胀。这种效果在活性化合物浓度非常低时也可观察到(低至局部处方中含0.01%的活性化合物),并且本发明所述化合物出人意料地通过之前未知的通路而具有抗炎效果,显著地抑制迟发型超敏反应介导的炎症通路。
[0017] 因此,本发明所述化合物出人意料地对皮炎包括接触性皮炎和特应性皮炎具有临床上的有益效果。
[0018] 本发明的发明人因此表明,在此要求保护的化合物能够抑制恶唑酮在小鼠中诱导的迟发型超敏反应(DTH)应答。

发明内容

[0019] 因此,从一方面看,本发明提供了具有以下通式的化合物(I)
[0020] R-L-CO-X (I)
[0021] (其中,R为C10-24不饱和基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或多个杂原子或杂原子基团插入,所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;
[0022] L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及
[0023] X为吸电子基团)或者所述化合物的盐
[0024] 用于皮炎治疗。
[0025] 从另一方面看,本发明提供了一种治疗皮炎的方法,包括向动物,优选为哺乳动物,根据需要,例如人类,给予有效剂量的具有通式(I)的化合物:
[0026] R-L-CO-X (I)
[0027] (其中,R为C10-24不饱和烃基基团,其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或者多个杂原子或杂原子基团插入,所述烃基基团包括至少4个非共轭双键;
[0028] L为连接基团,其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥,其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子;以及
[0029] X为吸电子基团)或者所述化合物的盐。
[0030] 从又一方面看,本发明提供了一种如上所述的具有通式(I)的化合物或所述化合物的盐的应用,用于治疗皮炎的药物的制备。
[0031] 详细说明
[0032] 本发明涉及具有通式(I)的化合物或其盐在治疗皮炎和相关症状中的应用。
[0033] 皮炎
[0034] 如上所述,皮炎的含义广泛,包含多种多样不同的皮肤病。而按照设想,本发明所述化合物可应用于各种不同形式的皮炎的治疗,优选为将所述化合物应用于治疗特应性皮炎或接触性皮炎。
[0035] 尤其地,本发明所述化合物可用于治疗接触性皮炎如过敏性接触性皮炎或者刺激性接触性皮炎。
[0036] 引发接触性皮炎的过敏原或者刺激物的性质可能大不相同,许多人对不同过敏原/刺激物具有不同的反应。
[0037] 其中一种最常见的引起过敏性接触性皮炎的是漆树属植物:毒常春藤、毒橡树和毒漆树。一些烷基间苯二酚如从银杏的果实白果中发现的银杏酚是强的皮肤刺激物。其他过敏原包括镍、金、秘鲁香脂(秘鲁香树)和铬。
[0038] 常见的引起刺激性接触性皮炎的因素有刺激性强(高性)的肥皂、去污剂和清洁产品。刺激性接触性皮炎可被划分为由化学刺激物引起的皮炎和由物理刺激物引起的皮炎。常见的涉及到的化学刺激物包括溶液(酒精、二甲苯、松节油、酯类、丙酮、酮和其他);金属加工流体(纯油、带表面活性剂的水性金属加工流体);乳胶;油;环氧乙烷;外用药中的表面活性剂和化妆品(月桂基硫酸钠);碱(清洁剂、带有碱液残留的强性肥皂)。物理刺激性接触性皮炎可能最常见是由空调产生的低湿度导致的。许多植物也会直接刺激皮肤。
[0039] 接触性皮炎的更进一步的形式是光接触性皮炎。这种皮肤病由暴露于紫外线(320-400nm UVA)导致。
[0040] 本发明要求应用一种具有通式(I)的化合物。所述R基团优选包含5至9个双键,优选为5个或8个双键,例如5至7个双键如5个或6个双键。这些化学键应为非共轭的。优选的,这些双键不与所述羰基官能团共轭。
[0041] 所述R基团中的双键可以为顺式或反式构型,然而,优选为多数双键(即至少50%)为顺式构型。在进一步优选实例中所有所述R基团中的双键均为顺式构型,或者除距离所述羰基基团最近的双键可为反式构型外所有双键均为顺式构型。
[0042] 所述R基团可具有10至24个原子,优选为12至20个碳原子,尤其是17至19个碳原子。
[0043] 虽然所述R基团可被至少1个杂原子或者杂原子基团插入,这并不是优选的,且所述R基团骨架优选为仅含有碳原子。
[0044] 所述R基团可携带多达3种取代基,例如,选自卤素,C1-6烷基如甲基,Cl-6烷氧基。如果存在,取代基优选非极性的和小的,如甲基基团。然而优选所述R基团没有取代基。
[0045] 所述R基团优选为线性。优选衍生于自然来源例如长链脂肪酸或酯。尤其地,所述R基团可衍生自AA、EHA或者DHA。
[0046] 所述连接基团L提供一个1至5个骨架原子的桥连基,优选为所述R基团和所述羰基之间的2至4个骨架原子。该连接体的骨架中的原子可以是碳和/或杂原子如N、O、S、SO、SO2。这些原子可形成环的一部分并且所述连接基团的骨架原子能够被侧链取代,例如基团C1-6烷基、侧氧基、烷氧基,或者卤素。
[0047] 所述连接基团优选的组成为 -CH2-、-CH(C1-6烷 基 )-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH=CH-、-CO-、-SO-、-SO2-。它们可以任何(具有化学意义的)顺序相互连接形成所述连接基团。因此,由两个亚甲基和一个-S-基团可形成连接体-SCH2CH2-。应当理解所述连接体的至少一个组成部分在骨架中提供杂原子。
[0048] 所述连接基团L的骨架中至少包含一个杂原子。优选地,连接所述R基团的所述连接基团的第一个骨架原子为杂原子或者杂原子基团。
[0049] 高度优选地,所述连接基团L的骨架中包含至少一个-CH2-连接。理想地,所述连接基团中邻近所述羰基的是-CH2-。
[0050] 优选地,所述R基团或者所述L基团(取决于所述L基团的大小)提供位于所述羰基α、β、γ或δ位的杂原子或者杂原子基团,尤其是所述羰基的β或γ位。优选的杂原子为O、N或者S或硫衍生物如SO。
[0051] 因此高度优选的所述连接基团为-NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-COCH2-。
[0052] 所述连接基团为环或者包含环也在本发明的保护范围内。因此例如,连接体可以是噻吩如2,4-噻吩,它能提供两个原子的桥连至所述羰基(经由最短路径)。所述连接体也可包含环例如呋喃、四氢呋喃、哌啶、环己烷、苯或吡啶。若所述连接体包含环,优选为5元环或6元环。优选地,该环包含至少一个杂原子或者杂原子基团。优选地,该环是不饱和的或者芳香族的。当R基团和COX基团直接与这种环连接时,优选地,R基团和COX基团连接在不同的原子上,它们优选为连接在该环的碳原子上。
[0053] 取代方式优选为R取代基和羰基取代基互为α、γ位(如1,3或2,4或3,5分隔)。
[0054] 为免生疑问,须强调1至5个原子的桥应该从所述连接体首端以最短路径计数至所述羰基。
[0055] 适合的环形连接体显示如下,所述R基团和羰基能够连接至这些环上的任意两个碳原子:
[0056]
[0057] 所述连接体包含环及非环部分也在本发明的保护范围内,例如CH2-噻吩或NH2-噻吩等。在这样的连接体中,优选为,所述R基团直接与环连接,所述羰基基团与非环部分连接,如-CH2-连接。技术人员能够设计出各种不同的连接体以用于本发明。
[0058] 高度优选地,所述连接基团为SCH2、NHCH2、N(Me)CH2、2,4-噻吩和2,5-噻吩。
[0059] 所述X基团是吸电子基团。在这方面合适的基团包含O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2,其中Hal为卤素,如氟、氯、溴或者碘,优选为氟。
[0060] 在优选的实施例中,所述吸电子基团为CHal3,尤其是CF3。
[0061] 因此,具有通式(I)的化合物其优选的化合物为具有通式(I')的化合物[0062] R-Y1-Y2-CO-X
[0063] 其中,R和X如上文所定义;
[0064] Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2,以及
[0065] Y2为(CH2)n或CH(C1-6烷基);或者
[0066] Y1和Y2一起形成5元杂环或6元杂环,可选择的为不饱和环或者芳香环;或者[0067] Y1形成5元杂环或6元杂环,可选择的为不饱和环或者芳香环,以及Y2为(CH2)n;
[0068] 其中n为1至3,优选为1。
[0069] 用于本发明的高度优选的化合物如下所示。
[0070]
[0071] 其中X如上文所定义,例如CF3。
[0072] 以下化合物高度优选地用于本发明:
[0073]
[0074] 在可能的情况下,本发明所述化合物可以盐、溶剂化物、前药或酯的形式给药,尤其是盐的形式。然而这不是优选的方式。
[0075] 通常,药学上可接受的盐可方便地通过所需的酸来制备。该盐可从溶液中沉淀,并通过过滤收集或者可通过蒸发溶剂来回收。例如,酸的水溶液如盐酸可加入到具有通式(I)的化合物的水悬浮液中,得到的混合物蒸发至干燥(冻干)以得到固体的酸加成盐。可选择的,具有通式(I)的化合物可溶解于合适的溶剂,例如醇类如异丙醇,而酸可加入到相同的溶剂或另一种合适的溶剂中。获得的酸加成盐可被直接沉淀,或通过加入极性更弱的溶剂如二异丙基醚或己烷,并经过滤分离。
[0076] 合适的加成盐由生成无毒盐的无机酸或者有机酸形成,其实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐,例如二三氟乙酸盐或三三氟乙酸盐以及单甲酸盐或二甲酸盐,尤其是三三氟乙酸盐或二三氟乙酸盐以及单甲酸盐。
[0077] 在进一步高度优选的实施例中,本发明的化合物为锍盐。在这种化合物中,该分子的骨架中如所述连接基团中的硫原子被功能化以携带C1-6-烷基基团。这可以通过与烷基卤化物反应得到,例如碘代甲烷。卤素离子形成该盐的反离子。
[0078] 因此在进一步的优选实施例中,本发明提供具有通式(I)的化合物的锍盐。优选地,该化合物具有通式(VI)
[0079] RS(C1-6烷基)CH2-COX+Z- (VI)
[0080] 其中R和X如前面所定义,Z为反离子,如卤化物;
[0081] 例如化合物
[0082]
[0083] 具有通式(I)的化合物可通过已知的化学合成途径制备。从市面上可买到的化合物花生四烯酸(AA)、EPA(全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)或DHA(全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)开始合成很方便。将这些化合物的酸官能团转变为例如-COCF3基团,可容易地得到,例如将羧酸转变为相应的酰基氯,以及在吡啶存在时将同样的物质与三氟乙酸酐反应。
[0084] 在碳链中引入一个杂原子也是容易实现的。很方便地,例如起始酸被还原为醇,并且如果需要,转化成相应的硫醇。亲核硫醇于是可与如BrCH2COCF3的基团反应,从而引入羰基和吸电子基团。完整的合成方案可在J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276或J.Immunol.,1998,161,3421中找到。
[0085] 当分子骨架中含氮原子时,需要另一种合成方法。生成多元不饱和醇可使用上述Perkin Trans文章中提供的方案达成。之后使用例如邻苯二甲酰亚胺及后续的肼还原法将醇-OH转化为-NH2,通过与三氟环氧丙烷(TFPO)反应及将羟基氧化为酮能生成-NH2CH2COCF3基团。该反应显示如下。
[0086] 在这个反应前,氮的甲基化可以通过形成N-BOC基团并被例如氢化锂还原来实现。与TFPO反应和氧化将生成连接体NMe-CH2。
[0087]
[0088] 本发明所述化合物首选用于治疗皮炎。
[0089] 所谓治疗是指至少一种:
[0090] (i).预防或延迟发生在哺乳动物身上的疾病的临床症状的出现;
[0091] (ii).抑制疾病,即控制、减少或延迟疾病或至少一种临床或亚临床症状的发展或其复发,或者
[0092] (iii).减轻或缓解该种疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
[0093] 对于治疗对象的治疗效果或者具有统计学显著性,或者至少能被患者或医生观察到。一般而言当“治疗”发生时技术人员能够感受到。特别优选地,本发明所述化合物是用于治疗,即治疗已显现的症状而不是预防性地。本发明所述化合物可能对治疗比对预防更有效。
[0094] 本发明所述化合物能应用于任何动物对象,尤其是哺乳动物,特别是人类或者某种疾病的模型动物(如小鼠、猴等)。
[0095] 为了治疗疾病,需要给予患者有效剂量的活性物质。“治疗有效剂量”的意思是,当为治疗一种状态,失调或症状而给予动物足以使治疗生效的化合物剂量。该“治疗有效剂量”随化合物、疾病和疾病严重程度、年龄、体重、身体状况和治疗对象的反应性而变化,最终由主治医生决定。
[0096] 根据本发明治疗皮炎,所述具有通式(I)的化合物可能需要间隔特定时间重复给药,医生处方可给出合适的给药方案。
[0097] 尽管具有通式(I)的化合物可以原料药给药以应用于本发明的方法,但优选的,应将活性成分置于药物制剂中,例如药物在含有药学可接受的载体的混合物中,该载体根据预期的给药途径和标准药学规范来选择。
[0098] 术语“载体”是指与活性化合物一同给药的稀释剂、赋形剂,和/或运载工具。本发明的药物组合物可包含多于一种载体的组合。这些药物载体是本领域公知的。所述药物组合物还可包含任何适合的粘合剂润滑剂、助悬剂、包衣剂、和/或增溶剂等。所述组合物还可包含其他活性成分,例如其他用于治疗皮炎的药物。
[0099] 本发明的活性成分因此可结合类固醇或隔离材料(如氧化锌)。
[0100] 应当理解,根据本发明应用的药物组合物,其形式可以是经口服、肠外、经皮肤、舌下、局部、植入物、鼻或经肠给药(或其他粘膜给药)的悬浮液、胶囊或片剂,其可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂通过常规制剂方法获得。本发明涉及的组合物也可制成纳米微粒制剂。
[0101] 然而为了治疗皮炎,本发明的组合物优选为局部使用。可以制成软膏、凝胶、糖浆、乳剂等等。任何常规的局部制剂载体均可使用。
[0102] 本发明的药物组合物含有0.01~99%重量-每体积的活性成分。
[0103] 本发明化合物的治疗有效剂量可通过本领域公知的方法来确定。治疗有效剂量依赖于年龄和病人的综合生理条件,给药途径和使用的药物制剂。该治疗剂量一般为10至2000mg/天,优选为30至1500mg/天。其他范围也可使用,包括例如50-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。
[0104] 给药可能是一天一次、一天两次或更频繁,也可在疾病或失调的维持期降低给药频率,如将一天一次、一天两次改为每两天或每三天给药一次。剂量和给药频率依赖于临床症状,本领域技术人员所知的急性期至少一种或多种临床体征,优选为多于一种临床体征的减轻或消失证实达到缓解期。
[0105] 本发明的化合物可与其它已知治疗皮炎的药物一起用于治疗皮炎,这形成本发明的另一方面。其它有用的药物包括皮质类固醇和抗组胺药。
[0106] 本发明根据以下的非限制性实施例及附图进一步说明如下。

附图说明

[0107] 图1示出了在不同的AVX001治疗浓度下恶唑酮诱导耳水肿小鼠模型的右耳厚度对比左耳的绝对增加值。
[0108] 图2示出了在不同的AVX001治疗浓度下恶唑酮诱导耳水肿小鼠模型的右耳厚度对比左耳的相对增加值。
[0109] 图3示出了AVX处理的耳组织与安慰剂耳组织对比,耳组织PGE2浓度显著降低(20%)。

具体实施方式

[0110] 实验中使用了以下化合物:
[0111] AVX001
[0112]
[0113] X=CF3
[0114] 实施例1:AVX001抑制恶唑酮诱导的迟发型超敏反应(DTH)应答。
[0115] DTH可由恶唑酮引起皮肤致敏,7天后局部用恶唑酮对耳朵进行激发后诱发。激发导致耳朵在24小时内形成炎症反应,其有赖于抗原特异性T细胞。DTH反应与各种炎症细胞的聚集和水肿的形成相关。后者能够通过对耳朵受激发前后耳朵厚度的变化进行定量而测量。
[0116] 恶唑酮诱导的小鼠耳水肿模型因此成为一种迟发型接触性超敏模型,其允许定量评估通过局部给药的化合物的局部和全身的抗炎活性。
[0117] 试验
[0118] 让雌性小鼠(6-8周BALB/c)在12小时明亮/12小时黑暗的循环中适应环境7天,温度:20-24℃,湿度:55%±10%,标准实验小鼠饮食。
[0119] 迟发型超敏反应
[0120] 第0天:小鼠通过吸入含有3-4%异氟烷的1:1氧气医用空气混合气体麻醉。剃除小鼠腹部皮肤的毛以于局部施以100μl 1.5%(w/v)恶唑酮的100%丙酮溶液。
[0121] 第7天:所有耳朵用乙醇搽拭,以利于暴露于恶唑酮。随后,致敏动物的右耳被局部施以20μl(耳朵两面各10μl)2.5%(w/v)恶唑酮的100%乙醇溶液。左耳用20μl100%乙醇处理。
[0122] 第8天:24小时后,小鼠被处死,收集右耳用于免疫组化和/或组织学分析。
[0123] AVX001的载体是石蜡。安慰剂为石蜡。给予约20μl(右耳两面各10μl)组合物来进行测试。
[0124] 治疗测试
[0125] 4组(每组8只小鼠)用于研究。
[0126] 第1组:安慰剂,耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0127] 第2组:化合物0.2wt%,耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0128] 第3组:化合物0.05wt%,耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0129] 第4组:化合物0.01wt%,耳朵被施加激发后1小时和7小时
[0130] 测量:
[0131] 第7天:在耳朵被施加激发之前,使用日本三丰千分尺(精确度0.01mm)直接测量两耳厚度(每只耳朵测5次)。
[0132] 第8天:耳朵被施加激发24小时后,再次测量左耳和右耳厚度。
[0133] 每只耳朵厚度的增加是通过第8天(施加激发后24小时)的厚度减去第7天(施加激发之前)的平均厚度来计算的。为了确定恶唑酮特异性增加的耳朵厚度,计算出的右耳厚度增加值需要减去计算出的左耳增加的厚度。绝对耳厚增加值(Deltaμm)和相对耳厚增加值(%)均被计算。
[0134] 耳厚增加值(Deltaμm):
[0135] 第8天的厚度(μm)-第7天的厚度(μm)
[0136] 恶唑酮特异性增加值(Deltaμm):
[0137] 右耳增加值(Deltaμm)–左耳增加值(Deltaμm)
[0138] 相对耳厚增加值(%):
[0139] (耳厚增加值(Deltaμm)/第7天的厚度(μm))*100%
[0140] 恶唑酮特异性的相对耳厚增加值(%):
[0141] 右耳相对耳厚增加值(%)–左耳相对耳厚增加值(%)
[0142] 结果:
[0143] 安慰剂组中,与乙醇激发的耳朵相比,恶唑酮激发的耳朵中观察到耳朵厚度显著性地(p<0.0001)增加了95%。右耳的平均厚度从第7天的230μm增加至第8天的447μm。
[0144] AVX001的治疗效果
[0145] 用AVX001治疗降低了恶唑酮特异性耳肿胀,从217μm(安慰剂)降低至134μm(AVX001 0.01%)、103μm(AVX001 0.05%)和94μm(AVX001 0.2%)。AVX001造成的恶唑酮特异性耳肿胀的减轻在所有浓度下均表现出统计学上的显著性。
[0146] 结果图示于图1和图2。数据也示于表1和表2。
[0147] 表1/2
[0148] 总结表
[0149] 表1绝对恶唑酮特异性耳肿胀(Δμm)
[0150]绝对增加值 安慰剂 AVX001 0.01% AVX001 0.05% AVX001 0.2%
平均值 217 134 103 94
SD 64 43 54 50
n 8 8 8 8
SEM 23 15 19 18
[0151] 表2相对恶唑酮特异性耳肿胀%
[0152]绝对增加值 安慰剂 AVX001 0.01% AVX001 0.05% AVX001 0.2%
平均值 95 58 43 42
SD 30 19 23 24
N 8 8 8 8
SEM 11 7 8 9
[0153] 实施例2:AVX001治疗后耳组织PGE2酶的降低
[0154] 图3示出了相对于安慰剂耳组织,AVX治疗的耳组织显著降低(20%)耳组织的PGE2浓度。PGE2是花生四烯酸的代谢产物,该结果表明抑制剂AVX001击中了它的靶点,即IVa型PLA2酶。
[0155] 材料和方法
[0156] (i)PGE2 EIA分析
[0157] 使用PreCellys匀浆仪,将右耳活检组织浸于400μl含有10μM吲哚美辛的裂解缓冲液中进行匀浆,所得产物保存于-80℃以备后续处理。按照(Cayman Chemicals公司)试剂盒操作说明进行耳匀浆的PGE2EIA分析。原浆样本用EIA缓冲液以1:60和1:180比例稀释。所述样本杂交过夜(18小时,4℃)。用Multiscan读板器(Ascent Labsystems,OD550nm)对EIA板进行读板。用于Multiscan的Ascent软件2.4.1版本被用来获取数据。PGE2结果显示为相对于石蜡处理的安慰剂小鼠(n=5只小鼠)的平均值±SD。
[0158] (ii)统计学分析
[0159] 将各组数据进行单向方差分析,并将单独的组用Dunnets检验或学生t-检验进行比较。如果没有其它说明,数据被表示为平均值±SD。p<0.05被认为有显著性。
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