本发明涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械 稳定性的固体口服剂型。这类固体口服剂型的组成包括聚乙酸乙烯酯 与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物以及其它水溶性聚合物或亲油添加 剂。

缓释剂型的重要性日益增加，这一方面是由于它们可减少用药的 频繁程度，另一方面是由于它们可减少血压的变化。较低的最大血压 可能会减少与剂量有关的副作用的程度，从而改善例如用药的容许范 围。特别是当所要求的活性成份的浓度不能低于某一特定阀值时，最 低血浆浓度较高可提高该活性成份的效用。

将活性成份植入惰性矩阵(matrix)物质中可以使之根据需要进 行延迟/控制释放。这类(缓释)矩阵片剂的制造方法通常是直接压 制适当的粉状混合物，或预先造粒再进行压制。制造单一剂量的固体 矩阵片剂时，也可采用挤出工艺。压制或挤出后，塑性组合物(“矩 阵缓释介质”)形成多孔的连续矩阵，一种或多种活性成份在其中均 匀分散。适合该用途的矩阵形成体(“矩阵缓释介质”)必须满足适 当加工工艺(特别是直接制片)的理化要求，这些要求包括良好的流 动性和良好的可压性。

直接制片工艺相对较为简单、廉价且省时，特别是在制造固体药 剂时。这为制药工业带来了许多优点。另外，直接制片工艺甚至还可 用来加工对热和/或湿敏感的活性成份。

用于直接制片工艺中的制造缓释矩阵片剂的赋形剂所要满足的 一般要求是：

-良好的流动性

-良好的塑性变形性

-在片剂混合物中不易离解

-形成的矩阵在贮存、运输和使用过程中具有足够的机械稳定性

-良好的缓释特性

-缓释作用不受pH值、离子强度和机械压力的影响

-对所有活性成份呈惰性

羟丙基甲基纤维素(Methocel)是目前使用最广的用于矩阵片 剂的赋形剂，它具有流动性差、低塑性和可压性不良等明显缺陷。

其它一些常用的用于矩阵缓释的赋形剂有，例如羟丙基纤维素、 黄原胶和藻酸。已经证实，目前所经常采用的用于矩阵缓释的赋形剂 均存在如下缺陷：

-流动性差

-可压性差

-易于粘结

-pH值、离子强度和机械压力等会对活性成份的释放方式产生不 利影响。

-不同批次的产品性质不稳定，特别是对于天然来源的制品。

片剂应当具有优异的机械稳定性，这是因为，稳定性差会在如包 衣和包装等进一步处理时发生磨损和破裂。

矩阵缓释制剂的耐腐蚀稳定性如何非常重要，因为，例如肠胃的 蠕动会对释出特性产生严重影响。特别是在带有溶胀控制的缓释矩阵 的Methocel情况下，溶胀的聚合物层，例如与食物成分摩擦时就会 被不可避免地磨损，这与受控的矩阵缓释作用相悖。这种体外/体外 的相互关系于是就尤其值得怀疑。

惰性矩阵材料如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨共聚物(EudragitRS 或RL)、十八烷醇以及硬脂酸类物质具有很多缺点，例如流动性差、 可压性差、容易粘结、活性成份的释放受pH变化的影响以及批次间 的不稳定性。另外的缺陷还有，由于某些上述物质具有很强的亲油 性，部分活性成份被完全包容在矩阵物质中，从而无法完全释放全部 剂量。这在药物使用中尤其不能容忍。

由于聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物是亲油与亲 水聚合物所形成的紧密混合物，所以它比上述物质更适合于发挥缓释 作用。美国专利5,490,990中描述了这种类型的结合。

以聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物为基础的药用 矩阵材料在通过胃肠的过程中，逐步形成微孔，药物成份从其中缓慢 扩散出来。然后，不合活性成份的惰性赋形剂矩阵物质以粪便未改变 地排出体外。这意味着活性成份的释出基本上不受如胃容物的多少、 肠的蠕动等外界因素的影响。从这类矩阵物质上发生的受扩散控制的 释放可用如下数学方程式来表示： $Q=\sqrt{\frac{D·ϵ}{\tau }\pm (2·A\pm ϵ·C_S)·C_S}·\sqrt{t}$

由聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的配制混合物不但具 有优异的机械稳定性，而且同时具有良好的缓释功能。它的出色的流 动性和高度的可塑性使其能够加工片剂混合物，后者是比较关键的。 作为一种合成产品，它当然没有如因不同批次而有质量差异等的天然 制品所具有的缺点。

调节每一活性成份的释出必须大体单独进行，因为这必须基于活 性成份的药理学、生物化学和物理化学特性以及所需的作用时间。目 前已知可以通过增减聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物 的比例来调节活性成份的释出。这种变化的可能性对不同的活性成份 并不能得到满意的结果。另外，片剂的尺寸也常常会为此而改变。

对于低溶解度的活性成份而言，采用很少量的聚乙酸乙烯酯与聚 乙烯吡咯烷酮的配制混合物就可以有效地发挥缓释作用，但是，不同 片剂之间的释放差别很大，这是由于矩阵结构经受了随机的变化，而 且片剂的机械稳定性较差。这就使得有必要加入大量的聚乙酸乙烯酯 与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。

对于其它活性成份，最初的释放有点太快以至于不能令人满意， 因为从未溶胀矩阵的释放遵循“方根t定律”。于是就希望通过调整 片剂的配方来降低这种快速的初始释放速度，而不失去聚乙酸乙烯酯 /聚乙烯吡咯烷酮矩阵的优点。

水溶性很强的活性成份从聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩阵内 释出的速度非常快，而且需要大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷 酮，这大大增加了片剂的体积，从而使其难于吞咽。目前有办法实现 该类物质的缓释，只是这些缓释方法较差。

目前还没有公开报导，可以实现该释放方式的调节而又保持矩阵 结构和机械稳定性。

本发明的目的就是开发一种固体口服剂型，其对活性成份具有缓 释作用，同时保持高的机械稳定性。

我们已经发现，采用具有活性成份缓释作用和高的机械稳定性的 固体口服剂型实现了这一目的。这些口服剂型包含：

a)一种或多种活性成份

b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物

c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂

d)以及其它传统赋形剂

对于活性药物成份优选采用该剂型。但是，它们也可用于任何其 它需要缓释的活性成份。

通过加入水溶性聚合物或亲油添加剂几乎可以在任何限度内改 变释放性，与此同时，又可保持片剂混合物良好的流动性和片剂的高 硬度和低脆性。通过加入低粘度非溶胀水溶性聚合物--如聚乙烯 醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及 其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，优选聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麦芽糖糊精--可 以提高活性成份的释放速度。

这类添加剂用量浓度为以片剂总重量计的1-40％，优选2-30％。 这对极低剂量的活性成份非常必要，其中，用来形成矩阵的聚乙酸乙 烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物造成了释出速度过于缓慢。这也 适用于低溶解度的活性成份，对于它们尽管少量的缓释物质即可实现 缓释，但矩阵构造就不完整且差异很大，且片剂的机械稳定性也不 够。当活性成份难于压制时，这种情况尤其突出。

采用少量聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物也不可 能显著改善活性成份流动性差的缺点。增加缓释物质的用量改善了这 些特性，但随之也导致了释出过分滞后。水溶性非溶胀聚合物提高了 释出速度，并使释出较少受外界条件的影响。其重现性也显著得到了 改善。象乳糖、磷酸钙、山梨醇、甘露糖醇、微晶纤维素或淀粉等传 统的片剂赋形剂不能或不足以达到这种目的。水溶性聚合物与聚乙酸 乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物之间的相互作用可能使释出非 常稳定且重现性非常好，而且释出不受压缩时压力的影响。片剂的硬 度和脆度值也很令人满意，事实上它们比不加水溶性聚合物的混合物 要好。

脆度应当低于3％，优选低于1.5％，特别优选低于1％。

具有水溶性但又具有溶胀性和高粘度的聚合物令人惊奇地导致 更慢的释放。过去曾认为惰性矩阵会被溶胀聚合物破坏，因而活性成 份会被更为迅速地释出。但事实上这种情况并未发生，原因可能在于 聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的高弹性。在矩阵的孔 隙中形成的水溶性溶胀聚合物的高粘度溶液阻碍了活性成份，从而降 低了活性成份向外界的扩散速度。与混合物两种组分的单独作用相 比，混合物的缓释作用通常更高。这是协同作用的体现。另外还应提 到的一点是，由于在表面上的胶体形成，初始释出速度也有所降低， 因而释出曲线是“线性的”。片剂的机械特性保持在非常高的水平。

可以采用的水溶性溶胀聚合物有：藻酸酯、果胶、半乳甘露聚糖、 角叉菜聚糖、葡聚糖、凝胶多糖、水溶性多糖、胶凝多糖(gellan)、 壳多糖、明胶、黄原胶、半纤维素、如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维 素等纤维素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯 酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物。也可包括上述物质 可能存在的盐。

这类添加剂所采用的浓度为以片剂重量计的1％到40％，优选2％ 到30％。

通过微粒亲油添加剂也可增强缓释作用。在这种情况下，这类添 加剂渗透进入聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮矩阵的孔及沟道中，并 将之堵塞。采用小粒子尺寸的这类物质非常重要，因为它们对未处理 的片剂的影响很微弱或没有影响。可用的亲油添加剂可以是聚合物和 低分子复合物。但是，优选聚合物。

这类添加剂包括：如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲 酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、丙烯酸酯/甲基 丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和 B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特别是甲基 丙烯酸/丙烯酸乙酯其聚物、如十八烷醇等脂肪醇、如十八烷酸的脂 肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蜡、卵磷脂。

这类添加剂所采用的浓度是以片剂总重量计的1％到40％，优选2％ 到30％。

在本发明的制剂中，聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合 物的浓度为10％到80％，优选20％到60％。

上述配制混合物中聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的比例在6∶4 至9∶1之间。比例不在此范围内则不能获得与缓释效果和机械特性相 关的所需效果。

本发明的剂型包括如片剂、挤出物、丸剂或粒剂等口服剂型。

它们可由直接压制、挤出、熔融挤出、压丸或压缩等方法制造。

也可采用干法造粒工艺和湿法造粒工艺。

例如小丸或小片等形状较小的粒子还可装入胶囊。

当然，也可采用其它传统的片剂赋形剂，例如粘结剂、膨胀剂/ 填充剂、崩解剂、润滑剂、流动调节剂、染料、如抗氧化剂等稳定剂、 增湿剂、防腐剂、释放剂、香料、甜味剂。

可用的润滑剂为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐、硅酸镁、硅氧烷类 等。

流动调节剂可能的例子是滑石或胶体二氧化硅。

粘结剂是例如微晶纤维素。

崩解剂可以是交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂 可以是抗坏血酸或维生素E。

可加入的填充剂有，例如，如氧化物或镁、铝、硅、钛的碳酸盐 或碳酸钙、磷酸钙或磷酸镁的无机填充剂，或如乳糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇等的有机填充剂。

为剂型上色的染料的例子为铁的氧化物、二氧化钛、三苯甲烷染 料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用来减少透光度 并节约染料的不透明剂如二氧化钛或滑石。

本发明的剂型可包含任何需要缓释的活性成份。

优选使用的活性成份为食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或 微量元素，但特别优选活性药物成份。

上述各类药物制剂的配制方法为，由传统方法用活性药物成份处 理本发明所要求的化合物，并使用已知的和新型的活性成份。活性成 份另外可来自任何指出的领域。

可以提到的例子如下：

苯并二氮类、抗高血压药物、维生素、细胞生长抑制剂、麻醉 剂、精神抑制药、抗抑郁剂、抗菌素、抗霉菌剂、杀真菌剂、化学治 疗剂、泌尿科药、防止血小板凝集剂、磺胺、解痉剂、激素、免疫球 蛋白、血浆、甲状腺治疗药、精神病药物、抗帕金森氏病药及其它抗 运动机能亢进剂、眼科药物、神经病药物、钙代谢调节剂、肌肉松弛 药、降类脂剂、肝病治疗剂、冠状动脉治疗剂、心脏病药物、免疫治 疗药、调节肽及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药、抗痛风药、纤 维蛋白溶解剂、酶制品及运载蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌注助催化 剂(perfusion promoters)、利尿剂、诊断剂、类皮质激素、胆碱功 能药物、胆汁治疗药物、治哮喘药、支气管痉挛药、β-受体阻滞剂、 钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗剂、消炎药、抗凝血剂、 抗高血压药、抗高血糖药、抗纤维蛋白溶解药、镇癫痫剂、止吐剂、 解毒剂、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫 剂、镇痛药、复苏药、醛甾酮拮抗剂和减肥药物等。

片剂的形状可以在宽范围内变化。因而，可以生产双凸面、双平 面的、圆的或多边形的片剂，此外也可以是椭圆形或足球形状的。片 剂尺寸的上限是由可吞咽性决定，而下限是由设备的设计限决定。传 统片剂尺寸为，其直径在1到16mm之间，优选2到13mm之间。

也可生产双层或多层的片剂，其中的一层含有全部剂量的活性成 分或至少绝大部分的活性成份，而另一层含有绝大部分的聚乙酸乙烯 酯/乙烯吡咯烷酮的组合物。通过这种途径有可能另外影响活性成份 的释出。甚至可以将两种或更多的活性成份全部或大部分分别加入不 同层，有可能使其以不同的速度释出。

在一个生产压涂片剂的特定实施方案中，片剂的芯含有相当大量 或甚至可以是全部剂量的活性成份，而包衣则由大量的聚乙酸乙烯酯 /聚乙烯吡咯烷酮组合物组成。这起到了显著的缓释作用。这种构型 尤其适用于极易溶于水而且要求非常缓慢释放的活性成份。

本发明的片剂还可用熔融挤出和后续的砑光方法来制造。

可以按照传统的方法给片剂敷上包衣膜。这种包衣可以溶解于 水，这时它仅仅是用来改善外观或掩蔽不悦的气味或味道。但它也可 以不溶解于水，这时包衣就是进一步降低活性成份释出。如果要求活 性成份在很长的期限内发挥作用，这种处理是非常必要的。从理论上 讲，可以采用任何药物学上所允许的包衣材料，例如羟丙基甲基纤维 素(Pharmacoat 603或606，由Shin-Etsu生产)、羟丙基纤维素、 乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物(USP)、 C型甲基丙烯酸(USP)、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨乙基甲基丙烯 酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮等。

下述实施例的目的在于详细阐述本发明，但并非要将本发明局限 于此。

实施例1

加入copolyvidone(KollidonVA 64)的咖啡因片剂

片剂混合物(A)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡 咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR)，以及3.2g的硬 脂酸镁组成；片剂混合物(B)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯 与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，80g KollidonVA 64 (比例为6∶4的乙酸乙烯酯与乙烯吡咯烷酮的共聚物)，以及3.6g 的硬脂酸镁组成；片剂混合物(C)由320g咖啡因，360g聚乙酸乙 烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，160g KollidonVA 64，以及4.2g的硬脂酸镁组成；

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机 (Korsch EKO)中以18kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸 盐缓冲溶液调节至pH6.8。 表1：各批片剂的组成[mg] 批号： A  B  C 咖啡因 160  160  160 Kollidon SR 160  160  180 Kollidon VA64 -  40  80 硬脂酸镁 1.6  2  1.8 硬度[N] 295  325  ＞325 脆度[％] 0.01  ＜0.01  ＜0.01 表2                         活性成份的释放[％]     时间     [h] K.SR 160mg     [A] K.SR/K.VA 64 160/40mg     [B] K.SR/K.VA 64 160/80 mg           [C]      0     0     0     0      0.5     10.9     15.2     17.5      1     16.9     21.6     22.9      1.5     20.7     25.4     28.0      2.19     24.4     29.5     32.0      3     29.7     35.2     37.8      4     33.9     38.7     41.9      6     40.3     44.8     51.7      8     46.1     51.4     61.0      12     55.8     64.4     74.3      16     64.4     72.7     83.8

KollidonVA 64的加入提高了释放速度，而且改善了机械特性。

实施例2

加入羟丙基甲基纤维素(MethoeelK 100M)的咖啡因片剂

片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(D)由320g咖啡因， 320g比例为8∶2的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物 (=KollidonSR),20g的MethocelK 100M，以及3.3g的硬脂酸 镁组成；片剂混合物(E)由320g咖啡因，20g的Methocel K 100M 和1.7g的硬脂酸镁组成。

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机 (Korsch EKO)中以18kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸 盐缓冲溶液调节至pH6.8。

表3：各批片剂组成[mg] 批号： A  D  E 咖啡因 160  160  160 Kollidon SR 160  160  - Kollidon K100M -  10  10 硬脂酸镁 1.6  1.65  0.85 硬度[N] 295  305  132 脆度[％] 0.01  0.01  0.18 表4                        活性成份的释放[％]     时间     [h]  K.SR 160mg     [A] K.SR/Methocel 160/10mg         [D]  Methocel 10mg       [E]      0     0     0     0      0.5     9.46     5.0     67.7      1     15.19     8.9     88.0      1,5     18.22     12.5     92.7      2     22.03     16.1     93.2      3     26.61     20.7     94.0      4     31.65     25.6     -      6     39.27     33.5     -      8     46.11     38.7     -      12     58.10     49.5     -      16     67.21     56.9     -

即使加入少量的MethocelK 100M也可降低释放速度，并且表 现出良好的机械特性。仅含有10mg MethocelK100M的片剂无缓释 作用。

实施例3

加入羟丙基甲基纤维素(MethocelK 100M)的二氯苯胺苯乙酸 片

片剂混合物(F)由200g二氯苯胺苯乙酸钠，200g聚乙酸乙烯酯 与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR),6g硬 脂酸镁组成；片剂混合物(G)由200g二氯苯胺苯乙酸，200g聚乙 酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，40g MethocelK100M以及6.0g硬脂酸镁组成；片剂混合物(H)由200g 二氯苯胺苯乙酸钠，200g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2 的配制混合物，100g MethocelK 100M，以及6.0g的硬脂酸镁组成。

片剂混合物(Ⅰ)由200g二氯苯胺苯乙酸钠，200g MethocelK 100M，以及6.0g的硬脂酸镁组成。

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(8mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一旋转式压机 (Korsch PH106)中以10kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm，在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中0～16小时。

表5：各批片剂组成[mg] 批号： F  G  H  I 二氯苯胺苯 乙酸钠 100  100  100  100 Kollidon SR 100  100  100  - MethocelK 100 M  -  20  50  100 硬脂酸镁 3  3  3  3 硬度[N] 218  244  270  106 脆度[％] 0.01  0.01  0.01  0.15 表6                                   活性成份的释放[％]   时间    [h]  K.SR100mg     [F] K.SR/Methocel 100/20(mg)     [G] K.SR/Methocel 100/50mg     [H] Methocel 100mg     [I]     0     0     0     0      0     0.56     5.4     5.0     3.7     33.2     1     11.5     10.8     9.2     61.5     1.5     18.8     16.1     13.8     77.9     2     27.0     21.8     17.4     87.7     3     37.0     31.7     22.5     89.0     4     49.0     42.0     31.3     92.6     6.12     74.1     63.0     41.0     95.5     8     99.8     80.0     53.3     98.3     12     98.9     92.8     67.0     97.9     16     100.0     97.4     79.8     98.5

尽管Methocel本身实际上对二氯苯胺苯乙酸没有缓释作用，但 是MethocelK 100M可以增强聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配 制混合物的缓释作用。将它们结合使用比单独使用各个组份的机械特 性要好。

实施例4

加入甲基羟乙基纤维素(TyloseM6)的咖啡因片剂

片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(K)由320g咖啡 因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物 (=KollidonSR),80g TyloseM6以及3.6g硬脂酸镁组成。

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机 (Korsch EKO)中以18kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸 盐缓冲溶液调节至pH6.8。

表7：各批片剂组成[mg] 批号： A  K 咖啡因 160  160 Kollidon SR 160  160 Tylose M6  -  40 硬脂酸镁 1.6  1.8 硬度[N] 295  ＞350 脆度[％] 0.01  ＜0.01 表8          活性成份的释放[％]     时间     [h]     K.SR160mg      [A] K.SR/Tylose160/40mg     [K]      0     0     0      0.5     10.9     5.7      1     16.9     10.5      1.5     20.7     14.2      2     24.4     17.2      3     29.7     22.7      4     33.9     27.1      6     40.3     35.2      8     46.1     40.4      12     55.8     50.7      16     64.4     60.1

加入少量Tylose降低了释放速度，并且显著改善了机械特性。

实施例5

加入硬脂酸的咖啡因片剂

片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(L)由320g咖啡 因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物 (=KollidonSR),40g硬脂酸以及3.6g硬脂酸镁组成。

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机 (Korsch EKO)中以18kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸 盐缓冲溶液调节至pH6.8。 表9：各批片剂组成[mg] 批号： A  L 咖啡因 160  160 Kollidon SR 160  160 硬脂酸 --  40 硬脂酸镁 1.6  1.8 硬度[N] 295  274 脆度[％] 0.01  0.02 表10         活性成份的释放[％]     时间     [h]   K.SR 160mg     [A] K.SR/硬脂酸160/40mg     [L]     0     0     0     0.5     10.9     7.3     1     16.9     11.5     1.5     20.7     14.8      2     24.4     17.2      3     29.7     21.8      4     33.9     24.7      6     40.3     30.0      8     46.1     34.4     12     55.8     43.4     16     64.4     49.7

加入少量硬脂酸显著降低了活性成份的释放速度。

实施例6

加入甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(KollicoatMAE 100 P)的 心得安片剂

片剂混合物(M)由320g心得安盐酸盐，320g聚乙酸乙烯酯与 聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KolldionSR)，以及 6.4g硬脂酸镁组成；片剂混合物(N)由320g心得安盐酸盐，320g 聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，80g KollicoatMAE 100 P以及7.2g硬脂酸镁组成。

将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。 将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一转子式压机 (Korsch PH106)中以18kN的压力压制。

用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计 测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测 试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸 盐缓冲溶液调节至pH6.8。

表11：各批片剂组成[mg] 批号： M  N 心得安 160  160 Kollidon SR 160  160 Kollicoat MAE 100 P  -  40 硬脂酸镁 3.2  3.6 硬度[N] 216  271 脆度[％] 0.02  0.02 表12          活性成份的释放[％]     时间     [h]    K.SR160mg      [M] K.SR/K.MAE 160/40mg     [N]      0      0     0      0.5      19.4     10.0      1      25.3     15.5      1.5      31.8     18.9      2      38.0     22.4      2.5      41.5     24.6      3      45.8     26.5      4      53.9     30.6      5      59.7     33.4      6      64.2     34.7      7      68.9     36.6      8      71.8     38.2      9      74.8     40.4      10      77.3     41.7      11      79.4     43.7      12      81.8     45.4      16      86.3     51.7

加入KollicoatMAE 100 P改善了机械特性并降低了释放速度。