一种偶氮环酰胺的固体形式
阅读：630发布：2021-05-17
专利汇可以提供一种偶氮环酰胺的固体形式专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且所公开的是1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙 酮 (化合物1)的固体形式。公开了用于化合物1的固体形式的制备方法和用于化合物1的一种固体形式向另一种转变的方法。所公开的是杀 真菌 组合物，所述组合物包含杀真菌有效量的化合物1的一种固体形式和至少一种选自 表面活性剂 、固体稀释剂和液体载体的附加组分。还公开了包含化合物1的一种固体形式和至少一种其它杀真菌剂或杀昆虫剂的混合物的组合物。还公开的是用于防治由真菌 植物 病原体 引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或者向植物 种子 施用抗真菌有效量的化合物1的一种固体形式。，下面是一种偶氮环酰胺的固体形式专利的具体信息内容。
1.命名为B型的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体，所述多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置
2θ
14.902
18.123
18.87
20.204
20.883
21.79
24.186
26.947
。
2.制备1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的期望的多晶型体的方法，所述方法包括：通过在链烷醇溶剂的存在下使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接触以形成反应混合物；用碱中和所述反应混合物；以及向所述反应混合物加入水和所述期望的多晶型体的晶种。
3.权利要求2的方法，其中所述链烷醇溶剂选自甲醇和乙醇，包括它们的混合物。
4.用于制备命名为B型的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑
基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体的方法，所述B型多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置
2θ
14.902
18.123
18.87
2θ
20.204
20.883
21.79
24.186
26.947
所述方法包括：将命名为A型的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体与包含链烷醇的溶剂混合以形成浆液，所述A型多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置
2θ
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
向所述浆液加入多晶型体B的晶种；以及在多晶型体A向多晶型体B转化时保持所述浆液。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂包含按体积计至多约30％的水并且所述链烷醇选自甲醇和乙醇，包括它们的混合物。
6.权利要求4的方法，其中所述浆液基本上由1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮与甲醇或者与甲醇和水的混合物组成，或者基本上由1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，
5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-1-基]乙酮与乙醇或者与乙醇和水的混合物组成。
7.权利要求4的方法，其中与所述溶剂混合的多晶型体A混有多晶型体B。
8.杀真菌组合物，所述组合物包含(a)至少一种固体形式的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮；和(b)至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。
9.权利要求8的杀真菌组合物，其中组分(a)包含命名为A型的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体，所述多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置
2θ
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
。
10.权利要求8的杀真菌组合物，其中组分(a)包含命名为B型的1-[4-[4-[5-(2，
6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体，所述多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置
2θ
14.902
18.123
18.87
20.204
20.883
21.79
24.186
26.947
。
11.权利要求8的杀真菌组合物，所述组合物包含形成连续液相的液体载体，其中组分(a)分散于所述连续液相中。
12.权利要求11的杀真菌组合物，其中形成所述连续液相的液体载体包含按所述液体载体的重量计至少约50％的水。
13.权利要求12的杀真菌组合物，所述组合物还包含乳化在所述连续液相中的与水不混溶的液体组分。
14.权利要求11的杀真菌组合物，其中形成所述连续液相的液体载体是与水不混溶的。
15.杀真菌组合物，所述组合物包含(a)至少一种固体形式的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮；和(b)至少一种其它杀真菌剂和/或杀昆虫剂。
16.权利要求15的杀真菌组合物，其中组分(b)选自以下杀真菌剂：辛唑嘧菌胺、吲唑磺菌胺、嘧菌酯、苯噻菌胺、苯噻菌胺异丙酯、波尔多液、啶酰菌胺(nicobifen)、萎锈灵、百菌清、氢氧化铜、王铜、硫酸铜、赛座灭、霜脲氰、环唑醇、恶醚唑、烯酰吗啉、 唑菌酮、氟啶胺、咯菌腈、氟吡菌胺、氟硅唑、灭菌丹、三乙膦酸铝、丙森锌、克收欣、代森锰锌、双炔酰菌胺、甲霜灵、高效甲霜灵、腈菌唑、肟醚菌胺、吡噻菌胺、膦酸、亚磷酸及其盐、啶氧菌酯、霜霉威、霜霉威-盐酸盐、丙环唑、丙氧喹啉、唑菌胺酯、快诺芬、螺环菌胺、戊唑醇、氟醚唑、肟菌酯和霜霉灭。
17.用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或者向植物种子施用杀真菌有效量的至少一种固体形式的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮。
一种偶氮环酰胺的固体形式
发明领域
[0001] 本发明涉及1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮的固体形式和它们的组合物，以及它们作为杀真菌剂的使用方法。
[0002] 发明背景
[0003] 化合物的固体状态可以是非晶态的(即原子位置非长程有序)或晶态的(即以有序重复模式排列的原子)。虽然对于许多化合物的固体形态仅已知一种晶体形式，但是对于一些化合物已发现了多晶型体。术语“多晶型体”是指能够以不止一种固态的晶体形式存在的化合物的特殊晶体形式(即晶格结构)。多晶型体可在诸如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸水性、可悬浮性和溶解率等的化学和物理(即物理化学的)性质方面和诸如生物利用度的生物性质方面不同。
[0004] 预测物理化学性质例如其中化合物的固体状态能够存在的一种晶型或多种晶型的熔点仍然是不可能的。此外，甚至预测化合物的固体状态是否可以不止一种晶型存在也是不可能的。
[0005] PCT专利公布WO 08/013925公开了杀真菌的偶氮环酰胺1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮和用于其制备的方法，以及该化合物作为杀真菌剂的功用。现已发现了该化合物新的固体形式、它们的组合物及其制备方法和用途。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明涉及1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙酮(化合物1)的固体形式。更具体地讲，本发明涉及命名为B型的化合物1的多晶型体，其特征在于粉末X-射线衍射图至少具有14.902、18.123、18.87、20.204、20.883、21.79、24.186和26.947的2θ反射位置。
[0008] 本发明还涉及用于化合物1的多种固体形式的直接制备(即不从化合物1的其它固体形式开始)的方法。更具体地讲，本发明涉及用于制备化合物1的期望的多晶型体的方法，所述方法包括：通过在链烷醇溶剂的存在下使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接触以形成反应混合物；用碱中和反应混合物；以及向反应混合物加入水和期望的多晶型体的晶种。本发明还涉及用于将化合物1的一种固体形式转变成另一种的方法。更具体地讲，本发明涉及用于制备命名为B型的化合物1的多晶型体的方法，所述方法包括：将命名为A型的化合物1的多晶型体与溶剂混合以形成浆液(所述A型多晶型体的特征在于粉末X-射线衍射图至少具有13.321、17.353、17.563、19.329、22.93、24.326、25.852和26.792的2θ反射位置，所述溶剂包含链烷醇)；向所述浆液加入多晶型体B的晶种；以及当多晶型体A向多晶型体B转变时保持所述浆液。
[0009] 本发明还涉及杀真菌组合物，所述组合物包含(a)化合物1的至少一种固体形式；和(b)至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。
[0010] 本发明还涉及杀真菌组合物，所述组合物包含(a)化合物1的至少一种固体形式；和(b)至少一种其它杀真菌剂(例如至少一种具有不同作用位点的其它杀真菌剂)和/或杀昆虫剂。
[0013] 图1是化合物1的多晶型体A的粉末X射线衍射图，其示出了对2θ反射位置作图的绝对强度计数。
[0014] 图2是化合物1的多晶型体B的粉末X射线衍射图，其示出了对2θ反射位置作图的绝对强度计数。
[0015] 发明详述
[0016] 如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或其任何其他变型旨在包括非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
[0017] 同样，涉及元素或组分例证(即出现)次数的位于本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
[0018] 如本发明公开和权利要求中所述，“植物”包括所有生命阶段的植物界成员，尤其是种子植物(裸子植物)，所述生命阶段包括植物幼体阶段(例如发芽的种子发育成幼苗)和成熟繁殖阶段(例如开花和结种的植物)。植物部分包括通常生长在成长介质(例如土壤)表面下的向地性部分诸如根、块茎、鳞茎和球茎，以及在成长介质上生长的部分诸如叶子(包括叶茎和叶片)、花、果实和种子。
[0019] 如本文所述，单独使用或与词语组合使用的术语“幼苗”是指由种子胚胎发育的植物幼体。
[0020] 在“水可混溶的溶剂”的语境中的术语“水可混溶的”是指液体溶剂(包括溶剂化合物的混合物)在包含水可混溶的溶剂的(例如反应)介质的温度下按各种比例完全可溶于水(和溶于所述溶剂中的水)。甲醇、乙醇、丙酮和乙腈是水可混溶的溶剂的实例。
[0021] 相反，在一种物质是“与水不混溶的有机化合物”、“与水不混溶的液体组分”或“与水不混溶的液体载体”的语境中的术语“与水不混溶的”表示所述物质在有关温度(对于在约室温下配制的组合物，例如约20℃)下按各种比例都不溶于水(和溶于所述物质中的水)。通常在配制的组合物中用作液体载体或其它液体组分的与水不混溶的物质具有很小的水溶性，并且水在与水不混溶的物质中具有很小的溶解度。通常用于制剂中的与水不混溶的物质在约20℃下以按重量计小于约1％，或小于约0.1％，或甚至小于约0.01％的程度溶于水中。
[0022] 在液体配制的组合物的上下文中，词语“连续的液相”是指由液体载体形成的液相。连续的液相提供主体液体介质，其它配制组分溶解、分散(作为固体颗粒)或乳化(作为液体小滴)在其中。当液体载体是含水的(水任选包含溶解的水溶性化合物)时，乳化在含水的液体载体中的液体由与水不混溶的液体组分形成。
[0023] 本发明的实施方案包括：
[0024] 实施方案1：在发明概述中命名为A型并且其特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(化合物1)的多晶型体
[0025]2θ
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
[0026] 实施方案2：在发明概述中命名为B型并且其特征在于粉末X-射线衍射图具有至少以下2θ反射位置的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(化合物1)的多晶型体
[0027]2θ
14.902
18.123
18.87
20.204
14.902
18.123
18.87
20.204
[0028]2θ
20.883
21.79
24.186
26.947
20.883
21.79
24.186
26.947
[0029] 实施方案3：发明概述中所述的用于制备化合物1的期望的多晶型体的方法，所述方法包括：通过在链烷醇溶剂的存在下使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接触以形成反应混合物；用碱中和反应混合物；以及向反应混合物加入水和期望的多晶型体的晶种。
[0030] 实施方案4：实施方案3的方法，其中所述反应混合物通过使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮与1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺以在约1.2∶1至约1∶1.2范围内的摩尔比接触而形成。
[0031] 实施方案5：实施方案4的方法，其中所述摩尔比为约1∶1。
[0032] 实施方案6：实施方案3至5中任一项的方法，其中所述链烷醇溶剂选自低级链烷醇(即C1-C4链烷醇)(包括它们的混合物)。
[0033] 实施方案7：实施方案6的方法，其中所述链烷醇溶剂选自甲醇和乙醇(包括它们的混合物)。
[0034] 实施方案8：实施方案3至7中任一项的方法，其中使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺在至少约20℃的反应温度下在链烷醇溶剂的存在下接触。
[0035] 实施方案9：实施方案8的方法，其中所述反应温度为至少约45℃。
[0036] 实施方案10：实施方案3至9中任一项的方法，其中使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺在不超过约60℃的反应温度下在链烷醇溶剂的存在下接触。
[0037] 实施方案11：实施方案10的方法，其中所述反应温度为不超过约55℃。
[0039] 实施方案13：实施方案12的方法，其中所述碱包括乙酸钠或碳酸氢钠。
[0040] 实施方案14：实施方案13的方法，其中所述碱包括乙酸钠。
[0041] 实施方案15：实施方案3至14中任一项的方法，其中加入至少约1当量的碱(相对于反应物，所述反应物选自2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺，其以较少的摩尔量)以中和反应混合物。
[0042] 实施方案16：实施方案3至15中任一项的方法，其中加入不超过约1.5当量的碱以中和反应混合物。
[0043] 实施方案17：实施方案3至16中任一项的方法，所述方法包括附加步骤，其中在(第一)链烷醇溶剂的存在下使2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺接触的步骤之后并且在用碱中和反应混合物的步骤之前将第二链烷醇溶剂加入反应混合物。
[0044] 实施方案18：实施方案3至17中任一项的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至少约5％的量添加水。
[0045] 实施方案19：实施方案18的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至少约10％的量添加水。
[0046] 实施方案20：实施方案3至19中任一项的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至多约50％的量添加水。
[0047] 实施方案21：实施方案20的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至多约40％的量添加水。
[0048] 实施方案22：实施方案21的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至多约30％的量添加水。
[0049] 实施方案23：实施方案22的方法，其中以链烷醇溶剂或形成反应混合物的溶剂的体积的至多约25％的量添加水。
[0050] 实施方案24：实施方案3至23中任一项的方法，所述方法包括在向反应混合物加入水和晶种之后将反应混合物冷却至约40℃以下温度的附加步骤。
[0051] 实施方案25：实施方案24的方法，其中在向反应混合物加入水和晶种之后将反应混合物冷却至约30℃以下的温度。
[0052] 实施方案26：实施方案3至25中任一项的方法，其中所述晶种是实施方案1的多晶型体A。
[0053] 实施方案27：实施方案3至25中任一项的方法，其中所述晶种是实施方案2的多晶型体B。
[0054] 实施方案27a：实施方案3至27a中任一项的方法，其中在加入晶种之后搅动反应混合物。
[0055] 实施方案27b：实施方案27a的方法，其中在加入晶种之后通过搅拌搅动反应混合物。
[0056] 实施方案28：用于制备实施方案2的多晶型体B的发明概述中所述的方法，所述方法包括将实施方案1的多晶型体A与包含链烷醇的溶剂接触以形成浆液；向所述浆液加入多晶型体B的晶种；以及当多晶型体A向多晶型体B转变时保持所述浆液。
[0057] 实施方案29：实施方案28的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计(相对于包含链烷醇的溶剂中除水之外的组分的体积)至少约5％的水。
[0058] 实施方案30：实施方案29的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计至少约10％的水。
[0059] 实施方案31：实施方案30的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计至少约20％的水。
[0060] 实施方案32：实施方案28至31中任一项的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计(相对于包含链烷醇的溶剂中除水之外的组分的体积)不超过约50％的水。
[0061] 实施方案33：实施方案32的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计不超过约40％的水。
[0062] 实施方案34：实施方案33的方法，其中向包含链烷醇的溶剂加入按体积计不超过约30％的水。
[0063] 实施方案35：实施方案29至34中任一项的方法，其中包含链烷醇的溶剂在加入水之前包含按体积计不超过约5％的水。
[0064] 实施方案36：实施方案29至35中任一项的方法，其中与多晶型体A混合的包含链烷醇的溶剂基本上由一种或多种链烷醇和任选的水组成(并且任选地包含溶解的化合物1)。
[0065] 实施方案36a：实施方案28至36的方法，其中所述浆液基本上由化合物1(以一种或多种固体形式或者是溶解的)和一种或多种链烷醇，以及任选的水组成。
[0066] 实施方案36b：实施方案28至36a中任一项的方法，其中所述链烷醇选自低级链烷醇(即C1-C4链烷醇)(包括它们的混合物)。
[0067] 实施方案36c：实施方案36b的方法，其中所述链烷醇选自甲醇和乙醇(包括它们的混合物)。
[0068] 实施方案36d：实施方案36c的方法，其中所述链烷醇是甲醇。
[0069] 实施方案36e：实施方案28至36a中任一项的方法，其中所述浆液基本上由化合物1与甲醇或者与甲醇和水组成，或者基本上由化合物1与乙醇或者与乙醇和水的混合物组成。
[0070] 实施方案37：实施方案28至36e中任一项的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在至少约20℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0071] 实施方案38：实施方案37的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在至少约30℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0072] 实施方案39：实施方案38的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在至少约40℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0073] 实施方案40：实施方案39的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在至少约50℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0074] 实施方案41：实施方案28至40中任一项的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在不超过约100℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0075] 实施方案42：实施方案41的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在不超过约80℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0076] 实施方案43：实施方案42的方法，其中在加入多晶型体B的晶种的步骤之前将所述浆液保持在不超过约60℃的温度下，然后在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间继续保持。
[0077] 实施方案44：实施方案28至43中任一项的方法，其中在当多晶型体A向多晶型体B转变时在保持所述浆液的步骤期间搅动所述浆液。
[0078] 实施方案45：实施方案44的方法，其中搅拌所述浆液以搅动所述浆液。
[0079] 实施方案46：实施方案28至45中任一项的方法，所述方法还包括收集多晶型体B的附加步骤(在当多晶型体A向多晶型体B转变时保持所述浆液之后)。
[0080] 实施方案47：实施方案28至46中任一项的方法，其中将与链烷醇溶剂混合的多晶型体与多晶型体B混合。
[0081] 实施方案48：一种杀真菌组合物，所述组合物包含(a)至少一种固体形式的1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮；和
[0082] (b)至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂、以及液体载体。
[0083] 实施方案49：实施方案48的组合物，其中组分(a)包含实施方案1的多晶型体A。
[0084] 实施方案50：实施方案48的组合物，其中组分(a)包含实施方案2的多晶型体B。
[0085] 实施方案51：实施方案50的组合物，所述组合物包含形成组分(a)分散于其中的连续液相的液体载体。
[0086] 实施方案52：实施方案51的组合物，其中形成连续液相的液体载体包含水(即所述液体载体是含水的液体载体)。
[0087] 实施方案53：实施方案52的组合物，其中水按形成连续液相的液体载体的重量计为至少约50％。
[0088] 实施方案54：实施方案53的组合物，其中水按形成连续液相的液体载体的重量计为至少约60％。
[0089] 实施方案55：实施方案54的组合物，其中水按形成连续液相的液体载体的重量计为至少约70％。
[0090] 实施方案56：实施方案55的组合物，其中水按形成连续液相的液体载体的重量计为至少约80％。
[0091] 实施方案57：实施方案56的组合物，其中水按形成连续液相的液体载体的重量计为至少约90％。
[0092] 实施方案58：实施方案50至57中任一项的组合物，所述组合物包含：
[0093] (a)约1％至约25％的实施方案2的多晶型体B；
[0094] (b1)约50至约70％的水；
[0095] (b2)约0.5至约10％的具有分散剂特性的表面活性剂组分；以及
[0096] (c)约0.1至约5％的悬浮剂组分；
[0097] 所述百分比是按所述组合物的总重量计的。
[0098] 实施方案59：实施方案58的组合物，其中组分(b2)(即具有分散特性的表面活性剂组分)包含至少一种分散剂，所述分散剂选自烷氧基化的醇、异丁烯酸甲酯接枝共聚物、基于聚-12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的嵌段共聚物以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。
[0099] 实施方案60：实施方案51至59中任一项的组合物，所述组合物在液体相中包含按重量计小于约5％的与水不混溶的有机化合物。
[0100] 实施方案61：实施方案60的组合物，所述组合物在液体相中包含按重量计小于约1％的与水不混溶的有机化合物。
[0101] 实施方案62：实施方案51至61中任一项的组合物，其中所述连续液相是所述组合物中仅有的液体相(即所述组合物是单液相组合物)。
[0102] 实施方案63：实施方案52至57中任一项的组合物，所述组合物还包含与水不混溶的液体组分。
[0103] 实施方案64：实施方案63的组合物，其中所述与水不混溶的液体组分被乳化在所述连续液相中。
[0104] 实施方案65：实施方案63或64的组合物，所述组合物包含：
[0105] (a)约10至约25％的实施方案2的多晶型体B；
[0106] (b1)约30至约50％的水；
[0107] (b2)约5至约20％的具有分散剂特性的表面活性剂组分；和
[0108] (c)约0.1至约5％的悬浮剂组分；以及
[0109] (d)约5至约40％的与水不混溶的液体组分；
[0110] 所述百分比是按所述组合物的总重量计的。
[0111] 实施方案66：实施方案65的组合物，其中组分(b2)(即具有分散剂特性的表面活性剂组分)还具有乳化剂特性。
[0113] 实施方案68：实施方案67的组合物，其中组分(d)包含至少一种选自脂肪酸的甲基酯和脂肪酸的中(C7-C9)长链甘油酯的物质。
[0114] 实施方案69：实施方案65至68中任一项的组合物，其中组分(b2)包含至少一种物质，所述物质选自：十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化的牛油胺硫酸盐、乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)、乙氧基化山梨醇的脂肪酸六酯、烷基聚葡萄糖苷、基于聚-12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的嵌段共聚物、烷氧基化的醇、以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。
[0115] 实施方案69a：实施方案65至68中任一项的组合物，其中组分(b2)包含至少一种物质，所述物质选自：十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化的牛油胺硫酸盐、乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)、基于聚-12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的嵌段共聚物、烷氧基化的醇、以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。
[0116] 实施方案70：实施方案63至69中任一项的组合物，所述组合物还按所述组合物的重量计以约0.01％至约5％的量包含消泡组分。
[0117] 实施方案71：实施方案63至70中任一项的组合物，所述组合物还按所述组合物的重量计以约0.001％至约1％的量包含生物杀灭剂组分。
[0118] 实施方案72：实施方案63至71中任一项的组合物，所述组合物还按所述组合物的重量计以约1％至约10％的量包含防冻剂组分。
[0119] 实施方案73：实施方案63至62中任一项的组合物，所述组合物还按所述组合物的重量计以约0.1％至约10％的量包含pH-缓冲剂组分。
[0120] 实施方案74：实施方案51的组合物，其中所述形成连续液相的液体载体是与水不混溶的。
[0121] 实施方案75：实施方案74的组合物，其中所述组合物包含按重量计不超过约10％的水。
[0122] 实施方案76：实施方案75的组合物，其中所述组合物包含按重量计不超过约5％的水。
[0123] 实施方案77：实施方案74至76中任一项的组合物，所述组合物包含：
[0124] (a)约1至约20％的实施方案2的多晶型体B；
[0125] (b1)约10至约60％的与水不混溶的液体组分；
[0126] (b2)约2至约15％的具有分散特性的表面活性剂组分；以及
[0127] (c)约0.1至约10％的悬浮剂组分；
[0128] 所述百分比是按所述组合物的总重量计的。
[0129] 实施方案78：实施方案77的组合物，其中组分(b2)(即具有分散剂特性的表面活性剂组分)还具有乳化剂特性。
[0130] 实施方案79：实施方案77或78的组合物，所述组合物还按重量计以约0.1至约5％的量包含水。
[0131] 实施方案80：实施方案77至79中任一项的组合物，其中组分(b1)包含至少一种物质，所述物质选自：脂肪酸的中(C7-C9)长链甘油酯、脂肪酸的低级烷基酯和矿物油。
[0132] 实施方案81：实施方案77至80中任一项的组合物，其中组分(b2)包含至少一种物质，所述物质选自：十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化的牛油胺硫酸盐、乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)、烷基聚葡萄糖苷、乙氧基化山梨醇的脂肪酸六酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸三酯、以及聚乙二醇醇酸树脂。
[0133] 实施方案81a：实施方案77至80中任一项的组合物，其中组分(b2)包含至少一种物质，所述物质选自：十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化的牛油胺硫酸盐、乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)、以及聚乙二醇醇酸树脂。
[0135] 实施方案83：实施方案48至82中任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自杀真菌剂和杀昆虫剂的附加活性成分。
[0136] 实施方案84：实施方案83的组合物，其中所述一种或多种附加活性成分的量为按所述组合物的重量计0.1至约40％。
[0137] 可以任何方式组合本发明的实施方案，包括上述实施方案1-84以及本文所述的任何其他实施方案。
[0138] 化合物1为1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮并且具有以下分子结构：
[0139]
[0140] 化合物1的分子结构能够以两种不同的立体异构体(即对映体)存在。然而，本发明涉及包含等量的两种可能对映体的化合物1外消旋的混合物。
[0141] 现已发现可将固态的化合物1制备成不止一种固体形式。这些固体形式包括非晶态的固体形式，其中在分子位置方面无长程有序(例如，泡沫和玻璃)。这些固体形式还包括结晶形式，其中组分分子以有序重复的方式排列，延伸到全部三维空间。术语“多晶型体”是指能够以不止一种固态的晶体结构(例如晶格类型)存在的化合物的特殊结晶形式。术语“堆积多晶型体”是指具有不同晶体堆积的化合物的特殊结晶形式。本发明中的化合物1的结晶形式关系到包括单一多晶型体(即单一结晶形式)的实施方案和包括多晶型体的混合物(即不同结晶形式)的实施方案。多晶型体可具有不同的化学、物理和生物特性，如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解率和生物利用度。本领域的技术人员将会知道，相对于化合物1的另一种多晶型体或多晶型体的混合物，化合物1的多晶型体能够显示出有益功效(例如制备有用制剂的适宜性，改善的生物性能)。关于化学稳定性、可滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度和流动性的差异能够对生产方法和制剂的开发，以及植物处理剂的质量和功效具有显著影响。现已实现了化合物1的具体多晶型体的制备和分离。
[0142] 将化合物1的一种多晶型体命名为A型。该固体形式是非溶剂化的和外消旋的。A型能够通过X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X-射线结构分析和差示扫描量热法(DSC)表征。
[0143] 化合物1的多晶型体A的粉末X-射线衍射图示于图1中。相应的2θ值列于表征实施例1的表1中。化合物1的多晶型体A能够通过粉末X-射线衍射图鉴定，其具有至少以下2θ反射位置
[0144]2θ
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
13.321
17.353
17.563
19.329
22.93
24.326
25.852
26.792
[0145] 单晶X-射线衍射也能够用来表征多晶型体A。表征实施例2中提供了多晶型体A的单晶X-射线衍射的全部描述。多晶型体A的晶体具有三斜晶胞并且通常显示出针状形态。
[0146] 化合物1的多晶型体A也能够通过差示扫描量热法表征。差示扫描量热法(DSC)显示多晶型体A的熔点为约127℃。表征实施例3中提供了DSC实验的详情。多晶型体A在其纯固体形式时是物理上稳定的并且非水合的(表征实施例4中所示)。
[0147] 化合物1的多晶型体A能够通过在室温(制备实施例1中所说明)或者接近溶剂的沸点下将非晶态固体形式的化合物1溶解在溶剂中，然后冷却回至室温或者更低温度而制备。甲醇、乙醇或者甲醇和水的混合物对于该方法是尤其有用的溶剂。多晶型体A还能够在化合物1的制备期间直接制备(参见制备实施例1和2)。
[0148] 命名为B型的化合物1的第二多晶型体最初从用于晶体形式A的溶解度/MSZW(亚稳区宽度)测定实验分离出(参见制备实施例3)。该固体形式是非溶剂化的和外消旋的。多晶型体B能够通过X-射线粉末衍射、单晶X-射线结构分析和差示扫描量热法表征。
[0149] 化合物1的多晶型体B的粉末X-射线衍射图示于图2中。相应的2θ值列于表征实施例1的表2中。化合物1的多晶型体B能够通过粉末X-射线衍射图鉴定，其具有至少以下2θ反射位置
[0150]2θ
14.902
18.123
18.87
20.204
20.883
21.79
24.186
26.947
。
14.902
18.123
18.87
20.204
20.883
21.79
24.186
26.947
。
[0151] 单晶X-射线衍射也能够用来表征多晶型体B。表征实施例5中提供了多晶型体B的单晶X-射线衍射的全部描述。多晶型体B的晶体具有正交晶胞并且通常显示出片状形态。
[0152] 单晶X-射线衍射显示多晶型体A和B是堆积多晶型体，其主要包含化合物1的不同分子构型。A型通常包含一种分子构型，而B型通常由约71％的一种构型和约29％的另一种构型的混合物组成。B型中较少的分子构型类似于A型中的分子构型。B型中主要分子构型和A型中分子构型之间的主要差异涉及连接哌啶环至噻唑环的键的旋转。
[0153] 化合物1的多晶型体B也能够通过差示扫描量热法表征。差示扫描量热法(DSC)显示多晶型体B的熔点为约148℃。表征实施例3中提供了DSC实验的详情。多晶型体B在其纯固体形式时是物理上稳定的并且非水合的(表征实施例4中所示)。
[0154] 多晶型体B能够通过在甲醇/水中加热固体多晶型体A然后冷却，加入多晶型体B的晶种并且过滤而制备(制备实施例4)。多晶型体B还能够在化合物1的制备期间直接制备(制备实施例5)。
[0155] 用差示扫描量热法和竞争互变实验表征化合物1的多晶型体A和B的相对稳定性(参见表征实施例6)。这些实验得出的结论是多晶型体B比多晶型体A热力学上更加稳定，并因此多晶型体A向多晶型体B的转化是不可逆的。
[0157] 化合物1的多晶型体也能够通过调制式差示扫描量热法(MDSC)表征。如表征实施例7中所述，测得化合物1的多晶型体的玻璃化转变温度为约68℃。非晶态形式的化合物1在其纯固体形式时是稳定的并且非水合的(表征实施例4中所示)。
[0158] 所述非晶态的固体形式能够通过以下方法制备：将在溶剂中包含化合物1的溶液蒸发至干(例如，制备实施例1中由色谱法溶剂的浓缩获得的泡沫)，冷却熔融的化合物1(通过将任何固体形式加热至熔点以上而获得)，或者喷雾干燥化合物1的溶液。
[0159] 如已经提到的，多晶型体A和B能够在化合物1的制备期间直接制备。方案1中示出了用于由前体起始原料直接制备多晶型体A或多晶型体B的方法。所述方法涉及在链烷醇溶剂的存在下混合式2的化合物和式3的化合物。当反应完成时，用碱处理混合物以中和一当量生成的酸。然后用水稀释反应混合物以溶解盐并且促使产物从溶液中结晶出。也加入期望的多晶型体的晶种以使得产物以具体的多晶型体形式结晶。
[0160] 方案1的反应能够使用略微过量的式2或3的任何一种起始化合物而进行。通常式2的化合物对式3的化合物的摩尔比在约1.2∶1至约1∶1.2的范围内。值得注意的是约1∶1(例如1.05∶1)的摩尔比。虽然水可混溶的溶剂(例如丙酮、乙腈或醇)一般良好地用于所述反应以制备化合物1，但是链烷醇溶剂尤其良好地用于形成化合物1的反应和多晶型体A或B的结晶。值得注意的是低级(即C1-C4)链烷醇。甲醇和乙醇对于溶解起始原料和促进产物的干净结晶是尤其有用的。式3的化合物中的离去基团X能够是例如氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。氯离子、碘离子以及尤其是溴离子对于该方法是尤其有用的离去基团。当X是Cl(即氯离子)时，其能够通过向反应混合物添加一当量的溴化物盐(例如溴化钠、溴化锂或溴化四丁基铵)被就地转变成Br(即溴离子)。式2和式3的化合物在环境温度下反应以形成化合物1；然而，还能够将所述反应混合物加热至溶剂的回流温度。在或者接近溶剂的沸点加热对于提供更快的反应速率是尤其有用的。在或者接近溶剂的沸点进行的反应在约0.5小时至约1.5小时之内完成。
[0161] 在反应完成时，通常用更多的链烷醇溶剂(例如0.5至1.5倍初始体积的溶剂)稀释反应混合物以促进搅拌，然后加入碱和水。随后添加的以促进搅拌的链烷醇溶剂能是与用来进行反应的溶剂不同的链烷醇溶剂，但是所述链烷醇溶剂通常是相同的。所述反应形成1当量(相对于限制试剂-即式2或3的化合物，其是较少摩尔量的)的酸，其在无碱的存在下将质子化式1的产物。因此通常加入至少约1当量的碱以中和所形成的酸。虽然为了使成本和废弃物处理最小化，可加入超过1当量的碱，通常加入不超过约1.5当量的碱。能够使用各种各样的碱以中和所形成的酸，并且甚至比较弱的碱也是合适的。水溶性的碱是优选的，因为过量的碱和由中和酸所形成的共轭酸两者都溶于含水的反应介质中，并且因此不污染结晶的产物。合适的水溶性碱的实例包括碳酸和羧酸的碱金属盐。碳酸氢钠和乙酸钠对于该方法是尤其有用的，因为它们是可以低成本获得的水溶性碱。
[0162] 向所述反应混合物加入水以增强副产物的溶解性并且降低产物的溶解度，因此促进期望的多晶型体的干净结晶。所加入的水的量按相对于液体相的体积计通常在约5％至约30％的范围内。除了碱和水之外，任选地加入氧化剂以除去气味难闻的衍生自式2的硫酰胺的含硫杂质。过氧化氢的水溶液对于此目的是尤其有用的。当加入过氧化氢时，所述量相对于用于所述反应中的式2的硫酰胺的量通常为约5％至20％摩尔比。
[0163] 在加入碱和水之后，使所述反应混合物冷却至低于溶剂的沸点约15至25℃，在此刻加入期望的多晶型体的晶种。冷却所述反应混合物防止晶种在它们能够引发产物结晶之前溶解。在加入晶种之后，优选搅动所述反应混合物(例如，搅拌或摇晃)以促使成核和初期的晶体生长。任选地在结晶进行时继续搅拌。优选将所述反应混合物冷却至约10至约20℃以确保产物完全从反应混合物中结晶出并且有利于处理反应混合物。然后过滤所述混合物以收集期望的化合物1的多晶型体。
[0164] 方案1
[0165]
[0166] 多晶型体B能够由多晶型体A制备，因为多晶型体B是热力学上更加稳定的结晶形式。多晶型体A向多晶型体B的转变能够通过以下步骤实现：将多晶型体A与链烷醇溶剂混合以形成浆液，向浆液加入多晶型体B的晶种，并且当多晶型体A向多晶型体B转变时保持所述浆液。
[0167] 包含链烷醇的溶剂良好地用于多晶型体A向多晶型体B的转变，因为多晶型体A微溶于链烷醇中，并且不仅链烷醇的极性限制了多晶型体B的溶解度，而且该溶解度能够容易地通过水的加入而进一步降低。良好用于该转变的廉价链烷醇是低级链烷醇(即C1-C4链烷醇)，能够向其中加入水(按体积计通常至多约30％)。尤其值得注意的是链烷醇甲醇和乙醇。在纯乙醇中多晶型体A向多晶型体B转变的一个实例描述在表征实施例6的竞争互变实验中。向包含链烷醇的溶剂加入水降低了多晶型体B的溶解度，从而使得多晶型体B能够从反应混合物中更加完全并且因此高效的收取。包括水还可增加多晶型体B的结晶速率。相对于除了已经在溶剂中的任何水之外的溶剂中组分(例如链烷醇)的体积，通常加入按体积计至少约5％按体积计至多约50％的水。通常在加入水之前，包含链烷醇的溶剂包含按体积计不超过约5％的水。通常也在水的添加之后，所述溶剂包含按体积计约5％按体积计至多约33％的水。完成多晶型体A向多晶型体B的转变所需的时间和温度是负相关的。对于多晶型体A向多晶型体B的转变，反应混合物的温度通常为至少约5℃并且不超过约100℃。因为甲醇和乙醇通常在大大低于100℃的温度下沸腾，当溶剂包含甲醇或乙醇时，温度通常不超过约60℃。在低温(例如5至25℃)反应缓慢，需要约12至约48h来完成向多晶型体B的转变。在较高温度(例如45至60℃)反应迅速，需要约0.5至约4h来完成向多晶型体B的转变。在该较高温度范围内进行的转变的一个实例描述在制备实施例4中。转变的完成能够通过从一个等分试样滤出固体并且将其熔点与多晶型体A和B的已知熔点比较而容易地确定。
[0168] 虽然加入多晶型体B的晶种以引发转变不是必需的(如制备实施例3中所说明)，但是晶种的加入确保转变开始无延迟并且能够帮助加速转变。用晶种转变的一个实例描述在制备实施例4中。
[0169] 多晶型体转变一般得益于某种形式的搅动(例如搅拌或摇晃)，并且因此用于多晶型体转变的设备通常提供搅动。尤其是在多晶型体转变的开始，多晶型体B的结晶能够通过搅动反应混合物而加速，但是转变能够在无搅动存在时完成。制备实施例4描述了一种反应，其中所述转变通过在晶种的存在下引发并且通过在无搅动下冷却而完成。
[0170] 本发明的实施方案还涉及化合物1的多晶型体A和多晶型体B的混合物。多晶型体A和多晶型体B的混合物能够通过混合多晶型体A的样品和多晶型体B的样品而简单地制备。用于混合粉末的任何方法适用于该方法。作为另外一种选择，化合物1的多晶型体A和多晶型体B的混合物能够在如以上转变步骤中所述的各个时期(由等分试样的熔点确定)之后通过分离晶体的混合物而由多晶型体A制备。还能够使用该方法来增加由多晶型体的混合物起始的多晶型体B的量。
[0171] 无需进一步详细说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容能够利用本发明。因此以下实施例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。
[0172] 制备实施例1
[0173] 化合物1的多晶型体A的制备
[0174] 向搅拌的2-氯-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮(按照类似于PCT专利公布WO 08/013925中的实施例7步骤C的步骤获得)(2.64g，10.2mmol)的丙酮(64mL)溶液加入1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺(按照PCT专利公布WO 08/013925中的实施例8步骤C的步骤获得)(3.40g，10.2mmol)和溴化钠(1.57g，15.3mmol)。将所述反应混合物回流3小时，冷却至室温然后用固体碳酸氢钠(0.92g，11.0mmol)处理30分钟。将所述混合物浓缩，并且使残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以得到作为油的反应粗产物。将所述残余物通过在硅胶(120g)上使用50-100％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行层析分离而纯化以得到作为固体泡沫的产物。在室温下将所述玻璃质泡沫放入甲醇中，所述产物以针状物(2.0g，熔点127-130℃)从其中结晶出。
[0175] 制备实施例2
[0176] 化合物1的多晶型体A的另一种制备
[0177] 向2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮(按照类似于PCT专利公布WO 08/013925中的实施例12步骤E的步骤获得)(192g，0.63mol)的甲醇(500mL)溶液加入1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺(按照PCT专利公布WO 08/013925中的实施例8步骤C的步骤获得)(220g，0.66mol)，并且将所述反应混合物在氮气氛下在室温下机械搅拌。所述固体逐渐溶解并且所述反应混合物升温至42℃。将所述反应混合物加热至48℃ 1.5h，然后将热源移除以使反应混合物冷却。向反应混合物加入甲醇(1L)，随后滴加乙酸钠(54g，0.66mol)的水(120mL)溶液和含水的过氧化氢(7g，35wt％)。将反应混合物加热至50℃，并且滴加水(80mL)，随后移除外部热源。在反应混合物已经冷却至38℃并且变浑浊之后，加入多晶型体A的晶种。当所述混合物冷却至约34℃时，稠的悬浮液逐渐形成。然后将所述浆液外部冷却至20℃。所述固体通过过滤收集，用冷的甲醇/水(按体积2∶1)洗涤并且在50℃下在真空下干燥以收得为白色固体的264g化合物1的多晶型体A(熔点125-128℃)。
[0178] 制备实施例3
[0179] 由多晶型体A初始制备多晶型体B
[0180] 利用多温法来测定多晶型体A的溶解度和介稳区宽度(MSZW)。利用具有浊度探头TM的LARA 可控实验室反应器来检测溶解试验期间固体的消失和连续冷却实验期间结晶的开始。将已知量的多晶型体A(7.2g或5.4g)装入包含250mL的甲醇/水(按体积3∶1)的预先冷却过的容器中。将所述悬浮液以400rpm连续搅拌。实施以0.40和0.75℃/min从5℃升温至60℃和从60℃冷却至5℃的两种加热廓线。使用通过透光率检测到的光密度改变来跟踪在该温度循环期间所述物质的溶解和结晶。通过改变加入固定体积的溶剂中的多晶型体A的量进行浓度调节。
[0181] 在两个浓度(29mg/mL和21mg/mL)获得溶解/结晶轮廓线(％透光率对温度)。得自第二运行的轮廓线是非典型的初始固体多晶型体A。通过从两个实验过滤分离所得的固体显示出非多晶型体A特有的XRPD图案。化合物1的这种新的固体形式通过单晶X-射线分析和差示扫描量热法进一步表征并且确定为新的多晶型体(B型)。
[0182] 制备实施例4
[0183] 由多晶型体A制备化合物1的多晶型体B
[0184] 在装有磁力搅拌的Morton烧瓶中将化合物1的多晶型体A(210g)与甲醇(1.5L)合并并且加热至60℃。用30分钟加入水(150mL)同时将所述混合物保持在55-60℃，然后向所述混合物加入多晶型体B的晶种(10g)。将温度保持在55℃超过20分钟，在此期间所述浆液变薄。将所述混合物转移至锥形瓶并使其处于约45℃ 15分钟。将所述浆液过滤并且滤液返回至Morton烧瓶。用2×100mL甲醇/水(按体积4∶1)洗涤所收集的固体，并且使洗涤液返回至Morton烧瓶。将湿固体在真空炉中在60℃下。将Morton烧瓶中的滤液和洗涤液重新加热至55℃并且加入多晶型体A(200g)。用该混合物重复该步骤，并且用另外部分的多晶型体A再重复两次，以收得总共840g的多晶型体B(在146-148℃熔化)。
[0185] 制备实施例5
[0186] 化合物1的多晶型体B的制备
[0187] 向2-溴-1-[4，5-二氢-5-(2，6-二氟苯基)-3-异 唑基]乙酮(按照类似于PCT专利公布WO 08/013925中的实施例12步骤E的步骤获得)(12g，40mmol)的甲醇(45mL)溶液加入1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺(按照PCT专利公布WO 08/013925中的实施例8步骤C的步骤获得)(14g，42mmol)，并且将所述反应混合物在氮气氛下在室温下磁力搅拌。用30分钟将所述混合物升温至55℃并且再保持在该温度30分钟。加入甲醇(45mL)，随后加入乙酸钠的水溶液(3.5g溶于8mL中)。将所述混合物冷却至50℃，并且滴加水(6.5mL)。当反应物料变浑浊时，加入多晶型体B的晶种，并且使所述混合物冷却至47℃，在该温度下结晶开始进行。加入额外的水(18.5mL)，并且使所述混合物冷却至室温然后用外部冷却(冰浴)冷至10℃。将所述浆液过滤并且用50％甲醇/水(2×10mL)洗涤固体。在所述固体空气干燥2小时之后测定熔点(140-145℃)。宽的熔程表明一些多晶型体A的存在，因此将所述固体在3∶1甲醇/水(120mL)中重新浆化并且在室温下搅拌过夜。然后通过过滤收集固体，用50％的甲醇/水(2×10mL)洗涤并且在空气中干燥1小时并且在真空炉中在50℃下干燥18小时。所得的白色固体(20g)具有与多晶型体B一致的精准的熔点(143-145℃)。
[0188] 表征实施例1
[0189] X-射线粉末衍射实验
[0190] 使用粉末X-射线衍射来鉴定化合物1的多晶型体A和B两者的结晶相。为了表征多晶型体A和B，用Philips X’PERT 3040型自动粉末衍射仪获得数据。在室温下用PW1775型或PW 3065型多位置样品变换器以成批模式运行样品。所述衍射仪装有自动可变狭缝、X’Celerator固态检测器、以及镍滤光片。辐射为Cu(Kα)，45kV，40mA。将样品在铝样本夹持器中填充粉末。使用具有0.03度的等步长和每步2.0秒的计数时间的连续扫描，在2至60度的2θ角处收集数据。使用MDI/Jade软件，其具有用于相鉴定的国际衍射数据委员会数据库，并且将样品的衍射图与基准材料的那些比较。
[0191] 表1
[0192] 化合物1的多晶型体A的2θX-射线最大值
[0193]2θ 2θ 2θ 2θ 2θ 2θ 2θ
4.595 17.563 22.116 29.924 35.937 43.67 51.904
8.773 18.104 22.684 30.388 36.409 43.974 52.962
9.145 18.366 22.93 30.841 37.348 44.624 54.268
10.293 18.69 23.621 31.306 37.691 45.533 54.447
13.321 18.996 24.326 31.692 39.028 46.661 55.353
13.701 19.329 25.852 32.109 39.771 47.5 56.401
14.685 19.81 26.792 32.565 40.441 48.63 56.938
15.515 20.118 27.412 33.302 41.083 49.556 58.087
15.99 20.717 28.087 34.131 41.66 49.834 58.507
17.086 21.194 28.583 34.53 41.887 50.646 59.265
17.353 21.615 29.331 35.246 42.609 51.198
4.595 17.563 22.116 29.924 35.937 43.67 51.904
8.773 18.104 22.684 30.388 36.409 43.974 52.962
9.145 18.366 22.93 30.841 37.348 44.624 54.268
10.293 18.69 23.621 31.306 37.691 45.533 54.447
13.321 18.996 24.326 31.692 39.028 46.661 55.353
13.701 19.329 25.852 32.109 39.771 47.5 56.401
14.685 19.81 26.792 32.565 40.441 48.63 56.938
15.515 20.118 27.412 33.302 41.083 49.556 58.087
15.99 20.717 28.087 34.131 41.66 49.834 58.507
17.086 21.194 28.583 34.53 41.887 50.646 59.265
17.353 21.615 29.331 35.246 42.609 51.198
[0194] 表2
[0195] 化合物1的多晶型体B的2θX-射线最大值
[0196]2θ 2θ 2θ 2θ 2θ 2θ 2θ
9.594 19.208 25.807 32.145 38.355 47.204 55.279
13.01 19.508 26.208 32.756 39.081 47.776 56.395
14.081 20.204 26.947 33.513 40.615 48.547 57.101
14.489 20.883 27.413 33.825 41.416 48.95 58.479
14.902 21.79 27.814 34.388 41.932 49.669 58.931
15.931 22.718 28.255 35.201 42.515 50.814
16.1 23.328 29.127 35.389 43.308 51.403
16.998 24.186 29.318 36.264 43.853 52.479
17.503 24.422 29.891 36.728 44.416 53.151
18.123 25.224 30.651 37.039 46.234 54.347
18.87 25.469 31.492 37.469 46.564 54.903
9.594 19.208 25.807 32.145 38.355 47.204 55.279
13.01 19.508 26.208 32.756 39.081 47.776 56.395
14.081 20.204 26.947 33.513 40.615 48.547 57.101
14.489 20.883 27.413 33.825 41.416 48.95 58.479
14.902 21.79 27.814 34.388 41.932 49.669 58.931
15.931 22.718 28.255 35.201 42.515 50.814
16.1 23.328 29.127 35.389 43.308 51.403
16.998 24.186 29.318 36.264 43.853 52.479
17.503 24.422 29.891 36.728 44.416 53.151
18.123 25.224 30.651 37.039 46.234 54.347
18.87 25.469 31.492 37.469 46.564 54.903
[0197] 表征实施例2
[0198] 多晶型体A的单晶X-射线衍射
[0199] 将化合物1的多晶型体A的无色针状物(具有大约0.56×0.13×0.04mm的尺寸)安装在无规取向的玻璃纤维上。在装有石墨晶体入射光束单色器的Nonius KappaCCD衍射仪上用Mo Kα射线 进行初步检查和数据收集。在装有LINUX操作系统运行SHELX97程序的计算机工作站上进行精修。在2°＜θ＜27°的范围内使用16278个反射波的安置角度由最小二乘法精修获得用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵。得自Denzo/Scalepack的精修过的镶嵌度为0.68°，其表明中等的晶体质量。通过XPREP程序测定空间群。没有系统消光，并且空间群测定为P-1(第2号)。在150±1K的温度下收集数据至
54.9°的最大2θ值。
54.9°的最大2θ值。
[0200] 三斜的晶胞参数和计算的体积确定为：α＝83.1638(18)°，β＝88.2845(19)°，γ＝85.174(3)°，
-1
化合物1的分子量为539.53g mol 。同时Z＝2，所得密度计算为
-3
1.501g cm 。空间群确定为P-1(第2号)。A型的晶体结构采用中心对称的空间群，尽管在C22存在手性中心。出现非手性空间群是因为A型作为外消旋物结晶，其具有交替的R和S绝对分子构型层。化合物1在该多晶型体中采用单一构象。单晶X-射线数据列于表
4 2 3
3和4中。列出了原子坐标(×10)和等效各向同性位移参数(A×10)，并且U(eq)定义为正交的Uij张力数值的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。
-1
化合物1的分子量为539.53g mol 。同时Z＝2，所得密度计算为
-3
1.501g cm 。空间群确定为P-1(第2号)。A型的晶体结构采用中心对称的空间群，尽管在C22存在手性中心。出现非手性空间群是因为A型作为外消旋物结晶，其具有交替的R和S绝对分子构型层。化合物1在该多晶型体中采用单一构象。单晶X-射线数据列于表
4 2 3
3和4中。列出了原子坐标(×10)和等效各向同性位移参数(A×10)，并且U(eq)定义为正交的Uij张力数值的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。
[0201] 表3
[0202] 多晶型体A的原子坐标和它们估计的标准偏差
[0203]原子 X Y Z U(eq)
S15 0.08617(10) 0.07506(6) 0.09057(3) 0.02888(19)
F1 0.6509(2) 0.12563(19) -0.47798(9) 0.0562(6)
F2 0.5325(3) 0.33158(18) -0.50243(9) 0.0545(6)
F3 0.3923(3) 0.17644(19) -0.54884(8) 0.0505(6)
F25 -1.1151(2) 0.24418(15) 0.31793(8) 0.0404(5)
F29 -0.4850(2) 0.46381(15) 0.26681(8) 0.0358(4)
O7 0.4288(3) 0.13635(17) -0.22611(9) 0.0327(5)
O21 -0.7571(3) 0.38682(18) 0.16391(9) 0.0309(5)
N1 0.1681(3) 0.2291(2) -0.33351(10) 0.0251(6)
N2 0.3275(3) 0.2679(2) -0.37866(10) 0.0280(6)
N8 0.3129(3) 0.2991(2) -0.15860(10) 0.0248(5)
N18 -0.1609(3) 0.29174(19) 0.06342(10) 0.0235(5)
N20 -0.5695(3) 0.3651(2) 0.12246(10) 0.0263(6)
C3 0.3141(4) 0.1919(3) -0.43008(13) 0.0269(7)
C4 0.1495(4) 0.1056(3) -0.41880(14) 0.0312(8)
C5 0.0568(4) 0.1321(2) -0.35583(13) 0.0270(7)
C6 0.1402(4) 0.2931(3) -0.27018(13) 0.0266(7)
C7 0.3078(4) 0.2355(2) -0.21600(12) 0.0235(6)
C9 0.1545(4) 0.4054(3) -0.13909(14) 0.0262(7)
C10 0.0191(4) 0.3496(3) -0.07777(13) 0.0229(7)
C11 0.1587(4) 0.2908(3) -0.01565(13) 0.0234(7)
S15 0.08617(10) 0.07506(6) 0.09057(3) 0.02888(19)
F1 0.6509(2) 0.12563(19) -0.47798(9) 0.0562(6)
F2 0.5325(3) 0.33158(18) -0.50243(9) 0.0545(6)
F3 0.3923(3) 0.17644(19) -0.54884(8) 0.0505(6)
F25 -1.1151(2) 0.24418(15) 0.31793(8) 0.0404(5)
F29 -0.4850(2) 0.46381(15) 0.26681(8) 0.0358(4)
O7 0.4288(3) 0.13635(17) -0.22611(9) 0.0327(5)
O21 -0.7571(3) 0.38682(18) 0.16391(9) 0.0309(5)
N1 0.1681(3) 0.2291(2) -0.33351(10) 0.0251(6)
N2 0.3275(3) 0.2679(2) -0.37866(10) 0.0280(6)
N8 0.3129(3) 0.2991(2) -0.15860(10) 0.0248(5)
N18 -0.1609(3) 0.29174(19) 0.06342(10) 0.0235(5)
N20 -0.5695(3) 0.3651(2) 0.12246(10) 0.0263(6)
C3 0.3141(4) 0.1919(3) -0.43008(13) 0.0269(7)
C4 0.1495(4) 0.1056(3) -0.41880(14) 0.0312(8)
C5 0.0568(4) 0.1321(2) -0.35583(13) 0.0270(7)
C6 0.1402(4) 0.2931(3) -0.27018(13) 0.0266(7)
C7 0.3078(4) 0.2355(2) -0.21600(12) 0.0235(6)
C9 0.1545(4) 0.4054(3) -0.13909(14) 0.0262(7)
C10 0.0191(4) 0.3496(3) -0.07777(13) 0.0229(7)
C11 0.1587(4) 0.2908(3) -0.01565(13) 0.0234(7)
[0204]原子 X Y Z U(eq)
C12 0.3373(4) 0.1893(3) -0.03802(14) 0.0273(7)
C13 0.4610(4) 0.2492(3) -0.10195(14) 0.0282(8)
C14 0.0194(4) 0.2315(2) 0.04337(12) 0.0232(7)
C16 -0.1423(4) 0.0948(3) 0.14017(13) 0.0261(7)
C17 -0.2532(4) 0.2142(2) 0.11896(12) 0.0228(6)
C19 -0.4565(4) 0.2613(2) 0.15104(12) 0.0230(6)
C22 -0.7599(4) 0.2817(3) 0.22422(13) 0.0257(7)
C23 -0.5472(4) 0.1960(3) 0.21839(14) 0.0266(7)
C24 -0.7990(4) 0.3514(2) 0.28886(12) 0.0239(6)
C25 -0.9766(4) 0.3342(2) 0.33245(13) 0.0273(7)
C26 -1.0239(4) 0.4035(3) 0.38979(14) 0.0350(8)
C27 -0.8830(5) 0.4950(3) 0.40448(14) 0.0355(8)
C28 -0.6995(5) 0.5157(3) 0.36317(14) 0.0334(8)
C29 -0.6646(4) 0.4439(3) 0.30746(13) 0.0271(7)
C31 0.4699(4) 0.2064(3) -0.48928(14) 0.0347(8)
C51 -0.1311(5) 0.0752(3) -0.31645(17) 0.0377(9)
C12 0.3373(4) 0.1893(3) -0.03802(14) 0.0273(7)
C13 0.4610(4) 0.2492(3) -0.10195(14) 0.0282(8)
C14 0.0194(4) 0.2315(2) 0.04337(12) 0.0232(7)
C16 -0.1423(4) 0.0948(3) 0.14017(13) 0.0261(7)
C17 -0.2532(4) 0.2142(2) 0.11896(12) 0.0228(6)
C19 -0.4565(4) 0.2613(2) 0.15104(12) 0.0230(6)
C22 -0.7599(4) 0.2817(3) 0.22422(13) 0.0257(7)
C23 -0.5472(4) 0.1960(3) 0.21839(14) 0.0266(7)
C24 -0.7990(4) 0.3514(2) 0.28886(12) 0.0239(6)
C25 -0.9766(4) 0.3342(2) 0.33245(13) 0.0273(7)
C26 -1.0239(4) 0.4035(3) 0.38979(14) 0.0350(8)
C27 -0.8830(5) 0.4950(3) 0.40448(14) 0.0355(8)
C28 -0.6995(5) 0.5157(3) 0.36317(14) 0.0334(8)
C29 -0.6646(4) 0.4439(3) 0.30746(13) 0.0271(7)
C31 0.4699(4) 0.2064(3) -0.48928(14) 0.0347(8)
C51 -0.1311(5) 0.0752(3) -0.31645(17) 0.0377(9)
[0205] 表4
[0206] 多晶型体A的氢坐标和它们估计的标准偏差
[0207]原子 X Y Z U(eq)
H4 0.106(4) 0.044(3) -0.4467(14) 0.038(8)
H11 0.232(4) 0.363(3) -0.0003(13) 0.028(7)
H16 -0.185(4) 0.029(2) 0.1774(13) 0.024(6)
H22 -0.883(4) 0.227(2) 0.2185(12) 0.024(6)
H26 -1.159(4) 0.391(3) 0.4176(14) 0.039(8)
H27 -0.914(4) 0.543(3) 0.4446(15) 0.043(8)
H28 -0.601(4) 0.573(3) 0.3733(15) 0.044(9)
H62 -0.004(4) 0.280(2) -0.2527(12) 0.025(6)
H71 0.149(4) 0.389(3) -0.2825(12) 0.024(6)
H91 0.236(4) 0.479(3) -0.1279(13) 0.035(7)
H92 0.066(4) 0.440(2) -0.1789(13) 0.027(7)
H101 -0.087(4) 0.419(3) -0.0644(13) 0.030(7)
H102 -0.066(4) 0.279(2) -0.0938(12) 0.020(6)
H121 0.442(4) 0.164(2) 0.0000(13) 0.027(7)
H122 0.274(4) 0.108(3) -0.0494(13) 0.030(7)
H131 0.535(4) 0.331(3) -0.0894(14) 0.037(7)
H132 0.566(3) 0.184(2) -0.1181(11) 0.013(5)
H231 -0.451(4) 0.201(2) 0.2570(13) 0.025(7)
H232 -0.570(4) 0.098(3) 0.2172(13) 0.031(7)
H51A -0.098(5) 0.037(3) -0.2691(17) 0.051(9)
H51B -0.245(5) 0.143(3) -0.3110(15) 0.054(9)
H51C -0.179(5) 0.005(3) -0.3431(17) 0.059(10)
H4 0.106(4) 0.044(3) -0.4467(14) 0.038(8)
H11 0.232(4) 0.363(3) -0.0003(13) 0.028(7)
H16 -0.185(4) 0.029(2) 0.1774(13) 0.024(6)
H22 -0.883(4) 0.227(2) 0.2185(12) 0.024(6)
H26 -1.159(4) 0.391(3) 0.4176(14) 0.039(8)
H27 -0.914(4) 0.543(3) 0.4446(15) 0.043(8)
H28 -0.601(4) 0.573(3) 0.3733(15) 0.044(9)
H62 -0.004(4) 0.280(2) -0.2527(12) 0.025(6)
H71 0.149(4) 0.389(3) -0.2825(12) 0.024(6)
H91 0.236(4) 0.479(3) -0.1279(13) 0.035(7)
H92 0.066(4) 0.440(2) -0.1789(13) 0.027(7)
H101 -0.087(4) 0.419(3) -0.0644(13) 0.030(7)
H102 -0.066(4) 0.279(2) -0.0938(12) 0.020(6)
H121 0.442(4) 0.164(2) 0.0000(13) 0.027(7)
H122 0.274(4) 0.108(3) -0.0494(13) 0.030(7)
H131 0.535(4) 0.331(3) -0.0894(14) 0.037(7)
H132 0.566(3) 0.184(2) -0.1181(11) 0.013(5)
H231 -0.451(4) 0.201(2) 0.2570(13) 0.025(7)
H232 -0.570(4) 0.098(3) 0.2172(13) 0.031(7)
H51A -0.098(5) 0.037(3) -0.2691(17) 0.051(9)
H51B -0.245(5) 0.143(3) -0.3110(15) 0.054(9)
H51C -0.179(5) 0.005(3) -0.3431(17) 0.059(10)
[0208] 表征实施例3
[0209] 差示扫描量热实验
[0210] 在Thermal Analysis Q2000差示扫描量热计上进行差示扫描量热。将样品(2.3mg)置于铝质DSC盘中。以10℃/分钟将样品池在氮气吹扫下加热。使用铟金属作为校准基准。
[0212] 观察化合物1的多晶型体B的DSC曲线，显示尖锐的吸热线(由通过热台显微镜法的熔融确定)，具有的起始温度在144℃(信号最大值在148℃)。熔化热测定为82J/g。
[0213] 表征实施例4
[0214] 化合物1的固体形式的稳定性实验
[0215] 表征多晶型体A的物理稳定性。在40、60和80℃保持4天的A型的样品通过XRPD检测仍然没有变化。在环境温度下暴露于53、75和85％相对湿度下(10天)的A型的样品当通过XRPD检测时也没有变化。
[0216] 表征多晶型体B的物理稳定性。在40℃和25℃保持4天的B型的样品通过XRPD检测仍然没有变化。在环境温度下暴露于85％相对湿度下(10天)的B型的样品当通过XRPD检测时也没有变化。
[0217] 表征了非晶态物质的物理稳定性。非晶态的化合物1样品暴露在升高的温度(60、80和100℃)和湿度(75和85％相对湿度)下10-12天通过XRPD检测仍然没有变化。这表明所述非晶态的固体在这些条件下是物理稳定的。
[0218] 表征实施例5
[0219] 多晶型体B的单晶X-射线衍射
[0220] 将化合物1的多晶型体B的矩形片状物(具有大约0.20×0.09×0.02mm的尺寸)安装在无规取向的玻璃纤维上。在装有石墨晶体入射光束单色器的Bruker Apex-II CCD衍射仪上用Mo Kα射线 进行初步检查和数据收集。在装有LINUX操作系统运行SHELX97程序的计算机工作站上进行精修。在1.63°＜θ＜24.15°的范围内使用16001个反射波的安置角度由最小二乘法精修获得用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵。使用SAINT程序整合数据。通过XPREP程序测定空间群。基于系统消光，空间群确定为Pbca(第2号)。在173±1K的温度下收集数据至48.30°的最大2θ值。
[0221] 正交的晶胞参数和计算的体积确定为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°， 化合物1的分
-1 -3
子量为539.53g mol 。同时Z＝8，所得密度计算为1.501g cm 。空间群确定为Pbca。多晶型体B的晶体结构采用符合外消旋物的中心空间群。所述分子的一端是无序的。在该多晶型体中，化合物1采用两种不同的构象(一种构象是71％的丰度，而另一种是29％的丰度)。单晶X-射线数据列于表5和6中。值得注意的是所述原子与多晶型体A的编号不同(例如，其中异 唑啉环连接二氟苯基环的手性中心在B型中是C18，而在A型中是C22)。
4 2 3
列出了原子坐标(×10)和等效各向同性位移参数(A×10)，并且U(eq)定义为正交的Uij张力数值的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。
-1 -3
子量为539.53g mol 。同时Z＝8，所得密度计算为1.501g cm 。空间群确定为Pbca。多晶型体B的晶体结构采用符合外消旋物的中心空间群。所述分子的一端是无序的。在该多晶型体中，化合物1采用两种不同的构象(一种构象是71％的丰度，而另一种是29％的丰度)。单晶X-射线数据列于表5和6中。值得注意的是所述原子与多晶型体A的编号不同(例如，其中异 唑啉环连接二氟苯基环的手性中心在B型中是C18，而在A型中是C22)。
4 2 3
列出了原子坐标(×10)和等效各向同性位移参数(A×10)，并且U(eq)定义为正交的Uij张力数值的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。
[0222] 表5
[0223] 多晶型体B的原子坐标和它们估计的标准偏差
[0224]原子 X Y Z U(eq)
S(1) 4497(1) 1123(1) 3429(1) 45(1)
O(1) 4707(3) 5575(3) 4272(2) 52(1)
F(1) 6512(3) 8851(2) 5106(2) 68(1)
N(1) 6152(3) 6775(3) 4036(2) 34(1)
C(1) 5888(4) 8118(4) 4318(2) 36(2)
F(2) 6022(3) 9684(2) 4436(1) 64(1)
N(2) 6265(3) 7323(3) 4485(2) 34(1)
C(2) 5540(4) 8080(4) 3775(2) 37(1)
F(3) 4960(3) 8975(2) 4944(2) 71(1)
N(3) 5673(3) 4324(3) 4220(2) 40(1)
C(3) 5711(4) 7204(4) 3604(2) 36(1)
N(4) 6402(3) 1167(3) 3370(2) 37(1)
C(4) 5840(5) 8899(4) 4695(3) 47(2)
N(5) 7714(4) -85(3) 2816(2) 57(2)
C(5) 5497(5) 6720(4) 3078(2) 53(2)
C(6) 6429(4) 5818(3) 4073(2) 39(2)
C(7) 5518(4) 5224(4) 4200(2) 36(1)
C(8) 6633(4) 3874(4) 4154(2) 44(2)
C(9) 6529(4) 3061(3) 3759(2) 38(2)
C(10) 5748(4) 2392(3) 3965(2) 33(1)
C(11) 4759(4) 2905(4) 4046(2) 41(2)
C(12) 4898(4) 3719(4) 4427(2) 42(2)
C(13) 5651(4) 1587(3) 3591(2) 34(1)
C(14) 6073(4) 443(4) 3044(2) 39(2)
C(15) 5070(4) 328(4) 3032(2) 40(2)
C(16) 6758(4) -148(5) 2759(2) 55(2)
O(2) 8210(3) -832(3) 2529(2) 31(1)
C(17) 6468(5) -985(5) 2423(3) 41(2)
C(18) 7448(5) -1473(5) 2325(3) 35(2)
C(19) 7691(6) -1711(6) 1742(3) 27(2)
C(20) 7695(6) -1087(5) 1315(3) 32(2)
C(21) 7878(8) -1279(8) 777(5) 54(3)
C(22) 8032(7) -2083(8) 631(4) 56(3)
C(23) 8080(8) -2831(8) 992(4) 46(3)
C(24) 7899(6) -2598(7) 1563(3) 37(2)
F(4) 7507(3) -199(3) 1453(2) 50(2)
F(5) 7894(3) -3249(3) 1975(2) 55(2)
O(2′) 8096(9) -369(10) 2270(6) 51(4)
C(17′) 6361(10) -510(12) 2161(7) 25(5)
C(18′) 7349(12) -517(12) 1837(7) 48(6)
C(19′) 7621(15) -1409(10) 1565(6) 29(6)
C(20′) 7696(15) -2233(12) 1832(7) 37(6)
C(21′) 7952(15) -3081(13) 1631(9) 39(6)
S(1) 4497(1) 1123(1) 3429(1) 45(1)
O(1) 4707(3) 5575(3) 4272(2) 52(1)
F(1) 6512(3) 8851(2) 5106(2) 68(1)
N(1) 6152(3) 6775(3) 4036(2) 34(1)
C(1) 5888(4) 8118(4) 4318(2) 36(2)
F(2) 6022(3) 9684(2) 4436(1) 64(1)
N(2) 6265(3) 7323(3) 4485(2) 34(1)
C(2) 5540(4) 8080(4) 3775(2) 37(1)
F(3) 4960(3) 8975(2) 4944(2) 71(1)
N(3) 5673(3) 4324(3) 4220(2) 40(1)
C(3) 5711(4) 7204(4) 3604(2) 36(1)
N(4) 6402(3) 1167(3) 3370(2) 37(1)
C(4) 5840(5) 8899(4) 4695(3) 47(2)
N(5) 7714(4) -85(3) 2816(2) 57(2)
C(5) 5497(5) 6720(4) 3078(2) 53(2)
C(6) 6429(4) 5818(3) 4073(2) 39(2)
C(7) 5518(4) 5224(4) 4200(2) 36(1)
C(8) 6633(4) 3874(4) 4154(2) 44(2)
C(9) 6529(4) 3061(3) 3759(2) 38(2)
C(10) 5748(4) 2392(3) 3965(2) 33(1)
C(11) 4759(4) 2905(4) 4046(2) 41(2)
C(12) 4898(4) 3719(4) 4427(2) 42(2)
C(13) 5651(4) 1587(3) 3591(2) 34(1)
C(14) 6073(4) 443(4) 3044(2) 39(2)
C(15) 5070(4) 328(4) 3032(2) 40(2)
C(16) 6758(4) -148(5) 2759(2) 55(2)
O(2) 8210(3) -832(3) 2529(2) 31(1)
C(17) 6468(5) -985(5) 2423(3) 41(2)
C(18) 7448(5) -1473(5) 2325(3) 35(2)
C(19) 7691(6) -1711(6) 1742(3) 27(2)
C(20) 7695(6) -1087(5) 1315(3) 32(2)
C(21) 7878(8) -1279(8) 777(5) 54(3)
C(22) 8032(7) -2083(8) 631(4) 56(3)
C(23) 8080(8) -2831(8) 992(4) 46(3)
C(24) 7899(6) -2598(7) 1563(3) 37(2)
F(4) 7507(3) -199(3) 1453(2) 50(2)
F(5) 7894(3) -3249(3) 1975(2) 55(2)
O(2′) 8096(9) -369(10) 2270(6) 51(4)
C(17′) 6361(10) -510(12) 2161(7) 25(5)
C(18′) 7349(12) -517(12) 1837(7) 48(6)
C(19′) 7621(15) -1409(10) 1565(6) 29(6)
C(20′) 7696(15) -2233(12) 1832(7) 37(6)
C(21′) 7952(15) -3081(13) 1631(9) 39(6)
[0225]原子 X Y Z U(eq)
C(22′) 8094(15) -3067(12) 1146(8) 24(6)
C(23′) 8102(12) -2381(10) 746(7) 8(4)
C(24′) 7820(20) -1482(13) 992(8) 69(10)
F(4′) 7558(10) -2236(10) 2390(5) 79(5)
F(5′) 7714(10) -679(10) 714(5) 77(5)
C(22′) 8094(15) -3067(12) 1146(8) 24(6)
C(23′) 8102(12) -2381(10) 746(7) 8(4)
C(24′) 7820(20) -1482(13) 992(8) 69(10)
F(4′) 7558(10) -2236(10) 2390(5) 79(5)
F(5′) 7714(10) -679(10) 714(5) 77(5)
[0226] 表6
[0227] 多晶型体B的氢坐标
[0228]原子 X Y Z U(eq)
H(2A) 5252 8550 3573 45
H(5A) 6109 6499 2922 80
H(5B) 5185 7132 2824 80
H(5C) 5061 6214 3149 80
H(6A) 6922 5740 4361 47
H(6B) 6724 5625 3727 47
H(8A) 6870 3664 4509 53
H(8B) 7114 4304 4007 53
H(9A) 6343 3280 3396 46
H(9B) 7165 2752 3727 46
H(10A) 5964 2169 4327 39
H(11A) 4514 3113 3691 49
H(11B) 4268 2494 4202 49
H(12A) 4276 4052 4456 50
H(12B) 5077 3506 4793 50
H(15A) 4742 -124 2833 49
H(17A) 6010 -1369 2627 49
H(17B) 6161 -810 2077 49
H(18A) 7466 -2028 2550 42
H(21A) 7889 -812 517 65
H(22A) 8121 -2195 256 67
H(23A) 8216 -3422 875 55
H(17C) 6071 -1114 2186 29
H(17D) 5881 -94 1999 29
H(18B) 7363 -19 1568 58
H(21B) 8006 -3601 1848 47
H(22B) 8230 -3641 1002 29
H(23B) 8260 -2472 377 9
H(2A) 5252 8550 3573 45
H(5A) 6109 6499 2922 80
H(5B) 5185 7132 2824 80
H(5C) 5061 6214 3149 80
H(6A) 6922 5740 4361 47
H(6B) 6724 5625 3727 47
H(8A) 6870 3664 4509 53
H(8B) 7114 4304 4007 53
H(9A) 6343 3280 3396 46
H(9B) 7165 2752 3727 46
H(10A) 5964 2169 4327 39
H(11A) 4514 3113 3691 49
H(11B) 4268 2494 4202 49
H(12A) 4276 4052 4456 50
H(12B) 5077 3506 4793 50
H(15A) 4742 -124 2833 49
H(17A) 6010 -1369 2627 49
H(17B) 6161 -810 2077 49
H(18A) 7466 -2028 2550 42
H(21A) 7889 -812 517 65
H(22A) 8121 -2195 256 67
H(23A) 8216 -3422 875 55
H(17C) 6071 -1114 2186 29
H(17D) 5881 -94 1999 29
H(18B) 7363 -19 1568 58
H(21B) 8006 -3601 1848 47
H(22B) 8230 -3641 1002 29
H(23B) 8260 -2472 377 9
[0229] 表征实施例6
[0230] 多晶型体A和多晶型体B的相对稳定性实验
[0231] 用差示扫描量热法和竞争互变实验表征化合物1的多晶型体A和B的相对稳定性。固体的相转变可以是热力学上可逆的或不可逆的。在特定的转变温度(Ttr)下可逆地转变的多晶型体被称作互变性的多晶型体。如果多晶型体不是相互可转变的，那么所述体系是单向转变的(即在向上至熔融的整个温度范围内，一种多晶型体热力学上比另一种稳定)。不同形式之间的关系能够通过熔化热规则(Burger，A.；Ramberger，Mikrochim.Acta[Wein]，1979 II，259-271)的应用而确定。所述规则说：如果熔点较高的形式具有较低的熔化热，那么两种形式是互变性的。否则，它们是单向转变的。基于该规则，DSC数据(表征实施例3中测得)表明多晶型体A(mp～120℃，ΔHf＝64J/g)和多晶型体B(mp～144℃，ΔHf＝82J/g)是单向转变相关的。更具体地讲，一直到最高至熔融的温度范围内多晶型体B是最稳定的形式。
[0232] 为了支持该结论，在室温下在乙醇中进行介于多晶型体A和B之间的竞争互变实验。添加等量的多晶型体A和B至饱和的乙醇并且将所述悬浮液连续搅拌4天。所述固体通过真空过滤收取并且通过XRPD鉴定为多晶型体B。这表明在这些条件下多晶型体B比多晶型体A更加稳定，其与由多晶型体A和B的DSC数据的预测一致。
[0233] 表征实施例7
[0234] 调制式差示扫描量热实验
[0235] 调制式差示扫描量热法在装有冷冻的冷却系统(RCS)的TA Instruments 2920差示扫描量热计上进行。将化合物1(4.4mg)置于铝质DSC盘中。分别使用金属铟和蓝宝石作为校正标准校正温度和热容测量值。由可逆热流对温度曲线上的步进变化的半高/转折点确定玻璃化转变温度为约68℃。
[0236] 制剂/效用
[0237] 化合物1的一种固体形式一般将与至少一种附加组分用作组合物即制剂中的杀真菌活性成分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体(即负载活性物质和可能的其它成分的液态流体；也称作液体稀释剂)。选择所述制剂或组合物成分以与所述活性成分的物理特性、应用模式和环境因素(如土壤类型、湿度和温度)一致。
[0238] 有用的杀真菌活性成分的制剂一般包括液体和固体组合物两者。液体组合物包括溶液(例如可乳化的浓缩物)、乳液(包括微乳液)、分散体和悬浮液，以及这些形式的组合(例如悬乳液)。术语“悬浮液”尤其是指颗粒的分散体，其已通过化学添加剂的加入以最小化或阻止活性成分的沉淀而稳定化。在颗粒的分散体或悬浮液(例如，含水的悬浮液浓缩物和油分散体制剂)中，液体载体形成颗粒(例如化合物1的一种固体形式的)分散或悬浮于其中的连续液相。在将颗粒的悬浮液或分散体与包含第二(不互溶的)液体的乳液组合的组合物(例如悬乳液制剂)中，液体载体形成不仅颗粒悬浮而且第二液体的小滴(即非连续液相)乳化于其中的连续液相。
[0239] 根据形成连续液相的液体载体的性质，分散体和悬浮液可以是含水的(即主要包含水作为液体载体)或者无水的(即包含与水不混溶的有机化合物，通常称为“油”，作为液体载体)。一般类型的含水液体组合物包括可溶的浓缩物、悬浮液浓缩物、胶囊悬浮液、浓缩的乳液、微乳液和悬乳液。因此在悬乳液中，形成连续液相的液体载体是含水的(即包含水作为其主要组分)，而与水不混溶的液体组分被乳化在含水液体载体中。一般类型的无水液体组合物包括可乳化的浓缩物、可微乳化的浓缩物、可分散的浓缩物和油分散体。悬浮液浓缩物包含分散在连续液相中并且作为添加到水中的颗粒分散体存在的颗粒。悬乳液和油分散体形成颗粒分散体和乳液两者，其同时存在加到水中，其中这些相的一个或多个可包含活性成分。(在本发明的组合物中，所述颗粒分散体包含化合物1的一种固体形式。)[0240] 一般类型的固体组合物包括粉剂、粉末、颗粒、小丸、粒料、锭剂、片剂、填充薄膜(包括种子包衣)等，其能够是水可分散的(“可湿性的”)或水溶性的。由成膜液体形成的薄膜和涂层除了在一般的液体和固体两种制剂类型中具有应用之外，对于种子处理是尤其有用的。活性成分能够被胶囊包封(包括微胶囊包封)并且进一步形成液体悬浮液或分散体或者形成固体制剂，以在向靶标应用时保护活性成分或者控制或延迟活性成分的释放。作为另外一种选择，能够将包括活性成分的整个制剂胶囊包封(或“包覆”)。胶囊包封还能够控制或延迟活性成分的释放。能够制备高浓度的组合物，并且用作中间体随后用于制备较低浓度的液体和固体制剂。
[0241] 虽然根据本发明的化合物1的固体形式能够通过与溶解固体形式的溶剂组合用来制备液体溶液、可乳化的浓缩物和乳液，但是所述固体形式仅能够在以固体(例如颗粒)包含化合物1的配制的组合物中保持它们的特性。本发明的杀真菌组合物，其中所述组合物包含至少一种化合物1的固体形式，因此包括以固体包含化合物1的液体组合物(例如分散体、悬浮液、悬乳液)和化合物1的固体组合物。
[0242] 虽然化合物1多晶型体A和非晶态固体形式两者能够用来制备本发明的杀真菌组合物，但是多晶型体B对于形成具有优异的物理稳定性以及化学稳定性的杀真菌组合物，尤其是液体组合物，是尤其有用的。虽然化合物1的多晶型体A和非晶态固体形式两者当孤立并保持在接近室温时是比较稳定的，然而它们相对于多晶型体B是热力学不稳定的。因此它们本来就容易向多晶型体B转变。与溶剂接触通常促进晶体形式的转变。因此包含化合物1多晶型体A或非晶态固体形式的液体组合物尤其容易发生向多晶型体B的自发重结晶。由于极小的成核作用和缓慢的生长，所形成的多晶型体B晶体将是较少的但是较大的。这能够导致降低的生物功效和增加的活性成分沉降，因为高的生物活性和可悬浮性取决于分散在液体组合物中的固体活性成分的小的粒度。使用多晶型体B来制备杀真菌组合物避免了所述组合物中后来重结晶的风险。因此值得注意的是包含多晶型体B的本发明的杀真菌组合物。
[0243] 虽然能够使用任何形式的化合物1来制备其中化合物1完全溶解的液体组合物(例如溶液、可乳化的浓缩物)，但是多晶型体B有利地被用来开发用于这些类型的液体组合物的制剂方法。与其较高的熔点一致的是多晶型体B一般比化合物1的多晶型体A和非晶态固体形式溶解度更小。因此发现足以完全溶解多晶型体B的溶剂的类型和量将提供用于稳定制剂的方法，然而发现足以完全溶解化合物1的多晶型体A或非晶态固体形式的溶剂的类型和量可导致后来多晶型体B从所述组合物中重结晶出。在确定溶剂的类型和量足以溶解多晶型体B之后，然后能够使用任何形式的化合物1来制备所述组合物。化合物1的其它形式可能比多晶型体B更加廉价地制备，并因此对于制备其中溶解化合物1的组合物是优选的。
[0244] 包含化合物1的至少一种固体形式的液体和固体制剂两者将通常在以下的近似范围内(其合计达按重量计100％)包含有效量的活性成分、固体稀释剂或液体载体、以及表面活性剂。包含化合物1的至少一种固体形式的本发明组合物中活性成分(即化合物1的一种固体形式和任选的其它活性成分)、稀释剂和表面活性剂组分的量的一般范围如下：
[0245]
[0246] 固体稀释剂包括例如传统的和有机改性的粘土例如膨润土、蒙脱石、绿坡缕石和高岭土、石膏、纤维素、二氧化钛、氧化锌、淀粉、糊精、糖(例如乳糖、蔗糖)、硅石、滑石、云母、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠、以及硫酸钠。典型的固体稀释剂描述于Watkins等人的Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers第2版(Dorland Books，Caldwell，New Jersey)中。
[0247] 用于农业活性成分的配制的液体载体在室温(例如20℃)下一般是液体。液体载体包括“含水的”(即任选包含溶解的可溶于水的化合物的水)和“与水不混溶的”(例如包含与水不混溶的有机化合物和最多微小(例如按重量计不超过约5％)量的水的液体)。
[0248] 如本文所用，术语“含水液体载体”尤其是指包含水作为主要(即按重量计至少50％)组分的液体载体。除了水之外，含水液体载体还能够包含溶解的可溶于水的化合物，包括水可混溶的溶剂如N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、二醇和聚二醇的单烷基醚和二烷基醚(例如单丙二醇、双丙二醇和三丙二醇的单甲基醚)、乙二醇、三乙二醇、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、甘油、醇(其可以是直链的、支链的、饱和或不饱和的(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇))以及二甲基亚砜。
[0249] 如本文所用，术语“与水不混溶的液体载体”尤其是指以按重量计占所述载体至少约50％，更典型至少约60％、70％、80％、90％或95％的总量包含一种或多种与水不混溶的有机化合物的液体载体。在该语境中，有机化合物是指包含碳以及其它原子的分子。形成用于本发明的与水不混溶的液体载体的一种或多种与水不混溶的有机化合物在20℃下通常可溶于水中至按重量计小于约0.1％，或小于约0.01％，或小于约0.001％的程度。通常液体的与水不混溶的有机化合物被描述为“油”。适用作用于本发明组合物的与水不混溶的液体载体的与水不混溶的有机化合物的实例包括但不限于：矿物油(也称为液体凡士林、液体石蜡、石蜡油)、正常的石蜡、异石蜡烃和石蜡油(包括得自石油的长链液体烃的混合物)。矿物油可以直链矿物油或与乳化剂的矿物油共混物从多种来源商购获得，例如Isopar H(Deutsche Exxon Chemicals)或Suremix (DuPont，USA)。
[0250] 还用作适用作用于本发明组合物的与水不混溶的液体载体的与水不混溶的有机化合物的是植物和动物来源的油。这些油通常通过植物种子的压榨或溶剂萃取(例如橄榄、蓖麻、亚麻籽、芝麻、玉米、花生、向日葵、葡萄籽、红花、棉籽、大豆、油菜籽、椰子和棕榈仁的油)和动物来源的脂肪的分馏(例如牛油、猪肉脂、猪油、鳕鱼肝油、鱼油)而获得。这些油主要包含脂肪酸甘油酯，即饱和的和不饱和的脂肪酸(通常C6-C22)的甘油酯。通过植物和动物来源的甘油酯的酯交换而获得的烷基化的脂肪酸(例如甲基化的、乙基化的、丁基化的)(包括已经通过蒸馏进一步纯化过的高级产品)是可商购获得的，并且也用作用于本发明的与水不混溶的液体载体。C1-C4链烷醇的脂肪酸酯(即用C1-C4链烷醇而不是甘油酯化的脂肪酸)具有比种子油更低的粘度。这些酯的脂肪酸部分通常由结合到烃链上的羧酸酯部分组成，其能够是支链的或非支链的。后者更通常是植物或动物来源的酯。尤其值得注意的是这样的脂肪酸酯，其是用C1-C2链烷醇酯化的脂肪酸(脂族酯的低级烷基酯)，因为包括有利的物理特性、商业可获得性和成本。本发明的组合物中的脂肪酸链烷醇酯还可以衍生自醇的混合物(例如甲醇和乙醇)。
[0251] 可商购获得的脂肪酸酯的烃链能够是饱和的或不饱和的，具有通常不大于1或2个碳-碳双键的不饱和度。由在烃链中包含奇数或者偶数个碳的脂肪酸形成的脂肪酸酯可用于本发明的组合物中。虽然本发明的组合物能够包括短链脂肪酸酯(C4-C6)，但是与较长链的脂肪酸酯(C10-C22)的混合物是优选的，并且可用于控制组合物的极性和挥发性，与水不混溶的液体载体中活性成分的溶解度和与水不混溶的液体载体在水和本发明的其它含水液体载体(例如悬乳液的连续液相)中的溶解度。由于商业可获得性和成本的原因，值得注意的是得自天然来源的脂肪酸(通常包含偶数个碳原子(C10-C22))和这些脂肪酸的链烷醇酯。具有偶数个碳原子的(C10-C22)脂肪酸酯包括：芥酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。
[0252] 可商购获得的得自天然来源(例如种子油)的脂肪酸组合物通常由具有一定范围链长和不同不饱和度的脂肪酸组成。这些混合物能够用于本发明的组合物中，而无需首先分离脂肪酸酯。值得注意的是本发明的液体组合物，其中液体载体包含衍生自向日葵、大豆、棉籽或亚麻籽或油菜籽，并且尤其是油菜籽(例如，低芥酸菜子油酸甲酯)或大豆(例如豆油酸甲酯)的种子油的脂肪酸甲基酯。
[0253] 链烷醇的脂肪酸酯及其制备方法是本领域熟知的。例如，“生物柴油”通常包括乙醇或更通常甲醇的脂肪酸酯。用于制备脂肪酸链烷醇酯的两种主要途径是：用另一种脂肪酸酯(通常是天然存在的甘油酯)开始酯交换和用脂肪酸开始直接酯化。对于这些途径，多种方法是已知的。例如，直接酯化可以通过将脂肪酸与链烷醇在强酸催化剂如硫酸的存在下接触而完成。酯交换可以通过将原料脂肪酸酯与醇在强酸催化剂例如硫酸，但是更通常在强碱例如氢氧化钠存在下接触来完成。
[0254] 还用作用于本发明的液体组合物的与水不混溶的液体载体的是烷氧基化的脂肪酸酯，包括烷氧基化的脂肪酸甘油酯。除了作为液体载体的功用之外，烷氧基化的脂肪酸酯还用作表面活性剂并且能够自乳化。多烷氧基化的甘油三酯(也称作烷氧基化的甘油三酯、烷氧基化的脂肪酸甘油酯、以及多烷氧基化的脂肪酸甘油酯)通常被看作“半天然的”表面活性剂，因为它们通常由天然来源如植物油(其中许多也称作种子油)的甘油脂肪酸酯(即甘油的脂肪酸酯)的烷氧基化(例如乙氧基化或丙氧基化)制成。烷氧基化是指具有式“-OCH2CH2-”的氧乙烯单元(其可任选地用烷基取代)(即烷氧基单元)插入酯分子。更具体的术语“乙氧基化”和“丙氧基化”分别是指氧乙烯单元和氧丙烯(即甲基取代的氧乙烯)单元的插入。因此通常认为多烷氧基化的甘油三酯包含氧乙烯单元，任选是烷基-取代的，其被置于甘油主链和脂肪酸衍生的酯取代基之间。更具体地讲，多乙氧基化的甘油三酯包含未取代的氧乙烯单元。在一个多烷氧基化甘油三酸酯分子中，任选烷基-取代的氧乙烯单元的链被置于甘油主链和三脂肪酸衍生的酯取代基的一个或多个之间。多烷氧基化的甘油三酯通常包含约3至约100，更典型约5至约50，并且最典型约10至约30个衍生自一个或多个环氧烷(如环氧乙烷或环氧丙烷)的单元。通常所述单元衍生自环氧乙烷、环氧丙烷或它们的组合，并且最通常所述单元衍生自环氧乙烷。
[0255] 在一种方法中，甘油脂肪酸酯(例如植物油)在通常涉及与催化量的碱金属氢氧化物或醇盐、任选地催化量的醇(例如甘油)、以及一定量的环氧乙烷(取决于期望的乙氧基化程度)加热的步骤中被多乙氧基化。这些条件表面上用环氧乙烷乙氧基化基于甘油的醇部分以形成乙氧基化的物质(通常在链中包含多个衍生自环氧乙烷的单元)，其在衍生自环氧乙烷的链的末端与羧基部分缩合以形成酯键(例如通过碱催化的酯交换)，从而再释出基于甘油的醇部分，然后其被乙氧基化并且与羧基部分缩合以形成酯。乙氧基化继续直至加入的环氧乙烷的量被消耗光。在这些条件下，羧酸(例如蓖麻油中的蓖麻酸)的烷基或烯基链上的羟基也可以被乙氧基化。通过该方法的乙氧基化的脂肪酸酯(包括多乙氧基化的甘油三酯)的制备描述在英国专利1,050,497和美国专利6,103,770中。虽然该方法可用于制备用于本发明组合物的多烷氧基化甘油三酸酯组分，但是使用金属氢氧化物或醇盐的脂族酯的烷氧基化可能留下大部分未烷氧基化的起始的脂族酯，如Cox和Werasooriya，Journal of the American Oil Chemists’Society 1997，74(7)，847-859所报道的那样。此外，根据反应条件，可能形成大量的烷氧基化的脂肪酸(也称为脂肪酸烷氧基化物)杂质。
[0256] 在本发明的组合物的一个实施方案中，最少化未改性的(例如未乙氧基化的)甘油三酯的量。对于该实施方案，液体载体中的多烷氧基化甘油三酸酯组分通过最少化残余的未改性的甘油三酯的方法制备。最少化残余的未改性的甘油三酯的乙氧基化方法涉及将甘油脂肪酸酯(即甘油三酯)与环氧乙烷在煅烧过的或疏水化的(例如脂肪酸改性的)水滑石非均相催化剂的存在下(如美国专利5,292,910和PCT专利公布WO 90/13533中所述)，尤其是在助催化剂(例如氢氧化锂、碱土金属盐、锡盐)的存在下(如美国专利6,008,392中所述)加热。使用煅烧过的或疏水化的水滑石非均相催化剂的乙氧基化还最少化了烷氧基化的(例如乙氧基化的)脂肪酸杂质的形成。Cox和Werasooriya，Journal of the American Oil Chemists’Society 1997，74(7)，847-859公开了通过钙和铝烷氧基乙氧基化物催化剂(如美国专利4,775,653中所述制备)的使用最少化残余的未改性的甘油三酯的另一种乙氧基化方法。
[0258] 可用作本发明组合物中液体载体的附加的有机化合物的实例包括：芳族烃、去芳构化的脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮(例如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、酯(例如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸异冰片酯，包括甘油酯(例如三乙酸甘油酯)和诸如烷基化的乳酸酯、二元酯和γ-丁内酯的酯)、醇(其能够是直链的、支链的、饱和的或不饱和的(例如正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三烷基醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇)和柠檬烯。附加的液体载体描述在Marsden的Solvents Guide第2版(Interscience，New York，1950)中。
[0259] 如已经提到的，悬乳液组合物包含由颗粒(例如化合物1的一种固体形式的颗粒)分散或悬浮于其中的含水液体载体形成的连续液相，并且此外与水不混溶的液体组分被乳化在含水载体中。如本文所用，术语“与水不混溶的液体组分”尤其是指以按重量计占所述载体至少约50％，更典型至少约60％、70％、80％、90％或95％的总量包含一种或多种与水不混溶的有机化合物的与水不混溶的液体。形成用于本发明(例如悬乳液制剂)的与水不混溶的液体组分的一种或多种与水不混溶的有机化合物在20℃下通常可溶于水中至按重量计小于约1％，或小于约0.1％，或小于约0.01％的程度。尤其可用于本发明的悬乳液组合物的是包含至少一种选自以下物质的与水不混溶的液体组分：脂肪酸的甘油酯(例如植物和动物来源的油)、脂肪酸的低级烷基酯(或者称为低级链烷醇的脂肪酸酯)和矿物油。这些与水不混溶的有机化合物(物质)已经被描述在以上与水不混溶的液体载体的公开内容中。
[0260] 本发明的固体和液体组合物通常包括一种或多种表面活性剂。“表面活性剂”是表面活性试剂的缩写，反映在表面和界面处吸收的趋势。表面活性剂分子通常由至少两个部分组成，一个部分可溶于特定的溶剂或者溶剂混合物中(亲液的)，而一个是不溶解的(疏液的)。当水是溶剂时，表面活性剂的水不溶性部分和水溶性部分分别被称为疏水性部分和亲水性部分。疏水性部分或非极性部分通常是油溶性的或溶剂-可溶解的。所述极性部分或“头部”基团通常赋予表面活性剂一定的水溶解度，并且可以是离子的或非离子的。大部分疏水性基团和亲水性基团的相对大小决定表面活性剂的表面活性特性。
[0261] 考虑到形成表面活性剂分子的亲水性部分可利用的官能团的类型和数目，表面活性剂通常被分类成非离子的、阴离子的或阳离子的。非离子表面活性剂具有与水接触不电离的一个或多个极性官能团。用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：直链和支链的醇、烷基酚、脂肪酸、二醇、胺或得自它们的烷氧基化(例如乙氧基化、丙氧基化)的其它化合物和产物，包括基于天然的和合成的醇的产物、以及它们的混合物；烷基多糖；胺乙氧基化物、链烷醇酰胺和乙氧基化的链烷醇酰胺；烷氧基化的甘油三酯(例如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油)；烷基酚烷氧基化物(例如由酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备的辛基苯酚乙氧基化物、壬基苯酚乙氧基化物、二壬基苯酚乙氧基化物和十二烷基苯酚乙氧基化物)；聚合的和无规的接枝和嵌段聚合物(由环氧乙烷或环氧丙烷制备)以及反向嵌段聚合物(其中末端嵌段由环氧丙烷制备)；丙烯酸类、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯和丙烯酸类/苯乙烯接枝共聚物(任选地包含聚氧乙烯或聚氧丙烯)；
乙氧基化的脂肪酸和/或油(例如乙氧基化的甲基酯)；乙氧基化的三苯乙烯基苯酚(例如由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、脱水山梨糖醇和山梨醇酯以及它们相应的烷氧基化物(例如多乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基化的山梨醇脂肪酸酯和多乙氧基化的甘油脂肪酸酯以及其它脱水山梨糖醇衍生物如脱水山梨糖醇酯)；聚环氧烷嵌段共聚物；聚乙二醇共聚物；
醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳形聚合物和星形聚合物；甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物；
甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；乙烯-丙烯酸酯；乙烯/马来酸酐；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性剂；以及糖衍生物例如蔗糖酯、烷基聚葡萄糖苷(其中葡萄糖单元(或其它糖单元)的数目(称为聚合度(D.P.))能够在1至3的范围内，并且烷基单元能够在C6至C14的范围内(参见Pure and Applied Chemistry 72，1255-1264))、以及烷基多糖。
乙氧基化的脂肪酸和/或油(例如乙氧基化的甲基酯)；乙氧基化的三苯乙烯基苯酚(例如由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、脱水山梨糖醇和山梨醇酯以及它们相应的烷氧基化物(例如多乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基化的山梨醇脂肪酸酯和多乙氧基化的甘油脂肪酸酯以及其它脱水山梨糖醇衍生物如脱水山梨糖醇酯)；聚环氧烷嵌段共聚物；聚乙二醇共聚物；
醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳形聚合物和星形聚合物；甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物；
甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；乙烯-丙烯酸酯；乙烯/马来酸酐；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性剂；以及糖衍生物例如蔗糖酯、烷基聚葡萄糖苷(其中葡萄糖单元(或其它糖单元)的数目(称为聚合度(D.P.))能够在1至3的范围内，并且烷基单元能够在C6至C14的范围内(参见Pure and Applied Chemistry 72，1255-1264))、以及烷基多糖。
[0262] 非离子表面活性剂通常涉及烷氧基化如乙氧基化或丙氧基化。如本领域所熟知的，术语“乙氧基化”和“丙氧基化”是指导致包含一个或多个氧乙烯(-OCH2CH2-)或氧丙烯(-OCH2CH2CH2-)单元的链形成或附属的过程，所述链通过环氧乙烷或环氧丙烷与存在于目标化合物上的羟基反应导致其酯化(例如烷基酚转变成烷基酚乙氧基化物)而形成。如果在每个表面活性剂分子上通常存在一个以上的氧乙烯单元，则表面活性剂名称中可包括“聚氧乙烯”，或者名称中可包括POE(聚氧乙烯)数目以指明每个分子中氧乙烯单元的平均数目。
[0263] 阴离子表面活性剂是表面活性分子，其中当置于水溶液中时，连接到分子的亲脂性部分上的亲水性基团形成负离子(即阴离子)。带有电荷的亲水性基团通常存在于阴离子表面活性剂中，包括：羧酸根、硫酸根、磺酸根和磷酸根。
[0264] 可用的阴离子表面活性剂包括但不限于：磺酸、硫酸盐和磺酸盐(例如烷基芳基磺酸和它们的盐)、烷基苯磺酸盐和它们的衍生物、油和脂肪酸的苯乙烯基苯酚醚硫酸盐和磺酸盐、二苯基磺酸盐衍生物、木质素和木质素衍生物(如木质素磺酸盐)、烯烃磺酸盐、苯乙烯基苯酚醚硫酸盐、油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐、乙氧基化的烷基酚的硫酸盐和磺酸盐、醇的硫酸盐、乙氧基化的醇的硫酸盐、胺和酰胺的磺酸盐(如N，N-烷基牛磺酸盐)；羧化的醇或烷基酚乙氧基化物、乙氧基化的烷基酚、醇、乙氧基化的醇、羧化的醇或烷基酚乙氧基化物；二苯基磺酸盐衍生物；木质素和木质素衍生物(如木质素磺酸盐)；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸盐；磷酸酯(例如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和磷酸酯聚合的表面活性剂如无规共聚物、嵌段共聚物)；苯乙烯基苯酚乙氧基化物；基于蛋白质的表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基苯酚醚硫酸盐；苯、异丙基苯、甲苯、二甲苯、以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；稠合的萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；石油馏分的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；以及磺基琥珀酸酯和它们的衍生物(如二烷基磺基琥珀酸盐)。
[0265] 阳离子表面活性剂是表面活性分子，其中当置于水溶液中时，连接到分子的亲脂性部分上的亲水性基团形成正离子(即阳离子)。
[0266] 可用的阳离子表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化酰胺；胺，如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺，以及乙氧基化胺、乙氧基化二胺和丙氧基化胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制得)；胺盐，如胺乙酸盐和二胺盐；季铵盐，如季盐、乙氧基化季盐和二季盐；以及胺氧化物，如烷基二甲基胺氧化物和二-(2-羟基乙基)-烷基胺氧化物。
[0267] 非离子、阴离子和阳离子表面活性剂及其推荐应用公开于多篇已公布的参考文献中，包括由McCutcheon’s Division，The Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents(北美和国际年鉴版)；Sisely和Wood的Encyclopedia of Surface Active Agents(Chemical Publ.Co.，Inc.，New York，1964)；以及A.S.Davidson和B.Milwidsky的“Synthetic Detergents”第七版(John Wiley and Sons，New York，1987)。
[0268] 表面活性剂通常分为润湿剂或分散剂。作为另外一种选择，根据预期用途，表面活性剂还通过它们的极性基团和非极性基团之间平衡的量度(通过称为亲水-亲脂平衡(HLB)的值)分类。
[0269] 当加入水或含水液体中时，主要降低液体的表面张力的表面活性剂通常被称为润湿剂，虽然它们也可用作分散剂。对表面张力具有最小影响但是有效分散颗粒的表面活性剂通常被分类为分散剂。在本发明的组合物中用水稀释之前或稀释之后，分散剂能够减少固体颗粒粘在一起的趋势。颗粒粘在一起可导致絮凝(即颗粒松散地粘在一起)或凝结(即颗粒不可逆地凝聚)。分散剂(也称为分散试剂或分散组分)能够减小邻近颗粒之间的吸引力。在本发明的公开内容和权利要求中，将颗粒分散在连续液相中的能力被称为“分散剂特性”。包含作为组分的至少一种分散剂或者除了表面活性剂特性之外具有分散剂特性的另一种表面活性剂的表面活性剂组分(例如在配制的组合物中)是具有分散剂特性的表面活性剂组分。
[0270] 在制剂领域中，许多种分散剂是已知的，包括在McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual(Allured Publ.Corp.，Ridgewood，New Jersey)以及Sisely和Wood的“Encyclopedia of Surface Active Agents”(Chemical Publ.Co.，Inc.，New York，1964)中描述的那些。分散剂的实例包括：木质素磺酸盐、萘磺酸盐或烷基萘磺酸盐的甲醛缩合物(例如MORWET D425)、缩合的甲基萘磺酸盐(例如SUPRAGIL MNS/90)、烷基酚、甲醛和任选的亚硫酸钠的阴离子缩合产物、聚羧酸(例如聚丙烯酸)的盐、三苯乙烯基苯酚乙氧基化物的磷酸酯(例如SOPROPHOR 3D33)、烷氧基化的醇(例如SYNPERONIC A11)、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段聚合物(例如PLURONIC F108、ATLOX 4912、ATLAS G-5000、SYNPERONIC PE系列共聚物)、基于环氧乙烷-环氧丙烷的聚羧酸接枝共聚物例如与聚乙二醇(例如ATLOX
4912)的异丁烯酸甲酯接枝共聚物(例如ATLOX 4913)和聚-12-羟基硬脂酸接枝共聚物、以及聚乙二醇醇酸树脂(例如ATLOX 4914)。聚合的分散剂如ATLOX 4912、ATLOX 4914和乙氧基化的苯乙烯基苯基醚硫酸盐的铵盐也具有弱的乳化剂特性，允许它们在使用高能量/高剪切混合设备形成悬乳液之后用作乳液稳定剂。
4912)的异丁烯酸甲酯接枝共聚物(例如ATLOX 4913)和聚-12-羟基硬脂酸接枝共聚物、以及聚乙二醇醇酸树脂(例如ATLOX 4914)。聚合的分散剂如ATLOX 4912、ATLOX 4914和乙氧基化的苯乙烯基苯基醚硫酸盐的铵盐也具有弱的乳化剂特性，允许它们在使用高能量/高剪切混合设备形成悬乳液之后用作乳液稳定剂。
[0271] 值得注意的是用于本发明的含水组合物(例如含水的悬浮液浓缩物、悬乳液)的尤其有用的分散剂化学种类是烷氧基化的醇、异丁烯酸甲酯接枝共聚物、基于聚-12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的嵌段共聚物、以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。值得注意的是聚乙二醇醇酸树脂是用于非水性组合物的分散剂，因为除了具有分散剂特性之外，它们还具有显著的乳化剂特性，其在用水稀释之后有助于乳化所述组合物的与水不混溶的载体(例如在喷雾罐中)。
[0272] 除了它们润湿表面和分散颗粒的性能之外，表面活性剂还能够用作乳化剂。表面活性剂的极性部分和非极性部分之间的平衡的一个量度(由所谓的亲水-亲脂平衡(HLB)量化给出)，已发现在选择用作乳化剂的表面活性剂中是非常有用的。HLB是经验量，其通过一定的标度表示，其中最小亲水性的物质具有最低的HLB数值。增加HLB对应于增加亲水特性。HLB的测定通过各种技术进行并且可得自许多来源，包括表面活性剂供应商产品文献和标准的表面活性剂文本。具有大约＜6的HLB值的表面活性剂主要是水不溶性的并且在水中给出不稳定的分散体；具有大约6-10的HLB值的表面活性剂在水中形成牛奶状分散体；具有大约＞10的HLB值的表面活性剂在水中是可溶解的并且给出半透明或者清澈的溶液。
[0273] 用作乳化剂的表面活性剂通常位于油-水界面上，它们的亲脂性部分浸入与水不混溶的液滴中，而它们的亲水性部分穿过周围的水相，从而造成表面张力的降低。乳化剂(乳化剂组分)能够阻止与水不混溶的液滴在水中聚集，并因此帮助保持与水不混溶的液滴在水相中的稳定分散，其被称为乳液。乳化剂对本发明的液体组合物是尤其相关的，所述组合物是悬乳液或悬浮液/分散体浓缩物，其用水稀释形成化合物1的一种固体形式的颗粒的悬浮液，并且也形成包含其它组分(例如辅剂、其它活性成分)的液滴的乳液。在本发明的公开内容和权利要求中，将液体乳化在连续液相中的能力被称为“乳化剂特性”。包含作为组分的至少一种乳化剂或者除了表面活性剂特性之外具有乳化剂特性的另一种表面活性剂的表面活性剂组分(例如在配制的组合物中)是具有乳化剂特性的表面活性剂组分。
[0274] 值得注意的是用于包含乳化在含水载体中的与水不混溶的液体组分的本发明的液体组合物(例如悬乳液)的尤其有用的乳化剂化学种类是十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化的牛脂胺硫酸盐、乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)、乙氧基化的山梨醇的脂肪酸六酯、乙氧基化的蓖麻油和烷基聚葡萄糖苷。值得注意的是尤其有用的用于用水稀释时乳化(例如在喷雾罐中)的非水性的组合物的乳化剂种类是十二烷基苯磺酸钙和十二烷基苯磺酸钙与乙氧基化的牛脂胺硫酸盐和乙氧基化的非离子表面活性剂(例如乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的三苯乙烯基苯酚)的共混物、烷基聚葡萄糖苷、乙氧基化的山梨醇的脂肪酸六酯以及脱水山梨糖醇的脂肪酸三酯。值得注意的是聚乙二醇醇酸树脂也是用于此类非水性组合物的表面活性剂，因为除了具有分散剂特性之外，它们还具有显著的乳化剂特性以及作为沉积助剂的功用。
[0275] 也用于本发明组合物的是已发现用作消泡剂和脱泡剂的表面活性剂。尤其值得注意的是用于本发明的组合物的消泡剂是聚二甲基硅氧烷水乳液。
[0276] 本发明的组合物还可包含本领域技术人员已知为制剂助剂的制剂助剂和添加剂(其中一些也可被认为是起到固体稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂作用的)。此类制剂助剂和添加剂可控制：pH(缓冲剂或pH-缓冲组分)、处理期间的泡沫(消泡剂、脱泡剂或消泡组分)、贮藏期间活性成分的沉淀(悬浮剂或悬浮剂组分)、粘度(增稠剂或粘度强化剂)、容器中的微生物生长(抗微生物剂或生物杀灭剂组分)、产物冻结(防冻剂或防冻组分)、颜色(染料和颜料)、不耐洗(成膜剂或粘着剂)、蒸发(防蒸发剂)、以及其它制剂属性。制剂助剂和添加剂的实例包括由McCutcheon’s Division，The Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon的第2卷：Functional Materials(北美和国际年鉴版)；和PCT公布WO 03/024222中所列的那些。
[0277] 本发明的液体组合物尤其得益于包括一种或多种本文描述为“悬浮剂”的制剂。悬浮剂包括增稠剂和结构化试剂。增稠剂是有机或无机的液体或固体添加剂，其增加含水的或非水性的分散体的粘度。结构化试剂为含水的或非水性的分散体赋予结构。增加粘度或结构化分散体继而通过减缓、最小化或消除活性成分的沉淀和/或降低贮藏期间所发生的相分离的速率和程度而“稳定化”制剂。许多悬浮剂增加粘度和结构两者。增稠剂和它们应用的广泛列表可见于McCutcheon的2005第2卷：Functional Materials(由MC Publishing Company出版)。
[0278] 能够由于多种原因而将悬浮剂加到制剂中例如以影响制剂的倾倒和分散性能。然而，它们使用的两个主要原因是抑制沉淀的形成和不可取的相分离量的发展，这两者可被认为是差品质的标志。沉淀和相分离通常发生在分散体中，其中粘度太低而不能有效地减缓活性成分的沉降速率和/或其中分散体的颗粒(即活性成分和结构化试剂)之间的相互作用是对抗的或不足的而不能形成稳定化的和自支撑的颗粒网络。将悬浮液浓缩物(SC)、悬乳液(SE)和油分散体(OD)组合物期望地稳定化至一定程度，其中不超过痕量的沉淀物形成在它们容器的底部并且在18个月至两年的贮藏之后可见到不超过约5％的相分离。然而，根据沉淀物的性质和能够将SC、SE、或OD重构的容易度(例如有些要倒置容器)，最多几毫米的沉淀物和最多约20％的相分离也能够被看作是可接受的。
[0279] 悬浮剂通常包括在SC、SE和OD组合物中，并且许多已被发现在低浓度下是有效的。例如，当以小于0.5％的量添加时，多糖能够增稠SC或SE组合物的连续水相；小于约0.2％的量是当前市场上典型的商业质量的产品。
[0280] 来自被称为粘土、有机改性的粘土、硅石和有机改性的硅石的材料种类的悬浮剂单独地或者与本发明的组合物中其它组分组合而良好地发挥作用。本发明中的术语“粘土”和“硅石”与天然存在的物质相关，其主要由细小的-粒状矿物组成，所述矿物表现出以下一种或两种特性：(1)润湿时的可塑性或(2)干燥和/或焙烧时硬化。不受任何具体的理论约束，据信粘土、有机改性的粘土、硅石和有机改性的硅石通过松散的网络结构的形成增加了粘度，所述网络结构包含分散的粘土、有机改性的粘土、硅石和有机改性的硅石颗粒，其通过氢键和/或长程静电力保持在一起。
[0281] 粘土通常被归为以下三个主要类别中的一种：高岭石、蒙脱石-绿土、以及伊利石。多数“天然的”粘土是这些不同种类连同其它风化的矿物的混合物。虽然粘土的组成能够变化，但是它们的许多性质得自它们细小的粒度，例如吸收性、一旦润湿和干燥时的结合性和粘性、润湿时的可塑性、当分散在水中时形成胶态悬浮液的能力、以及在不同硬度(即电解质含量)的水中絮凝的趋势。大量的独特性质使它们可用于固体制剂和液体制剂两种类型中。
[0282] 例如，膨润土是主要由火山灰的蚀变而形成的蒙脱石类粘土。它们暴露在水分下膨胀并且具有吸收所接触的水和其它物质的能力。类似地，绿坡缕石粘土是天然存在的结晶的水合硅铝酸镁，其产生三维的链结构，其提供独特的吸附特性，使它们可用作固体组合物中的稀释剂、粘合剂和吸收剂，例如可湿性粉末、水分散性颗粒、压出的颗粒。
[0283] 膨润土也可容易地分散在水中，并且具有当分散在水中时形成胶态悬浮液的能力和在水中絮凝的趋势(取决于水的硬度，即电解质含量)。这些性质使膨润土可用作含水的悬浮液浓缩物、悬乳液中并且也可用作油分散体中的结构化试剂，其取决于与水不混溶的液体载体的极性。
[0284] 绿坡缕石粘土是天然存在的结晶的水合硅铝酸镁，其产生三维的链结构，其在含水的和与水不混溶的液体载体中导致独特的胶态特性。这些特性使绿坡缕石粘土可用作含水的悬浮液浓缩物、悬乳液和油分散体中的结构化试剂。
[0285] 已通过使有机阳离子如季铵离子与膨润土的钠盐表面反应而“有机改性的”膨润土也尤其适用于通过形成结构化的膨润土颗粒网络而增稠油分散体。所述反应将粘土颗粒表面的性质由亲水性改为疏水性(或者描述为亲油性)。粘土颗粒表面的这种官能化给予这些粘土赋予基于溶剂或基于油的制剂(它们所加入的)各种流变学特性的能力。
[0286] 适用于本发明的含水的悬浮液浓缩物、悬浮液浓缩物种子包衣组合物、悬乳液和油分散体中的尤其有用的粘土包括但不限于：绿坡缕石粘土，例如Attagel 40(BASF Corp.)和Attagel 50(BASF Corp.)。适用于本发明的油分散体组合物中的尤其有用的粘土还包括但不限于：有机改性的膨润土，例如Garamite 1458(Southern Clay Products，Inc.)、Bentone 760(Southern Clay Products，Inc.)、Claytone 40(Southern Clay Products，Inc.)和Tixogel EZ100(Southern Clay Products，Inc.)。
[0287] 硅石是由二氧化硅(SiO2)组成的白色或无色的结晶物质，其作为石英、砂子、燧石、玛瑙和许多其它矿物被大量发现，并且用在许多工业上以制造各种各样的材料，尤其是玻璃和混凝土。硅石颗粒在它们表面上通常具有游离的硅烷醇(Si-OH)基团，使得它们亲水。
[0288] 可商购获得的硅石组合物通过沉淀、喷雾干燥或高温火焰水解(热解法二氧化硅)制造。硅石颗粒的表面和尺寸取决于具体的制造方法。硅石颗粒的表面和尺寸的改变继而改变与本发明的含水的和与水不混溶的液体载体相互作用的硅石的性质和官能度。
[0289] 热解法二氧化硅具有最适于本发明的组合物的特性。热解法二氧化硅是亲水性2
的，因为其颗粒表面上游离的硅烷醇(Si-OH)基团。热解法二氧化硅还包含具有超过100m/g的表面积的亚微米颗粒聚集物。热解法二氧化硅的亚微米粒度、表面性质和大的表面积一起促进结构化网络的发展并且伴随增加本发明的液体组合物的粘度。此外，已发现热解法二氧化硅的亲水性质即使在包含与水不混溶的液体载体的组合物例如油分散体中仍然是有用的，前提条件是所述与水不混溶的液体载体具有足够的极性以使得松散的网络结构能够形成并且随后粘度能够增加。此类松散的网络结构被认为是由于硅石颗粒通过氢键和/或长程静电力相互作用的能力的结果而出现的。
的，因为其颗粒表面上游离的硅烷醇(Si-OH)基团。热解法二氧化硅还包含具有超过100m/g的表面积的亚微米颗粒聚集物。热解法二氧化硅的亚微米粒度、表面性质和大的表面积一起促进结构化网络的发展并且伴随增加本发明的液体组合物的粘度。此外，已发现热解法二氧化硅的亲水性质即使在包含与水不混溶的液体载体的组合物例如油分散体中仍然是有用的，前提条件是所述与水不混溶的液体载体具有足够的极性以使得松散的网络结构能够形成并且随后粘度能够增加。此类松散的网络结构被认为是由于硅石颗粒通过氢键和/或长程静电力相互作用的能力的结果而出现的。
[0290] 虽然较粗糙的沉淀的或喷雾干燥的硅石也能够用于本发明的组合物中，但是用热解法二氧化硅，尤其是当通过湿磨或者其它尺寸减小或粉碎手段解附聚时，能够实现更好的结果。
[0291] 亲水性的热解法二氧化硅的另一个优点是其具有略微酸性的pH，例如对于Aerosil 200(Evonik Degussa，GmbH)pH 4-6，其有助于防止碱性敏感的杀真菌剂的化学降解和晶体生长(其由于能够与化合物1配制在一起并且其溶解度随着所述组合物的pH增加而增加的杀真菌剂(例如霜脲氰)的溶解度不受欢迎的增加而导致)。
[0292] 由于这些原因，热解法二氧化硅是用于制备本发明的悬乳液、悬浮液浓缩物和油分散体组合物的优选的硅石形式。用于制备本发明的组合物的尤其有用的热解法二氧化硅是Aerosil 200(Evonik Degussa，GmbH)。
[0293] 还能够通过用疏水性基团覆盖颗粒表面上游离的硅烷醇基团例如通过将它们与三甲基氯硅烷或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷反应而使硅石疏水。此类表面处理得到“有机改性的硅石”，其适用于其中与水不混溶的液体载体提供悬浮液的连续液相的组合物例如本发明的油分散体组合物中。用于制备本发明的组合物的尤其有用的疏水改性的硅石是Aerosil R972(Evonik Degussa，GmbH)。
[0294] 为了获得足以稳定化本发明的组合物的粘度和结构化的网络，单一悬浮剂的使用可能是不足的，因为粘度的增加和悬浮液或分散体的结构化两者都是被期望的。在某种程度上，该问题在包含与水不混溶的液体载体中通过加入按重量计0.1％至约3％的至少一种质子溶剂例如水、C1-C12链烷醇(直链或支链)或C2-C3二醇(其“活化”亲水性硅石的表面并且从而提供足以稳定化所述组合物的结构和粘度)能够被克服。不受任何具体理论的+约束，通过质子溶剂的添加而活化亲水性硅石的一个可能解释是质子溶剂转移质子(H)至硅石上的硅烷醇(Si-OH)表面基团，其使硅石颗粒产生电荷，其继而扩展硅石颗粒之间相互作用力的范围，从而增加粘度和颗粒-颗粒交互作用的程度，得到能够稳定化分散体的结构化的颗粒网络。
[0295] 值得注意的是本发明的液体组合物包含热解法二氧化硅和选自水、甲醇、乙醇和乙二醇的质子溶剂。然而，由于成本和环境安全的原因，在其中添加质子溶剂的油分散体组合物中，水是优选的。
[0296] 能够单独使用或者组合使用以增加粘度或赋予结构的其它悬浮剂包括可溶于液体载体中的聚合物。高分子量的多糖是其中水形成液体载体的组合物中有用的悬浮剂。包括在本发明的液体组合物中以促进分散和/或乳化的表面活性剂通常与悬浮剂协同相互作用以降低化合物1的固体形式颗粒的沉降趋势。
[0297] 能够将化合物1的非晶态固体形式掺入本发明的固体(有时称为“干燥”)组合物中，其通过以下步骤进行：首先将化合物1溶于溶剂中，将溶液施加到固体载体上，然后蒸发掉溶剂。通常将化合物1(例如多晶型体A和B)的结晶形式(包括它们与其它活性成分的混合物)掺入本发明的固体组合物中，其通过以下步骤进行：首先在液体或固体稀释剂的存在下研磨化合物1的固体形式。通常使用干磨方法制备固体制剂，其产生在2至10μm范围内的平均颗粒直径。还可以使用液体研磨方法随后使用技术如喷雾干燥移除液体(通常是水)来制备固体制剂。固体制剂还能够通过将干磨与水和/或其它合适的一种或多种液体的掺入组合以形成适于挤出、圆盘或流化床成粒、或其它附聚技术的糊剂而制备，其中通常但不总是需要干燥步骤以达到期望的预定制剂的组成、尺寸、形状和物理特性。粉剂和粉末能够通过混合，通常通过研磨(例如用锤磨或流体能磨)制备。能够通过将活性物质喷雾在预成形颗粒载体上或通过附聚技术来制备颗粒和粒料。关于附聚技术的更多信息参见Browning的“Agglomeration”(Chemical Engineering，1967年12月4日，第147-148页)、Perry’s Chemical Engineer’s Handbook第4版(McGraw-Hill，New York，1963，第8-57页和接下来的)、以及WO 91/13546。通常，含水的浆液还能够使用悬浮液浓缩技术(参见例如U.S.3,060,084)，然后通过喷雾干燥进一步处理以形成干燥的组合物(例如可湿性粉末或水可分散的颗粒)而制备。粒料可以如U.S.4,172,714中所述来制备。水分散性和水溶性颗粒可以如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493中所提出的来制备。片剂可以如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所提出的来制备。膜剂可以如GB 2,095,558和U.S.3,299,566中所提出的来制备。
[0298] 制备颗粒在液体中的悬浮液和分散体的方法是为人们所熟知的，并且包括与高速共混组合的球磨、珠磨、砂磨、胶体磨或气磨。本发明液体组合物(例如含水的悬浮液浓缩物、油分散体、悬乳液)中颗粒的分散体和悬浮液的制备通常涉及首先制备化合物1的一种固体形式和一种或多种其它配制成分的浆液。为了制备含水的悬浮液浓缩物制剂，通常首先将除活性成分(例如，化合物1的一种固体形式)之外的所有成分与水合并，然后加入活性成分以形成浆液。悬乳液的制备能够由悬乳液的含水的悬浮液浓缩物部分的制备开始，并且在通过研磨达到化合物1的固体形式期望的粒度之后加入与水不混溶的液体组分和乳化剂。根据化合物1的固体形式和任何其它的活性成分的粒度，可在介质研磨之前使用初始的预研磨步骤来减小浆液中颗粒的尺寸至小于一毫米。此类技术包括干磨和湿磨步骤，例如介质研磨之前粗颗粒浆液的胶体研磨，或者活性成分和/或活性成分与一种或多种制剂成分(例如硅石或粘土)的混合物的锤磨。
[0299] 一旦决定浆液的目标平均粒度，可将合适尺寸的研磨介质(例如玻璃或陶瓷)装入介质磨中并且设置流过介质磨的速率以优化粒度减小的速率。用于浆液的介质研磨的最佳操作在本领域为人们所熟知。为了制备含水的悬浮液浓缩物制剂，所述研磨机通常包含粒度范围为约0.8至1.0mm的玻璃或陶瓷介质。如果悬浮剂的官能团在伴随介质研磨的高剪切下降解，可在介质研磨步骤结束之后或者接近结束时加入悬浮剂。在本发明的液体组合物中，通常将化合物1一种固体形式减小至小于～3μm的平均粒径。平均粒径优选小于～2μm并且更优选小于～1μm以提供最佳的活性成分的生物利用度。平均(即均值的)粒径是体积矩平均，也称为体积平均和De Broucker平均。粒度分析的原理对于本领域的技术人员是熟知的；对于提供综述的技术文章，参见A.Rawle的“Basic Principles of Particle Size Analysis”(文档MRK034，由Malvern Instruments Ltd.(Malvern，Worcestershire，UK)出版)。
[0300] 对于悬乳液组合物的制备，在研磨所述组合物的含水部分以达到活性成分(即任选与其它固体活性成分混合的化合物1的一种固体形式)期望的平均粒径之后，通常在搅拌下加入与水不混溶的液体和乳化剂组分(通常预混过的)以完成悬乳液的制备。悬乳液组合物能够通过包括已知为分散剂的聚合的表面活性剂并且使用高能量/高剪切混合设备而制备，而不用包括被看作主要乳化剂的表面活性剂。
[0301] 本发明的固体或液体组合物中的化合物1的一种固体形式还能够以胶囊包封的或微胶囊包封的形式存在以保护化合物1不受不相容的配制成分的影响或者控制或延迟化合物1在组合物应用之后的释放。
[0302] 与制 剂工 艺相 关的 其它 信息，参见T.S.Woods 的“The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture”(Pesticide Chemistry and Bioscience，The Food-Environment Challenge，T.Brooks 和 T.R.Roberts 编 辑，Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999，第120-133页)。还可参见U.S.3,235,361第6栏第16行至第7栏第19行和实施例10-41；U.S 3,309,192第5栏第43行至第7栏第
62行和实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167以及169-182；
U.S.2,891,855第3栏第66行至第5栏第17行和实施例1-4；Klingman的“Weed Control as a Science”(John Wiley and Sons，Inc.，New York，1961，第81-96页)；Hance等人的“Weed Control Handbook”第8版(Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989)；
和“Developments in formulation technology”(PJB Publications，Richmond，UK，2000)。
62行和实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167以及169-182；
U.S.2,891,855第3栏第66行至第5栏第17行和实施例1-4；Klingman的“Weed Control as a Science”(John Wiley and Sons，Inc.，New York，1961，第81-96页)；Hance等人的“Weed Control Handbook”第8版(Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989)；
和“Developments in formulation technology”(PJB Publications，Richmond，UK，2000)。
[0303] 给出以下制剂实施例以进一步说明而不是以任何途径限制公开的内容。所有百分比是按重量计给出并且所有制剂使用常规技术制备。无需进一步说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容和参考文献能够将本发明利用至其最大限度。
[0304] 制剂实施例1
[0305] 高浓度浓缩物
[0306] 化合物1的多晶型体B 75％
[0307] 沉淀的喷雾干燥的二氧化硅 24％
[0308] 合成无定形精细二氧化硅 1％
[0309] 高浓度组合物通过混合和干磨以形成随后用于制备较低浓度度的液体和固体制剂的中间体而制备。
[0310] 制剂实施例2
[0311]
[0312] 即用型粉剂通过将化合物1的固体形式与固体载体混合而获得。根据预期的应用，粉剂还能够使用合适的磨机通过干磨而制备。
[0313] 制剂实施例3
[0314]
[0315] 将化合物1的固体形式与配制成分彻底混合，并且使用合适的磨机(例如锤磨机、空气分级磨)将所得的混合物干磨。能够用水稀释可湿性粉末以给出任何期望的浓度的悬浮液。
[0316] 制剂实施例4
[0317]
[0318] 将化合物1溶于二氯甲烷中，将所述溶液喷雾到固体载体上，然后将溶剂在真空中蒸发掉。
[0319] 制剂实施例5
[0320] 涂覆的颗粒 (a) (b)
[0321] 得自实施例4的颗粒 97.0％ 95.0％
[0322] 聚乙二醇(分子量＜1000) 3.0％ 5.0％
[0323] 将得自实施例4的颗粒润湿，并且在混合所述颗粒的同时均匀地施加聚乙二醇。以这种方式获得无尘涂覆的颗粒。
[0324] 制剂实施例6
[0325]
[0326] 通过锤磨和/或空气研磨所有成分的混合物随后粒化(例如流化床或圆盘粒化)来制备制剂实施例6的水可分散的颗粒(WG)制剂。通常将干燥过的颗粒以所需的量加入喷雾罐以制备具有期望的活性成分浓度的喷雾混合物。
[0327] 制剂实施例7
[0328]
[0329]
[0330] 将化合物1的固体形式与配制成分混合，并且将所述混合物磨碎并且用水润湿。将该混合物挤出，然后在空气流中干燥。
[0331] 制剂实施例8
[0332]
[0333] 将化合物1的固体形式与所述组合物中的其它成分混合并且介质研磨直至达到期望的粒度。将所得的悬浮液以其初始浓度应用或者进一步稀释并且以所需的量喷雾到移动的种子床上以达到期望的涂层重量或厚度。
[0334] 制剂实施例9
[0335]
[0336] 将化合物1的固体形式与所述组合物的一种或多种其它成分混合以形成浆液，随后通过湿磨技术进一步减小尺寸至小于～3μm的平均粒径并且加入剩余的成分(如果有的话)。
[0337] 制剂实施例10
[0338]
[0339] 将化合物1的固体形式与所述组合物的一种或多种其它成分混合以形成浆液，随后通过湿磨技术进一步减小尺寸至小于～3μm的平均粒径并且加入剩余的成分(如果有的话)。
[0340] 制剂实施例11
[0341]
[0342] 将化合物1的固体形式与所述组合物的一种或多种其它成分混合以形成浆液，随后通过湿磨技术进一步减小尺寸至小于～3μm的平均粒径并且加入剩余的成分(如果有的话)。
[0343] 以下的制剂实施例12-16进一步说明了本发明的液体组合物，其中多种配制成分被认为是具体的可商购获得的产品。将用于实施例12-16中的制剂成分分类，并且关于化学特性和制造商进一步描述如下：
[0344] 与水不混溶的液体
[0345] Agnique ME 18RD-U 低芥酸菜子油酸甲酯(Cognis)
[0346] Agnique ME 18SD-U 蒸馏过的豆油酸甲酯(Cognis)
[0347] Parol 6970 低粘度白矿物油(Penreco)
[0348] Stepan 108 甘油三癸酸酯/辛酸酯(Stepan)
[0349] 表面活性剂
[0350]
[0351]
[0352] 悬浮剂
[0353]
[0354] 消泡剂、防冻剂和生物杀灭剂
[0355]
[0356] pH缓冲剂
[0357] 乙酸/乙酸钠
[0358] 含水液体载体
[0359] 水。
[0360] 制剂实施例12
[0361]
[0362]
[0363] 用运转中的高速分散设备将多晶型体B加入以上所列的制剂成分的含水混合物中以打碎附聚的颗粒并且消除固体在浆液中的快速沉降。如果所得浆液(被称为磨基料)的粒度仍然太大而不能直接向介质磨或砂磨机给料，使用胶体磨完成进一步的尺寸减小和附聚物粉碎。一旦基料的粒度足够小，用包含粒度范围为0.8至1.0mm的玻璃或陶瓷介质的介质磨进行最终的粒度减小步骤以有效地将多晶型体B的平均粒径减小至小于3μm。
[0364] 制剂实施例13
[0365]
[0366] 用运转中的高速分散设备将多晶型体B加入以上所列的除与水不混溶的液体组分(Agnique ME 18SD-U、Stepan 108、Parol 6970)和乳化剂(Atlas G-5000、Atlox 4913、Atlox 4912、Synperonic A11、Agnique SBO-30、Cirrosol G-1086、Agnique PG 9116、Toximul 3464F、Toximul 8240F)组分之外的制剂成分的含水混合物中以打碎附聚的颗粒并且消除固体在浆液中的快速沉降。通过使用用于制剂实施例11所述的方法将多晶型体B的平均粒径减小至小于3μm。然后将与水不混溶的液体组分和乳化剂组分混合在一起，然后使用搅拌与研磨过的浆液混合以形成悬乳液组合物。
[0367] 制剂实施例14
[0368]
[0369] 制剂实施例14的油分散体制剂通过以下步骤制备：在充分的搅拌和时间下将除多晶型体B之外全部的配制成分加入与水不混溶的液体载体(Agnique ME 14RD-U、Agnique ME 18SD-U、Parol 6970、Stepan 108)以使得所有可分散的和/或可溶解的组分均匀地混合和溶解。然后将多晶型体B加入，均匀化以使得良好地与其它配制成分接触，并且以用于制剂实施例13所述相同的方法研磨。
[0370] 制剂实施例15
[0371]
[0372]
[0373] 用运转中的高速分散设备将多晶型体B加入包含以上制剂的含水液体组分(Atlox 4913、Agnique DFM 111S、Legend MK、Aerosil 200、Rhodopol 23、丙二醇和水)的成分的含水混合物中以打碎附聚的颗粒，有助于疏水性表面的润湿并且消除固体在浆液中的快速沉降。然后使用用于制剂实施例11所述的方法将多晶型体B的平均粒径减小至小于3μm。然后将与水不混溶的液体组分和乳化剂组分共混直至均匀，然后在搅拌下与研磨过的浆液混合以形成悬乳液组合物。
[0374] 制剂实施例16
[0375]
[0376] 制剂实施例16(续)
[0377]
[0378] 制剂实施例16的油分散体制剂通过以下步骤制备：在充分的搅拌和时间下将全部的配制成分加入与水不混溶的液体载体(Agnique ME 18 RD-U、Parol 6970、Stepan108)以使得所有组分均匀地混合、分散和/或溶解。然后将多晶型体B加入，均匀化以使得良好地接触其它配制成分，然后以与制剂实施例13中所述相同或者相当的方法研磨。
[0379] 虽然能够将所配制的本发明的固体和液体组合物直接向植物施用以保护其不受病害或它们的环境(例如它们的生长介质)影响，但对于对植物叶的航空喷洒或者地面喷洒应用，通常首先将本发明组合物在合适的介质(通常是水)中冲淡(即稀释)。用于向植物或它们的部分直接施用的含水组合物(例如喷雾罐组合物)的喷雾体积能够在约一至数千升/公顷的范围内，但是更典型在约十至数百升/公顷的范围内。用于喷雾的含水组合物通常包含至少约1ppm或更多(例如1ppm至100ppm)的化合物1。本发明的液体和固体制剂还能够直接计量至滴灌系统中，在种植期间计量到垄沟中，和/或向作物和其它期望的植物的种子施用来作为种植前的种子处理，以通过系统吸收来保护生长的根和其它地下的植物部分和/或叶子。
[0380] 对于防止或治疗植物病害的叶片处理，由包含根据本发明的化合物1的一种固体形式的液体组合物(例如含水的悬浮液浓缩物、悬乳液、油分散体)制备的含水喷雾组合物通常比由包含化合物1的一种固体形式的固体组合物制备的喷雾组合物更加有效。因此，包含化合物1的至少一种固体形式的杀真菌液体组合物是尤其值得注意的。本发明的液体组合物的体积对用来稀释这些组合物的水的体积的比率一般在约1∶100至约1∶1000，更通常约1∶200至约1∶800，并且最通常约1∶300至约1∶600的范围内。
[0381] 为了补充包含在杀虫制剂中的成分，可以将单独配制的辅助产品加到喷雾罐混合物中。这些另外的辅助剂通常称为“喷雾辅助剂”或“罐混合辅助剂”，并且包括在喷雾罐中混合以改善杀虫处理性能的任何物质，其通过例如以下方式来改善杀虫处理性能：提高效力(例如生物利用度、粘着性、渗透、覆盖均匀性和保护持久性)，或者将与不相容、起泡、漂流、蒸发、挥发和降解有关的喷雾施用问题减至最小或消除。因为通常没有单独的辅助剂可以提供所有这些有益效果，所以通常将相容的辅助剂合并以实现多种功能。为了获得最佳性能，根据活性成分、制剂和靶标(例如，被喷洒的作物和施用到作物上的活性成分和组合物的性质)的特性选择辅助剂。
[0382] 在喷雾辅助剂当中，使用油(包括作物油、作物油浓缩物、植物油浓缩物和甲基化的种子油浓缩物)来提高它们的功效，这可能是通过促进更均匀和一致的喷雾沉积来实现的。被认为是“作物油”的产品通常包含95％至98％的石蜡或石脑油基石油与1％至2％的一种或多种起乳化剂作用的表面活性剂。被认为是“作物油浓缩物”的产品通常由80％至85％的可乳化石油基油和15％至20％的非离子表面活性剂组成。被认为是“植物油浓缩物”的产品通常由80％至85％的植物油(即种子油或果实油，最通常来自棉花、亚麻籽、大豆或向日葵)和15％至20％的非离子表面活性剂组成。通过用通常衍生自植物油的脂肪酸甲酯替代植物油可以改善辅助剂性能。甲基化的种子油浓缩物的实例包括得自UAP-Loveland Products，Inc.的MSO Concentrate和得自Helena Chemical Company的Premium MSO Methylated Spray Oil。加到喷雾混合物中的油基辅助剂的量一般按体积计不超过约2.5％，并且更通常地所述量为按体积计约0.1％至约1％。加到喷雾混合物中的油基辅助剂的施用比率通常介于约1至约5L/公顷之间，并且具体地讲，甲基化的种子油基辅助剂通常以约1至约2.5L/公顷的比率使用。
[0383] 包含具有油(尤其是矿物油、甲基化的种子油和甘油三酯)的乳化剂的混合物的喷雾辅助剂在罐混合物中与本发明的液体组合物(例如含水的悬浮液浓缩物、悬乳液和油分散体)相容。因此本发明的一个实施方案涉及用于防治由真菌病原体造成的植物病害的方法，其通过以下步骤进行：用水稀释本发明的液体组合物，加入辅剂如矿物油或甲基化的种子油(以任何的添加或混合顺序)以形成稀释的组合物，并且向植物或其部分或者向植物种子叶片施加杀真菌有效量的稀释的组合物。
[0384] 化合物1的固体形式可用于防治植物病害，尤其是由卵菌纲真菌植物病原体造成的病害。化合物1的一种固体形式向植物、植物部分、种子或生长介质的施用不仅能够防止植物病害，而且此类施用能够治疗或者根除现有病害的蔓延。还因为化合物1的韧皮部流动性，一种固体形式向种子或植物部分的施用能够保护邻近的植物部分，包括新叶子的生长。此外，能够将化合物1的一种固体形式与一种或多种其它活性成分合并在杀真菌的本发明的组合物中以提供更广谱的植物病害防治。因此本发明还包括用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，所述方法包括向待保护的植物或其部分或向待保护的植物种子施用有效量的化合物1的一种固体形式或者包含化合物1的固体形式的杀真菌组合物。本发明的化合物1的固体形式和/或组合物对由担子菌纲、子囊菌纲、卵菌纲和半知菌纲中广谱的真菌植物病原体引起的病害提供防治。它们可有效地防治广谱植物病害，尤其是观赏作物、草坪作物、蔬菜作物、大田作物、谷类作物和果树作物的叶片病原体。这些病原体包括：卵菌纲，包括疫霉属(Phytophthora)病害例如致病疫霉菌(Phytophthora infestans)、大豆疫霉病菌(Phytophthora megasperma)、柑桔脚腐病菌(Phytophthora parasitica)、樟疫霉菌(Phytophthora cinnamomi)和南瓜疫病菌(Phytophthora capsici)，草腐霉枯萎属(Pythium)病害例如瓜果腐霉菌(Pythium aphanidermatum)，以及霜霉科中的病害例如葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)、霜霉病菌属物种(Peronospora spp.)(包括烟草霜霉菌(Peronospora tabacina)和寄生霜霉菌(Peronospora parasitica)、假霜霉菌属物种(Pseudoperonospora spp.)(包括黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis))和盘梗霉菌病菌(Bremia lactucae)；子囊菌纲，包括链格孢属(Alternaria)病害例如番茄早疫病菌(Alternaria solani)和甘蓝黑斑病菌(Alternaria brassicae)，球座菌属(Guignardia)病害例如葡萄黑腐病菌(Guignardia bidwell)，黑星菌属(Venturia)病害例如苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)，壳针孢属(Septoria)病害例如颖枯病菌(Septoria nodorum)和叶枯病菌(Septoria tritici)，白粉菌病害例如白粉菌属物种(Erysiphe spp.)(包括小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)和萝白粉病菌(Erysiphe polygoni))、葡萄白粉病菌(Uncinula necatur)、黄瓜白粉病菌(Sphaerotheca fuligena)和苹果白粉病菌(Podosphaera leucotricha)，小麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)，灰霉菌属(Botrytis)病害例如草莓灰霉病菌(Botrytis cinerea)、桃褐腐病菌
(Monilinia fructicola)，菌核菌属(Sclerotinia)病害例如油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)、葡萄枝枯病菌(Phomopsis viticola)，蠕形菌属(Helminthosporium)病害例如玉米大斑病菌(Helminthosporium tritici repentis)、网纹病菌(Pyrenophora teres)，炭疽病害例如黑果病菌(Glomerella)或刺盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(例如粱炭疽病菌(Colletotrichum graminicola)和西瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare))，以及小麦全蚀病菌(Gaeumannomyces graminis)；担子菌纲，包括由以下病菌引起的锈病：柄锈菌属物种(Puccinia spp.)(例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、条锈菌(Puccinia striiformis)、叶锈菌(Puccinia hordei)、杆锈菌(Puccinia graminis)和柄锈菌(Puccinia arachidis))，咖啡锈菌(Hemileia vastatrix)和大豆锈菌(Phakopsora pachyrhizi)；其它病原体，包括Rutstroemia floccosum(也称为Sclerontina homoeocarpa)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)(例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani))；镰孢属(Fusarium)病害例如粉红镰孢菌(Fusarium roseum)、禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)和尖孢镰孢菌(Fusarium oxysporum)；大丽轮枝菌(Verticillium dahliae)；白绢菌(Sclerotium rolfsii)；云纹菌(Rynchosporium secalis)；黑涩病菌(Cercosporidium personatum)，黑斑病菌(Cercospora arachidicola)和褐斑病菌(Cercospora beticola)；以及与这些病原体接近相关的其它菌属和物种。除了它们的杀真菌活性之外，所述组合物或组合还对细菌诸如梨火疫病菌(Erwinia amylovora)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)以及其它菌种具有抵抗活性。
(Monilinia fructicola)，菌核菌属(Sclerotinia)病害例如油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)、葡萄枝枯病菌(Phomopsis viticola)，蠕形菌属(Helminthosporium)病害例如玉米大斑病菌(Helminthosporium tritici repentis)、网纹病菌(Pyrenophora teres)，炭疽病害例如黑果病菌(Glomerella)或刺盘孢属物种(Colletotrichum spp.)(例如粱炭疽病菌(Colletotrichum graminicola)和西瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare))，以及小麦全蚀病菌(Gaeumannomyces graminis)；担子菌纲，包括由以下病菌引起的锈病：柄锈菌属物种(Puccinia spp.)(例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、条锈菌(Puccinia striiformis)、叶锈菌(Puccinia hordei)、杆锈菌(Puccinia graminis)和柄锈菌(Puccinia arachidis))，咖啡锈菌(Hemileia vastatrix)和大豆锈菌(Phakopsora pachyrhizi)；其它病原体，包括Rutstroemia floccosum(也称为Sclerontina homoeocarpa)；丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)(例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani))；镰孢属(Fusarium)病害例如粉红镰孢菌(Fusarium roseum)、禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)和尖孢镰孢菌(Fusarium oxysporum)；大丽轮枝菌(Verticillium dahliae)；白绢菌(Sclerotium rolfsii)；云纹菌(Rynchosporium secalis)；黑涩病菌(Cercosporidium personatum)，黑斑病菌(Cercospora arachidicola)和褐斑病菌(Cercospora beticola)；以及与这些病原体接近相关的其它菌属和物种。除了它们的杀真菌活性之外，所述组合物或组合还对细菌诸如梨火疫病菌(Erwinia amylovora)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)以及其它菌种具有抵抗活性。
[0385] 本发明的化合物1的固体形式和/或组合物对由担子菌纲、子囊菌纲、卵菌纲和半知菌纲中广谱的真菌植物病原体引起的病害提供防治。它们在防治广谱的植物病害、作物的叶片病原体方面有效，所述作物包括：谷类作物例如小麦、大麦、燕麦、裸麦、黑小麦、稻、玉米、高粱和小米；藤本作物例如鲜食葡萄和酿酒葡萄；大田作物例如油料种子油菜(低芥酸油菜)、向日葵；制糖甜菜、糖甘蔗、大豆、花生(落花生)、烟草属植物、紫花苜蓿、三叶草、胡枝子、车轴草和野豌豆；仁果例如苹果、梨、野苹果、枇杷、山楂和温柏；核果例如桃子、樱桃、李子、杏、蜜桃和杏仁；柑橘果例如柠檬、酸橙、橙、柚子、中国柑桔(桔子)和金橘；根和块茎蔬菜和大田作物(以及它们的叶子)例如洋蓟、菜用甜菜和制糖甜菜、胡萝卜、木薯、姜、人参、山葵、欧洲防风草、马铃薯、萝卜、大头菜、甘薯、芜菁和薯蓣；鳞基类蔬菜例如大蒜、韭葱、洋葱和冬葱；多叶蔬菜例如芥子苦菜(芝麻菜)、芹菜、芹菜、水芹、菊苣(茅菜)、茴香、结球莴苣和莴苣叶、欧芹、红菊苣(红色菊苣)、大黄、菠菜和唐莴苣；芸苔属(高丽菜)多叶蔬菜例如西兰花、花椰菜(油菜花)、球芽甘蓝、卷心菜、白菜、菜花、羽衣甘蓝、无头甘蓝、大头菜、芥菜和绿叶菜；豆类蔬菜(多汁的或干的)例如羽扇豆、豆子(菜豆属物种)(Phaseolus spp.)(包括蚕豆、四季豆、利马豆、菜豆、花豆、红花菜豆、食荚菜豆、宽叶菜豆和黄荚种菜豆)、豆子(豇豆属物种)(Vigna spp.)(包括赤豆、长豇豆、眉豆、乌豇豆、豆角、豇豆、豇豆、干蛾豆、绿豆、饭豆、南豆、黑绿豆和长四季豆)、蚕豆、鹰嘴豆(埃及豆)、瓜尔胶、刀豆、鹊豆、兵豆和豌豆(豌豆属物种)(Pisum spp.)(包括四季豆、食荚豌豆、英国豆、紫花豌豆、菜用豌豆、青豌豆、雪豆、甜豆、木豆和大豆)；结果蔬菜例如茄子、地樱桃(酸浆属物种)(Physalis spp.)、茄瓜和胡椒(包括铃状椒、红辣椒、烹饪胡椒、甘椒、甜椒；青番茄和番茄)；葫芦科蔬菜例如佛手瓜(果实)、冬瓜、枸橼西瓜、黄瓜、嫩黄瓜、可食用葫芦(包括葫芦、库库扎、丝瓜、以及棱角丝瓜)、苦瓜属物种(Momordica spp.)(包括胶苦瓜、香苦瓜、苦瓜和蓑衣黄瓜)、香瓜(包括棱瓜和南瓜)、西葫芦和笋瓜(包括胡桃南瓜、南瓜、笋瓜、小青南瓜、面条瓜)以及西瓜；浆果例如黑莓(包括红果莓、波伊森莓、露莓、越橘、紫蓝莓、olallieberry和杨氏草莓)、蓝莓、蔓越莓、黑醋栗、接骨木莓、鹅莓、黑果木、罗甘莓、树莓和草莓；树坚果例如杏仁、山毛榉坚果、巴西果、胡桃、腰果、板栗、北美矮栗、榛子(榛果)、山核桃、澳大利亚坚果、美洲山核桃和核桃；热带果实和其它作物例如香蕉、大蕉、芒果、椰子、木瓜、番石榴、鳄梨、荔枝、龙舌兰、咖啡、可可豆、糖甘蔗、油棕、芝麻、橡胶和香味料；纤维作物例如棉花、亚麻和大麻；草坪草(包括暖季型和凉季型草坪草)例如本特草、肯塔基兰草、圣奥古斯丁草、高羊茅和狗牙草。
[0386] 一般可通过在感染之前或之后，将有效量的化合物1的一种固体形式施用到待保护的植物部分例如根、茎、叶片、果实、种子、块茎或鳞茎上，或施用到其中待保护植物生长的介质(土壤或沙土)上，来实现植物病害防治。还能够将化合物1的固体形式施用到种子上以保护种子和由种子长出的幼苗。还能够通过灌溉水施用一种化合物1的固体形式的制剂以处理植物。
[0387] 对于植物病害的防治，化合物1的固体形式最佳的施用比率受多种因素影响例如要防治的真菌病原体、真菌病原体对化合物1和所述组合物中存在的任何其它活性成分的感药性、任何辅助剂的性质和浓度、待保护植物的生长阶段、以及施用时的环境条件和生长季节期间预期的环境条件，并且能够在实际使用条件下通过简单的实验确定。当以小于约1g/ha至约1000g/ha的化合物1的固体形式的比率处理时，叶子通常能够被保护。化合物1的固体形式的叶片施用比率通常为至少约2g/ha，更通常至少约5g/ha，并且最通常至少约
10g/ha，并且通常不超过约400g/ha，更通常不超过约200g/ha并且最通常不超过约100g/ha。当以约0.1g至约10g/千克种子的比率处理种子时，种子和幼苗通常能够被保护。
10g/ha，并且通常不超过约400g/ha，更通常不超过约200g/ha并且最通常不超过约100g/ha。当以约0.1g至约10g/千克种子的比率处理种子时，种子和幼苗通常能够被保护。
[0388] 化合物1的固体形式能够与一种或多种其它生物活性的化合物或试剂混合以形成多组分杀虫剂，赋予甚至更广谱的农业保护，所述生物活性的化合物或试剂包括杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂、除草剂安全剂、生长调节剂(如昆虫蜕皮抑制剂和生根刺激剂)、化学不育剂、化学信息素、拒斥剂、诱虫剂、信息素、取食刺激剂、植物营养素、其它生物活性化合物或昆虫致病细菌、病毒或真菌。因此本发明还涉及组合物，所述组合物包含杀真菌有效量的化合物1的至少一种固体形式和生物有效量的至少一种附加的生物活性化合物或试剂，并且还可包含表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂中的至少一种。为了提供本发明的混合物，能够将一种或多种其它生物活性化合物或试剂与化合物1的一种固体形式配制在一起以形成预混物，或者一种或多种其它生物活性化合物或试剂能够与化合物1分开配制，并且在施用前将制剂合并在一起(例如在喷雾罐中)，或者作为另外一种选择，进行依次施用。
[0389] 值得注意的是除了化合物1的一种固体形式之外还包括至少一种选自以下种类的杀真菌化合物的组合物，所述杀真菌化合物种类包括：(1)苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)类杀真菌剂；(2)二甲酰亚胺类杀真菌剂；(3)脱甲基抑制剂(DMI)类杀真菌剂；(4)苯酰胺类杀真菌剂；(5)胺/吗啉类杀真菌剂；(6)磷脂生物合成抑制剂类杀真菌剂；(7)羧酰胺类杀真菌剂；(8)羟基(2-氨基-)嘧啶类杀真菌剂；(9)苯胺嘧啶类杀真菌剂；(10)N-苯基氨基甲酸酯类杀真菌剂；(11)醌外部抑制剂(QoI)类杀真菌剂；(12)苯基吡咯类杀真菌剂；(13)喹啉类杀真菌剂；(14)类脂过氧化抑制剂类杀真菌剂；(15)黑素生物合成抑制剂-还原酶(MBI-R)类杀真菌剂；(16)黑素生物合成抑制剂-脱水酶(MBI-D)类杀真菌剂；(17)羟基苯胺类杀真菌剂；(18)角鲨烯-环氧酶抑制剂类杀真菌剂；(19)多抗霉素类杀真菌剂；(20)苯基脲类杀真菌剂；(21)醌外部抑制剂(QiI)类杀真菌剂；(22)苯甲酰胺类杀真菌剂；(23)烯醇吡喃糖醛酸抗生素类杀真菌剂；(24)己吡喃糖基抗生素类杀真菌剂；(25)吡喃葡萄糖基抗生素：蛋白质合成类杀真菌剂；(26)吡喃葡萄糖基抗生素：海藻糖酶和肌醇生物合成类杀真菌剂；(27)氰基乙酰胺肟类杀真菌剂；(28)氨基甲酸酯类杀真菌剂；
(29)氧化磷酸化解偶联类杀真菌剂；(30)有机锡类杀真菌剂；(31)羧酸类杀真菌剂；(32)杂芳族类杀真菌剂；(33)膦酸酯类杀真菌剂；(34)酞氨酸类杀真菌剂；(35)苯并三嗪类杀真菌剂；(36)苯-磺酰胺类杀真菌剂；(37)哒嗪酮类杀真菌剂；(38)噻吩-羧酰胺类杀真菌剂；(39)嘧啶酰胺类杀真菌剂；(40)羧酸酰胺(CAA)类杀真菌剂；(41)四环素抗生素类杀真菌剂；(42)硫代氨基甲酸酯类杀真菌剂；(43)苯甲酰胺类杀真菌剂；(44)寄主植物防御诱导型类杀真菌剂；(45)多位点接触活性杀真菌剂；(46)不同于(1)至(45)类杀真菌剂的杀真菌剂；以及(1)至(46)类的化合物的盐。
(29)氧化磷酸化解偶联类杀真菌剂；(30)有机锡类杀真菌剂；(31)羧酸类杀真菌剂；(32)杂芳族类杀真菌剂；(33)膦酸酯类杀真菌剂；(34)酞氨酸类杀真菌剂；(35)苯并三嗪类杀真菌剂；(36)苯-磺酰胺类杀真菌剂；(37)哒嗪酮类杀真菌剂；(38)噻吩-羧酰胺类杀真菌剂；(39)嘧啶酰胺类杀真菌剂；(40)羧酸酰胺(CAA)类杀真菌剂；(41)四环素抗生素类杀真菌剂；(42)硫代氨基甲酸酯类杀真菌剂；(43)苯甲酰胺类杀真菌剂；(44)寄主植物防御诱导型类杀真菌剂；(45)多位点接触活性杀真菌剂；(46)不同于(1)至(45)类杀真菌剂的杀真菌剂；以及(1)至(46)类的化合物的盐。
[0390] 这些杀真菌化合物类型的进一步描述提供于下文中。
[0391] (1)“苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号1)通过在微管组装期间与β-微管蛋白结合来抑制有丝分裂。抑制微管组装可破坏细胞分裂，破坏细胞和细胞结构内的传输。苯并咪唑氨基甲酸甲酯类杀真菌剂包括苯并咪唑和托布津杀真菌剂。苯并咪唑类包括苯菌灵、多菌灵、麦穗宁和噻苯哒唑。托布津类包括托布津和甲基硫菌灵。
[0392] (2)“二甲酰亚胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号2)旨在通过干扰NADH细胞色素c还原酶来抑制真菌内的类脂过氧化。实例包括乙菌利、异菌脲、腐霉利和乙烯菌核利。
[0393] (3)“脱甲基抑制剂(DMI)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号3)抑制在甾醇形成中起作用的C14-脱甲基酶。甾醇诸如麦角固醇是薄膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，与这些杀真菌剂接触导致致敏真菌的异常生长并且最终死亡。DMI类杀真菌剂被分成若干化学种类：氮杂茂类(包括三唑类和咪唑类)、嘧啶类、哌嗪类和吡啶类。三唑类包括戊环唑、双苯三唑醇、糠菌唑、环唑醇、恶醚唑、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、酰胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑和烯效唑。咪唑类包括克霉唑、抑霉唑、 咪唑、咪鲜胺、稻瘟酯和氟菌唑。嘧啶类包括氯苯嘧啶醇和氟苯嘧啶醇。哌嗪类包括嗪氨灵。吡啶类包括啶斑肟。生物化学研究已显示，所有上述杀真菌剂均是DMI杀真菌剂，如K.H.Kuck等人在“Modern Selective Fungicides-Properties，Applications and Mechanisms of Action”(H.Lyr(编辑 )，Gustav Fischer Verlag：New York，1995，205-258)中所述。
[0394] (4)“苯酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号4)是卵菌真菌中RNA聚合酶的特异抑制剂。与这些杀真菌剂接触的致敏真菌显示出将尿核苷引入到rRNA中的能力的下降。通过与此类杀真菌剂接触，可阻止致敏真菌的生长和发育。苯酰胺类杀真菌剂包括酰基丙氨酸、 唑烷酮和丁内酯类杀真菌剂。酰基丙氨酸类包括苯霜灵、高效苯霜灵、呋霜灵、甲霜灵和高效甲霜灵/精甲霜灵。 唑烷酮类包括恶霜灵。丁内酯类包括呋酰胺。
[0395] (5)“胺/吗啉类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号5)抑制甾醇生8 7 14
物合成途径中的两种目标位点，Δ →Δ 异构酶和Δ 还原酶。甾醇诸如麦角固醇是细胞膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，与这些杀真菌剂接触导致致敏真菌的异常生长并且最终死亡。胺/吗啉类杀真菌剂(还被称为非-DMI甾醇生物合成抑制剂)包括吗啉、哌啶和螺酮缩醇-胺类杀真菌剂。吗啉类包括杀螟丹、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉和垂吗酰胺。哌啶类包括苯锈啶和粉病灵。螺酮缩醇-胺类包括螺环菌胺。
物合成途径中的两种目标位点，Δ →Δ 异构酶和Δ 还原酶。甾醇诸如麦角固醇是细胞膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，与这些杀真菌剂接触导致致敏真菌的异常生长并且最终死亡。胺/吗啉类杀真菌剂(还被称为非-DMI甾醇生物合成抑制剂)包括吗啉、哌啶和螺酮缩醇-胺类杀真菌剂。吗啉类包括杀螟丹、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉和垂吗酰胺。哌啶类包括苯锈啶和粉病灵。螺酮缩醇-胺类包括螺环菌胺。
[0396] (6)“磷脂生物合成抑制剂类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号6)通过影响磷脂生物合成来抑制真菌生长。磷脂生物合成类杀真菌剂包括硫代磷酸酯和二硫戊环杀真菌剂。硫代磷酸酯类包括敌瘟磷、异稻瘟净和定菌磷。二硫戊环类包括稻瘟灵。
[0397] (7)“羧酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号7)通过破坏克雷伯氏循环(TCA循环)中称为琥珀酸脱氢酶的关键性酶，抑制复合物II(琥珀酸脱氢酶)真菌呼吸。抑制呼吸可阻止真菌产生ATP，从而抑制生长和繁殖。羧酰胺类杀真菌剂包括苯甲酰胺、呋喃羧酰胺、氧硫杂环己二烯羧酰胺、噻唑羧酰胺、吡唑羧酰胺和吡啶羧酰胺。苯甲酰胺类包括麦锈灵、氟酰胺和灭锈胺。呋喃羧酰胺类包括甲呋酰苯胺。氧硫杂环己二烯羧酰胺类包括萎锈灵和氧化萎锈灵。噻唑羧酰胺类包括噻呋灭。吡唑羧酰胺类包括福拉比、吡噻菌胺、百杀吩(bixafen)、N-[2-(1S，2R)-[1，1′-联环丙基]-2-基苯基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、和N-[2-(1，3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。吡啶羧酰胺类包括啶酰菌胺。
[0398] (8)“羟基(2-氨基-)嘧啶类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号8)通过干扰腺苷脱氨酶来抑制核酸合成。实例包括乙嘧酚磺酸酯、甲菌定和乙嘧酚。
[0399] (9)“苯胺嘧啶类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号9)旨在抑制氨基酸甲硫氨酸的生物合成，并且旨在阻断传染期间使植物细胞分解的水解酶的分泌。实例包括嘧菌环胺、灭派林和嘧霉胺。
[0400] (10)“N-苯基氨基甲酸酯类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号10)通过与β-微管蛋白结合并且破坏微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可破坏细胞分裂，破坏细胞和细胞结构内的传输。实例包括乙霉威。
[0401] (11)“醌外部抑制剂(QoI)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号11)通过影响泛醇氧化酶，来抑制真菌内的复合物III线粒体呼吸。泛醇的氧化在位于真菌线粒体内膜中的细胞色素bc1复合物的“醌外部”(Qo)位置被阻断。抑制线粒体呼吸可阻止真菌正常生长和发育。醌外部抑制剂类杀真菌剂(还被称为甲氧基丙烯酸酯类杀真菌剂)包括甲氧基丙烯酸酯、甲氧基氨基甲酸酯、肟基乙酸酯、肟基乙酰胺、 唑烷二酮、二氢二 嗪、咪唑啉酮和苄基氨基甲酸酯类杀真菌剂。甲氧基丙烯酸酯类包括嘧菌酯、烯肟菌酯(SYP-Z071)和啶氧菌酯。甲氧基氨基甲酸酯类包括唑菌胺酯。肟基乙酸酯类包括克收欣和肟菌酯。肟基乙酰胺类包括醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺、α-[甲氧基亚氨基]-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亚氨基]甲基]苯乙酰胺、和2-[[[3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-丙烯-1-亚基]氨基]氧代]甲基]-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺。 唑烷二酮类包括 唑菌酮。二氢二 嗪类包括氟嘧菌酯。咪唑啉酮类包括咪唑菌酮。苄基氨基甲酸酯类包括吡菌苯威(pyribencarb)。
[0402] (12)“苯基吡咯类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号12)抑制真菌内与渗透信号转导相关的MAP蛋白质激酶。拌种咯和咯菌腈是此类杀真菌剂的实例。
[0403] (13)“喹啉类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号13)旨在通过影响早期细胞信号G-蛋白，来抑制信号转导。已显示，它们可干扰造成白粉病病害的真菌发育和/或附着胞的形成。快诺芬是此类杀真菌剂的实例。
[0404] (14)“类脂过氧化抑制剂类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号14)旨在通过影响真菌内的膜合成，来抑制类脂过氧化。此类成员诸如土菌灵还可影响其它生物过程，诸如呼吸和黑素生物合成。类脂过氧化类杀真菌剂包括芳烃和1，2，4-噻二唑杀真菌剂。芳烃类杀真菌剂包括联苯、地茂散、氯硝胺、五氯硝基苯、四氯硝基苯和甲基立枯磷。1，2，4-噻二唑杀真菌剂包括土菌灵。
[0405] (15)“黑素生物合成抑制剂-还原酶(MBI-R)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号16.1)抑制黑素生物合成中的萘醛缩还原步骤。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制剂-还原酶类杀真菌剂包括异苯并呋喃酮、吡咯并喹诺酮和三唑并苯并噻唑杀真菌剂。异苯并呋喃酮类包括四氯苯酞。吡咯并喹诺酮类包括咯喹酮。三唑并苯并噻唑类包括三环唑。
[0406] (16)“黑素生物合成抑制剂-脱水酶(MBI-D)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号16.2)抑制黑素生物合成中的小柱孢酮脱水酶。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制剂-脱水酶类杀真菌剂包括环丙烷羧酰胺、羧酰胺和丙酰胺类杀真菌剂。环丙烷羧酰胺类包括环丙酰菌胺。羧酰胺类包括双氯氰菌胺。丙酰胺类包括氰菌胺。
[0407] (17)“羟基苯胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号17)抑制在甾醇形成中起作用的C4-脱甲基酶。实例包括环酰菌胺。
[0408] (18)“角鲨烯-环氧酶抑制剂类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号18)抑制麦角固醇生物合成途径中的角鲨烯-环氧酶。甾醇如麦角固醇是膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，与这些杀真菌剂接触导致致敏真菌异常生长并且最终死亡。角鲨烯-环氧酶抑制剂类杀真菌剂包括硫代氨基甲酸酯和烯丙胺类杀真菌剂。硫代氨基甲酸酯类包括稗草畏。烯丙胺类包括奈替芬和特比萘芬。
[0409] (19)“多抗霉素类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号19)抑制甲壳质合酶。实例包括多抗霉素。
[0410] (20)“苯基脲类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号20)旨在影响细胞分裂。实例包括戊菌隆。
[0411] (21)“醌内部抑制剂(QiI)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号21)通过影响泛醇还原酶，来抑制真菌内的复合物III线粒体呼吸。泛醇的还原在位于真菌线粒体内膜中的细胞色素bc1复合物的“醌内部”(Qi)位置被阻断。抑制线粒体呼吸可阻止真菌正常生长和发育。醌内部抑制剂类杀真菌剂包括氰基咪唑和氨磺酰三唑杀真菌剂。氰基咪唑类包括赛座灭。氨磺酰三唑类包括吲唑磺菌胺。
[0412] (22)“苯甲酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号22)通过与β-微管蛋白结合并且破坏微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可破坏细胞分裂，破坏细胞和细胞结构内的传输。实例包括草酰胺。
[0413] (23)“烯醇吡喃糖醛酸抗生素类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号23)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。实例包括杀稻瘟菌素-S。
[0414] (24)“己吡喃糖基抗生素类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号24)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。实例包括春雷霉素。
[0416] (26)“吡喃葡萄糖基抗生素：海藻糖酶和肌醇生物合成类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号26)抑制肌醇生物合成途径中的海藻糖酶。实例包括井冈霉素。
[0417] (27)“氰基乙酰胺肟类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号27)包括霜脲氰。
[0418] (28)“氨基甲酸酯类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号28)被认为是真菌生长多位点抑制剂。它们旨在干扰细胞膜中脂肪酸的合成，从而破坏细胞膜渗透性。霜霉威、盐酸霜霉威、碘代丙炔基丁基甲氨酸酯和硫菌威是此类杀真菌剂的实例。
[0419] (29)“氧化磷酸化解偶联类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号29)通过解偶联氧化磷酸化作用，来抑制真菌呼吸。抑制呼吸可阻止真菌正常生长和发育。此类包括2，6-二硝基苯胺类诸如氟啶胺、嘧啶酮腙类诸如嘧菌腙、以及巴豆酸二硝基苯酯类诸如敌螨普、消螨普和乐杀螨。
[0420] (30)“有机锡类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号30)抑制氧化磷酸化途径中的腺苷三磷酸腺苷(ATP)合酶。实例包括三苯基乙酸锡、三苯基氯化锡和三苯基氢氧化锡。
[0421] (31)“羧酸类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号31)通过影响脱氧核糖核酸(DNA)II型拓扑异构酶(旋转酶)，来抑制真菌生长。实例包括 喹酸。
[0422] (32)“杂芳族类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号32)旨在影响DNA/核糖核酸(RNA)的合成。杂芳族类杀真菌剂包括异 唑和异噻唑啉酮类杀真菌剂。异唑类包括恶霉灵，而异噻唑啉酮类包括辛噻酮。
[0423] (33)“膦酸酯类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号33)包括亚磷酸及其各种盐，包括三乙膦酸铝。
[0424] (34)“酞氨酸类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号34)包括叶枯酞。
[0425] (35)“苯并三嗪类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号35)包括唑菌嗪。
[0426] (36)“苯磺酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号36)包括磺菌胺。
[0427] (37)“哒嗪酮类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号37)包括哒菌清。
[0428] (38)“噻吩-羧酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号38)旨在影响ATP的形成。实例包括硅噻菌胺。
[0429] (39)“嘧啶酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号39)通过影响磷脂生物合成来抑制真菌生长，并且包括二氟林。
[0430] (40)“羧酰胺(CAA)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号40)旨在抑制磷脂生物合成和细胞壁沉积。这些过程的抑制作用阻止了目标真菌的生长并且致使其死亡。羧酰胺类杀真菌剂包括肉桂酰胺、缬胺酰胺氨基甲酸盐和扁桃酰胺类杀真菌剂。肉桂酰胺类包括烯酰吗啉和氟吗啉。缬胺酰胺氨基甲酸盐类包括苯噻菌胺、苯噻菌胺-异丙基、丙森锌和霜霉灭。扁桃酰胺包括双炔酰菌胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、和N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺酰基)氨基]丁酰胺。
[0431] (41)“四环素抗生素类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号41)通过影响复合物1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化还原酶，来抑制真菌生长。实例包括氧四环素。
[0432] (42)“硫代氨基甲酸酯类杀真菌剂(b42)”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号42)包括磺菌威。
[0433] (43)“苯甲酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号43)通过使类血影蛋白离域，来抑制真菌生长。实例包括氟啶酰菌胺类杀真菌剂，诸如氟吡菌胺和氟吡菌酰胺。
[0434] (44)“寄主植物防御诱导型杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号P)诱导寄主植物防御机制。寄主植物防御诱导型杀真菌剂包括苯并噻二唑、苯并异噻唑和噻二唑羧酰胺类杀真菌剂。苯并噻二唑类包括阿拉酸式苯-S-甲基。苯并异噻唑类包括烯丙异噻唑。噻二唑羧酰胺类包括噻酰菌胺和异噻菌胺。
[0435] (45)“多位点接触型杀真菌剂”通过多位点作用抑制真菌生长，并且具有接触/预防活性。这类杀真菌剂包括：(45.1)“铜类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M1)，(45.2)“硫类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M2)，(45.3)“二硫代氨基甲酸盐类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M3)，(45.4)“邻苯二甲酰亚胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M4)，(45.5)“氯腈类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M5)，(45.6)“硫酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M6)，(45.7)“胍类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M7)，(45.8)“三嗪类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M8)以及(45.9)“醌类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号M9)。“铜类杀真菌剂”是包含铜的无机化合物，通常以铜(II)氧化态；实例包括王铜、硫酸铜和氢氧化铜，包括诸如波尔多液(三元硫酸铜)的组合物。“硫类杀真菌剂”是包含硫原子的环或链的无机化合物；实例包括元素硫。“二硫代氨基甲酸盐类杀真菌剂”包含二硫代氨基甲酸根分子部分；实例包括代森锰锌、代森联、丙森锌、福美铁、代森锰、二硫四甲秋兰姆、代森锌和福美锌。“邻苯二甲酰亚胺类杀真菌剂”包含邻苯二甲酰亚胺分子部分；实例包括灭菌丹、克菌丹和敌菌丹。“氯腈类杀真菌剂”包含被氯和氰基取代的芳环；实例包括百菌清。“硫酰胺类杀真菌剂”包括抑菌灵和甲苯氟磺胺。“胍类杀真菌剂”包括多果定、克热净、烷苯磺酸盐和双胍辛胺乙酸盐。“三嗪类杀真菌剂”包括敌菌灵。“醌类杀真菌剂”包括二噻农。
[0436] (46)“不同于(1)至(45)类杀真菌剂的杀真菌剂”包括其作用模式可能未知的某些杀真菌剂。这些包括(46.1)“噻唑甲酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号U5)，(46.2)“苯基乙酰胺类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号U6)，(46.3)“喹唑啉酮类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号U7)，和(46.4)“二苯甲酮类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编号U8)。噻唑羧酰胺类包括噻唑菌胺。苯基乙酰胺类包括环氟菌胺和N-[[(环丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2，3-二氟苯基]-亚甲基]苯乙酰胺。喹唑啉酮类包括丙氧喹啉和2-丁氧基-6-碘-3-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。二苯甲酮类包括苯菌酮。(b46)类还包括哒菌酮、新阿苏仁(甲基胂酸铁)、硝吡咯菌素、灭螨猛、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙磺酰基)氨基]丁酰胺、2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-2-[3-(2-甲氧基苯基)-2-亚噻唑烷基]乙腈、3-[5-(4-氯苯基)-2，
3-二甲基-3-亚异 唑烷基]吡啶、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺酰基]甲基]丙基]氨基甲酸-4-氟苯酯、5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、N-[[(环丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2，3-二氟苯基]亚甲基]苯乙酰胺、N′-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2，5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亚胺酰胺、和1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。
3-二甲基-3-亚异 唑烷基]吡啶、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺酰基]甲基]丙基]氨基甲酸-4-氟苯酯、5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、N-[[(环丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2，3-二氟苯基]亚甲基]苯乙酰胺、N′-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2，5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亚胺酰胺、和1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。
[0437] 值得注意的是包含化合物1的至少一种固体形式(例如多晶型体B)和至少一种选自上述(1)至(46)类的杀真菌化合物的混合物(即组合物)。还值得注意的是包含所述混合物(为杀真菌有效量)并且还包含至少一种附加组分的组合物，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。尤其值得注意的是包含化合物1的至少一种固体形式和至少一种杀真菌化合物的混合物(即组合物)，所述杀真菌化合物选自上文所列的与类型(1)至(46)相关的具体化合物。还尤其值得注意的是，包含所述混合物(为杀真菌有效量)并且还包含至少一种附加表面活性剂的组合物，所述附加表面活性剂选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。
[0438] 在某些情况下，化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)与其它生物活性的(尤其是杀真菌的)化合物或试剂(即活性成分)的组合能够得到大于累加(即协同)的效应。降低释放到环境中的活性成分量，同时确保有效的害虫防治，一直是所期望的。当在施用速率下发生杀真菌活性成分协同作用，赋予农业上符合要求的真菌防治度，此类组合可有利地用于降低作物生产成本，并且降低环境荷载。此协同作用被描述为“混合物中两种组分的协同作用使得总效果比单独作用的两种(或多种)组分效果之和更大或更持久”(参见Tames，P.M.L.，Neth.J.Plant Pathology，(1964)，70，73-80)。
[0439] 值得注意的是化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)与至少一种其它杀真菌活性成分的组合。尤其值得注意的是，其中其它杀真菌活性成分具有与化合物1不同作用位点的此类组合。在某些情况下，与至少一种具有类似防治范围但是不同作用位点的其它杀真菌活性成分组合，对于抗性管理将是尤其有利的。因此，本发明的组合物还可包含生物学有效量的至少一种附加杀真菌活性成分，所述活性成分具有类似防治范围，但是具有不同的作用位点。
[0440] 还值得注意的是化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)与杀真菌剂的组合，所述杀真菌剂为：吲唑磺菌胺、嘧菌酯、苯噻菌胺、苯噻菌胺异丙酯、波尔多液、啶酰菌胺(啶酰菌胺)、萎锈灵、百菌清、氢氧化铜、王铜、硫酸铜、赛座灭、霜脲氰、环唑醇、恶醚唑、烯酰吗啉、 唑菌酮、氟啶胺、咯菌腈、氟吡菌胺、氟硅唑、灭菌丹、三乙膦酸铝、Initium (辛唑嘧菌胺)、丙森锌、克收欣、代森锰锌、双炔酰菌胺、甲霜灵、高效甲霜灵、腈菌唑、肟醚菌胺、吡噻菌胺、膦酸、亚磷酸和盐、啶氧菌酯、霜霉威、霜霉威-盐酸盐、丙环唑、丙氧喹啉、唑菌胺酯、快诺芬、螺环菌胺、戊唑醇、氟醚唑、肟菌酯或霜霉灭。
[0441] 对于其中使用一种或多种这些不同混合组分的实施方案而言，这些不同混合组分(总量)与化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)的重量比率通常介于约1∶3000和约3000∶1之间。值得注意的是介于约1∶300和约300∶1之间的重量比率(例如介于约1∶30和约30∶1之间的比率)。本领域的技术人员可易于通过简单的实验来确定获得所期望生物活性范围而需要的活性成分生物学有效量。显然，包括这些附加组分可使病害防治范围超越化合物1的固体形式单独对病害的防治范围。
[0442] 具体重量比率的例证性的混合物、本发明的组合物和方法列于表7中。表7的第一栏列出了具体的混合组分化合物(例如第一行中的“阿拉酸式苯-S-甲基”)。表7的第二栏、第三栏和第四栏列出了通常施用的混合组分化合物相对于化合物1的一种固体形式的重量比率的范围。因此，例如表7的第一行具体公开了阿拉酸式苯-S-甲基与化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)的组合通常以介于22∶1至1∶60之间的重量比率施用。类似地解释表7的其余行。
[0443] 表7
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451] 能够与化合物1的一种固体形式一起配制的其它生物活性的化合物或试剂的实例是：杀昆虫剂例如阿巴美丁、高灭磷、啶虫脒、磺胺螨酯(S-1955)、阿维菌素、印苦楝子素、甲基谷硫磷、联苯菊酯、联苯肼酯、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺、扑虱灵、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、定虫隆、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、可芬诺、可尼丁、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、高三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、赛灭净、溴氢菊酯、丁醚脲、敌匹硫磷、迪厄尔丁、除虫脲、四氟甲醚菊酯、乐果、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、腈苯苯醚菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、嘧虫胺(UR-50701)、氟虫脲、大福松、氯虫酰肼、氟铃脲、伏蚁腙、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氯氟醚菊酯、氰氟虫腙、蜗牛敌、甲胺磷、杀扑磷、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧卞氟菊酯、久效磷、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、多氟虫酰脲(XDE-007)、草氨酰、对硫磷、甲基对硫磷、扑灭司林、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、吡蚜酮、吡嗪氟虫腈、除虫菊酯、啶虫丙醚、氟虫吡喹、吡啶氟虫腈、蚊蝇醚、鱼藤酮、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯(BSN 2060)、螺虫乙酯、氟啶虫胺腈、硫丙磷、虫酰肼、伏虫脲、七氟菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫和杀虫脲；以及生物试剂，包括昆虫致病细菌例如苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)鲇泽(aizawai)亚种、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)亚种库尔斯塔克(kurstaki)亚种、以及胶囊包封的苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的δ-内毒素(例如Cellcap、MPV、MPVII)；昆虫病原真菌，例如绿僵菌；以及昆虫病原病毒，包括杆状病毒、核多角体病毒(NPV)例如HzNPV、AfNPV；以及颗粒性病毒(GV)例如CpGV。
[0452] 可将化合物1的固体形式及其组合物施用到植物上，所述植物经转基因以表达对无脊椎害虫有毒的蛋白质(例如苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)δ-内毒素)。外部施用的本发明的杀真菌组合物可与所表达的毒素蛋白质协同作用。
[0453] 表8列出了无脊椎害虫防治剂与组分(a)(包含化合物1的固体形式的本发明的例证性混合物或组合物)的具体组合。表8的第一栏列出了具体的无脊椎害虫防治剂(例如第一行中的“阿巴美丁”)。表8的第二栏列出了无脊椎害虫防治剂的作用模式(如果已知的话)或化学类别。表8的第三栏列出了通常所施用的无脊椎害虫防治剂相对于组分(a)的重量比率的范围的一个或多个实施方案(例如阿巴美丁相对于包含化合物1的一种固体形式的本发明的例证性混合物或组合物为按重量计“50∶1至1∶50”)。因此，例如表8的第一行具体公开了组分(a)(包含化合物1的一种固体形式(例如多晶型体)的本发明的混合物或组合物)与阿巴美丁的组合通常以介于50∶1至1∶50之间的重量比率施用。类似地解释表8的其余行。
[0454] 表8
[0455]
[0456]
[0457]
[0458] 用于与化合物1的一种固体形式(例如多晶型体B)混合的无脊椎害虫防治剂(例如杀昆虫剂和杀螨剂)的一个实施方案包括钠通道调节剂例如联苯菊酯、氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、高三氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、溴氢菊酯、四氟甲醚菊酯、顺式氰戊菊酯、腈苯苯醚菊酯、茚虫威、甲氧卞氟菊酯、丙氟菊酯、除虫菊酯和四溴菊酯；胆碱酯酶抑制剂例如氯蜱硫磷、乙肟威、草氨酰、硫双灭多威和唑蚜威；新烟碱类例如啶虫脒、可尼丁、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、噻虫啉和噻虫嗪；杀虫的大环内酯类例如多菌虫素、多杀菌素、阿巴美丁、阿维菌素和甲氨基阿维菌素；GABA(γ-氨基丁酸)-调节的氯离子通道阻断剂例如硫丹、乙虫腈和氟虫腈；甲壳质合成抑制剂例如扑虱灵、赛灭净、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、双苯氟脲、多氟虫酰脲和杀虫脲；保幼激素模拟物例如二苯丙醚、苯氧威、甲氧普烯和蚊蝇醚；真蛸胺受体配体例如双甲脒；蜕皮激素拮抗剂例如印苦楝子素、甲氧虫酰肼和虫酰肼；理阿诺碱受体配体例如理阿诺碱、氨茴酸二酰胺如氯虫苯甲酰胺、氟虫酰胺、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺和3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；沙蚕毒素模拟物例如杀螟丹；线粒体电子传输抑制剂例如溴虫腈、伏蚁腙和哒螨酮；类脂生物合成抑制剂例如季酮螨酯和螺甲螨酯；环二烯类杀虫剂例如迪厄尔丁；丁氟螨酯；
苯硫威；氟啶虫酰胺；氰氟虫腙；吡嗪氟虫腈；啶虫丙醚；吡啶氟虫腈；吡蚜酮；螺虫乙酯；
以及杀虫双。用于与化合物1的一种固体形式混合的生物试剂的一个实施方案包括核多角体病毒例如HzNPV和AfNPV；苏云金芽孢杆菌Bacillus thuringiensis和胶囊包封的苏云金芽孢杆菌Bacillus thuringiensis的δ-内毒素例如Cellcap、MPV和MPVII；以及天然存在和遗传修饰的病毒杀虫剂，包括杆状病毒科成员以及昆虫病原真菌。值得注意的是包含化合物1的一种固体形式和至少一种附加的生物学活性化合物或试剂的组合物，所述生物学活性化合物或试剂选自上表8中所列的无脊椎害虫防治剂。
苯硫威；氟啶虫酰胺；氰氟虫腙；吡嗪氟虫腈；啶虫丙醚；吡啶氟虫腈；吡蚜酮；螺虫乙酯；
以及杀虫双。用于与化合物1的一种固体形式混合的生物试剂的一个实施方案包括核多角体病毒例如HzNPV和AfNPV；苏云金芽孢杆菌Bacillus thuringiensis和胶囊包封的苏云金芽孢杆菌Bacillus thuringiensis的δ-内毒素例如Cellcap、MPV和MPVII；以及天然存在和遗传修饰的病毒杀虫剂，包括杆状病毒科成员以及昆虫病原真菌。值得注意的是包含化合物1的一种固体形式和至少一种附加的生物学活性化合物或试剂的组合物，所述生物学活性化合物或试剂选自上表8中所列的无脊椎害虫防治剂。
[0459] 农业保护剂(即杀虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂和生物试剂)的一般参考文献包括“The Pesticide Manual”第13版(C.D.S.Tomlin编辑，British Crop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.，2003)和“The BioPesticide Manual”第2版(L.G.Copping编辑，British Crop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.，2001)。
[0460] 以下测试证明了化合物1的固体形式的制剂对具体病原体的防治功效。然而，由化合物1的固体形式的制剂提供的病原体防治保护不限于这些物种。
[0461] 本发明的生物学实施例
[0462] 为测试A至E制备测试悬浮液的一般规程：将测试的包含化合物1的多晶型体B的制剂组合物分散在水中以提供包含54ppm的化合物1的含水悬浮液。然后将稀释过的含水悬浮液喷洒在测试植物幼株上(恰好在流失点之前)以提供相当于50g ai/ha的施用比率。
[0463] 测试A
[0464] 用葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)(葡萄霜霉病的致病原)孢子悬浮液感染葡萄幼苗，并且在20℃的饱和气氛中培养24h。在另外的24小时干燥期之后，将测试悬浮液喷洒在葡萄幼苗上，然后将其移至20℃的生长室中保持4天，其后将所述测试单元放回到20℃的饱和气氛中保持24h。取出后，进行目视病害评定。
[0465] 测试B
[0466] 将测试悬浮液喷洒在葡萄幼苗上，然后使其在干燥室中干燥过夜。第二天，用葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)(葡萄霜霉病的致病原)孢子悬浮液感染所述葡萄幼苗，并且在20℃的饱和气氛中培养24h。然后将所述幼苗移至20℃的生长室中保持5天，其后将所述测试单元放回到20℃的饱和气氛中保持24h。取出后，进行目视病害评定。
[0467] 测试C
[0468] 用致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液感染四周大的马铃薯植株，并且在20℃的饱和气氛中培养24h。在短的干燥期之后，将测试悬浮液喷洒在所述马铃薯植株上，然后移至20℃的生长室中保持5天，其后进行病害评定。
[0469] 测试D
[0470] 将测试悬浮液喷洒在4周大的马铃薯植株上，然后使其在干燥室中干燥过夜。第二天，用致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液感染所述植株，并且在20℃的饱和气氛中培养24h，然后移至20℃的生长室中保持4天，其后进行目视病害评定。
[0471] 测试E
[0472] 用单独的包含致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液的5μL滴剂在2片叶子的每一片上对四周大的马铃薯植株接种。将它们在20℃的饱和气氛中培养24h。在另外的24小时干燥期之后，将测试悬浮液喷洒在马铃薯植株上，然后将它们移至20℃的生长室中保持3天，其后将所述测试单元放回到20℃的饱和气氛中保持24h，并且测定孢子形成的抑制百分比。孢子形成的抑制百分比通过以下步骤测量：从叶子上切下病变区，置于无菌水中并且使用血细胞计数器计算每mL的孢子数目。
[0473] 测试A至E的结果示于表A中。在所述表中，等级100表示100％病害防治(测试A-D)或者100％孢子形成抑制(测试E)，而等级0表示无病害防治(相对于对照物)。破折号(-)表示无测试结果。星号(*)表示所述化合物在5.4ppm下测试。
[0474] 表A
[0475]
[0476] 为测试F至H制备测试悬浮液的一般规程：将测试的包含化合物1的多晶型体B的制剂组合物分散在水中以提供化合物1的含水悬浮液。然后将稀释过的含水悬浮液喷洒在测试植物幼株上(恰好在流失点之前)以提供对于葡萄测试(测试F)相当于90或100g ai/ha的施用比率和对于马铃薯测试(测试G和H)25g ai/ha的施用比率。
[0477] 测试F
[0478] 用葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)(葡萄霜霉病的致病原)孢子悬浮液感染葡萄幼苗，并且在20℃的饱和气氛中培养24h。在20℃下的生长室中干燥另外的48小时之后，将测试悬浮液喷洒在葡萄幼苗上。然后将幼苗移入20℃的生长室中保持4天，其后将所述测试单元放回到20℃的饱和气氛中保持24h。取出后，进行目视病害评定。
[0479] 测试G
[0480] 用致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液感染十周大的无性繁殖的马铃薯植株，并且在15℃的饱和气氛中培养24h。在短的干燥期之后，将测试悬浮液喷洒在所述马铃薯植株上，然后移至24℃的生长室中保持5天，其后进行目视病害评定。
[0481] 测试H
[0482] 用致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液感染十一周大的无性繁殖的马铃薯植株，并且在15℃的饱和气氛中培养24h。在短的干燥期之后，将测试悬浮液喷洒在所述马铃薯植株上，然后移至恒定27℃的温室中保持5天，其后进行目视病害评定。
[0483] 测试F至H的结果示于表B中。在表中，等级100表示100％的病害防治，而等级0表示无病害防治(相对于对照物)。破折号(-)表示对于具体的制剂无测试结果。
[0484] 表B
[0485]
[0486] 为测试I至K制备测试组合物的一般规程：配制吲唑磺菌胺，并且以未配制的工业级原料获得辛唑嘧菌胺。将化合物1配制成油分散体，其在由蒸馏过的C18脂肪酸甲酯组成的液体载体中包含POE(聚氧乙烯)40山梨醇六油酸酯、POE 20脱水山梨糖醇三油酸酯、和烷基-聚乙二醇树脂表面活性剂的混合物。首先将辛唑嘧菌胺溶解于丙酮中，然后以期望的浓度(以ppm为单位)悬浮在丙酮和纯化水(按体积50/50混合)中，所述纯化水包含250ppm的表面活性剂Trem 014(多元醇酯)。将吲唑磺菌胺分散于足量的水中以获得期望的浓度，并且不向所述悬浮液中加入有机溶剂或表面活性剂。然后将所得测试混合物用于测试I至K中。在测试植物上喷洒200ppm测试混合物至流失点，等同于800g/ha的施用率。将测试重复三次，并且将三次重复的平均值作为结果报告。
[0487] 借 助 于 Colby 公 式 ( 参 见 Colby，S.R.“Calculating Synergistic and Antagonistic Responses of Herbicide Combinations”，Weeds，(1967)，15，20-22)确定存在于两种活性成分之间的协同效应：
[0488]
[0489] 使用Colby方法，通过首先基于单独施用的两种组分的活性，计算混合物的预测活性p，来确定两种活性成分间协同效应的存在。如果p小于试验确定的效应，则发生协同作用。在上述公式中，A为以施用量x单独施用的以一种组分的防治度百分比表示的杀真菌活性。B项为以施用量y施用的以第二组分的防治度百分比表示的杀真菌活性。所述公式估算p(以施用量x施用的A与以施用量y施用的B的混合物的预期杀真菌活性)，如果它们的功效严格上看是加合并且不存在交互作用。
[0490] 测试I
[0491] 在番茄幼苗上喷洒测试混合物至流失点。第二天，用致病疫霉(Phytophthora infestans)(番茄晚期枯萎病的致病原)的孢子悬浮液感染所述秧苗，并且在20℃的饱和气氛中培养24h，然后移至20℃生长室中保持4天，其后进行病害评定。
[0492] 测试J
[0493] 在黄瓜幼苗上喷洒测试混合物至流失点。第二天，用黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)(黄瓜霜霉病的致病原)的孢子悬浮液感染所述秧苗，并且在20℃的饱和气氛中培养24h，然后移至20℃生长室中保持6天，其后进行病害评定。
[0494] 测试K
[0495] 用致病疫霉(Phytophthora infestans)(番茄晚期枯萎病的致病原)孢子悬浮液感染番茄秧苗，并且在20℃的饱和气氛中培养17h。在短时间干燥后，将测试悬浮液喷雾在番茄秧苗上至流失点，然后将所述番茄秧苗移入到20℃生长室中保持3天，其后进行目视病害评定。
[0496] 测试I至K的结果示于表C至E中。每个表对应于一起同时进行的一组评定。在每个表中，等级100表示100％的病害防治，而等级0表示无病害防治(相对于对照物)。标注“Obsd”的栏表示由三次重复试验观测到的平均结果。标注“Exptd”的栏表示使用Colby公式预测的每个处理混合物的值。
[0497] 表C
[0498] 化合物1自身以及与吲唑磺菌胺和辛唑嘧菌胺的混合物在防治番茄晚期枯萎病和黄瓜霜霉病方面的观察效果和预期效果
[0499]
[0500]
[0501] 表D
[0502] 化合物1自身以及与吲唑磺菌胺和辛唑嘧菌胺的混合物在防治番茄晚期枯萎病方面的观察效果和预期效果
[0503]
[0504]
[0505] 表E
[0506] 化合物1自身以及与吲唑磺菌胺和辛唑嘧菌胺的混合物在防治番茄晚期枯萎病方面的观察效果和预期效果
[0507]
[0508]
[0509] 表C至E示出了包含对番茄晚期枯萎病和黄瓜霜霉病显示协同防治功效的化合物1与组分(b)化合物的混合物的本发明的组合物。由于防治度不能超过100％，因此当单独的活性成分组分自身的施用量提供显著小于100％的防治度时，上文预测的杀真菌活性增量可能会最大。协同作用在低施用量下可能不明显，其中单独的活性成分组分自身具有很小的活性。然而，在某些情况下，对于其中在相同的施用量下单独的活性成分组分自身基本上无活性的组合，观测到较大的活性。如上文所示，本发明提供了抵抗番茄晚期枯萎病(致病疫霉(Phytophthora infestans))和黄瓜霜霉病(黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis))病害的有利方法。
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