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一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法

阅读：550发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，以α，α-二卤素芳基乙酮和2,2-二烷氧基乙醛为原料，在缚酸剂的作用下与氮源合环合成2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经肟化、脱水等反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；本发明的合成方法制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑的收率高达91％，产品纯度98.0％以上，四步合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的收率≥82％，此发明公开的方法工艺简单，反应条件温和，原材料便宜易得。本发明主要应用于医药、农药中间体的合成。，下面是一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，其反应化学方程式如式(I)所示，
首先α,α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛在氮源环境中经合环反应制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经酸化、肟化、脱水反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；其中
Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基或萘基；
X为I、Br、Cl中的一种或两种；
R为甲基、乙基、异丙基中的一种或(CH2)2、(CH2)3的环状烷基；
缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯中的一种或多种混用；
氮源为氨气、浓氨水、碳酸铵、草酸铵、醋酸铵中一种或多种混用。
2.根据权利要求1所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)依次将α,α-二卤素芳基乙酮、溶剂、2,2-二烷氧基乙醛、缚酸剂、液体或固体氮源加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中，若是气体氮源氨气则为升温后再开始通氨气；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种混用；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～3；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～5；α，α-二卤素芳基乙酮与氮源的摩尔比为1:2～16；
(2)在搅拌下升温至30℃～100℃，若是气体氮源氨气此时开始通氨气，液相监测反应，原料α，α-二卤素芳基乙酮小于2％结束反应10h；
(3)降温至40℃，加入水搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；其中加入水的质量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；
(4)步骤(3)过滤固体用热水打浆搅拌1h，过滤，烘干备用得到化合物i；
(5)将化合物i加入10wt％稀硫酸与甲醇的混合溶液中，35℃搅拌两小时，用10wt％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤得2-醛基-5-芳基-1H-咪唑，化合物ii，烘干备用；其中10wt％稀硫酸与甲醇的质量比为1:3；10wt％稀硫酸与甲醇的混合溶液与化合物i的质量比为3:1；
(6)将化合物ii与硫酸羟胺混合与甲醇溶液中，回流2小时后蒸干甲醇，得到化合物iii，烘干后备用；其中化合物ii与硫酸羟胺的摩尔比为1:1.1，化合物ii与溶剂甲醇的质量比为1:3；
(7)将化合物iii悬浮于甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
其中化合物iii与甲苯质量比为1:3；化合物iii与氯化亚砜摩尔比为1:1.05。
3.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑的方法，其特征在于，所述的α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～3。
4.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的合环反应最优反应温度为50～80℃。
5.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～5：1。
6.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的α，α-二卤素芳基乙酮与氮源碳酸铵或草酸铵的摩尔比为1:2～3，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源醋酸铵的摩尔比为1:4～6，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源氨气或浓氨水的摩尔比为
1:10～16。

说明书全文

一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明属于农药原药及中间体合成领域，具体涉及一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。

背景技术

[0002] 2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物2位二烷氧甲基经酸化脱除缩醛保护可以形成裸露醛基，醛基具有高反应活性，可以经过简单的官能团转化反应生成羧基、一级醇、酰胺、亚胺、氰基等衍生物，类似衍生物作为中间体可以合成多种具有生物活性的分子，例如2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑是合成4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺的重要中间体，4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺是由日本石原产业株式会社开发的一种新型咪唑类杀菌剂，具有针对性强、高效、无交互抗性、持效期长和安全环保等优点，性能优异；可广泛用于瓜果、蔬菜类植物的杀菌，也适用于草坪，对霜霉病、疫病为代表的卵菌性病害和油菜科的根肿病有特效。本发明公开了一种由α,α-二卤素芳基乙酮为原料，与2,2-二烷氧基乙醛经过一步合环制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经过肟化反应，脱水反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。

[0003] 目前，文献公开的2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法主要有以下三种：1)专利BR8801098A1所述的采用正丁基锂在咪唑环的2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料正丁基锂价格昂贵，而且反应需要-70℃的低温，反应条件苛刻，且丁基锂处理过程废水较多，造成水污染；2)专利EP0365030A1所述的利用生成酰亚胺结构在咪唑环2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料1-甲氧基-1-亚氨基-2,2-二乙氧基乙烷不易制备，易变质，价格较贵；3)专利EP0705823A1所述的采用乙二醛合环，再利用醛肟基在咪唑环的2位引入氰基的方法，中间体4(5)-氯-2-氰基-5(4)-(4'-甲基苯基)咪唑的合成采用一氯化硫作氯化剂和还原剂，反应生成的硫粒度极细，处理工艺较复杂，反应中N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂无法回收。以上方法存在原料价格昂贵，操作条件苛刻或溶剂无法回收等缺点。

发明内容

[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种原材料便宜易得，工艺简单，反应条件温和的一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。

[0005] 该发明公开了一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，该方法的反应化学方程式如式(I)所示，

[0006]

[0007] 其中Ar为芳基，例如苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基、萘基等；X为I、Br、Cl中的一种或两种；R为甲基、乙基、异丙基等链状烷基中的一种或(CH2)2、(CH2)3等环状烷基；缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯等一种或多种混用；氮源为氨气、浓氨水、碳酸铵、草酸铵、醋酸铵等一种或多种混用；

[0008] 实验步骤如下：

[0009] (1)依次将α,α-二卤素芳基乙酮、溶剂、2,2-二烷氧基乙醛、缚酸剂、液体或固体氮源加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中(如果是气体氮源氨气则为升温后再开始通氨气)；其中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种混用；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～3；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～5；α，α-二卤素芳基乙酮与氮源的摩尔比为1:2～16；

[0010] (2)在搅拌下升温至30℃～100℃,(如果是气体氮源氨气此时开始通氨气)，液相监测反应，原料α，α-二卤素芳基乙酮小于2％结束反应(约10h)；

[0011] (3)降温至40℃，加入水搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；其中加入水的质量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；

[0012] (4)上述过滤固体用热水(40℃)打浆搅拌1h，过滤，得产品2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑(i)，烘干备用；

[0013] (5)将上述化合物(i)加入10％稀硫酸与甲醇的混合溶液中，35℃搅拌两小时，用10％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤得2-醛基-5-芳基-1H-咪唑(ii)，烘干备用；其中10％稀硫酸与甲醇的质量比为1:3；稀硫酸与甲醇的混合溶液与化合物(i)的质量比为3:1；

[0014] (6)将2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与硫酸羟胺混合于甲醇中，回流2小时后蒸干甲醇，得化合物(iii)，烘干后备用；其中2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与硫酸羟胺的摩尔比为1:1.1，2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与溶剂甲醇的质量比为1:3；

[0015] (7)将化合物(iii)悬浮于甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；其中化合物(iii)与甲苯质量比为1:3；化合物(iii)与氯化亚砜摩尔比为1:1.05。

[0016] 所述的合环最优化的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯等有机碱一种或多种混用；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～3。

[0017] 所述的合环反应最优化反应温度为30～80℃。

[0018] 所述的合环反应最优化反应溶剂为二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇和甲苯；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～5：1。

[0019] 所述的合环反应最优化的α，α-二卤素芳基乙酮与氮源碳酸铵、草酸铵的摩尔比为1:2～3，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源醋酸铵的摩尔比为1:4～6，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源氨气、浓氨水的摩尔比为1:10～16。

[0020] 本发明的优点：

[0021] 通过便宜易得的α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二甲氧基乙醛反应制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物经过肟化、脱水等步骤制备出2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；反应条件温和，本发明反应温度≤80℃，水浴加热即可；操作简单，中间体无需提纯；收率高，四步反应总收率≥82％。

具体实施方式

[0022] 以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容所体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。

[0023] 实施例1

[0024] 依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、醋酸铵29.6g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约10h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑19.2g，收率91％,含量96.3％。

[0025] 实施例2

[0026] 依次将α,α-二氯苯基乙酮18.9g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、醋酸铵29.6g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二氯苯基乙酮消失结束反应(约16h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑18.4g，收率84.3％，含量95.8％。

[0027] 实施例3

[0028] 依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、碳酸铵19.2g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约10h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑19.7g，收率90.2％,含量96.1％。

[0029] 实施例4

[0030] 方法与实施例1基本相同，所不同的是所用氮源醋酸铵用量为44.4g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑18.3g，收率84.0％，含量95.7％。

[0031] 实施例5

[0032] 方法与实施例1基本相同，所不同的是反应温度为80℃，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑17.9g，收率82.2％，含量93.9％。

[0033] 实施例6

[0034] 方法与实施例1基本相同，所不同的是所用溶剂为二甲基亚砜139g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑14.36g，收率65.8％，含量97.6％。

[0035] 实施例7

[0036] 方法与实施例1基本相同，所不同的是所用溶剂为水139g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑16.85g，收率77.2％，含量94.5％。

[0037] 实施例8

[0038] 方法与实施例1基本相同，所不同的是所用缚酸剂为碳酸钠21.2g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑9.1g，收率41.8％，含量91.2％。

[0039] 实施例9

[0040] 依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、水139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至50℃开始通氨气，搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约8h)，通氨气量为17.5g；降温至40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑17.5g，收率80.1％,含量96.4％。

[0041] 实施例10

[0042] 依次将α,α-二氯(4-甲基)苯基乙酮20.3g、水139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至50℃开始通氨气，搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二氯(4-甲基)苯基乙酮消失结束反应(约10h)，通氨气量为18g；降温至40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-(4'-甲基)苯基-1H-咪唑18.86g，收率81.3％,含量96.4％。

[0043] 实施例11

[0044] 将30克10％的稀硫酸与90克甲醇混合，搅拌均匀后备用；2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑21.8g与65.4克稀硫酸与甲醇的混合溶液搅拌混合，在35℃搅拌两小时，用10％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤烘干得2-醛基-5-苯基-1H-咪唑16.7克，收率97％，含量96％；

[0045] 将2-醛基-5-苯基-1H-咪唑16.7克与8.75克硫酸羟胺加入50克甲醇中，回流2小时后降至室温，滴加10％氢氧化钠溶液中和至PH＝7，蒸干甲醇，得固体产品，烘干后称重为17.8克，收率98％，含量96.9％；

[0046] 将17.8克上述化合物悬浮于53.4克干燥甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜11.9克，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体，经真空烘箱烘干后的干燥2-氰基-5-苯基-1H-咪唑15.3克，收率95％，含量96.5％。

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