本発明は、アロエ加工物を含有する固形製剤を高温で長期間保存した場合に生じるアロエ加工物由来の臭いの消臭方法、及びアロエ加工物を含有する固形製剤を高温で長期間保存した場合に生じるアロエ加工物由来の臭いが消臭される包装方法及び該包装方法により包装された包装体に関する。

アロエ加工物は、瀉下作用、健胃作用、血糖低下作用、抗炎症作用、放射線皮膚障害に対する防御作用等を有することが知られている。 また、アロエ加工物の薬効を増加する目的として、例えば、プランタゴ・オバタと糖化菌を配合する製剤（特許文献１）、センナを配合する製剤（特許文献２）、カテキンや馬油を配合する製剤（特許文献３）などが知られている。 このように、アロエ加工物には様々な用途があり、いくつかの医薬に配合されている。 しかし、アロエ加工物は、特異な臭いを有するため、経口摂取時に抵抗感を感じるとの問題点があった。

そこで、アロエ加工物の臭いを軽減するために様々な手段が検討されている。 例えば、乾燥させたアロエの煎じ液にコーヒーを配合したアロエ飲料（特許文献４）や、アロエを甘味料およびクエン酸とともに漬け込むことにより得られるアロエ飲料（特許文献５）等が知られている。

しかし、これらの方法は、ドリンク類に関するアロエの臭いを抑制する方法であり、アロエ加工物を含有する固形製剤に於ける不快臭を抑制する方法については、これまで報告がない。

特開２００８−１２０７１９号公報

特開平１１−１８０８８４号公報

特開２００２−００３３８８号公報

特開２０００−２６２２５７号公報

特開２００６−２３０２６５号公報

本発明者らは、アロエ加工物を含有する固形製剤について検討してきたところ、高温で長期間保存した場合に製剤から経時的に不快な臭いが発生することを見出した。 この不快な臭いは、アロエ加工物由来の特異な臭いであって、経口摂取時には抵抗感を感じ、またこのような不快な臭いは、商品価値を大きく低減させることになる。 すなわち、本発明の課題は、アロエ加工物を含有する固形製剤を高温で長期間保存した場合に生じるアロエ加工物由来の不快な臭いを消臭する方法を提供することである。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、アロエ加工物を含有する固形製剤を密閉系で乾燥剤と共に封入すると、高温で長期間保存した場合においてもアロエ加工物由来の不快な臭いが消臭されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、アロエ加工物を含有する固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存することを特徴とする、アロエ加工物由来の臭いの消臭方法を提供するものである。

更に、本発明は、アロエ加工物を含有する固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存することを特徴とする、固形製剤の包装方法及び該方法により包装された包装体を提供するものである。

本発明によれば、高温で長期間保存した場合においてもアロエ加工物由来の不快な臭いが消臭され、商品価値に優れるアロエ加工物含有固形製剤を提供することができる。

本発明に用いるアロエ加工物は、Aloe ferox Millerの学名を持つ植物、又は、Aloe ferox MillerとAloe africana Miller若しくはAloe spicata Bakerとの雑種植物（Liliaceae）の葉、茎、根等のバルバロインを含有する部位を加工処理することにより得られるものを意味する。

加工処理としては、例えば、生アロエを乾燥後粉末化する、水蒸気蒸留、油、水、熱水若しくは水溶性有機溶媒等で抽出処理する又は加熱処理をするなどが挙げられる。 抽出に用いる油としては、菜種油、オリーブ油、大豆油等の食用植物油が挙げられ、水溶性有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、ジエチレングリコール等のグリコール等が挙げられる。

また、アロエ加工物としては、上記の処理をしたものであれば、特に制限されるものではないが、アロエ末、アロエ抽出液、アロエエキス、乾燥アロエ等が好ましく、アロエエキス又はアロエ末が特に好ましい。 このようなアロエ加工物は市販品（例えば、アロエエキス（小城製薬（株））、アロエ乾燥エキス（日本粉末薬品（株））、日局アロエ末（日本粉末（株）、小城製薬（株）、アルプス薬品（株））及びアロエ軟稠エキス（日本粉末（株））など）として入手可能である。

本発明の固形製剤中でのアロエ加工物の含有量は、対象とする疾患、症状、剤形等により適宜設定できるが、薬理効果の観点から、固形製剤全質量に対して１〜８０質量％が好ましく、５〜５５質量％が更に好ましく、１５〜３５質量％が特に好ましい。

本発明における乾燥剤としては、医薬品、食品等に通常用いられる乾燥剤であれば特に制限されるものではないが、例えばシリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）及びベントナイトクレイ（モンモリロナイト）等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合せて用いることができる。

なお、乾燥剤は一般に水分子に対する吸着剤であることは知られているが、本発明におけるような、アロエ加工物由来の不快な臭いを消臭する作用についてはこれまでに全く報告がない。 本発明における乾燥剤の量は特に制限されるものではないが、アロエ加工物１質量部に対して０．００１〜１０質量部、好ましくは０．０１〜１．０質量部、より好ましくは０．０１〜０．５質量部用いればよい。

本発明にかかる固形製剤には、アロエ加工物以外の薬効成分も、その使用目的に応じて適宜配合することができる。 このような成分としては、例えば、ビタミン類、整腸生菌、下剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤及び胃粘膜修復剤等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を含んでいても良い。

ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ6及びその誘導体並びにそれらの塩類及びビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合せて用いることができる。 より好ましいビタミン類としては、パントテン酸カルシウム及び/又はビタミンＢ6及びその誘導体並びにそれらの塩類を挙げることができる。

整腸生菌としては、例えば、ラクトミン（フェカリス菌、アシドフィルス菌、ガセリ菌、ブルガリア菌等）、ビフィズス菌、酪酸菌（宮入菌等）、有胞子性乳酸菌（ラクボン原末等）及び枯草菌（糖化菌、納豆菌等）が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合せて用いることができる。 より好ましい整腸生菌としては、酪酸菌及び/又は納豆菌を挙げることができる。

下剤としては、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の塩類下剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プランタゴ・オバタ種子等の膨潤性下剤、ジオクチルソジウムスルホサクシネート等の湿潤性下剤、イオウ、カサントラノール、センノシド、ビサコジル、エイジツ、カスカラサグラダ、ケンゴシ、センナ、ダイオウ、フラングラ皮、ヤラッパ等の刺激性下剤、ヒマシ油等の峻下薬及びマルツエキス等が挙げられる。

制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート及びロートエキス等が挙げられる。

健胃剤としては、例えば、アニス実、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、篳撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール及び乾燥酵母等が挙げられる。

消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸及び動物胆（ユウタンを含む）等が挙げられる。

整腸剤としては、例えば、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ及びゲンノショウコ等の各種整腸剤等が挙げられる。

止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ及びヨウバイヒ等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク及びシャクヤク等が挙げられる。

胃粘膜修復剤としては、例えば、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、赤芽柏、エンゴサク及びカンゾウ等が挙げられる。

本発明にかかる固形製剤は、製剤添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤及び光沢化剤等を用いて調製できる。

賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、及び軽質無水ケイ酸等が挙げられる。 結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びプルラン等が挙げられる。 崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びトウモロコシ澱粉等が挙げられる。 滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルク等が挙げられる。 着色剤としては、タール色素及び三二酸化鉄等が挙げられる。 矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール及び香料等が挙げられる。 光沢化剤としては、蜜ロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフィン及びマイクロクリスタリンワックスなどのワックス等が挙げられる。

また、本発明にかかる固形製剤は、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。 コーティング剤としては、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等を用いることができる。 なお、フィルムを形成させる際に、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール等の可塑剤、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体及びラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等の界面活性剤を配合することもできる。

本発明にかかる固形製剤の剤形としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤及び散剤等が挙げられ、とりわけ錠剤、特にフィルムコーティング錠が好ましい。

本発明にかかる固形製剤は常法に従って製造することができる。 例えば剤形が錠剤である場合、アロエ加工物及び各種薬物や通常用いられる各種製剤添加物を用いて日本薬局方製剤総則等の常法に基づき、混合または造粒し、得られた混合物または造粒物と、所望により滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明にかかる固形製剤を製造することができる。 さらに固形製剤をフィルムコーティングする場合には、コーティング液を塗布又は噴霧する等の一般的な方法でコーティングを行なうことができる。 特に、噴霧コーティング方法を採用することが簡便で好ましい。

本発明によれば、密閉系に乾燥剤とともに封入した形態で、アロエ加工物を含有する固形製剤を保存することにより、アロエ加工物由来の不快な臭いを消臭することができる。 このような不快な臭いは、特に高温で長期間保存した場合において発生し易いため、このような条件下における保存の際にアロエ加工物由来の不快な臭いを消臭することができる。 ここでいう高温とは、３０℃以上での保存条件をいい、特に３５℃以上の保存条件において、効果を発揮する。

密閉系で固形製剤を保存するためには、密閉可能な容器を用いればよい。 本発明において、「アロエ加工物を含有する固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存する」とは、アロエ加工物を含有する固形製剤及び乾燥剤が密閉可能な容器に封入されて密閉されることを意味する。 本発明で使用可能な容器としては、密閉状態を保つことが可能な容器であれば特段制限はなく、例えば、瓶、缶、箱、袋等の形態のものを挙げることができる。 また、その材質としては、例えば、ガラス、樹脂、金属等やこれらの材質を複合構造や多層構造としたもの等が挙げられる。 更には、例えば、固形製剤及び乾燥剤を収納したアルミ缶、ブリキ缶、ガラス瓶又はプラスチックボトル、あるいはＰＴＰ包装又はストリップ包装した各容器に適当なシートを用いてピロー包装やスティック包装したもの等も本発明の実施形態の一例である。

乾燥剤の密閉系容器内での保存方法については、特に限定されるものではなく、例えば、容器がビンであれば、円柱状（錠剤型）の乾燥剤を、ビン内に投入する又はビンの蓋の裏側に格納する、あるいは容器が袋であれば、シート状、板状等の成型乾燥剤を用い、袋内に封入する等が挙げられる。

本発明において密閉された包装体（容器）の内部には、アロエ加工物を含有する固形製剤並びに乾燥剤が含まれているが、本発明による不快な臭いの消臭作用を妨げないものであれば、公知の保存剤等をさらに封入することもできる。

本発明の固形製剤は、アロエ加工物に期待される薬効の発現を目的として使用するものであり、例えば、便秘、血糖上昇、炎症の予防及び／又は治療のための医薬として使用することができる。

以下に実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［製造例１］
アロエエキス９５０ｇ、乳糖２，１５０ｇ、結晶セルロース５００ｇ、軽質無水ケイ酸７５ｇを混合し、これに６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液６００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウム４０ｇを加え打錠用顆粒とした。 この打錠用顆粒を圧縮成形して、約１５，０００錠（２５０ｍｇ／錠）の素錠を製造した。 なお、製造直後の素錠は無臭であった。

［実施例１］
製造例１で得た素錠１００個を白色ガラス瓶５Ｋへ充填し、さらに錠剤型シリカゲル（ＰＷ１８１０：山仁薬品（株））２．５ｇをビン内へ添付し、密栓を施して包装体とした。

［比較例１］
製造例１で得た素錠１００個を白色ガラス瓶５Ｋへ充填し、密栓を施して包装体とした。

［試験例１］
実施例１及び比較例１で得られた包装体を４０℃−７５％ＲＨで６箇月間保存した後に、その包装体内部に、アロエエキス由来の不快な臭いを有するかどうかについて、評価を行なった。 評価は、６名のパネラーにより、以下の４段階の基準を用いて評価した。
１：不快な臭いが強く臭う。
２：不快な臭いがやや臭う。
３：ほとんど臭わない。
４：全く臭わない。
その結果を表１に示す。

実施例１では、６人のパネラー全員が「４：全く臭わない」と評価をした。 対して比較例１では、５人のパネラーが「１：不快な臭いが強く臭う」と評価し、１人のパネラーが「２：不快な臭いがやや臭う」と評価し、「３：ほとんど臭わない」又は「４：全く臭わない」と評価したパネラーはいなかった。 すなわち、比較例１では高温の長期保存によって、アロエエキス由来の不快な臭いが認められたが、実施例１ではその不快な臭いが乾燥剤の封入により消臭されたことがわかる。 更に、比較例１のビン内部の気体を入れ替えて一定時間経過後に改めてその臭いを評価しても同様な不快な臭いが認められたことから、アロエ加工物由来の不快な臭いは、密封したビン内部に一時的に蓄積されただけではなく、経時的に固体製剤から生じてくるものと考えられる。

［製造例２］
下記成分及び分量（１日量／３錠）をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
アロエエキス ３７５ｍｇ
ピリドキシン塩酸塩 ５０ｍｇ
ニコチン酸アミド ５ｍｇ
乳酸菌末 ３０ｍｇ
納豆菌末 １０ｍｇ
乳糖 水和物 ６５５ｍｇ
結晶セルロース ３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ

［製造例３］
下記成分及び分量（１日量／３錠）をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
アロエエキス ７５０ｍｇ
ニコチン酸アミド ３ｍｇ
パントテン酸カルシウム ３０ｍｇ
ビフィズス菌末 ６０ｍｇ
糖化菌末 ２０ｍｇ
乳糖 水和物 ８１０ｍｇ
結晶セルロース ３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ
含水二酸化ケイ素 １１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ

［製造例４］
下記成分及び分量（１日量／３錠）をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
アロエエキス １９０ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
パントテン酸カルシウム ２０ｍｇ
酪酸菌末 ９０ｍｇ
乳酸菌末 ５０ｍｇ
乳糖 水和物 ６１２ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １３ｍｇ

［実施例２〜４］
製造例２〜４の各錠剤１００個をそれぞれ白色ガラス瓶５Ｋに充填し、さらに錠剤型シリカゲル（ＰＷ１８０５：山仁薬品（株））１．２５ｇを添付し密栓を施し本発明の包装体を得た。

これらの包装体は、すべて４０℃−７５％ＲＨで６箇月間保存した後でもアロエ加工物由来の不快な臭いは認められなかった。