一种吉非替尼复合微粒的制备方法
阅读：3发布：2020-06-04
专利汇可以提供一种吉非替尼复合微粒的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种吉非替尼复合微粒的制备方法，包括以下步骤：第一步，将吉非替尼溶解在 有机 溶剂 中得到良溶剂相；第二步，将玉米蛋白溶解在去离子 水 中，调节pH至完全溶解，得到水相；第三步，将第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相混合，析出沉淀后分离获得所述吉非替尼复合微粒。本发明提供的吉非替尼复合微粒晶型稳定，粒径小，溶出度高，提高了吉非替尼的 溶解度 ，进而改善其 生物 利用度，为吉非替尼口服 固体制剂 的开发提供新的选择。，下面是一种吉非替尼复合微粒的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将吉非替尼溶解在有机溶剂中得到良溶剂相；
第二步，将玉米蛋白溶解在去离子水中，调节pH至完全溶解，得到水相；
第三步，将第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相混合，析出沉淀后分离获得所述吉非替尼复合微粒。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，将吉非替尼溶解在有机溶剂中的过程中，温度为5-70℃。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，所述吉非替尼与玉米蛋白的质量比为1：(0.5-10)。
5.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，所述调节pH为9-
10。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，所述第三步中，第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相的体积比为1：(40-200)。
7.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，第三步中，温度为15-35℃。
8.根据权利要求1所述的吉非替尼复合微粒的制备方法，其特征在于，所述分离为抽滤、洗涤、抽滤、干燥。
9.一种权利要求1至8任一项所述的方法制备的吉非替尼复合微粒。
10.根据权利要求9所述的吉非替尼复合微粒，其特征在于，所述吉非替尼复合微粒的粒径为1-10μm。
一种吉非替尼复合微粒的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼复合微粒的制备方法。
背景技术
[0002] 吉非替尼(Gefitinib，GTN)，其化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，是一种表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，由英国阿斯利康公司开发，商品名为易瑞沙 在2015年被FDA批准用于非小细胞肺癌患者的一线治疗。在临床治疗中，GTN的所需剂量较大，达到了250mg，较高的剂量容易引起不良反应，比如恶心、腹泻以及呕吐，不利于患者的治疗。
[0003] 吉非替尼属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物，在pH>7的水溶液中几乎不溶，因其极低的水溶性限制了其口服制剂在胃肠道中的吸收，从而导致较低的生物利用度。因此，提高吉非替尼的溶解度对于其口服固体制剂的开发具有重要意义。
[0004] 根据Noyes-Whitney方程，粒径的减小可以提高比表面积，从而提高药物的溶出度。传统减小药物粒径的方法包括微粉化、介质研磨或高压均质法，然而这些方法均存在耗时耗能的问题，并且机械力在打碎粒子的过程中容易造成药物的降解，尤其不适用于遇热不稳定的药物。已经有专利公开了提高吉非替尼溶出度的方法。其中，中国专利CN108309934A(《一种吉非替尼纳米混悬剂及其制备方法和应用》)制备了一种吉非替尼纳米混悬液，但制备工艺中需要用到高压均质机、冷冻干燥机等设备，成本较高。
[0006] 玉米蛋白因其来源丰富、生物可降解和安全无毒的特点在药物和基因传递方面成为了极具潜力的生物材料。玉米蛋白在1985年被美国FDA批准用作片剂和小丸包衣的辅料。由于玉米蛋白结构中具有丰富的氢键供体、受体以及疏水区域，在理论上能够与药物分子产生相互作用，影响药物的结晶过程，进而影响最终的产品形态。
[0007] 因此，开发一种操作简单、设备要求低且低能耗的减小药物粒径的制备方法具有非常实际的意义。
发明内容
[0008] 本发明的目的是提供一种吉非替尼复合微粒的制备方法。
[0009] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0010] 本发明的第一个方面提供了一种吉非替尼复合微粒的制备方法，包括以下步骤：
[0012] 第二步，将玉米蛋白溶解在去离子水中，调节pH至完全溶解，得到水相；
[0013] 第三步，将第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相混合，析出沉淀后分离获得所述吉非替尼复合微粒。
[0014] 所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0015] 所述有机溶剂的用量可以任意选用，所述有机溶剂的用量应该至少能够完全溶解吉非替尼，一般为吉非替尼质量的5倍以上，优选为8-20倍。
[0016] 较佳的，将吉非替尼溶解在有机溶剂中的过程中，可以通过加热(如水浴加热)的方式提高吉非替尼的溶解度，温度为5-70℃，优选为30-70℃，更佳的为40-60℃。
[0017] 所述吉非替尼与玉米蛋白的质量比为1：(0.5-10)，优选为1：(2-5)。
[0018] 所述调节pH为9-10。
[0019] 所述将玉米蛋白溶解在去离子水中的过程中，可以采用搅拌、超声或涡旋并调节pH等方式进行助溶，使体系混合均匀为准。
[0020] 本发明通过改变溶剂体系中药物的过饱和度来使药物完全析出，因此需要控制良溶剂相与水相的体积比，所述第三步中，第一步制备的良溶剂相和第二步制备的水相的体积比为1：(40-200)，优选为1：(60-150)。
[0021] 第三步中，本发明通过循环水浴控制混合溶液的温度，优选为15-35℃，更优选为18-25℃。
[0022] 本发明中，所述分离可按本领域常规方法进行分离操作，一般为抽滤、洗涤、抽滤、干燥，所述洗涤可以用去离子水进行，每次去离子水的质量为吉非替尼的40-200倍，优选为80-150倍，洗涤并抽滤的次数一般为1-6次，优选为2-5次。所述干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥。所述静态干燥如温度为40-100℃的条件下干燥，优选为50-80℃，时间为1～48h，优选为1～24h；或减压干燥4-12h，优选5-8h，减压时的真空条件为76mmHg-
450mmHg，优选为150mmHg。
450mmHg，优选为150mmHg。
[0023] 本发明的第二个方面提供了一种所述方法制备的吉非替尼复合微粒。
[0024] 所述吉非替尼复合微粒的粒径为1-10μm。
[0025] 由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
[0026] 本发明提供的吉非替尼复合微粒晶型稳定，粒径小，溶出度高，提高了吉非替尼的溶解度，进而改善其生物利用度，为吉非替尼口服固体制剂的开发提供新的选择。
[0027] 通常来说，溶析结晶过程中，最初形成的药物粒子大部分为不稳定晶型或为无定形，容易在溶液的过饱和度驱使下进一步生长，从而使粒径变大，经过大量实验筛选，发现使用玉米蛋白，可以在溶析过程中得到粒径分布在1-10μm，并且为稳定晶型的吉非替尼复合微粒，其中蛋白抑制了吉非替尼晶体的生长，避免了不稳定晶型的生成，对吉非替尼的结晶过程进行了有效的控制，有效地提高了药物的溶出度。
[0028] 溶析结晶法是减小药物粒径的一种有效方法，其基本思路是首先将药物溶解在特定的良溶剂中，再与不良溶剂进行混合，增大体系的过饱和度从而使药物析出，本发明将玉米蛋白预先溶解在不良溶剂中，从而控制了药物的结晶过程，得到粒径小，晶型稳定的药物微粒。本发明的制备过程简单，设备要求低，能耗低，但达到了传统微粉化的效果，降低了生产成本。附图说明
[0029] 图1是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的X-射线衍射图。
[0030] 图2是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的粒径分布图。
[0031] 图3是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的扫描电镜图(20μm)。
[0032] 图4是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的扫描电镜图(5μm)。
[0033] 图5是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒在500ml 0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
[0035] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
[0036] 本发明中使用的药品与试剂：吉非替尼(纯度≥99％，上海阿达玛斯试剂有限公司)、玉米蛋白(试剂级，上海阿达玛斯试剂有限公司)、氢氧化钠(分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司)、十二烷基硫酸钠(生化试剂，上海源聚生物科技有限公司)、二甲基亚砜(分析纯，上海泰坦科技有限公司)、N,N-二甲基甲酰胺(分析纯，上海泰坦科技有限公司)。
[0037] 实施例1
[0038] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将300mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中60℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。粒径如表1所示，表1是吉非替尼复合微粒的粒径分布参数。
[0039] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为6.191μm(见表1)，对干燥后的吉非替尼复合微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为亚稳态的7晶型，如图1所示，图1是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的X-射线衍射图，从图1中可以看出，吉非替尼复合微粒特征峰出现在6.42°和15.36°处，经与文献对比，与7晶型的图谱相一致，以此判断为7晶型。
[0040] 吉非替尼复合微粒的粒径分布如图2所示。图2是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的粒径分布图。从图2可以看出，与原料药和空白对照相比，玉米蛋白可以明显减小GTN的粒径，并且保持均匀的粒径分布，达到了传统物理研磨的效果。
[0041] 吉非替尼复合微粒的扫描电镜图如图3所示。图3是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的扫描电镜图(20μm)。图4是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒的扫描电镜图(5μm)。从图3和4可以看出，吉非替尼复合微粒的粒径多数小于5μm，在经干燥后，吉非替尼复合微粒虽然也存在一定的晶体聚集现象，但仍以单个晶体形式存在。
[0042] 吉非替尼复合微粒的溶出曲线如图5所示。图5是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒在500ml 0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线。从图5可以看出，吉非替尼原料药在60min之内仅释放了20％左右，经反溶剂重结晶后，吉非替尼复合微粒在10min左右即达到了90％以上的释放，极大地改善了GTN的溶出速率和溶出度。
[0043] 本实施例表明使用玉米蛋白，可以得到粒径小且晶型稳定的吉非替尼复合微粒。
[0044] 溶出度测定：取吉非替尼复合微粒过100目筛后，称取相当于主药量为15mg的粉末，采用桨法，取溶出介质(0.1％十二烷基硫酸钠溶液)500ml，转速50rpm，介质温度为37±0.5℃，依法操作。分别在5，10，20，30，45，60分钟时取样3ml，同时补加3ml相同温度的溶出介质，样品溶液使用0.45μm滤膜过滤，取续滤液，于333nm处测定紫外吸光度，测定其含量，计算溶出度，数据见表2。结果表明吉非替尼复合微粒由于粒径很小且为亚稳态晶型，使表面积增大，因此溶出度提高，在10分钟左右的释放达到了90％以上，极大地改善了GTN的溶出速率和溶出度。
[0045] 稳定性考察：取吉非替尼复合微粒粉末，模拟市售包装，放入40℃/75％RH的稳定性箱中，在1，3，6月之后取样测试。结果表明吉非替尼复合微粒在加速实验6个月后仍为亚稳态晶型7型，产品质量稳定。如图6所示，图6是本发明实施例制备的吉非替尼复合微粒加速稳定性实验后的X-射线衍射图。从图6可以看出，对比例1和实施例1均为亚稳定晶型7型，对比例1在40℃/75％RH的条件下逐渐出现了I型的特征峰，而实施例1得到的复合微粒则能以7型稳定6个月，产品质量稳定。
[0046] 对比例1
[0047] 在室温下，将100.2mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。以100mL去离子水作为水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中60℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0048] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为70.636μm(见表1)，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型(见图1)，吉非替尼在去离子水中的直析微粒对照组的溶出曲线如图5所示。
[0049] 取吉非替尼直析微粒粉末，模拟市售包装，放入40℃/75％RH的稳定性箱中，在1，3，6月之后取样测试，在加速试验6个月后出现I晶型特征峰(见图6)。
[0050] 该实施例为不加任何聚合物及蛋白的水溶液的空白对照实验，结果表明析出的吉非替尼为结晶强度高的7晶型，但在加速稳定实验6个月后转变出I晶型特征峰，且粒径较大，因此需要加入蛋白抑制结晶过程。
[0051] 对比例2
[0052] 在室温下，将99.8mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将25.6mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中60℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0053] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为26.142μm(见表1)，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0054] 该实施例为加入优选质量比外的玉米蛋白的对照实验，结果表明若加入玉米蛋白可以控制吉非替尼的晶型，但无法得到粒径分布在1-10μm的微粒。
[0055] 因此，只有使用优选质量比例内的玉米蛋白，才能得到粒径小且晶型稳定的吉非替尼复合微粒。
[0056] 实施例2
[0057] 将99.7mg吉非替尼原料药溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至45℃超声溶解，得到良溶剂相。将501.3mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中60℃干燥7h，得到吉非替尼复合微粒。
[0058] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为8.287μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0059] 实施例3
[0060] 温度为40℃的条件下，将102.2mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将300.2mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为20℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中70℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0061] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为9.846μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0062] 表1
[0063]
[0064] 表2
[0065]
[0066] 实施例4
[0067] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于0.5mL二甲基亚砜和0.5mLN,N-二甲基甲酰胺中，得到良溶剂相。将300mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于干燥箱中80℃干燥24h，得到吉非替尼复合微粒。
[0068] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为7.420μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0069] 实施例5
[0070] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将50mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于干燥箱中70℃干燥24h，得到吉非替尼复合微粒。
[0071] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为9.571μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0072] 实施例6
[0073] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将1000mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中80℃干燥6h，得到吉非替尼复合微粒。
[0074] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为9.379μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0075] 实施例7
[0076] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将100mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于干燥箱中60℃干燥24h，得到吉非替尼复合微粒。
[0077] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为8.086μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0078] 实施例8
[0079] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将200mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中80℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0080] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为7.551μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0081] 实施例9
[0082] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mL二甲基亚砜中，得到良溶剂相。将400mg玉米蛋白溶于100mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中80℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0083] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为8.542μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0084] 实施例10
[0085] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺中，得到良溶剂相。将400mg玉米蛋白溶于120mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝10至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中80℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0086] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为8.989μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0087] 实施例11
[0088] 在室温下，将100mg吉非替尼原料药溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺中，得到良溶剂相。将250mg玉米蛋白溶于80mL去离子水中，使用0.5M NaOH溶液调节pH＝9至玉米蛋白完全溶解，得到水相。温度为25℃时，将良溶剂相注入水相中，搅拌30分钟后抽滤，收集滤饼，用吉非替尼质量90倍的去离子水洗涤，抽滤后将滤饼置于真空干燥箱中80℃干燥8h，得到吉非替尼复合微粒。
[0089] 收集吉非替尼复合微粒之前，将良溶剂相注入水相中搅拌30分钟后的混悬液，采用Malvern 2000粒度仪测定粒径，D90为9.081μm，对干燥后的微粒粉末进行X-射线衍射测试，结果为7晶型。
[0090] 以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
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