一种奥利司他口服制剂及其制备方法
阅读：649发布：2021-06-15
专利汇可以提供一种奥利司他口服制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种奥利司他口服制剂及其制备方法。本 发明 公开了一种奥利司他片剂，该片剂由奥利司他 丙烯酸 树脂 固体分散体、崩解剂以及其他药学上可接受的辅料组成，所述的奥利司他丙烯酸树脂固体分散体采用 超临界 流体 快速膨胀法制备而成，D90＜10μm。本发明选用超临界技术进行微粉化原料，同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，成功地解决了 现有技术 制备的制剂溶出度较低的问题，以及解决了压片过程中粘冲问题。，下面是一种奥利司他口服制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种奥利司他片剂，其特征在于：该片剂由奥利司他丙烯酸树脂固体分散体、崩解剂以及其他药学上可接受的辅料组成，所述的奥利司他丙烯酸树脂固体分散体采用超临界流体快速膨胀法制备而成，D90＜10μm。
2.根据权利要求1所述的奥利司他片剂，其特征在于：奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1∶1-2。
3.根据权利要求1所述的奥利司他片剂，其特征在于：奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1∶1.5。
4.根据权利要求1所述的奥利司他片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素、淀粉和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的奥利司他片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮。
6.根据权利要求1所述的奥利司他片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚维酮、预胶化淀粉、二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或几种。
7.一种制备权利要求1所述的奥利司他片剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将丙烯酸树脂、奥利司他溶于乙醇中；
(2)将超临界CO2和步骤(1)的溶液通过孔径为10微米的喷嘴减压，减压时间10-5秒，形成粒度小于10μm的奥利司他丙烯酸树脂固体分散体细粉；
(3)将步骤(2)所得的固体分散体细粉和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀压片即得。
一种奥利司他口服制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥利司他口服制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效，很少经胃肠道吸收，因而其血药浓度极低。使用本品治疗剂量未见体内蓄积。代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上可应用于肥胖症及高脂血症。
[0004]
[0005] 奥利司他为白色至类白色结晶性粉末；无臭，在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。熔点为40～48℃。由于奥利司他的熔点低，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。所制得的制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。
[0006] CN102552168A公开了一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法，将奥利司他与亲水性辅料于-45℃～-15℃低温研磨混合，得到混合颗粒，然后再与药学可接受的辅料0-100份混合均匀，制成胶囊、片剂或者颗粒剂。解决了奥利司他制剂过程中易出现的粘连和粘结现象以及溶出度低的缺陷，保证了奥利司他制剂较好的溶出度，改善了产品质量。但是该方法需要低温研磨设备，尽管可以粉碎混合，但仍无法保证压片或胶囊充填过程中的粘冲问题，大生产工艺可控性不高。
[0007] CN102362863A公开了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面，解决了生产过程中因奥利司他融化而导致的粘冲问题，同时制剂保持了良好的稳定性和溶出度。尽管避免了粘冲问题，但是包衣后片面或小丸表面粗糙，不光滑，片剂或小丸表面易脱落奥利司他原料。
[0008] CN101791296B公开了一种奥利司他片剂及其制备方法通过将奥利司他、环糊精经过包合后，再和药学上可接受的辅料压制成片剂，该片剂解决了奥利司他用常规工艺压片的粘冲问题，显著提高了奥利司他的化学和物理稳定性，掩盖了奥利司他的不愉快味道，提高了难以吞咽病人口服给药的顺应性，具有良好的溶出度，提高了奥利司他的疗效。但是该工艺需要繁琐的包合过程，工艺较复杂。
[0009] 原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》(申请号98800369.4)公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂(聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素)和药用赋形剂(表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉)，采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm～2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂-胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。生产中需要挤出、滚圆设备，而且在胶囊充填过程中，因摩擦发热导致表面游离的奥利司他融化而粘连。
[0010] US7393545公开了一种脂肪酶抑制剂的可溶纤维素片，存在问题如下：采用了大量的甲基纤维素作为载体，导致片重很大，增加了病人的用药难度，如果溶化后服用，口感又不好，并未从根本上解决压片过程中粘冲问题，只是通过增加片重，降低了奥利司他的含量。
[0011] WO2009050720公开了含奥利司他的药物组合物，提高了药物的溶出度和生物利用度，采用流化床设备，过程如下：(a)配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液；(b)将奥利司他粉末分散在该溶液中；(c)将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面，最后加工成制剂形式。但是，将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中，不可能所有的奥利司他原料表面都被聚合物包覆，必然会有一部分奥利司他附在颗粒的外表面，在压片过程中同样会因冲头发热而粘冲。
[0012] 另外，以上技术制备的奥利司他片，其溶出度测定试验均在溶出介质中加入表面活性剂，以提高体外溶出度，然而人体胃肠道内并无表面活性剂，以上技术制备的片剂的溶出度仍有待改善。
发明内容
[0014] 药物溶出速率与药物的粒径和晶型关系密切，粒径小溶出快，无定型较晶型溶解快。因此，本发明热拟将奥利司他制成无定型的微粉化形式，然而由于奥利司他熔点低，常规粉碎难以实现，低温粉碎又难以产业化。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
[0016] 优选地，所述的奥利司他片剂，其中奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1∶0.5-3。
[0017] 进一步优选地，所述的奥利司他片剂，其中奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1∶1-2。
[0018] 再进一步优选地，所述的奥利司他片剂，其中奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1∶1.5。
[0020] 所述的崩解剂优选为交联聚维酮。
[0022] 一种制备上述的奥利司他片剂的方法，包括以下步骤：
[0023] (1)将丙烯酸树脂、奥利司他溶于乙醇中；
[0025] (3)将步骤(2)所得的固体分散体细粉和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀压片即得。
[0026] 本发明选用超临界技术进行微粉化原料，同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，成功地解决了现有技术制备的制剂溶出度较低的问题，以及解决了压片过程中粘冲问题。即：本发明人创造性地将超临界流体快速膨胀法制备微粉原料和固体分散体技术结合在一起，采用超临界流体快速膨胀法制备奥利司他丙烯酸树脂固体分散体，将奥利司他制备成微粉的无定型态，然后将此固体分散体与药学上可接受的辅料混合均匀，制粒，干燥，压片，可以得到溶出介质中不加表面活性剂即能溶出迅速、表面光洁的奥利司他片剂，获得了意想不到的效果。附图说明
[0027] 图1为奥利司他原料的DSC图谱。
[0028] 图2为丙烯酸树脂的DSC图谱。
[0029] 图3为奥利司他丙烯酸树脂1∶1混合物的DSC图谱。
[0030] 图4为奥利司他丙烯酸树脂1∶1固体分散体的DSC图谱。具体实施例
[0031] 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0032] 实施例1
[0033] 1.固体分散体制备
[0034] 奥利司他 120g
[0035] 丙烯酸树脂 60g
[0036] 无水乙醇 600g
[0037] 将处方量的奥利司他、丙烯酸树脂溶解在无水乙醇中，在超临界流体设备上，通过-5超临界流体CO2，快速通过孔径为10微米的喷嘴减压，减压时间10 秒，利用超临界流体快速膨胀法制备奥利司他丙烯酸树脂固体分散体，分散体D90＜10μm。
[0038] 2.奥利司他片制备
[0039]
[0040] 将固体分散体与微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0041] 实施例2
[0042] 1.固体分散体制备
[0043] 奥利司他 120g
[0044] 丙烯酸树脂 360g
[0045] 无水乙醇 2000g
[0046] 将处方量的奥利司他、丙烯酸树脂溶解在无水乙醇中，在超临界流体设备上，通过-5超临界流体CO2，快速通过孔径为10微米的喷嘴减压，减压时间10 秒，利用超临界流体快速膨胀法制备奥利司他丙烯酸树脂固体分散体，分散体D90＜10μm。
[0047] 2.奥利司他片制备
[0048]
[0049] 将固体分散体与微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0050] 实施例3
[0051] 1.固体分散体制备
[0052] 奥利司他 120g
[0053] 丙烯酸树脂 180g
[0054] 无水乙醇 1000g
[0055] 将处方量的奥利司他、丙烯酸树脂溶解在无水乙醇中，在超临界流体设备上，通过-5超临界流体CO2，快速通过孔径为10微米的喷嘴减压，减压时间10 秒，利用超临界流体快速膨胀法制备奥利司他丙烯酸树脂固体分散体，分散体D90＜10μm。
[0056] 2.奥利司他片制备
[0057]
[0058] 将固体分散体与微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0059] 对比实施例
[0060] 1.奥利司他原料处理
[0061] 奥利司他 120g
[0062] 无水乙醇 1000g
[0063] 将处方量的奥利司他溶解在无水乙醇中，在超临界流体设备上，通过超临界流体CO2，快速通过孔径为10微米的喷嘴，D90＜10μm。
[0064] 2.奥利司他片制备
[0065]
[0066] 将处理后奥利司他原料与微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0067] 验证实施例
[0068] (1)奥利司他晶型的确证
[0069] 奥利司他丙烯酸树脂1∶1固体分散体的制备
[0070] 奥利司他 120g
[0071] 丙烯酸树脂 120g
[0072] 无水乙醇 100g
[0073] 将处方量的奥利司他、丙烯酸树脂溶解在无水乙醇中，在超临界流体设备上，通过-5超临界流体CO2，快速通过孔径为10微米的喷嘴减压，减压时间10 秒，利用超临界流体快速膨胀法制备奥利司他丙烯酸树脂固体分散体，分散体D90＜10μm。
[0074] 利用DSC验证奥利司他的晶型。图谱参见附图1-4。从图中可以看出：奥利司他与丙烯酸树脂形成固体分散体后，DSC图谱上奥利司他吸热峰消失，这说明分散体形成；而混合物中奥利司他吸热峰仍存在。
[0075] (2)溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以pH为1.2盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为75转/分钟，经45分钟，取样测定。取溶液10ml滤过，照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD测定)。
[0076]实施例 10min溶出度 45min溶出度
实施例1 78.2％ 98.2％
实施例2 82.3％ 99.6％
实施例3 81.0％ 98.9％
对比实施例1 5.1％ 5.2％
实施例1 78.2％ 98.2％
实施例2 82.3％ 99.6％
实施例3 81.0％ 98.9％
对比实施例1 5.1％ 5.2％
[0077] 从表中看出，利用本发明制备的片剂，在胃酸中溶出较快；对比实施例1尽管能微粉到10μm以下，但由于未采用固体分散体技术，奥利司他原料为晶型态，溶出较差。
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