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氟维司群组合物及使用方法

阅读:620发布:2021-10-19

专利汇可以提供氟维司群组合物及使用方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了包含氟维司群与环糊精的包合络合物。所述络合物可用于 治疗 各种 疾病 状态,例如癌症和全身性红斑狼疮。还提供了制备所述包合络合物的方法、将所述包合络合物用于治疗的方法以及包括所述络合物的 试剂 盒 和单位剂量。,下面是氟维司群组合物及使用方法专利的具体信息内容。

1.包合络合物,其包含a)环糊精;和b)通式(I)的化合物或其盐或前述二者的合物;
以及c)载体。
2.如权利要求1所述的包合络合物,其中所述通式(I)的化合物与所述环糊精的摩尔比为约1:1至约1:300。
3.如权利要求1所述的包合络合物,其中所述包合络合物使所述通式(I)的化合物在
20°C下、在去离子水中的溶解度与在相同条件下的未络合形式的所述通式(I)的化合物的溶解度相比增加至少约1.5倍或增加约1.5倍。
4.如权利要求1所述的包合络合物,其中所述包合络合物使所述通式(I)的化合物的口服生物利用度与未络合形式的所述通式(I)的化合物的口服生物利用度相比增加至少约50%或增加约50%。
5.如权利要求1所述的包合络合物,其中所述包合络合物能够产生与当所述化合物以相同量和相同条件单独给药时所达到的C最大相比高至少约2倍或高约2倍的所述通式(I)的化合物的C最大。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的包合络合物,其中所述环糊精是水溶性未取代的或取代的α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
7.如权利要求6所述的包合络合物,其中所述β-环糊精选自甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。
8.如权利要求7所述的包合络合物,其中所述β-环糊精是甲基β-环糊精。
9.如权利要求7所述的包合络合物,其中所述β-环糊精是羟丙基β-环糊精。
10.如权利要求6所述的包合络合物,其中所述γ-环糊精是羟丙基γ-环糊精。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的包合络合物,其中所述通式(I)的化合物是氟维司群亚砜A、氟维司群亚砜B或者氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物。
12.制剂,其包含a)环糊精;b)通式(I)的化合物或其盐或前述二者的水合物;
和c)载体。
13.如权利要求12所述的制剂,其中所述载体是药物可接受的载体。
14.制剂,其包含有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物以及载体,其中所述载体选自溶剂、混合溶剂、配位剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、pH调节剂、等渗调节剂、佐剂和粘合剂
15.如权利要求12所述的制剂,其中所述载体是下列的一种或多种:注射用水、微结晶纤维素、葡萄糖、月桂基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠、胶体、滑石、硬脂酸镁、苯甲酸钠、硅酸镁、乳糖、染料、基于聚合物的膜包衣、甲醇、乙醇、丙醇和丙
16.如权利要求12所述的制剂,其中所述制剂是固体。
17.如权利要求12所述的制剂,其中所述制剂是液体。
18.如权利要求12所述的制剂,其中所述通式(I)的化合物的量为约0.1mg至约
500mg/单位剂量的所述通式(I)化合物。
19.如权利要求12所述的制剂,其中所述制剂还包括抗氧化剂
20.如权利要求19所述的制剂,其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、乙酰基半胱酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸钠、次磷酸和富酸。
21.如权利要求19所述的制剂,其中所述抗氧化剂是膳食抗氧化剂。
22.权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物的基本上纯的形式。
23.在有需要的个体中治疗对或认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态的方法,其包括向个体给予有效量的权利要求1至11中的任一权利要求所述的包合络合物或权利要求12至21中任一权利要求所述的制剂。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述疾病或疾病状态是癌症。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌、转移性癌症、缓解期癌症、复发性癌症、辅药设置的癌症、新辅药设置的癌症或激素治疗基本上难治的癌症。
26.如权利要求24所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌癌。
27.如权利要求24所述的方法,其中所述癌症是激素受体阳性转移性乳腺癌。
28.如权利要求23所述的方法,其中所述包合络合物向所述个体鼻内给药、口服给药、舌下给药、直肠给药或阴道给药。
29.如权利要求23所述的方法,其中所述疾病或疾病状态是全身性红斑狼疮。
30.如权利要求23至29中任一权利要求所述的方法,其中所述方法还包括给予一种其它药物试剂
31.如权利要求30所述的方法,其中所述其它试剂是抗癌剂。
32.如权利要求30所述的方法,其中所述包合络合物和所述其它试剂同时或依次给药。
33.如权利要求30所述的方法,其中所述包合络合物和其它试剂并存给药。
34.如权利要求30所述的方法,其中所述其它试剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氨鲁米特、伏罗唑、福美司坦、法倔唑、睾内酯、吉非替尼、曲妥单抗、埃罗替尼、替吡法尼、未络合的氟维司群和抗氧化剂。
35.如权利要求30所述的方法,其中所述其它试剂是未络合的氟维司群或

36.试剂盒,其包括权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物或权利要求12至21中任一权利要求所述的制剂。
37.如权利要求36所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括使用说明。
38.如权利要求37所述的试剂盒,其中所述试剂盒包括治疗对或认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态的使用说明。
39.如权利要求38所述的试剂盒,其中所述试剂盒包括治疗癌症的使用说明。
40.如权利要求36至39中任一权利要求所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括至少一种其它药物试剂。
41.如权利要求40所述的试剂盒,其中所述一种其它药物试剂是抗癌剂。
42.如权利要求40所述的试剂盒,其中所述其它试剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氨鲁米特、伏罗唑、福美司坦、法倔唑、睾内酯、吉非替尼、曲妥单抗、埃罗替尼、替吡法尼、未络合的氟维司群和抗氧化剂。
43.制备权利要求1所述的包合络合物的方法,其包括使所述通式(I)的化合物与环糊精混合。
44.如权利要求43所述的方法,其还包括添加溶剂、混合溶剂或缓冲液到所述通式(I)的化合物、环糊精和/或其混合物中。
45.制备权利要求1所述的包合络合物的方法,其包括如下步骤:
a.混合通式(I)的化合物和环糊精;和
b.添加适量的溶剂、混合溶剂或缓冲液到步骤(a)的混合物中并混合直到形成悬浮液或溶液。
46.如权利要求45所述的方法,其中所述缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液。
47.如权利要求45所述的方法,其中步骤(a)还包括混合合适的聚合物。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述合适的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和 聚维酮。
49.用于提高通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物在水中的溶解度的方法,所述方法包括使所述通式(I)的化合物与环糊精络合。
50.单位剂型,其包括权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物。
51.权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物在制备药物的方法中的用途,所述药物用于在有需要的个体中治疗对或认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态的方法。
52.如权利要求51所述的用途,其中所述疾病或疾病状态是癌症。
53.如权利要求52所述的用途,其中所述癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌、转移性癌症、缓解期癌症、复发性癌症、辅药设置的癌症、新辅药设置的癌症或激素治疗基本上难治的癌症。
54.如权利要求52所述的用途,其中所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌。
55.如权利要求52所述的用途,其中所述癌症是激素受体阳性转移性乳腺癌。
56.如权利要求51所述的用途,其中所述包合络合物向所述个体鼻内给药、口服给药、舌下给药、直肠给药或阴道给药。
57.如权利要求51所述的用途,其中所述疾病或疾病状态是全身性红斑狼疮。
58.如权利要求51至57中任一权利要求所述的用途,其中所述治疗方法还包括给予一种其它药物试剂。
59.如权利要求58所述的用途,其中所述其它试剂是抗癌剂。
60.如权利要求58所述的用途,其中所述包合络合物和其它试剂同时或依次给药。
61.如权利要求58所述的用途,其中所述包合络合物和其它试剂并存给药。
62.如权利要求58所述的用途,其中所述其它试剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氨鲁米特、伏罗唑、福美司坦、法倔唑、睾内酯、吉非替尼、曲妥单抗、埃罗替尼、替吡法尼、未络合的氟维司群和抗氧化剂。
63.如权利要求58所述的用途,其中所述其它试剂是未络合的氟维司群或

64.如权利要求1至11中任一权利要求所述的包合络合物,其用于在有需要的个体中治疗对或认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态。
65.如权利要求64所述的包合络合物,其中所述疾病或疾病状态是癌症。
66.如权利要求65所述的包合络合物,其中所述癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌症、转移性癌症、缓解期癌症、复发性癌症、辅药设置的癌症、新辅药设置的癌症或激素治疗基本上难治的癌症。
67.如权利要求65所述的包合络合物,其中所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌。
68.如权利要求65所述的包合络合物,其中所述癌症是激素受体阳性转移性乳腺癌。
69.如权利要求64所述的包合络合物,其中所述包合络合物向所述个体鼻内给药、口服给药、舌下给药、直肠给药或阴道给药。
70.如权利要求64所述的包合络合物,其中所述疾病或疾病状态是全身性红斑狼疮。
71.如权利要求64至70中任一权利要求所述的包合络合物,其中所述治疗还包括给予一种其它药物试剂。
72.如权利要求71所述的包合络合物,其中所述其它试剂是抗癌剂。
73.如权利要求71所述的包合络合物,其中所述包合络合物和其它试剂同时或依次给药。
74.如权利要求71所述的包合络合物,其中所述包合络合物和其它试剂并存给药。
75.如权利要求71所述的包合络合物,其中所述其它试剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氨鲁米特、伏罗唑、福美司坦、法倔唑、睾内酯、吉非替尼、曲妥单抗、埃罗替尼、替吡法尼、未络合的氟维司群和抗氧化剂。
76.如权利要求71所述的包合络合物,其中所述其它试剂是未络合的氟维司群或。

说明书全文

氟维司群组合物及使用方法

[0001] 相关申请交叉引用
[0002] 本专利申请要求美国专利第61/383,660号的优先权,该内容以引用的方式并入本文。发明领域
[0003] 本发明涉及氟维司群和环糊精的包合络合物及其制剂。还提供了制备氟维司群包合络合物的方法。此外,本发明涉及氟维司群和环糊精的包合络合物以及包含氟维司群和环糊精的药物制剂在治疗对或被认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态、诸如癌症中的用途。
[0004] 发明背景
[0005] 氟 维 司 群(7-α-[9-(4,4,5,5,5- 五 氟 戊 基 亚 磺 酰 基) 壬 基 ] 雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇)具有结构式(I):
[0006]
[0007] 并且其以商标名 (AstraZeneca Pharmaceuticals LP)的形式为市售的,以作为每月肌内给药所用的油状非肠道制剂。氟维司群包含6个不对称原子和在侧链中的手性(stereogenic)亚砜。 的活性成分是2种非对映异构体
的混合物:氟维司群亚砜A和B,其在类固醇体系中的每一个手性中心处具有相同的绝对构型,但在硫原子上具有不同的绝对构型。市售的氟维司群是两种非对映异构体、即氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物。氟维司群制剂已经描述在例如美国专利第6,774,122号和第7,456,160号中。
[0008] 氟维司群用作没有激动剂性质的雌激素受体拮抗剂,在子宫内膜上阻断雌激素的营养作用,而其自身没有任何部分激动剂(类雌性激素)活性。在人乳腺癌细胞
中,氟维司群通过与雌二醇可比较的亲和性以竞争性方式结合至雌激素受体(ER)并
且向下调节ER蛋白。临床前期研究的数据表明氟维司群有效针对人乳腺癌细胞和
异种移植,表现出对他莫昔芬或来曲唑的后天耐药性。参阅Osborne等人,Cancer
Chemother.Pharmacol.,134(2):89-95(1994);Osborne等人,Journal of the National Cancer Institute,87(10)746-750(1995);以 及 Long 和 Jelovac,Clinical Cancer Research,8:2378-2388(2002)。目前指出, 用于在抗雌激素疗法之后
治疗具有疾病进展的绝经后女人中的荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌。Brass等,The
Oncologist,7:477-480(2002)。
[0009] 氟维司群的特征,例如具有非常高的亲油性、极低的溶解度以及它仅在非常高的pH下电离的事实,提出了配方挑战并且起因于其以油性肌内注射剂的形式而给药。市售的 是250mg氟维司群的无菌油性溶液的肌内注射剂,其在单个5mL预装填的注射器或者两个2.5mL预装填的注射器中,作为长效注射剂。长效 肌
内药性储库型制剂包含苯甲醇和蓖麻油作为溶剂,并且被设计为在一个月的时间内,由单个5mL肌内注射剂或两个2.5mL肌内注射剂将250mg氟维司群的剂量递送至臀部。Bross
等人,The Oncologist,7:477-480(2002)。虽然这种所需的每月250mg剂量的或半月
(bi-monthly)125mg剂量的氟维司群是有效的,但是它花费约3-6个月来实现稳态的氟维司群血浆水平。参阅例如Chia和Gradishar,The Breast,17:S16-S21(2008);和William等人,Clinical Breast Cancer,6(1):S23-S29(2005)。减少在给予氟维司群之后达到稳态血浆水平的时间可减少实现治疗响应所需要的时间,这对于在内分泌治疗早期在其它方面经受疾病进展的患者是特别有益的。Robertson,J.F.R,The Oncologist,12:744-784(2007)。
此外,同样地,用更高剂量的氟维司群增加ER下调可提供更好的治疗响应。
[0010] 的替代给药方案已经提议作为增强氟维司群治疗效能的方法。然而,即使 的替代给药方案是用于提供治疗益处,但氟维司群
作为肌内注射剂而给药仍具有多种缺点。例如,包括短暂性疼痛炎症在内的注射
位点反应是针对 所报道的一种最常见的药物相关事件。Bross,The
Oncologist,7:477-480(2002)。其它与肌内给药相关的缺点包括在针插入过程中的神经/骨损伤、疼痛和组织损伤、意外注射空气到动脉或静脉、极度疼痛和/或组织损伤。如果新的给药方案需要更加频繁的注射,则此类事件只能增多。肌内注射也可能对患者是不方便的并且是焦虑的来源,这可不利地影响患者配合度。在一项患者对通过注射或口服片剂的内分泌治疗给药的偏好研究中,大多数应答者通常优选通过日常片剂来给药。
L.Fallowfield等人,Annals of Oncology,17:205-210(2006)。考虑到患者配合度对治疗结果的重要性,患者的偏好是重要的考量。此外,肌内注射不适合于所有的患者。例如,患有某种血液病(例如,出血体质,血小板减少症)或接受抗凝血剂的患者可能对于通过肌内注射而给予氟维司群而言是不合适的人选。
[0011] 通过诸如口服递送的非侵入式制剂递送氟维司群已经被研发,但不能实现足够的生物利用度、水溶性和靶制剂浓度,可能由于氟维司群的高亲油性和低水溶解度。参阅例如Harrison M.等,(2003)Proc.ASCO,22:45,摘要311。
[0012] 因此,仍然需要另外的氟维司群制剂,例如使氟维司群适于口服、鼻内和/或舌下给药的制剂。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明提供了包含氟维司群和环糊精的包合络合物、试剂盒、制剂和单位剂量。还提供了制备氟维司群包合络合物的方法以及治疗对包括向个体给予氟维司群包合络合物或其制剂的氟维司群治疗做出响应的疾病或适应症的方法。
[0015] 在一方面,提供了包含a)环糊精;和b)通式(I)化合物的包合络合物或其盐或它们的溶剂化物
[0016]
[0017] 通式(I)的化合物在本文也称为“氟维司群”。在本发明任何方面的一些实施方案中,通式(I)的化合物是氟维司群亚砜A、氟维司群亚砜B、或氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物。理解的是,氟维司群的盐如药物可接受的盐,以及其溶剂化物,也被本文提供的说明所指出。因此,氟维司群的所有的盐和非盐形式以及它们的溶剂化物由本文提供的发明和说明所包含。在一些实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0018] 在本发明任何方面的一些实施方案中,在本文包合络合物和制剂中使用的环糊精是水溶性未取代的或取代的α-环糊精(ACD)、β-环糊精(BCD)或γ-环糊精(GCD)。在一些实施方案中,β-环糊精选自甲基β-环糊精(MBCD)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)和磺丁基醚β-环糊精(SBEBCD)。在一些实施方案中,β-环糊精是甲基β-环糊精或羟丙基β-环糊精。在一些实施方案中,γ-环糊精是羟丙基γ-环糊精(HPGCD)。在一个优选的实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0019] 在一个方面,提供了改善通式(I)的化合物在水中的溶解度的方法,其包括使通式(I)的化合物与环糊精组合。在另一方面,提供了增加通式(I)的化合物的水溶解度的方法,其中所述方法包括形成环糊精和通式(I)化合物的包合络合物。在一些实施方案中,通式(I)的化合物当在20°C的去离子水中以与环糊精的包合络合物形式存在时,其溶解度与相同条件下的未络合形式的通式(I)化合物的溶解度相比,增加至少约或约1.5倍或2倍。在其它实施方案中,在包合络合物中的氟维司群的溶解度如在水中的溶解度,相比于未络合的氟维司群,可以增加至少约或约:3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、
200、300、400、500、1,000、2,000倍或更多倍。溶解度的比较可以通过本领域技术人员已知的方法进行评价,如本文详述的任何具体方法和条件。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0020] 提供了增加通式(I)化合物的口服生物利用度的方法,其中所述方法包括形成环糊精和通式(I)化合物的包合络合物。在一些实施方案中,通式(I)化合物当以与环糊精的包合络合物形式存在时,其口服生物利用度比未络合形式的通式(I)化合物的口服生物利用度至少高约50%。口服生物利用度及其比较可通过本领域已知的方法评价,包括本文描述的任一特定方法。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0021] 在一些实施方案中,提供了通式(I)化合物和环糊精的包合络合物,其中所述包合络合物能够诱导与当化合物在相同量和相同条件下单独给予时所达到的相比,更大的全身化合物最大浓度(C最大)。在一方面,通式(I)化合物的包合络合物能够诱导与当化合物在相同量和相同条件下单独给予时所达到的相比,至少约或约1.5或2或更多倍大的全身化合物C最大。在一些实施方案中,氟维司群当以与环糊精的包合络合物形式给予个体时,其的C最大比相同条件下单独给予氟维司群的C最大至少高约2倍。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0022] 在一些实施方案中,提供了通式(I)化合物和环糊精的包合络合物,其中所述包合络合物能够诱导与当化合物在相同量和相同条件下单独给予(不存在环糊精)时所达到的相比,更大的化合物的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)。在一方面,通式(I)化合物的包合络合物能够诱导与当化合物在相同量和相同条件下单独给予时所达到的相比,至少约或约1或2或更多倍大的化合物AUC。在一些实施方案中,氟维司群当以与环糊精的包合络合物形式向个体给予时,其的AUC比在相同量和相同条件下单独给予的氟维司群的AUC至少高约2倍。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0023] 在一些实施方案中,提供了通式(I)化合物和环糊精的包合络合物,其中所述包合络合物能够诱导与当化合物在相同量和相同条件下单独给予(不存在环糊精)时所实现的相比,到达化合物最大血药水平(T最大)的时间的变化。在一方面,对于氟维司群包合络合物,T最大更短。在一方面,通式(I)化合物的包合络合物能够与当化合物在相同量和相同条件下单独给予时所实现的相比,使T最大减少约0.5或1或2倍。在一些实施方案中,氟维司群当以与环糊精的包合络合物形式向个体给予时,其的T最大比在相同量和相同条件下单独给予的氟维司群的T最大至少低约2倍。在一方面,氟维司群包合络合物使T最大减少了至少约或约:1、2、3、5、10和12小时或更多。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0024] 在一些实施方案中,提供了口服、鼻内、舌下、直肠或阴道给药的通式(I)化合物和环糊精的包合络合物,其中所述包合络合物可以与长效肌内氟维司群制剂(例如)一起给药,补偿长效肌内氟维司群制剂单独使用时达到稳态氟维司群血
浆浓度所需要的时间。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0025] 在一些实施方案中,提供了包含环糊精和通式(I)化合物的组合物,其中所述通式(I)化合物与环糊精的摩尔比为约1:1至约1:300。在一方面,所述组合物包括环糊精和通式(I)化合物的包合络合物。在另一方面,所述组合物包括环糊精和通式(I)化合物的物理状态混合物,其中所述物理状态混合物不包括或基本不含环糊精和通式(I)化合物的包合络合物。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0026] 在另一方面,提供了制剂,其包含a)环糊精;b)通式(I)的化合物或其盐或它们的溶剂化物;和c)载体。在一方面,该制剂包含化合物和环糊精的包合络合物。在一个变体中,载体是药物可接受的载体。载体可以是液体、固体或半固体的形式。当载体是液体时,它可以是水溶剂或有机溶剂,或它们以任何量的组合。在一方面,载体选自溶剂、络合剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、pH调节剂、等渗调节剂、佐剂、染料、基于聚合物的膜包衣和粘合剂。在一些实施方案中,载体是下列的一种或更种:注射用水、微晶纤维素、葡萄糖、月桂基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、胶体、滑石、硬脂酸镁、苯甲酸钠、硅酸镁、乳糖、甲醇、乙醇、丙醇和丙。可使用多于一种载体,并且本文旨在提供载体的组合。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0027] 包含环糊精和氟维司群的制剂还可以包含额外的制剂组分(在本文还称为额外的试剂)。在本文描述制剂的一些实施方案中,该制剂还包含抗氧化剂。在一方面,抗氧化剂是水溶性抗氧化剂。在另一方面,抗氧化剂是完全或部分水不溶于性的。当使用水不溶性抗氧化剂时,可能要注意减少或避免包合络合物中的氟维司群被抗氧化剂取代。例如,包含氟维司群包合络合物和水不溶性抗氧化剂的制剂可以含有相对少量的抗氧化剂或采取其它预防措施以减少或避免抗氧化剂对氟维司群和环糊精的包合络合物的不良后果。在一些实施方案中,制剂可包含如本文所述的抗氧化剂中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中,抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、乙酰基半胱酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸钠、次磷酸和富酸。在一些实施方案中,抗氧化剂选自丁基化羟基苯甲醚、苹果酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、半胱氨酸、硫代乳酸、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、抗坏血酸钠、次磷酸和富马酸。在一些实施方案中,抗氧化剂是一种膳食抗氧化剂,包括但不限于维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和硒。其它额外的试剂可用在制剂中。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0028] 在一些实施方案中,包含(a)环糊精;(b)通式(I)的化合物或其盐或它们的溶剂化物;和(c)载体的制剂是固体制剂。在一些实施方案中,制剂是半固体。在一些实施方案中,制剂是液体。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0029] 还提供了包含氟维司群和环糊精的氟维司群包合络合物和制剂的单位剂型。在一些实施方案中,通式(I)的化合物以每单位固体或半固体剂型约0.1mg至约500mg的量存在,或以液体剂型约0.1mg/mL至约50mg/mL的量存在。在一些实施方案中,通式(I)的化合物以每单位固体或半固体剂型约250mg的量存在,或以液体剂型约25mg/mL的量存在。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0030] 在另一方面,本文所描述的包合络合物是基本上纯的形式。
[0031] 还提供了向个体给予氟维司群包合络合物和制剂的方法,将此类络合物和制剂用于治疗的方法。例如,提供了治疗对或者被认为对抗雌激素疗法和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态的方法,其中所述方法包括向有需要的个体给予包含氟维司群和环糊精的氟维司群包合络合物或制剂,其中氟维司群不与环糊精络合。在一方面,疾病或疾病状态是癌症。癌症可能是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌症、转移性癌症、缓解期癌症(cancer in remission)、复发性癌症、辅药设置中的癌症(cancer in an adjuvant setting)、新辅药设置中的癌症(cancer in a neoadjuvant setting)或激素治疗基本上难治的癌症。在一些实施方案中,癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌癌。在一个变体中,癌症是乳腺癌,例如荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌。在另一方面,疾病或疾病状态是全身性红斑狼疮。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0032] 在特定的方面,提供了在有需要的个体中治疗癌症的方法,其中所述方法包括向所述个体给予有效量的a)环糊精;和b)通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的包合络合物。所述方法也可以使用本文所描述的氟维司群制剂,例如包含a)环糊精;b)通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物;和c)载体(例如,药物可接受的载体)的制剂。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0033] 在一些实施方案中,本文所提供的方法的个体是人,并可以是男性或女性。在一些实施方案中,人患有或者被怀疑患有对或者被认为对抗雌激素治疗和/或ER-下调响应的疾病或状态,例如癌症。在一些实施方案中,个体是患有或怀疑患有激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经后女人。在一些实施方案中,个体是患有或怀疑患有激素受体阳性转移性乳腺癌并且在激素(例如,抗雌激素)治疗之后疾病进展的绝经后女人。在一些实施方案中,人患有或怀疑患有全身性红斑狼疮。
[0034] 在方法的一方面,本文提供的氟维司群包合络合物或氟维司群制剂是向有需要的个体鼻内、口服、舌下、直肠和/或阴道给予。在一些实施方案中,给药剂量中的氟维司群剂量为每单位固体或半固体剂型约0.1mg至约500mg或在液体剂型中约0.1mg/mL至约50mg/mL。
[0035] 在治疗方法的另一方面,例如在有需要的个体中治疗癌症的方法,给予个体有效量的氟维司群包合络合物或制剂与一种另外的药物试剂的组合。在一些实施方
案中,所述另外的药物试剂是抗癌剂。在一些实施方案中,所述另外的药物试剂选自
阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如, )、依西美坦(例如,
)、氨鲁米特(例如, )、伏罗唑(例如, )、福美
司坦(例如, )、法倔唑(例如, )、睾内酯(例如,
)、吉非替尼(例如, )、曲妥单抗(例如, )、埃罗替尼(例
如, )、替吡法尼(例如, )、未络合的氟维司群(例如,
(AstraZeneca Pharmaceuticals LP))和抗氧化剂。理解的是,在本文所
提供的方法的一些变体中,两种或更多种的另外的药物试剂旨在所述方法中使用,例如本文所提供的两种或更多种的抗癌剂。在一些实施方案中,包合络合物和另外的药物试剂同时或依次给药。在一些实施方案中,包合络合物和另外的药物试剂并存(concurrently)给药。包合络合物和另外的药物试剂可通过相同或不同的路径而同时、依次地或以其它方式给药。
[0036] 在一个变体中,所述方法包括给予a)包含环糊精和通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的组合物和/或环糊精和通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的包合络合物,和b)未络合形式的通式(I)化合物。在特定变体中,包含环糊精和通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的组合物和/或环糊精和通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的包合络合物以口服、鼻内、舌下、直肠和/或阴道而给药,并且通式(I)的化合物肌内给药。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0037] 在另一方面,提供的是a)环糊精;和b)通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物的包合络合物用于制备在本文提供的方法中使用的药物的用途,所述方法例如在个体中治疗诸如乳腺癌的癌症的方法。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0038] 在另一方面,提供的是试剂盒,其包括a)环糊精;和b)通式(I)的化合物或其盐或它们的溶剂化物的包合络合物或其制剂。该试剂盒可以还包括使用说明,例如用于治疗对或者被认为对抗雌激素治疗和/或ER-下调响应的疾病或疾病状态的使用说明。在特定变体中,试剂盒包括在癌症或全身性红斑狼疮的治疗中的使用说明。该试剂盒还可以包括另一药物试剂。在一个这样的方面中,提供的试剂盒包括a)环糊精;b)通式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物或其制剂;和c)另外的药物试剂,所述另外的药物试剂选自阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如, )、依西美坦(例如,
)、氨鲁米特(例如, )、伏罗唑(例如, )、福美
司坦(例如, )、法倔唑(例如, )、睾内酯(例如,
)、吉非替尼(例如, )、曲妥单抗(例如, )、埃罗替尼(例
如, )、替吡法尼(例如, )、未络合的氟维司群(例如,
(AstraZeneca Pharmaceuticals LP))和抗氧化剂。当使用未络合的氟
维司群时,在一方面,它被配制在油基载体(例如,花生油、芝麻油、蓖麻油或中性油(例如,
810或 812))中,或在非水性酯溶剂(例如,苯甲酸苄酯、油
酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的混合物或它们的任意组合)和醇(例如,乙醇、苄醇或它们的混合物或它们的任意组合)中。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0039] 在另一方面,提供的是制备通式(I)化合物和环糊精的包合络合物的方法,其包括使通式(I)化合物或其盐或其溶剂化物与环糊精混合。在一些实施方案中,所述方法还包括添加溶剂、混合溶剂或缓冲液到通式(I)的化合物、环糊精和/或它们的混合物中。如果使用溶剂、混合溶剂或缓冲液来形成包合配合物,则在一方面,在包合络合物配制之后除去溶剂、混合溶剂或缓冲液以提供不含或基本上不含溶剂、混合溶剂或缓冲液的包合络合物。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0040] 在另一方面,提供的是制备环糊精和通式(I)化合物或其盐或其溶剂化物的包合配合物的方法,其包括步骤:a)混合通式(I)化合物与环糊精;和b)将适量的溶剂、混合溶剂或缓冲液加入到步骤(a)的混合物中并混合直到形成悬浮液或溶液。在一些实施方案中,步骤(a)还包括:混合合适的聚合物。在一些实施方案中,该方法利用适量的溶剂,例如注射用水(WFI)。在一些实施方案中,该方法利用适量的缓冲液,在一方面,其是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中,该方法利用合适的聚合物,在一方面,其选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和 聚维酮。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0041] 附图简述
[0042] 图1示出氟维司群HPLC校准数据图。
[0043] 图2示出在各种浓度的α-环糊精(ACD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0044] 图3示出在各种浓度的β-环糊精(BCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0045] 图4示出在各种浓度的甲基β-环糊精(MBCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0046] 图5示出在各种浓度的羟丙基β-环糊精(HPBCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0047] 图6示出在各种浓度的磺丁基醚β-环糊精(SBEBCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0048] 图7示出在各种浓度的γ-环糊精(GCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0049] 图8示出在各种浓度的羟丙基γ-环糊精(HPGCD)的存在和不存在下,氟维司群水溶解度数据图。
[0050] 图9示出实验I产生的氟维司群血浆浓度数据图(口服灌胃氟维司群-HPBCD)。
[0051] 图10示出实验II产生的氟维司群血浆浓度数据图(口服灌胃氟维司群-MBCD)。
[0052] 图11示出实验III产生的氟维司群血浆浓度数据图(在没有环糊精(CD)情况下口服灌胃)。
[0053] 图12示出实验I、II和III产生的平均氟维司群血浆浓度数据图(口服灌胃HPBCD、MBCD或在没有CD情况下口服灌胃)。
[0054] 图13示出以5mg/kg剂量口服灌胃氟维司群-HPBCD而产生的氟维司群血浆浓度数据图。
[0055] 图14示出随时间的平均氟维司群血浆浓度的图。
[0056] 图15示出对“普通狗(average dog)”每8小时口服给予氟维司群-HPBCD5mg/kg而产生的血液浓度的模拟(基于指数函数的稳定状态下的平均浓度=26ng/mL。虚线绘制在声称的治疗靶浓度的水平处)。
[0057] 图16示出氟维司群-HPBCD稳定性数据的图(批次1_1,储存在25°C和40°C;T=0至T=24个月)。
[0058] 图17示出氟维司群-HPBCD稳定性数据的图(批次1_2,储存在25°C和40°C;T=0至T=24个月)。
[0059] 图18示出氟维司群-HPBCD稳定性数据的图(批次1_3,储存在2°C;T=0至T=18个月)。
[0060] 图19示出氟维司群-HPBCD稳定性数据的图(批次1_4,储存在2°C;T=0至T=18个月)。
[0061] 图20示出氟维司群-RAMEB稳定性数据的图(批次2_1,储存在2°C;25°C和40°C;T=0至T=18个月)。
[0062] 图21示出氟维司群-RAMEB稳定性数据的图(批次2_2,储存在2°C;25°C和40°C;T=0至T=18个月)。
[0063] 发明详述
[0064] 本发明提供了包括氟维司群和环糊精的包合配合物、试剂盒、制剂和单位剂量。还提供了制备包合络合物的方法以及治疗方法。
[0065] 发明人已经发现,与未络合形式的氟维司群相比,包含氟维司群和环糊精的包合络合物显著地提高氟维司群的水溶解度,这表明这种包合络合物提高了氟维司群的口服、鼻内和/或舌下的生物利用度,并可寻求通过这些剂量路径给予氟维司群的特定用途。与在相同量和相同条件下给予的未络合形式的氟维司群相比,氟维司群包合络合物也可提供卓越的或值得称赞的药代动学,包括更大的C最大和AUC值以及T最大的降低。此外,相比于未络合氟维司群的长效肌内可注射制剂,使用氟维司群的包合配合物可更早实现氟维司群的治疗性血浆水平,这可以给患者特别的好处。
[0066] 缩写和定义
[0067] 除非另有定义或通过上下文清楚地指出,则本文使用的所有的技术和科学术语以及缩写具有与本发明所属的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0068] 如本文所用,术语“包合络合物”或“IC”指的是络合物,其中化合物的基团(例如,氟维司群的基团)至少部分地插入环糊精的腔中(例如,甲基β-环糊精(MBCD)或羟丙基β-环糊精(HPBCD))。包合络合物的插入的化合物认为是与环糊精“络合”。不为包合络合物一部分的化合物认为是“单独的”或“未络合的”。
[0069] 如本文所用,术语“溶解度”指的是参照化合物总量的溶解度(例如,包括络合和未络合形式的化合物的量)。
[0070] 如本文所用,“treatment(治疗)”、“treating(治疗)”或“treat(治疗)”是用于获得有益的或预期的结果、包括临床结果的方法。
[0071] 对于疾病或疾病状态,“延迟”意指推迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或延缓疾病或疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)的一个或多个症状的发展。这种延迟可以具有不同长度的时间,这取决于要治疗的疾病和/或个体的病史。正如本领域的技术人员所显而易见的,事实上,足够的或显着的延迟能够包括预防,因为个体不发展疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)。
[0072] 如本文所用,关于材料的“药物可接受的”是指不是生物学上或其它方面不适合的材料,例如,该材料可以被并入(例如,在制造或给药的时间)到向个体给予的药物组合物中,而不会造成显著的不期望的生物效应。药物可接受的载体或赋形剂优选已符合毒理学和制造测试所需的标准和/或包括在由美国食品和药物管理局制作的非活性成分指南中。
[0073] 术语“有效量”意指这样的量的化合物(例如,氟维司群)或包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)或者包括至少一种前述物质的联合治疗,其在给定的治疗形式中应为有效的。正如在本领域中理解的,有效量可以在一个或多个剂量中,即可能需要单次剂量或多次剂量以达到所需的治疗终点。可以在联合治疗中给予一种或多种其他药物试剂的环境下考虑有效量,并且包合络合物可以认为是以有效量形式来给定,如果当与一种或多种另外的药物试剂依次、同时或连续地给药时,一种或多种期望的或有利的结果可能实现或实现。
[0074] “联合治疗”意指使用第一治疗(例如,氟维司群或其包合络合物)连同第二治疗(例如,外科手术和/或另外的药物试剂)来治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或疾病状态。“连同”另一化合物给药包括在给定的时间周期内通过相同或不同的途径依次、同时或连续的相同或不同的组合物的给药。在一些实施方案中,联合治疗任选地包括一种或多种药物可接受的载体或赋形剂、非药用活性化合物和/或惰性物质。
[0075] 如本文所用,术语“同时给药”意指联合治疗中的第一治疗和第二治疗以不多于约15分钟的时间间隔给药,如不多于约10、5或1分钟中的任一时间间隔。当第一和第二治疗同时给药时,第一和第二治疗可以包含在相同的组合物中(例如,包括第一和第二治疗两者的组合物)或分开的组合物中(例如,第一治疗在一个组合物中而第二治疗包含在另一种组合物中)。当在同时给药的情况中存在时间间隔时(例如,5分钟),第一治疗或第二治疗可以首先给予。
[0076] 如本文所用,术语“依次给药”意指联合治疗中的第一治疗和第二治疗以多于约15分钟的时间间隔给药,例如多于约20、30、40、50、60或更多分钟的任一时间间隔。第一治疗或第二治疗可以首先给予。第一和第二治疗包含在分开的组合物中,其可以包含在相同的或不同的包或试剂盒中。
[0077] 本文所用,术语“并存给药”意指联合治疗中的第一治疗和第二治疗的给药彼此重叠。
[0078] 除非另有说明,关于包合络合物的“基本上纯的”意指包含约或少于约15%杂质的包合络合物配制剂,其中所述杂质意指除氟维司群和环糊精的包合络合物之外的化合物。基本上纯的配制剂包括包含少于约15%杂质的配制剂,例如包含少于约15%、12%、10%、8%、
5%、3%、2%、1%和0.5%的杂质的配制剂。
[0079] 本文关于“约”的值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变体。例如,关于“约X”的描述包括“X”的描述。
[0080] 如本文所用,单数形式“一”,“或”和“该”包括复数项,除非上下文中另有明确规定。
[0081] 理解的是,本文无论在何种情况下用语言“包括”来描述实施方案,同样提供了根据“由...组成”和/或“基本上由...组成”而描述其它类似实施方案。
[0082] 当根据马库什组或其它替代方案的组来描述本发明的方面或实施方案时,本发明不仅包括作为一个整体所述的整个组,而且包括该组的每个单独成员和主组的所有可能的亚组,例如缺乏一个或多个该组成员中的主组。本发明还设想任何组成员中的一个或多个成员的明确排除。
[0083] 包合络合物
[0084] 环糊精(“CD”)是由多种吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖结构,如6、7和8个单元(分别是α-、β-和γ-环糊精)连接在一起形成环。环糊精特征在于圆锥状分子形状并包含相对疏水的中央空腔和亲水的外表面。中央空腔的疏水性质,在某些情况下,赋予环糊精与疏水性“客体”分子形成包合络合物的能力。极性和离子基团一般比弱极性和非离子基团更不能被包括在疏水性空腔中。在这些络合物中,客体分子保持在环糊精“主体”分子的疏水性空腔中。包合络合物可通过若干作用力而稳定,如范德华引力、静电作用和氢键。
[0085] 尽管很多因素影响包合络合物的稳定性,但环糊精分子与客体分子形成包合络合物的能力是两个关键因素的函数。第一是空间的,并取决于环糊精与客体分子或客体内某些关键官能团的大小的相对大小。第二个因素是在系统的不同组分之间的热力学相互作用,所述组分如环糊精、客体和溶剂(当存在时)。
[0086] 主体环糊精内的客体分子的结合不是固定或永久的,而是动态的平衡。参阅,例如Valle,Process Biochemistry,2004,39(9):1033-46 和 Loftsson 等 人,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85(10):1017-25。在环糊精主体中客体分子的包合物可能对暂时被定或被禁锢在主体空腔中的客体分子的物理化学性质产生显著的影响。包合络合物可能产生其它方式无法实现的有益性能,如:高度不溶性客体的溶解度增加;稳定易变化的客体以防止氧化、可见光或紫外光和热的降解;控制挥发和升华;物理隔离不相容的化合物;色谱分离;通过屏蔽味道、难闻气味来修正味道并控释药物。环糊精包合络合物,在某些情况下,可以提供良好的流动性、结合和压制性能以辅助药物制剂(例如,促进片剂压缩)。
[0087] 然而,重要的是,环糊精主体内的客体分子的包合物的作用仍然是不可预知的。例如,尽管已经报道了各种环糊精络合物来提高小分子药物的生物利用度,但也报道了环糊精包合络合物对主体的生物利用度没有影响或事实上降低某些客体化合物的生物利用度。R.Carrier,等人,Journal of Controlled Release,123(2):78-99。环糊精与易变化的化合物的相互作用还可以导致几个结果:环糊精可延迟降解,可以对反应性没有影响,或可加速药物降解。Loftsson等人,supra。此外,也已经报道了与包合络合物形成有关的热力学变量的不可预测性。A.Steffen等人,Chemistry Central Journal,2007,1:29。
[0088] 发现,与未络合形式的氟维司群相比,本文所提供的氟维司群的包合络合物明显提高氟维司群的水溶解度,这表明这样的包合络合物提高氟维司群的生物利用度,并且可以用于氟维司群的口服、鼻内、和/或舌下给药。通过非胃肠外途径的氟维司群给药是重要的,并且可以为患者提供更多方便的、非侵入性的治疗选择,降低与肠胃氟维司群治疗相关的不良副作用的发生率,并提高整体的患者配合度。非肠胃的氟维司群制剂也可对整体治疗结果具有积极的影响。例如,这种制剂可以单独使用,或连同氟维司群肠胃给药一起使用,以实现与目前可用的氟维司群肠胃制剂相比更早的稳态药物水平。此外,用这样的制剂可实现更高剂量水平的氟维司群,这可以提高ER下调,并可以提供额外的治疗益处。
[0089] 本文提供的包合络合物包含氟维司群和环糊精,或它们的盐,或前述的溶剂化物(例如,水合物)。在治疗本文提供的诸如癌症的疾病或疾病状态中,包合络合物可以单独使用或连同另外的药物试剂一起使用。在适合情况下,另外的试剂也可掺入到包合络合物中。例如,包合络合物可包含环糊精和氟维司群与抗氧化剂,所述抗氧化剂本身不是药物试剂但提供了其它好处,例如长时间稳定络合物,而且这不会不利地影响氟维司群包合络合物。也提供了制剂,其包括氟维司群包合络合物和任选的另外的药物试剂或其它试剂,连同载体如药物可接受水性载体。
[0090] 在一些实施方案中,包合络合物是环糊精与氟维司群亚砜A、氟维司群亚砜B或者氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物的包合络合物。在特定的变体中,包合络合物的配制剂是环糊精和基本上纯的氟维司群亚砜A或基本上纯的氟维司群亚砜B的配制剂。在另一个变体中,包合络合物的配制剂是环糊精与氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物的配制剂。
[0091] 在包合络合物中使用的环糊精的实例包括但不限于水溶性未取代的或取代的α-环糊精(ACD)、β-环糊精(BCD)和γ-环糊精(GCD)。可在本文的包合络合物中使用的取代的β-环糊精的实例包括但不限于甲基β-环糊精(MBCD)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)和磺丁基醚β-环糊精(SBEBCD)。可在本文的包合络合物中使用的取代的γ-环糊精的实例包括但不限于羟丙基γ-环糊精(HPGCD)。也可使用环糊精的混合物。例如,也提供了包含氟维司群与两种或三种或四种或更多种环糊精的混合物的制剂。当使用多于一种的环糊精时,它可以是相同的环糊精类别(例如,两种α-环糊精)或不同的化学类别(例如,一种α-环糊精和一种β-或γ-环糊精)。在一个优选实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
[0092] 在一些实施方案中,环糊精是从商业来源获得,包括但不限于在以下商品名出售的环糊精: W6HP(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、W6HP TL(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、 W6Pharma(Wacker
Chemie AG,Munich,Germany)、 W7HP(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
W7HP Pharma(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
W7HP TL(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、 W7M(Wacker Chemie
AG,Munich,Germany)、 W7M Pharma(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
W7M TL(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
W8HP(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、 W8HP Pharma(Wacker
Chemie AG,Munich,Germany)、 HPB(Roquette Pharma,Geneva,IL) 和
(Cydex Pharmaceuticals,Inc.Lenexa,KS)。在一些实施方案中,环糊精是
W7M Pharma。在一些实施方案中,环糊精是 HPB。
[0093] 包合络合物可以包含氟维司群或其盐,或它们的可部分或完全地包含在环糊精分子空腔中的溶剂化物(例如水合物或醇化物)。因此,一种或多种环糊精分子可与每个氟维司群分子相关。络合物可以以各种摩尔比存在,这可取决于络合物形成过程中的各种物理因素,并且是转变的而且在形成过程中变化。
[0094] 在一些实施方案中,氟维司群完全地包含在环糊精分子空腔中。在一些实施方案中,氟维司群部分地包含在环糊精分子空腔中。在包合络合物的一些实施方案中,氟维司群与环糊精的摩尔比为约1:1至约1:300;约1:1至约1:150;约1:1至约1:100;约1:1至约1:50;约1:1至约1:25;约1:1至约1:10;约1:1至约1:5;约1:1至约1:4;约1:1至约
1:3;约1:1至约1:2.5;和约1:1至约1:2,或约为1:1、1:2和1:3。
[0095] 本文所描述的包合络合物可增加氟维司群的溶解度。在一个方面,提供用于提高氟维司群在水中的溶解度的方法,其包括使氟维司群与环糊精络合。在一些实施方案中,氟维司群包合络合物中的氟维司群在20°C去离子水中的溶解度比未络合形式的氟维司群的溶解度至少高约10倍。在一些实施方案中,与未络合形式的氟维司群的溶解度相比,氟维司群包合络合物使氟维司群的溶解度增加了至少约或约:10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、250倍、500倍、750倍、1000倍、1500倍、2000倍、3000倍或4000倍。
[0096] 在一些实施方案中,未络合的氟维司群存在于油基载体中(例如,花生油、芝麻油、蓖麻油或中性油(例如, 810或 812)),或在非水性酯溶剂(例如,苯甲酸苄酯,油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯,棕榈酸异丙酯,或它们的混合物或它们的任意组合)和醇(例如,乙醇、苄醇、或它们的混合物或它们的任意组合)中。在一些实施方案中,未络合的氟维司群从商业来源获得,包括但不限于以商品名 出
售的氟维司群制剂。
[0097] 本文所描述的包合络合物可提供氟维司群的改进的药代动力学性质。药代动力学性质的这种变化可能导致期望的治疗效果,例如更快的治疗效果起效和/或更少拖延和/或减少氟维司群治疗对疾病或疾病状态所提供的作用(例如,癌症或全身性红斑狼疮)。
[0098] 本文所描述的包合络合物可导致增加的氟维司群的口服生物利用度。在一些实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群口服生物利用度比在相同条件下的单独的氟维司群的口服生物利用度高至少约或约:2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。提供了与在相同条件下的未络合的氟维司群给药相比,使氟维司群口服生物利用度增加了至少约或约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、
40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%的方法,此类方法包括以包含氟维司群和环糊精的包合络合物的形式给予氟维司群。
[0099] 生物利用度的评估和比较可以使用本领域已知的标准技术来确定(例如,测量AUC(氟维司群包合络合物)/AUC(未络合的氟维司群)×100)。在一些这样的实施方案中,用于评估与未络合形式的氟维司群相比、氟维司群包合络合物的生物利用度的增加量的条件包括在载体中并在室温下,口服或鼻内给予:约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL的氟维司群(以合适的络合或未络合形式)。在一些实施方案中,氟维司群可以在存在或不存在缓冲液的情况下在室温下在水溶液中(例如,WFI)给予。
[0100] 当与在相同条件并通过相同途径而给予的一定量的未络合形式的氟维司群相比时,在以包合络合物形式给予相同量的氟维司群之后,本文所描述的包合络合物可导致氟维司群的C最大增加。当与通过不同给药途径来给予一定量的未络合形式的氟维司群相比时,以包合络合物形式给予相同量的氟维司群之后,本文所描述的包合络合物也可导致氟维司群的C最大增加。例如,当与肌内注射剂形式给予一定量的未络合形式的氟维司群相比,以与环糊精的包合络合物形式通过口服和/或鼻内给予相同量的氟维司群时,氟维司群的C最大可以增加。在一些实施方案中,在向个体口服给予氟维司群包合络合物之后,本文所描述的包合络合物可在约3小时内导致氟维司群的C最大增加。在一些实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群C最大比在与包合络合物相同的条件下以相同量给予的未络合氟维司群的C最大高至少约或约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、40、50、60、70、80、90或100倍。在一些这样的实施方案中,所述条件包括在室温下在水溶液中(例如,WFI)口服或鼻内给予约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL的氟维司群(以适当的络合或未络合的形式)。还提供了根据本文说明书的增加C最大的方法。
[0101] 本文所描述的包合络合物可导致给药之后氟维司群的T最大下降。在一些实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物中的氟维司群的T最大比在相同条件下单独给予氟维司群的T最大低至少约或约:2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。与通过不同给药途径以未络合形式给予一定量的氟维司群相比,在给予包合络合物形式的相同量的氟维司群之后,本文所描述的包合络合物也可导致T最大的降低。
例如,当与肌内注射剂形式给予一定量的氟维司群相比时,以与环糊精的包合络合物形式口服和/或鼻内给予相同量的氟维司群时,氟维司群的T最大可以降低。以包合络合物形式口服和/或鼻内给予一定量的氟维司群的T最大值可以比以肌内注射剂形式给予相同量的未络合的氟维司群所得到的T最大低至少约或约:2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、
50%、60%、70%、80%或90%。在一些这样的实施方案中,所述条件包括在室温下在水溶液(例如,WFI)中口服或鼻内给予约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约
30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL的氟维司群(以适当的络合或未络合的形式)。还提供了根据本文说明书的降低T最大的方法。
[0102] 本文所描述的包合络合物可导致氟维司群的治疗起效时间减少,以致与以未络合形式给药的氟维司群相比,使用氟维司群包合络合物时的治疗效果更早出现。在一实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群治疗起效时间比在相同条件下以相同量给予的未络合的氟维司群的治疗起效时间减少了至少约或约:2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。在其它实施方案中,与肌内注射剂形式给予一定量的未络合的氟维司群的治疗起效时间相比,氟维司群的包合络合物使氟维司群治疗起效时间减少至少约或约:2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、
70%、80%或90%。在一方面,通过口服或鼻内给药来提供氟维司群包合络合物。在一些这样的实施方案中,所述条件包括在室温在水溶液(例如,WFI)中口服或鼻内给予约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL或约
50mg/mL的氟维司群(以适当的络合或未络合的形式)。还提供了根据本文说明书的减少氟维司群治疗起效时间的方法。
[0103] 在一些实施方案中,包含氟维司群和环糊精的包合络合物是基本上纯的形式。在一个变体中,提供基本上纯的包合络合物的配制剂,其中所述配制剂包含约为或少于约:15%、12%、10%、8%、5%、3%、2%、1%和0.5%的杂质。
[0104] 本文所描述的包合络合物、其制剂和方法包括所有的盐和溶剂化物的形式。例如,包合络合物可包含通式(I)的化合物和/或其盐。包合络合物也可包含通式(I)的化合物的溶剂化物或其盐。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量的量的溶剂,并通常在结晶过程中形成。在一方面,溶剂是水并且溶剂化物是水合物。在另一方面,溶剂是醇并且溶剂化物的醇化物。在一些实施方案中,本文所描述的包合络合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式而存在。包合络合物还可包括水合形式或盐形式。
[0105] 制备方法
[0106] 还提供了制备本文所描述的包合络合物的方法。在某些情况下,包合络合物可根据组分之间的液态、固态或半固体状态的反应而制备。这可通过在合适的溶剂或溶剂混合物中溶解环糊精和氟维司群而完成。如果需要,如此得到的包合络合物可以随后通过结晶、蒸发喷雾干燥冷冻干燥而分离。在固态方法中,这两种组分可被筛选以使颗粒尺寸均匀并充分混合,这时,它们可以在具有任选的加热、筛选和均质化的高能磨机中研磨。在半固体状态中,两种组成可以在少量合适的溶剂的存在下进行混炼,并且如此形成的络合物被烘箱干燥、过筛并均质化。液态反应通常提供反应完整性的最佳条件。
[0107] 在一个方面,提供了通过混合氟维司群与环糊精来制备包含氟维司群和环糊精的包合络合物的方法。在一些实施方案中,该方法还包括向氟维司群、环糊精和/或其混合物添加溶剂、混合溶剂或缓冲液。
[0108] 在氟维司群包合络合物的制备中,可以向氟维司群和环糊精的固体混合物直接添加合适量的溶剂、混合溶剂或缓冲液。或者,溶剂、混合溶剂或缓冲液可加入到氟维司群或者环糊精中,然后添加到氟维司群和环糊精的另一个中。在一些实施方案中,溶剂、混合溶剂或缓冲液可独立加入到氟维司群与环糊精的每一个中,然后组合氟维司群和环糊精。
[0109] 在一方面,制备氟维司群和环糊精的包合络合物的方法包括以下步骤:(a)混合氟维司群和环糊精;和(b)添加合适量的溶剂、混合溶剂或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成悬浮液或溶液。
[0110] 在一些实施方案中,使用缓冲液。例如,用于鼻内给药的包含氟维司群包合络合物的制剂在一方面还包含如本文所详述的缓冲液。合适的缓冲液包括但不限于磷酸盐缓冲液(例如,磷酸盐-柠檬酸盐),邻苯二甲酸氢钾缓冲液和乙酸盐缓冲液。在一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液,在一些实施方案中,所添加的缓冲液和/或得到的悬浮液或溶液具有的pH为约1.0、2.0和3.0至约8.0、9.0或10.0;约3.0至约8.0、约4.0至约6.0、约4.5至约5.5;或pH大于、小于或约为1.0、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、
7.0、7.5、8.0、9.0或10.0。在一方面,用于鼻内给药的包含氟维司群包合络合物的制剂包含缓冲液并且制剂具有约5.0至约8.0的pH。在一些实施方案中,使用溶剂。溶剂在一
方面是有机溶剂或水。合适的有机溶剂是本领域技术人员已知的,并且包括但不限于低链醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)和丙酮。在一些实施方案中,溶剂是极性溶剂,例如水(例如,ddH2O)、甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中,使用混合溶剂。混合溶剂在一方面包括有机溶剂或水。在一方面,混合溶剂是水和有机溶剂的混合物。合适的溶剂、混合溶剂或缓冲液包括100%的ddH2O,或者ddH2O或缓冲液连同乙醇或甲醇(1-99%)。用于优化氟维司群和环糊精的包合络合物制备的溶剂、混合溶剂或缓冲液的各种组合可以根据本文所述方法由本领域技术人员来确定。
[0111] 对于制备氟维司群和环糊精的包合络合物的方法,氟维司群可以与环糊精以约0.2:1至约1:300的摩尔比混合。在一些实施方案中,摩尔比为约0.5:1至约1:150、或约
1:1至约1:75、或约1:1至约1:50、或约1:1至约1:25、或约1:1至约1:10、或约1:1至约
1:5、或约1:1至约1:3、或约1:1至约1:2,或者约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6和1:7。
[0112] 在制备包合络合物的方法的一些实施方案中,溶剂、混合溶剂或缓冲液被加热至小于、大于或约为:25°C、30°C、35°C、40°C、45°C、50°C、55°C、60°C、65°C、75°C或80°C(例如,在混合前、混合期间和/或混合后)。在加入到氟维司群和/或环
糊精之前和/或之后,可以加热溶剂、混合溶剂或缓冲液。在一些实施方案中,将溶剂、混合溶剂或缓冲液加热到高于优选温度,持续小于、大于或约为:0.1hr、0.2hr、0.3hr、0.5hr、
0.75hr、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、7hr、10hr、15hr、24hr、36hr或48hr。
[0113] 在氟维司群与环糊精之间的包合络合物形成过程中,可添加合适的聚合物,其可增强氟维司群和环糊精包合络合物的溶解度和/或络合能力。因此,在制备包合络合物的方法的一些实施方案中,混合氟维司群和环糊精的步骤还包括混合合适的聚合物。合适的聚合物包括,例如,聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚维酮以及它们的衍生物。在一些实施方案中,合适的聚合物是水溶性聚合物。
[0114] 在制备包合络合物的方法的一些实施方案中,在形成悬浮液或溶液之后,所述混合持续至少约为:0.1hr、0.2hr、0.3hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、10hr、24hr、36hr或48hr。在制备包合络合物的方法中,如果向溶剂、混合溶剂或缓冲液施加热量,则所描述的组分混合可以发生在施加所述热量之前、同时和/或之后。
[0115] 在一些实施方案中,制备包合络合物的方法还包括用于干燥从步骤a)混合氟维司群和环糊精和b)向所述混合物添加适量的溶剂、混合溶剂或缓冲液而得到的产物的步骤。在一些实施方案中,干燥包括蒸发。在一些实施方案中,蒸发发生时间大于、小于或约为:0.1hr、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、5hr、10hr、1天或5天。在一些实施方案中,蒸发在真空下进行(例如,少于约0.75atm、0.5atm或0.25atm)。在一些实施方案中,蒸发在大气压下进行。在一些实施方案中,干燥包括干热。在一些实施方案中,干燥包括喷雾干燥。在一些实施方案中,干燥包括冷冻干燥。在一些实施方案中,干燥包括喷雾粒化。
[0116] 在一方面,提供了制备氟维司群和环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并剧烈混合直到形成糊或浆;(c)若需要,继续混合并进一步添加溶剂(例如,水)、混合溶剂或缓冲液以维持糊或浆的稠度,持续合适的时间段以形成包合络合物;和(d)干燥步骤(c)的产物。在步骤(b)的一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)和(c)期间添加的溶剂。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液加热至约60°C。在一些实施方案中,混合优选持续多于0.2小时的时间段。在一些实施方案中,在约60°C下进行剧烈混合直到形成糊或浆。
[0117] 在另一方面,提供了制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成浆、悬浮液或溶液;和(c)通过在一段时间内蒸发水来使包合络合物形成。在步骤(b)的一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且缓冲液pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)期间添加的溶剂。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液被加热至约60°C。在步骤(c)的一些实施方案中,施加热量以增加蒸发速率。在一些实施方案中,蒸发在40°C下进行。在一些实施方案中,步骤(c)中的蒸发发生时间多于约1小时。在一些实施方案中,蒸发在真空下进行。
[0118] 在另一方面,提供了制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成浆、悬浮液或溶液;和(c)喷雾干燥所述浆、悬浮液或溶液以得到固体药物-环糊精包合络合物。在一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且缓冲液pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)期间添加的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液被加热至约
60°C。
[0119] 在另一方面,提供了制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成溶液;和(c)冷冻干燥溶液以得到固体药物-环糊精包合络合物。在一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且缓冲液pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)期间添加的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液被加热至约60°C。
[0120] 在另一方面,提供了制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成浆、悬浮液或溶液;(c)向浆、悬浮液或溶液添加非活性药物赋形剂,并继续混合,和(d)喷雾粒化所述浆、悬浮液或溶液以获得固体颗粒,所述固体颗粒适于配制成含有固体药物-环糊精包合络合物的口服制剂。在一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且缓冲液pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)期间添加的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液被加热至约60°C。用于根据步骤(c)制备口服制剂而包括的非活性药物赋形剂可包括本领域常用的和/或本文所描述的那些常用的药物赋形剂。
[0121] 在另一方面,提供了制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)在有或没有合适的聚合物的情况下,混合适量的氟维司群和环糊精,(b)添加适量的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液到步骤(a)的混合物中,并混合直到形成溶液;(c)制备液体口服或鼻内制剂。非活性药物赋形剂可加入到含有液体药物-环糊精包合络合物的溶液中。在一些实施方案中,缓冲液是磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液而且缓冲液pH约为5。在一些实施方案中,加热在步骤(b)期间添加的溶剂、混合溶剂和/或缓冲液。在一些实施方案中,其中溶剂、混合溶剂或缓冲液是去离子水和/或缓冲液,去离子水和/或缓冲液被加热至约60°C。用于根据步骤(c)制备液体口服或鼻内制剂而包括的非活性药物赋形剂可包括本领域常用的和/或本文所描述的那些常用的药物赋形剂。
[0122] 在上述用于制备氟维司群与环糊精的包合络合物的方法的一些实施方案中,任一大于约10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%的氟维司群为络合形式。
[0123] 本文还提供了通过任一前述过程而获得的产物。
[0124] 制剂
[0125] 通过将所描述的包合络合物与至少一个或多于一个的本领域已知的在本文所述的治疗方法、给药方法和剂量方案中使用的药物可接受的载体、赋形剂、稳定剂和/或其它试剂的任意组合相结合,从而,本文所描述的包合络合物(例如,氟维司群与环糊精的包合络合物)可用于制备组合物或制剂,例如药物组合物或制剂。药物可接受的载体可包括,例如本领域技术人员已知的适合给予个体(例如,人)的溶剂、混合溶剂、配位剂、填充剂、稳定剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、pH-调节剂、等渗调节剂、佐剂、粘合剂等。也可以考虑两个或多个载体的组合。
[0126] 如本文所描述,药物可接受的载体和任何另外的组分应适于特定剂型的预定给药途径(例如,口服、非肠胃、鼻内或舌下)。本领域技术人员将会认识到这种适合性,特别是根据本文提供的教导。根据待治疗的疾病状况、待给予的化合物的量、个体的状况和基于本文提供的教导对本领域技术人员而言是显而易见的其它变量,可以改变或调整制剂。包合络合物可配制为例如固体、半固体和液体剂型,如片剂、丸剂、散剂、液体溶液或悬浮液、栓剂、可注射的和不熔(infusible)的溶液和喷雾剂。优选的形式取决于期望的给药方式和治疗应用。下面的制剂、添加剂和方法仅仅是示例性的,并且不以任何方式进行限制。
[0127] 本文描述的氟维司群可与环糊精一起配制并且可包括一种或多种对本文包合络合物而描述的有利性质(例如,增加的溶解度)。在一些实施方案中,在环糊精存在下,氟维司群是未络合的形式。在一些实施方案中,提供了络合和未络合形式的氟维司群与环糊精的混合物(例如,络合的氟维司群与未络合的氟维司群的混合物的摩尔比分别大于、小于、或为约1:300、1:150、1:75、1:50、1:25、1:20、1:15、1:10、1:7.5、1:5、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1.、50:1、100:1、150:1或300:1)。因此,在一方面,提供包含氟维司群、环糊精和载体的制剂,在一些实施方案中,制剂包含有效量的氟维司群、环糊精和载体。制剂可包含的环糊精与氟维司群的摩尔比为大于、小于、或为约1:1、2:1、
3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1或300:1。此外,包含氟维司群、环糊精和载体的制剂以本文针对包合络合物制剂所描述的任何方式而进一步配制,并且可以用于本文针对包合络合物和/或包合络合物制剂而描述的任何方法以及在本文针对包合络合物和/或包合络合物制剂而描述的任何剂量下使用(例如,治疗疾病状态,例如癌症或全身性红斑狼疮)。这些制剂也可以提供如本文所描述的与在相同条件下给予的未络合氟维司群相比的改进的药代动力学性质(例如,生物利用度、C最大、T最大和起效时间)。
[0128] 在一些实施方案中,包含氟维司群和环糊精、氟维司群与环糊精的络合物、或它们的混合物的制剂是无菌制剂。
[0129] 与本文所描述的包合络合物(例如,氟维司群与环糊精的包合络合物)一起使用的添加剂包括例如一种或多种赋形剂(例如,一种或多种赋形剂)、抗氧化剂(例如,一种或多种抗氧化剂)、稳定剂(例如,一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如,一种或多种防腐剂,包括抗微生物防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如,一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、等渗调节剂(例如,一种或多种等渗调节剂)、增稠剂(例如,一种或多种增稠剂)、悬浮剂(例如,一种或多种悬浮剂)、结合剂(例如,一种或多种结合剂)、增粘剂(例如,一种或多种增粘剂)、甜味剂(例如,一种或多种甜味剂)等,所述添加剂单独与所述包合络合物一起使用或连同一种或多种另外的药物试剂一起使用,条件为另外的组分是药物可接受的。在一些实施方案中,该制剂可包括如本文所述的两个或更多个另外的组分的组合(例如,2、3、4、5、6、7、8或更多个另外的组分)。
[0130] 在一些实施方案中,抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸钠、次磷酸和富马酸。在一些实施方案中,抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、抗坏血酸钠和次磷酸。
[0131] 在一些实施方案中,抗氧化剂是膳食抗氧化剂,包括但不限于,维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和硒。
[0132] 在一些实施方案中,所述添加剂包括:加工助剂和药物递送改性剂和促进剂,例如,磷酸,硬脂酸镁,滑石,单糖,二糖淀粉,明胶,纤维素,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,葡萄糖,聚乙烯吡咯烷酮,低熔点蜡,离子交换树脂等,及其任意的两种或多种的组合。其它合适的药物可接受的赋形剂描述在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(雷明顿药理学),Mack Pub.Co.,New Jersey,第18版(1996),HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL
EXCIPIENTS(药用赋形剂手册),Pharmaceutical Press and American Pharmacists
Association(医药出版社和美国药剂师协会),第5版(2006)和REMINGTON:THE
SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(雷 明 顿:药 学 科 学 和 实 践 ),Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,第20版(2003)和第21版(2005)。
[0133] 适合于口服给药的制剂可包括例如,(a)液体溶液,如溶解在稀释剂中的有效量的氟维司群或环糊精包合络合物,所述稀释剂如水、盐水或其它可吸收的液体如橙汁,(b)胶囊、小药囊(sachet)或片剂,各自含有预定量的固体或颗粒形式的氟维司群或其包合络合物,(c)在合适的液体中的悬浮液,(d)合适的乳剂,和(e)散剂。片剂形式可以包括一种或多种乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药物相容的赋形剂。锭剂形式可以包括在调味剂中的氟维司群或其包合络合物,所述调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶,以及糖果锭剂包含在惰性基质中的氟维司群或其包合络合物,所述惰性基质例如包含除活性成分之外的本领域已知赋形剂的明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶、乳剂、凝胶等。口服制剂可包括任何合适的剂量,其包括本文所述的那些,例如:每单位剂量约0.1mg、1mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、
50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg的氟维司群。如下面所述,该制剂可用于治疗疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)。用于口服给药的固体剂型可以是对治疗癌症特别有用的。
[0134] 包合络合物可以封装在硬或软的胶囊中,可以压缩成片剂,或可以并入饮料或食品,或以其它方式并入饮食。胶囊可以通过将包合络合物与惰性药物稀释剂混合,并将混合物插入到适当大小的硬明胶胶囊中来配制。如果需要软胶囊,则包合络合物的浆、悬浮液或溶液可以由机器封装入明胶胶囊。
[0135] 用于口服给药的液体剂型可以包括药物可接受的溶液、悬浮液、糖浆剂和含有本领域常用的惰性稀释剂如水或缓冲液的酏剂。这样的制剂也可包含佐剂,如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、抗氧化剂、防腐剂(如,抗微生物防腐剂)、增强剂(例如,增粘剂)、甜味剂、调味剂和香味剂。用于口服给药的包合络合物的液体剂型可以是对治疗癌症特别有用的。
[0136] 要理解的是,当使用包含氟维司群环糊精的包合络合物的制剂时,其中所述制剂还包括另外的试剂,其可以是另外的药物试剂或其它试剂,可以以降低另外的试剂可能对氟维司群环糊精包合络合物的不利影响的数量和严重程度的方式来采用另外的试剂。例如,虽然另外的试剂可能会给予包含氟维司群环糊精包合络合物的制剂益处,但这样的试剂也可能有潜力取代包合络合物中的氟维司群,或以其它方式妨碍或降低氟维司群包合物的质量。这种试剂可能仍然赋予好处,但如果使用减少的量,则可减少或避免它们的不利后果。或者,可选择另外的试剂以至于另外试剂或其组合不太可能不利地影响包合络合物。
[0137] 适于非肠胃给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液,其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接收者的血液兼容的溶质;以及水性和非水性的无菌悬浮液,其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。该制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中,例如安瓿和小瓶,并且可以存储在冷冻干燥(冻干)的条件下,仅需要加入无菌液体(例如,注射用水)以在使用前立即重组。临时注射溶液和悬浮液可由先前所描述类型的无菌散剂、颗粒和片剂来制备。
[0138] 根据已知技术,使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂,可以配制注射配制剂(例如,无菌注射水性或油性悬浮液)。无菌注射配制剂也可以是在无毒的非肠胃可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如,在丙二醇中的溶液。无菌注射配制剂也可以是在给药前要使用可接受的介质而重组的无菌散剂。其中,可以采用的可接受的介质和溶剂是水、林氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,也可以采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此,可以采用任何温和的固定油,包括合成的单或双甘油酯。此外,脂肪酸如油酸可用在注射配制剂中。
[0139] 液体形式的包合络合物制剂(用于口服给药、非肠胃给药、鼻内给药或其它方式)可以具有的pH值的范围为约1.0至约10.0,包括例如pH值范围为:约5.0至约8.0、约5.0至约7.0、约5.0至约6.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0。在一些实施方案中,组合物的pH被配制成不小于约6、5或4,包括例如pH为:约8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5或4。通过加入合适的等渗调节剂,如甘油,可以使该制剂为与血液等渗的。
[0140] 包合络合物也可以配制用于吸入给药。包含包合络合物的适于气溶胶给药的制剂可包括例如,水性和非水性等渗无菌溶液,其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质;以及水性和非水性无菌悬浮液,其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂,上述物质为单独的或与其它可以制成通过吸入而给药的气溶胶制剂的合适组分相结合。这些气溶胶制剂可放入到加压可接受的推进剂中,如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以配制成用于例如在雾化器喷雾器中的非压力配制剂的药物。
[0141] 包合络合物也可以配制为用于直肠给药的栓剂形式。这些可以通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂混合而制备,所述赋形剂在室温下是固体,但在直肠温度下是液体,因此将在直肠融化以释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0142] 包合络合物也可配制用于外用给药,特别是当治疗靶点包括外用施用容易接近的区域或器官时,包括眼部、皮肤或低位肠道的疾病。合适的外用制剂对于这些区域或器官的每一是易于制备的。
[0143] 低位肠道的外用给药可以用直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠制剂来实现。也可使用外用透皮贴剂
[0144] 本发明还提供包含本文所述的包合络合物和制剂的单位剂型。这些单位剂型可以储存在合适的以单个或多个单位剂型计的包装中,并且也可以进一步灭菌并密封。例如,所述药物制剂(例如,药物制剂的剂量或单位剂型)可以包括(i)氟维司群与环糊精的混合物,和/或其包合络合物,和(ii)药物可接受的载体。在一些变体中,在制剂内的氟维司群的量是下列任一范围:约0.1mg-约50mg、约1mg-约50mg、约5mg-约50mg、约20mg-约50mg、约50mg-约100mg、约100mg-约125mg、约125mg-约150mg、约150mg-约175mg、约175mg-约200mg、约200mg-约225mg、约225mg-约250mg、约250mg-约300mg、约300mg-约350mg、约
350mg-约400mg、约400mg-约450mg、约450mg-约500mg、约500mg-约550mg、约550mg-约
600mg、约600mg-约650mg、约650mg-约700mg、约700mg-约750mg、约750mg-约800mg。在一些实施方案中,制剂(例如,剂量或单位剂型)内的氟维司群的量为约1mg-约500mg,例如:
约5mg-约250mg、约20mg-约400mg或约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、
400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg。在一些这样的实施方案中,制剂可以包含环糊精与氟维司群的摩尔比为大于,小于,或为:约1:1、2:1、3:1、4:1、
5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1或300:1。例如,在一些实施方案中,其中制剂内的氟维司群的量是约1mg-约800mg,例如:约5mg-约700mg、20mg-约500mg或约 20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、
550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg,制剂中的环糊精的量可以是约5mg-约2500mg,例如:约15mg-约1500mg、约30mg-约750mg、约60mg-约300mg、约100mg-约200mg或约
60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg。在一些实施方案中,载体适于非肠胃给药(例如,静脉给药)。在一些实施方案中,载体适于肌内给药。在一些实施方案中,载体适于口服给药。在一些实施方案中,载体适于鼻内给药。在一些实施方案中,载体适于舌下,直肠给药或阴道给药。在一些实施方案中,氟维司群的包合络合物是包含在制剂中的用于治疗疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)的唯一药物活性剂。
[0145] 在一些实施方案中,提供了用于治疗癌症或全身性红斑狼疮的剂型(例如,单位剂型),其包括(i)氟维司群与环糊精的混合物,和或其包合络合物,其中氟维司群的量为每单位剂量约0.1mg-约500mg,和(ii)药物可接受的载体。在一些实施方案中,单位剂型中的氟维司群的量包括:约0.1mg、1mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、
150mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、
700mg、750mg或800mg的氟维司群。
[0146] 在一些实施方案中,提供了本文所述的包含配位剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种的包合络合物的制剂。所述配位剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂或助流剂可选自表1中所列的成分。在一些实施方案中,制剂可含有零个、一个或一个以上的来自表1中每个使用类别的成分。制剂可另外含有其它的未在表1中列出的配位剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。制剂也可含有不为配位剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂或助流剂的另外的成分。
[0147] 表1
[0148]
[0149]
[0150] 示例性制剂示于表2中。
[0151] 表2
[0152]
[0153] 在一些实施方案中,配位剂、填料、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂或助流剂以表3所示的每片剂的量而存在。
[0154] 表3
[0155]成分 每片剂的量
配位剂 1-200mg
填充剂/稀释剂 100-200mg
成粒剂 1-50mg
崩解剂 1-50mg
润滑剂 1-10mg
助流剂 5-30mg
[0156]
[0157] 在一些实施方案中,包合络合物配制成片剂,其包含表4所示的每片剂的量的氟维司群和环糊精以及表4所示的每片剂的量的表4所列的一种或多种另外的成分。
[0158] 表4
[0159]
[0160]
[0161] 在一些实施方案中,提供了本文所描述的包合络合物的制剂,其包含介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂、甜味剂、调味剂或着色剂中的一种或多种。所述介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂、甜味剂、调味剂或着色剂可选自表5所列的成分。在一些实施方案中,制剂可以包含来自表5的每个使用类别的零个、一个或一个以上的成分。制剂可另外含有表5未列出的另外的介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂、甜味剂、调味剂或着色剂。制剂也可含有不是介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂、甜味剂、调味剂或着色剂的另外的成分。在一些实施方案中,本文所描述的制剂是口服制剂。
[0162] 表5
[0163]
[0164]
[0165] 示例性的制剂(例如,口服制剂)示于表6中。
[0166] 表6
[0167]
[0168]
[0169] 在一些实施方案中,提供了本文所描述的包合络合物的制剂,其包含介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂中的一种或多种。所述介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、增粘剂可选自表7所列的成分。在一些实施方案中,制剂可以包含来自表7的每个使用类别的零个、一个或一个以上的成分。制剂可另外含有表7未列出的另外的介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂和增粘剂。制剂也可含有不是介质、悬浮剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂或增粘剂的另外的成分。在一些实施方案中,本文所描述的制剂是鼻内制剂。
[0170] 表7
[0171]
[0172]
[0173] 示例性的制剂(例如,鼻内制剂)示于表8中。
[0174] 表8
[0175]
[0176]
[0177] 试剂盒
[0178] 还提供了包含用于治疗对氟维司群响应的疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)的材料的试剂盒。该试剂盒可以包含氟维司群和环糊精的包合络合物,并任选地包括使用说明(例如,制备和/或给予包含包合络合物的制剂的说明)。也可以附上详述制剂的可能副作用的信息,以及任何其它相关信息。该说明可以为任何合适的格式,包括但不限于印刷制品、录像带、计算机可读磁盘、光盘或基于网络的说明。
[0179] 在一方面,提供了用于治疗患有或易感本文中所述的一种或多种疾病状态的个体的试剂盒,其包括第一容器,以及使用说明,所述第一容器包括含本文公开包合络合物的制剂的剂量。所述容器可以是在本领域中已知的并适于储存和递送静脉内的、鼻内的或口服的制剂的任一种容器。在某些实施方案中,所述试剂盒还包括包含药物可接受的载体、稀释剂、佐剂等的第二容器,以用于制备向个体给予的制剂。
[0180] 在一些实施方案中,试剂盒包括带有标签的容器。合适的容器包括例如,瓶、小瓶和试管。容器可以由各种材料、诸如玻璃或塑料形成。容器可以容纳包含氟维司群和环糊精的包合络合物。在一些实施方案中,容器还可以包含一种或多种另外的药物试剂(例如,抗癌剂)。容器上的标签可以指明包合络合物或制剂用于治疗或抑制对氟维司群响应的疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮),并且也可以指明用于体内使用的指示,如本文所描述的那些。
[0181] 试剂盒可以还包括从商业和用户的度所需要的其它材料,包括其它的缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和附有用于执行本文所述任何方法的说明的包装说明书。在一些实施方案中,试剂盒包括上述容器和包含缓冲液的第二容器。
[0182] 试剂盒可以包括用于与本文所述制剂一起使用的另外的药物试剂。在一方面,所述另外的药物试剂是未络合形式的氟维司群,例如以产品 (AstraZenecaPharmaceuticals LP)的形式。在一些变体中,另外的药物试剂可以是用于治疗对氟维司群响应的疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)的一种或多种药物。在一些变体中,另外的药物试剂可以是用于治疗一种或多种使用本文所述包合络合物导致的副作用的一种或多种药物。这些试剂可以以分开的形式提供或与本文所述络合物混合的形式来提供,条件是这样的混合不减少本文所述的药物试剂或制剂的有效性并且与给药途径相匹配。同样地,试剂盒可以包括用于辅助治疗的另外的试剂或本领域技术人员已知的有效治疗或预防本文所述疾病状态的其它试剂。
[0183] 在一些实施方案中,另外的药物试剂是抗癌剂。在一些实施方案中,抗癌剂是芳香酶抑制剂(Al),其包括但不限于阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如,)、依西美坦(例如, )、氨鲁米特( )、伏罗唑(例
如, )、福美司坦(例如, )、法倔唑(例如, )或睾
内酯(例如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制
剂,包括但不限于吉非替尼(例如, )、曲妥单抗(例如, )或埃
罗替尼(例如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是法呢基转移酶抑制剂,包括
但不限于替吡法尼(例如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是未络合的氟
维司群,例如作为肌内注射剂而给药的未络合的氟维司群(例如, )。在一
些实施方案中,抗癌剂是抗氧化剂,包括但不限于,维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和硒。
[0184] 在一些实施方案中,抗癌剂选自阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如, )、依西美坦(例如, )、氨鲁米特(例如,
)、伏罗唑(例如, )、福美司坦(例如, )、法倔唑(例如,
)、睾内酯(例如, )、吉非替尼(例如, )、曲妥单
抗(例如, )、埃罗替尼(例如, )、替吡法尼(例如,
)、未络合的氟维司群(例如, )和抗氧化剂(例如,维
生素E、维生素C、β-胡萝卜素和硒)。
[0185] 试剂盒也可以提供包含足够剂量的本文所述的化合物(包括其制剂)来为个体、例如需要这样治疗的人提供有效的治疗,持续延长的时间,例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9个月或更长时间。
[0186] 试剂盒可包括如本文所述的以单位剂型或以多次使用形式包装的组合物。试剂盒也可以包括多个单位的单位剂型。试剂盒可用于本文描述的任何方法,包括例如,治疗患有本文所述疾病状态的个体,或延迟本文所述的疾病状态。在某些实施方案中,试剂盒可包括剂量量的至少一种本文所公开的制剂。试剂盒也可包括用于递送其制剂的工具,诸如注射器、吸入器、鼻内喷雾器、贴剂或其它此类设备。
[0187] 使用方法
[0188] 本文所描述的包含氟维司群和环糊精的包合络合物、其制剂以及包含未络合的氟维司群和环糊精的制剂,或它们的混合物,可以用于治疗被认为对或者对氟维司群治疗响应的适应症(例如,癌症和全身性红斑狼疮)。在一些实施方案中,提供在有需要的个体中治疗癌症的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂。
[0189] 对于本文的目的,在治疗中的有益的或预期的结果包括但不限于,下列中的一个或多个:减轻由疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)造成的一种或多种症状、减少疾病的程度、稳定疾病状态、延迟或减缓的疾病状态的进展,逆转疾病状态的进展或严重程度、改善疾病状态、减少治疗疾病状态所需的一种或多种其它药物的剂量、和/或增加已经患有或怀疑患有疾病状态的个体的生活质量。本文所述的方法包括治疗的这些方面中的任何一个或多个。在一方面,提供延迟疾病状态发展的方法,其中当与不使用该方法相比时,所述方法在给定时间框架内减少发展疾病状态的概率和/或在给定时间框架内减少疾病状态的程度。这种比较可以基于临床研究,使用统计学上显著的受试者数量。在特定的方面,提供了延迟疾病状态发展的方法,其中所述方法包括防止在给定的时间框架内的疾病状态的复发,所述给定的时间框架例如3个月、6个月、1年、2年、3年、5年、10年或更长时间。
[0190] 在一些实施方案中,与治疗前的相同个体相应症状相比或与未接受所述方法和/或包合络合物制剂的其它个体相应的症状相比,本文所用的方法和/或包合络合物制剂使与疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)相关的一种或多种症状的严重程度减少了至少:约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。
[0191] 在一些变体中,正进行本文所述的疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)治疗的个体已确定具有本文所述的一个或多个症状。由技术熟练的医师鉴定本文所述的疾病状态是本领域的惯例,例如身体检查或临床检测。
[0192] 在涉及癌症的方法的一些实施方案中,癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌症、转移性癌症、缓解期癌症、复发性癌症、辅药设置的癌症、新辅药设置的癌症或激素治疗基本上难治的癌症。在一些实施方案中,癌症包括但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌。
[0193] 本文详描的方法可以适于有需要的个体,其可以是已被诊断有、被预先治疗和/或被怀疑患有要治疗的疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮的)的个体。关于预防,有需要的个体也可以是处于疾病状态险中的个体(如年龄、家族或自身的疾病史、指明疾病状态风险的生活方式因素,等)。在特定的变体中,个体是先前患有疾病状态的个人和处于疾病状态复发风险的个人。
[0194] 在一些实施方案中,个体是哺乳动物,包括但不限于人、、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长目动物。在一些实施方案中,哺乳动物是灵长目动物。在一些实施方案中,灵长目动物是人。在一些实施方案中,个体是人,包括成人和儿童。人可能是任一性别的并且方法可以适于男人或女人,在一方面,个体是被认为或者是需要治疗的人。在一些实施方案中,个体是绝经前、绝经前或绝经后的女人。在一些实施方案中,个体是在激素(例如,抗雌激素)治疗之后具有疾病(例如乳腺癌)进展的绝经后女人。在一些实施方案中,个体是在激素(例如,抗雌激素)治疗之后具有疾病(例如乳腺癌)进展的绝经前女人。在一些实施方案中,个体是非哺乳动物。在一些变体中,灵长目动物是非人类的灵长目动物,例如黑猩猩和其它猿类和猴子物种。在一些实施方案中,哺乳动物是农畜,例如牛、马、绵羊、山羊和猪;宠物,例如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿类动物,诸如大鼠、小鼠和豚鼠;等。在一些实施方案中,个体是非哺乳动物,包括但不限于类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。
[0195] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精(例如,MBCD或HPBCD)的包合络合物或其制剂。在一些实施方案中,个体是绝经前或近绝经期(peri-menopausal)的在抗雌激素治疗之后具有乳腺癌进展的个体。在一些实施方案中,个体是绝经后的在抗雌激素治疗之后具有乳腺癌进展的个体。在一些实施方案中,乳腺癌是早期乳腺癌、非转移性乳腺癌、晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、激素受体阳性转移性乳腺癌、晚期乳腺癌、缓解期的乳腺癌、辅药设置的乳腺癌、导管原位癌(DCIS)、浸润性导管癌(IDC)或新辅药设置的乳腺癌。在一些具体的实施方案中,乳腺癌是激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中,乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方案中,乳腺癌是导管原位癌。在一些实施方案中,提供了治疗包括例如晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌的乳腺癌(其可以是HER2阳性或HER2阴性的)的方法。在一些实施方案中,个体可以是拥有与乳腺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如,BRCA1、BRCA2,ATM、CHEK2、RAD51、AR、DIRAS3、ERBB2、TP53、AKT、PTEN和/或PI3K)的人,或具有一种或多种与乳腺癌相关的基因多余拷贝(例如,一种或多种HER2基因的多余拷贝)的人。在一些实施方案中,所述方法还包括:
基于具有不表达ER和PgR肿瘤组织的患者的激素受体状态来确定癌症患者人群(例如,乳腺癌人群),并且向所述患者人群给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物。
[0196] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗子宫内膜癌(或子宫癌)的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精(例如,MBCD或HPBCD)的包合络合物或其制剂。在一些实施方案中,个体是绝经前的或近绝经期的女人。在一些实施方案中,个体是绝经后的女人。在一些实施方案中,子宫内膜癌是子宫内膜间质肉瘤、子宫癌肉瘤,子宫内膜腺癌、I型子宫内膜癌或II型子宫内膜癌。在一些实施方案中,子宫内膜癌是IA期、IB期、IC期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、IVA期或IVB期的子宫内膜癌。
[0197] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗前列腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精(例如,MBCD或HPBCD)的包合络合物或其制剂。在一些实施方案中,前列腺癌是腺瘤。在一些实施方案中,前列腺癌是肉瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌、导管癌或淋巴瘤。提供了治疗根据Jewett分期系统的四个期、即A、B、C或D中的任一期的前列腺癌的方法。在一些实施方案中,前列腺癌是A期前列腺癌(该癌症在直肠检查中不能察觉)。在一些实施方案中,前列腺癌是B期前列腺癌(肿瘤涉及前列腺内的更多组织,它可以在直肠检查中察觉,或者它通过活组织检查而被发现,这是因为高PSA水平而完成的)。在一些实施方案中,前列腺癌是C期前列腺癌(癌已经扩散到前列腺以外的附近组织)。在一些实施方案中,前列腺癌是D期前列腺癌。在一些实施方案中,前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。在一些实施方案中,前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。在一些实施方案中,前列腺癌可能是激素治疗难治性的。在一些实施方案中,前列腺癌可能是激素治疗基本上难治性的。在一些实施方案中,个体可以是具有与前列腺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如,RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PON1、OGG1、MIC-1、TLR4和/或PTEN)的人,或具有一种或多种与前列腺癌相关的基因多余拷贝的人。
[0198] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗肺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精(例如,MBCD或HPBCD)的包合络合物或其制剂。在一些实施方案中,肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC的实例包括但不限于大细胞癌(例如,大细胞神经内分泌癌、组合的大细胞神经内分泌癌、基底细胞癌、淋巴上皮样癌、透明细胞癌和具有杆状表型的大细胞癌)、腺癌(例如,腺泡性的、乳突状的(例如,细支气管肺泡癌、非粘液型、粘液型、混合粘液型和非粘液型以及不确定细胞型)、黏液性固体腺癌、混合亚型腺癌、分化良好的胎儿型腺癌、粘液(胶质)腺癌、粘液囊腺癌、印戒腺癌和透明细胞腺癌)、肺神经内分泌肿瘤和鳞状细胞癌(例如,乳突状癌、透明细胞癌、小细胞癌和基底细胞癌)。在一些实施方案中,根据TNM分类,NSCLC可以为T期肿瘤(原发肿瘤)、N期肿瘤(区域淋巴结)或M期肿瘤(远处转移性)。在一些实施方案中,肺癌是良性肿瘤(典型或非典型
的)、腺鳞癌、圆柱瘤或唾液腺癌(例如,腺样囊性癌或粘液表皮样癌)。在一些实施方案中,肺癌是具有多形性、肉瘤或肉瘤样元素的癌(例如,具有梭形和/或巨细胞的癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤或肺母细胞瘤)。在一些实施方案中,癌症是小细胞肺癌(SCLC,也称为燕麦细胞癌)。小细胞肺癌可以是局限期的、扩散期的或复发性的小细胞肺癌。在一些实施方案中,个体可以是具有疑似与肺癌相关的或表明与肺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如,SASH1、LATS1、IGF2R、PARK2、KRAS、PTEN、Kras2、Krag、Pasl、ERCC1、XPD、IL8RA、EGFR、arAD、EPHX、MMP1、MMP2、MMP3、MMP12、ILlp\RAS和/或AKT)的人,或具有一种或多种与肺癌相关的基因多余拷贝的人。
[0199] 在另一方面,本文所述的包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)可用于治疗全身性红斑狼疮。在一些实施方案中,提供了在个体中治疗全身性红斑狼疮的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂。
[0200] 本文详述的方法可以使用本文详述的任何包含物或组合物。如下面所述,可以通过任何途径(例如,口服,鼻内,舌下,非肠胃如静脉内、直肠、阴道内)给予包合络合物。
[0201] 在另一方面,提供了在有需要的个体中治疗癌症的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及一种其它药物试剂。
[0202] 在另一个方面,提供了在有需要的个体中治疗全身性红斑狼疮的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及一种其它药物试剂。
[0203] 在氟维司群包合络合物的情况中,另外的药物试剂在一方面是指除络合的氟维司群以外的活性剂,例如,除氟维司群以外的抗癌剂,其被给予以引起治疗效果或未络合形式的氟维司群。在一方面,另外的药物试剂是除氟维司群以外的抗癌剂。可以采用多于一种的另外的药物试剂。另外的药物试剂可针对与氟维司群旨在治疗或预防的一种或多种疾病状态(例如,癌症或全身性红斑狼疮)相关的治疗效果,或药物试剂可旨在治疗或预防潜在疾病状态的症状(例如,疼痛、肿胀、整个乳房的温热和发红、乳房的佩吉特氏病、面颊疹、疲劳、食欲不振、炎症(例如,心包炎、心肌炎或心内膜炎)、骨或关节痛、关节炎、贫血和缺、胸膜炎、胸腔积液、狼疮性肺炎、肺动脉高血压、肺栓塞、肺出血、慢性弥漫性间质性肺疾病、血尿、头痛或蛋白尿等)或进一步减少氟维司群副作用的出现或严重性(例如,乏力、疼痛、头痛、背痛、血管扩张、恶心、呕吐、便秘、贫血、骨痛、关节炎、头晕、失眠、皮疹或尿道感染)。
[0204] 在一些实施方案中,药物试剂是抗癌剂。在一些实施方案中,抗癌剂是芳香酶抑剂(Al),包括但不限于阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如, )、依西美坦(例如, )、氨鲁米特( )、伏罗唑(例如,
)、福美司坦(例如, )、法倔唑(例如, )或睾内酯(例如,
)。在一些实施方案中,抗癌剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,包括但不
限于吉非替尼(例如, )、曲妥单抗(例如, )或埃罗替尼(例
如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是法尼基转移酶抑制剂,包括但不限于替
吡法尼(例如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是未络合形式的氟维司群
(例如, )。在一些实施方案中,抗癌剂是抗氧化剂,包括但不限于维生素
E、维生素C、β-胡萝卜素和硒。在一些实施方案中,制剂可包括如本文所述的两种或更多种抗癌剂的组合(例如,2、3或更多的抗癌剂)。
[0205] 在一些实施方案中,抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、谷胱甘肽、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸钠、次磷酸和富马酸。
[0206] 在一些实施方案中,抗癌剂选自阿那曲唑(例如, )、来曲唑(例如, )、依西美坦(例如, )、氨鲁米特(
)、伏罗唑(例如, )、福美司坦(例如, )、法倔唑(例如,
)、睾内酯(例如, )、吉非替尼(例如, )、曲妥单
抗(例如, )、埃罗替尼(例如, )、替吡法尼(例如,
)、未络合形式的氟维司群(例如, )和抗氧化剂(如维
生素E、维生素C、β-胡萝卜素和硒)。
[0207] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及阿那曲唑。
[0208] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及依西美坦。
[0209] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及未络合的氟维司群(例如, )。
[0210] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及吉非替尼。
[0211] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及拉帕替尼。
[0212] 在一些实施方案中,提供了在有需要的个体中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法,其包括向个体给予有效量的包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及替吡法尼。
[0213] 在一些实施方案中,同时给予包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及其它的药物试剂。在一些实施方案中,依次给予包含氟维司群和环糊精的包合络合物或其制剂以及其它的药物试剂。包合络合物或其它药物试剂可以首先给药。包合络合物和其它药物试剂可以包含在相同或不同的包装或组合物中。
[0214] 给药的剂量和方法
[0215] 向个体(如人)给予的包合络合物的量和/或为了实现有效量而给予的量可根据各种因素而改变,所述因素包括例如治疗的特定疾病状态、给药频率、给药的特定制剂、治疗的疾病状态的严重性和个体的年龄、体重和总体健康、治疗的个体所经受的不良反应,等。可以制造并给予所选择的药物单位剂量以提供在血液、组织、器官或身体的其它靶区域中的确定的药物最终浓度。给定情况的有效量的测定可以通过常规实验(例如,使用体内动物模型)很容易地确定,并且在普通临床医生的技能和判断范围内,特别是根据本文所提供的教导。
[0216] 在各种实施方案中,有效量的包合络合物或治疗可以完成下列中的任何一个或多个:(i)降低癌细胞的数目;(ii)减少肿瘤大小;(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓、并优选停止癌细胞渗入外周器官;(iv)抑制(例如,在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移;(v)抑制肿瘤生长;(vi)防止或延缓肿瘤发生和/或复发;和(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一个或多个症状。在各种实施方案中,量足够以改善、减轻、缓和和/或延迟癌症的一个或多个症状。在各种实施方案中,有效量的包合络合物或治疗可在一定程度上抑制、延缓、减缓,预防,延迟全身性红斑狼疮的发生和/或复发,或在一定程度上缓解与全身性红斑狼疮相关的一个或多个症状。
[0217] 有效量可以改变,这取决于给予的组合物、治疗/预防的疾病状态、治疗/预防的疾病状态的严重程度,个体的年龄、身体尺寸、重量和相对的健康状况,给药途径和形式,主诊医生或兽医从业者的判断(如果适用的话),以及根据本文提供的教导由本领域技术人员所认识到的其它因素。有效量可评估,例如,通过利用来自一个或多个临床的、生理的、生化的、组织学的、电生理学的和/或行为的评估的数据。
[0218] 在一些实施方案中,包含氟维司群和环糊精的包合络合物的量有效地导致目标响应(例如部分响应或完全响应)。在一些实施方案中,包合络合物的量足以导致个体的完全响应。在一些实施方案中,包合络合物的量足以导致个体的部分响应。在一些实施方案中,在用络合物治疗的患者人群中,单独给予的包合络合物的量足以产生多于约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的总体响应率。个体对治疗的响应可以由本领域技术人员使用例如在本领域中已知的和/或本文所描述的常规身体检查和/或临床检测来确定。
[0219] 在一些实施方案中,包合络合物的量低于诱导毒理学作用的水平(其中在一方面,毒理学作用是临床上可接受的毒性水平以上的作用)或者是在当络合物给予个体时可以控制或忍受潜在的副作用的水平。在一些实施方案中,包合络合物的量接近在相同给药方案之后的络合物的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方案中,包合络合物的量多于MTD的约80%、90%、95%或98%。
[0220] 在一些实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群的量包括在下列任一范围中:约0.1mg-约5mg、约1mg-约10mg、约5mg-约10mg、约10mg-约15mg、约15mg-约20mg、约20mg-约25mg、约20mg-约50mg、约25mg-约50mg、约50mg-约75mg、约50mg-约100mg、约75mg-约100mg、约100mg-约125mg、约125mg-约150mg、约150mg-约175mg、约175mg-约200mg、约200mg-约225mg、约225mg-约250mg、约250mg-约300mg、约
300mg-约350mg、约350mg-约400mg、约400mg-约450mg、约450mg-约500mg、约550mg-约
600mg、约650mg-约700mg或约750mg-约800mg。在一些实施方案中,来自包合络合物的氟维司群的量为约1mg-约800mg,例如约5mg-约700mg、10mg-约500mg、20mg-约250mg或
约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、
600mg、700mg或800mg。在液体制剂的一些实施方案中,由于包合络合物被稀释(约0.1mg/mL)或浓缩(约200mg/mL),来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群的浓度包括例如:约0.1mg/mL-约200mg/mL、约0.1mg/mL-约100mg/mL、约1mg/mL-约50mg/mL、约
2mg/mL-约25mg/mL、约4mg/mL-约10mg/mL、约5mg/mL。在一些实施方案中,包合络合物的氟维司群的浓度至少约为:0.5mg/mL、1.3mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、150mg/mL或200mg/mL。
[0221] 来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群的示例性有效量包括但不2 2 2 2 2 2 2 2 2
限于:约2.5mg/m、5mg/m、10mg/m、15mg/m、20mg/m、25mg/m、30mg/m、50mg/m、60mg/m、
2 2 2 2 2 2 2 2 2
75mg/m、80mg/m、90mg/m、100mg/m、120mg/m、160mg/m、175mg/m、180mg/m、200mg/m、
2 2 2 2 2 2 2 2 2
210mg/m、220mg/m、250mg/m、260mg/m、300mg/m、350mg/m、400mg/m、500mg/m、540mg/m、
2 2 2 2 2
750mg/m、1000mg/m 或1080mg/m。在各种变体中,制剂包括小于约350mg/m、300mg/m、
2 2 2 2 2 2 2 2
250mg/m、200mg/m、150mg/m、120mg/m、100mg/m、90mg/m、50mg/m 或30mg/m 的氟维司
2
群。在一些实施方案中,每次给药的包合络合物内的氟维司群的量少于约25mg/m、22mg/
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
m、20mg/m、18mg/m、15mg/m、14mg/m、13mg/m、12mg/m、11mg/m、10mg/m、9mg/m、8mg/m、
2 2 2 2 2 2 2
7mg/m、6mg/m、5mg/m、4mg/m、3mg/m、2mg/m 或1mg/m。在一些实施方案中,来自包合络合
2 2 2
物的氟维司群的有效量包括在下列任一范围内:约1mg/m-约5mg/m、约5mg/m-约10mg/
2 2 2 2 2 2 2 2
m、约10mg/m-约25mg/m、约25mg/m-约50mg/m、约50mg/m-约75mg/m、约75mg/m-约
2 2 2 2 2 2 2
100mg/m、约100mg/m-约125mg/m、约125mg/m-约150mg/m、约150mg/m-约175mg/m、
2 2 2 2 2 2
约175mg/m-约200mg/m、约200mg/m-约225mg/m、约225mg/m-约250mg/m、约250mg/
2 2 2 2 2 2
m-约300mg/m、约300mg/m-约350mg/m 或约350mg/m-约400mg/m。
[0222] 在任一上述方面的一些实施方案中,来自包含氟维司群和环糊精的包合络合物的氟维司群的有效量包括至少为:约0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。在各种变体中,氟维司群的有效量包括少于:约350mg/kg、300mg/kg、
250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、
6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、2mg/kg、1.5mg/kg、1mg/kg、0.75mg/kg、0.5mg/kg、
0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg。
[0223] 示例性给药频率包括但不限于,每周没有间断给药;每四周中三周每周一次给药;每三周一次给药;每两周一次给药;每三周中两周每周一次给药。在一些实施方案中,给予包合络合物约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次。在一些实施方案中,给予组合物至少约每周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即,每天)。在一些实施方案中,每次给药之间的间隔少于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中,每次给药之间的间隔多于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月。在一些实施方案中,给药方案中没有中断。在一些实施方案中,每次给药之间的时间间隔不多于约一周。
包合络合物的给药可以被延长一段延长时间,如从约一个月高达至约7年。在一些实施方案中,组合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月的时段内给药。包合络合物的给药频率可以在治疗进程中根据主管医生的判断来调整。例如,可以包括包合络合物的多次每日给药例程。
[0224] 在一些实施方案中,本文所描述的包合络合物允许在少于约24小时的输注时间内向个体输注络合物。例如,在一些实施方案中,给予包合络合物的输注时间少于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟。在一些实施方案中,给予包合络合物的输注时间为约30分钟。
[0225] 本文所述的任一包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)可以通过各种途径给予个体(如人),所述途径包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、粘膜、鼻内、直肠、阴道内和经皮的途径。在一些实施方案中,可以使用组合物的持久连续释放制剂。在一个变体中,包合络合物可通过任一可接受的途径给予,所述途径包括但不限于通过吸入器或其它空气传播递送系统等的口服、肌内、真皮内、静脉内、鼻内、直肠、阴道内的途径。另外的给药方法是本领域中已知的。
[0226] 在一些实施方案中,本文所述的包合络合物(例如,包含氟维司群环糊精的包合络合物)以非肠胃形式给药(例如,静脉给药)。例如,在一些实施方案中,提供了在个体(例如成人)中治疗癌症的方法,其包括鼻内给予包含氟维司群和环糊精的包合络合物。
[0227] 本文所述的包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)的生理化学性质可允许口服或舌下摄取络合物。在一些实施方案中,包合络合物和包括络合物的制剂适合于口服或舌下给药。
[0228] 如本文所述,包合络合物可与另外的治疗试剂和/或另外的治疗方式来一起给予。包合络合物和另外的药物试剂的给药频率可以在治疗进程中根据主管医生的判断来调整。当分别给药时,包合络合物和另外的治疗试剂可以在不同给药频率或间隔下给药。例如,包合络合物可以每周给药,而另外的治疗试剂可以给予更频繁或更不频繁。在一些实施方案中,可使用包合络合物和/或另外的治疗试剂的持久连续释放制剂。实现持久释放的各种制剂和装置在本领域中是已知的。可以使用本文所述的给药配置的组合。
[0229] 在一些实施方案中,包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)可每天给药,而另外的治疗试剂(例如, )可每月给药。在一些实施方案中,包合络合物(例如,包含氟维司群和环糊精的包合络合物)可每周给药,而另外的治疗试剂(例如, )可每月给药。
[0230] 在本文所提供的发明的任何方面的一些实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。在一些实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD),其中HPBCD或MBCD用于血管内给药的制剂中。在一些实施方案中,环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD),其中HPBCD或MBCD用于慢血管内给药的制剂中。
[0231] 商品(例如, )要储存在冷藏条件下(2-8°C),而发明人已经发现,本发明的包合络合物可以获得在室温下的优异稳定性:已发现本发明的包合络合物在超过25°C的温度下是稳定的并且在40°C下稳定超过24个月。
[0232] 通过参考下列实施例将会更容易地理解本发明,实施例是以例示的方式提供,而不旨在限制本发明。实施例
[0233] 要理解的是,本文所述的实施例和实施方案仅用于例示目的,而且基于其的各种修改或变化将建议给本领域技术人员并且包括在本申请的精神和范围之内。
[0234] 实施例中使用的氟维司群从中国杭州的杭州海森药业有限公司(Hangzhou Hysen Pharma Co.,Ltd.)获得。
[0235] 实施例1:环糊精对氟维司群水溶解度增强的评价
[0236] 选择药物可接受的环糊精的总和选择,以用于对氟维司群的溶解度增强评价。这些环糊精的最相关的特征列于表9中。
[0237] 表9:在氟维司群的水溶解度增强中使用的环糊精的特征总结
[0238]
[0239]
[0240] HPLC仪器和化学品
[0241] 用于氟维司群的色谱测定的HPLC系统由Waters600E四元梯度、Waters717plus WISP自动进样器和Waters2487Dual A吸收检测器构成。使用Phenomenex Luna C18柱(250×4.6mm;5um)(Phenomenex,Torrance,CA)(由Separations,South Africa提供)和由50%MeCN:22.5%ddH2O:27.5%MeOH组成的流动相来进行分离。在使用之前,将流动相脱气并过滤。注射体积选择为50uL,连同流速为1.2mL/min,这导致氟维司群峰保留时间约为
11.2分钟。样品运行时间为15分钟。UV检测器波长设定为280nm。
[0242] 用于制备标准溶液的氟维司群为医药等级。用作流动相的乙腈为HPLC等级(Merch Chemicals,South Africa)。在检测过程中一直使用双蒸水(ddH2O)。
[0243] 根据下列步骤制备氟维司群原液:1)精确称量10mg氟维司群粉末放入10mL容量瓶中;2)将氟维司群粉末溶解并且制成流动相的体积;3)然后将该溶液涡旋至少20秒以确保分析物完全溶解。在流动相中制备10-500μg/mL浓度范围的氟维司群。在氟维司群水溶解度研究期间针对一个氟维司群校准曲线而产生的校准数据呈现于表10中,并且图1中给出数据的图形表示。产生线性曲线的方法适于评价氟维司群。
[0244] 表10:氟维司群HPLC校准数据
[0245]氟维司群浓度(μg/mL) 峰面积
10 6017.79
20 11356.84
50 29814.88
100 57946.34
200 114870.10
300 173177.22
400 229736.60
500 287091.62
[0246] 结果
[0247] a.α-环糊精(ACD)
[0248] 在增加浓度的ACD存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0249] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、25、50、75和100mg/mL的ACD。将多余的氟维司群加入到这些溶液的每一个中,并在22°C室温下,在定轨振动器上以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器(tip filters)而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表11和图2中。
[0250] 表11:存在和不存在各种浓度的ACD时的氟维司群水溶解度数据
[0251]
[0252] b.β-环糊精(BCD)
[0253] 在增加浓度的BCD存在和不存的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0254] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、5、7.5、10和15mg/mL的BCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液中的每一个中,并在22°C室温下,在定轨振动器上以
200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表12和图3中。
[0255] 表12:存在和不存在各种浓度的BCD时的氟维司群水溶解度数据
[0256]
[0257] c.甲基β-环糊精(MBCD)
[0258] 在增加浓度的MBCD存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0259] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、50、100、150、200、250、300、350和400mg/mL的MBCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液的每一个中,并在22°C室温下,在定轨振动器上以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表13和图4中。
[0260] 表13:存在和不存在各种浓度的MBCD时的氟维司群水溶解度数据
[0261]
[0262] d.羟丙基β-环糊精(HPBCD)
[0263] 在增加浓度的HPBCD存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0264] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、50、100、150、200、250、300、350和400mg/mL的HPBCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液中的每一个中,并在22°C
室温下,在定轨振动器上以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表14和图5中。
[0265] 表14:存在和不存在各种浓度的HPBCD时的氟维司群水溶解度数据
[0266]
[0267] e.磺基丁基醚β-环糊精(SBEBCD)
[0268] 在增加浓度的SBEBCD存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0269] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、50、100、150、200、250、300、350和400mg/mL的SBEBCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液中的每一个中,并在22°C室温下,在定轨振动器上以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表15和图6中。
[0270] 表15:存在和不存在各种浓度的SBEBCD时的氟维司群水溶解度数据
[0271]
[0272] f.γ-环糊精(GCD)
[0273] 在增加浓度的GCD的存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0274] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、50、100、150和200mg/mL的GCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液中的每一个中,并在22°C室温下,在定轨振动器上以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并用HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表16和图7中。
[0275] 表16:存在和不存在各种浓度的GCD下的氟维司群水溶解度数据
[0276]
[0277]
[0278] g.羟丙基γ-环糊精(HPGCD)
[0279] 在增加的浓度的HPGCD存在和不存在的情况下,评价氟维司群的水溶解度。
[0280] 制备1mL的每个下列水溶液,其包含在ddH2O中的0、50、100、150、200、250、300、350和400mg/mL的HPGCD。将多余的氟维司群加入到这些溶液中的每一个中,并在22°C
室温下,在定轨振动器中以200rpm振动样品24小时。多余的氟维司群一直存在于所有的样品中。24小时之后,将样品通过0.45μm注射器尖端过滤器而过滤,根据需要进行稀释并由HPLC分析。氟维司群水溶解度结果呈现在表17和图8中。
[0281] 表17:存在和不存在各种浓度的HPGCD时的氟维司群水溶解度数据
[0282]
[0283] 讨论
[0284] 从表11-17和图2-8所示的结果来看,明确的是氟维司群在更大和更小程度上形成与环糊精的包合络合物,这取决于具体的环糊精。通过ACD、SBEBCD和HPGCD的氟维司群水溶解度增加产生了1-2mg/mL的氟维司群水溶解度,这与在没有这些环糊精存在下的氟维司群水溶解度相比是显著的增加。通过BCD和GCD的氟维司群水溶解度增加较低。在HPBCD存在下的氟维司群水溶解度从低于0.010mg/mL增加至在400mg/mL HPBCD时的
5.5mg/mL。然而,氟维司群的最大水溶解度增加是由MBCD实现的,由此,氟维司群水溶解度从低于0.010mg/mL显著增加至在400mg/mL HPBCD时的35.9mg/mL。
[0285] 实施例2:在雄性Whistar大鼠中的口服氟维司群吸收研究
[0286] 评价通过填喂法向成年雄性Whistar大鼠口服给予10mg/kg之后,两种新的基于水性环糊精的氟维司群制剂与未络合氟维司群水性悬液(没有任何环糊精)的比较口服吸收。
[0287] 材料和方法
[0288] 该研究使用十八只雄性成年Whistar大鼠来进行。每只大鼠参与单独的实验。通过填喂法向每只动物给予10mg/kg剂量的氟维司群,在3小时内每小时测量血液浓度。
[0289] 试验物质认为是>99%纯度的,并包含5mg/mL的氟维司群。用于制备两种新批次的介质包括400mg/mL的羟丙基β-环糊精(HPBCD)(批次1)和400mg/mL的甲基β-环糊精(MBCD)(批次2)。对照氟维司群制剂包括在ddH2O中的5mg/mL氟维司群悬浮液(批次
3)。所有的动物在给药之前禁食约24小时。水是随意获取的。给药之前以及给药后的1h和2h的血液采样通过尾部剪断程序来进行,由此在每个采样点收集0.5mL。最后血液采样点(3h)之前五分钟,用0.5mL的6%戊巴比妥钠将大鼠麻醉并收集5mL血液。通过填喂法
给予药物之前,用氟烷气体将每只大鼠麻醉,之后通过嘴巴插入强饲管并通过其给予各种溶液。在给药之后立即通过强饲管给予0.5mL生理盐水。
[0290] 实验I至III的信息分别总结在表18至20中。
[0291] 表18:实验I的信息
[0292]制剂 大鼠编号 剂量 剂量体积 大鼠质量
氟维司群批次1 1 10mg/kg 0.58mL 0.290kg
氟维司群批次1 2 10mg/kg 0.54mL 0.270kg
氟维司群批次1 3 10mg/kg 0.51mL 0.254kg
氟维司群批次1 4 10mg/kg 0.62mL 0.309kg
氟维司群批次1 5 10mg/kg 0.53mL 0.264kg
氟维司群批次1 6 10mg/kg 0.54mL 0.270kg
[0293] 表19:实验II的信息
[0294]制剂 大鼠编号 剂量 剂量体积 大鼠质量
氟维司群批次2 1 10mg/kg 0.52mL 0.261kg
氟维司群批次2 2 10mg/kg 0.54mL 0.271kg
氟维司群批次2 3 10mg/kg 0.61mL 0.304kg
氟维司群批次2 4 10mg/kg 0.57mL 0.287kg
氟维司群批次2 5 10mg/kg 0.60mL 0.300kg
氟维司群批次2 6 10mg/kg 0.57mL 0.284kg
[0295] 表20:实验III的信息
[0296]制剂 大鼠编号 剂量 剂量体积 大鼠质量
氟维司群批次3 1 10mg/kg 0.56mL 0.278kg
氟维司群批次3 2 10mg/kg 0.51mL 0.253kg
氟维司群批次3 3 10mg/kg 0.54mL 0.271kg
氟维司群批次3 4 10mg/kg 0.53mL 0.267kg
氟维司群批次3 5 10mg/kg 0.53mL 0.265kg
氟维司群批次3 6 10mg/kg 0.57mL 0.284kg
[0297] 血液采样和生物分析方法
[0298] 通过口头填喂法给药的所有动物在给药之前以及给药后的1h和2h抽血,并且血液采样通过尾部剪断程序来进行,由此在每个采样点收集0.5mL。在最后的血液采样点(3h)之前五分钟,用0.5mL的6%的戊巴比妥钠将大鼠麻醉并从每只大鼠收集5mL血液,之后将大鼠处死。
[0299] 尾部 剪断血 液收 集在1mL的 K3E(K3EDTA) (GreinerBio-one;Lot090319;Exp.2010-08)血液收集管中,并且最后的样品收集在9mL的
K3E(K3EDTA) (Greiner Bio-one;Lot A090602D;Exp.2010-12)血液收集
管中。在收集之后,将这些样品放置在上,然后在4°C离心15分钟。分别从尾部剪断和最后采样点获得0.2mL和2mL血浆等分试样。在装到干冰上之前将这些样品冻结(-60°C
至-80°C)以便于分析氟维司群浓度。
[0300] 生物分析方法和药代动力学(PK)参数的计算
[0301] 如下所述,通过液相色谱-质谱(LC-MS)测量在成年Whistar大鼠血浆中的试验物质,即氟维司群。
[0302] 开发并使用灵敏且选择性的LC-MS/MS方法来测定在大鼠血浆中的氟维司群。测定之前,将大鼠血浆样品在室温下解冻,稍稍涡旋,之后用移液管吸取100uL血浆到1.5mL的 微量离心管中。然后,将样品与含有内标物多虑平(245ng/mL)的甲醇(200uL)一起沉淀。将这些样品涡旋30秒并在15000rpm离心5分钟。将上清
液(200uL)转移到96孔板中并且将5uL注射到HPLC柱上。在大鼠血浆中制备校准标准
(抗凝血剂肝素锂),由此,使用在甲醇中的氟维司群原液来掺入(spike)空白大鼠血浆池中,其被空白大鼠血浆连续稀释以达到所需的浓度,跨度为4.5ng/mL至1149ng/mL(STD1至STD9)。
[0303] 在Phenomenex,Luna Phenyl Hexyl(150×2.1mm,5um)分析柱上进行色谱分析。流动相由甲醇和5mM甲酸铵(80:20v/v)组成并且以0.3mL/min的恒定流速递送7.5分钟。
Agilent1100系列自动进样器将5uL注射到HPLC柱上。使用冲洗端口洗涤台,将注射针用水:甲醇(50:50)清洗10秒。在等待注射时将样品冷却至约5°C。在API4000质谱仪(正
离子模式的ESI,MRM)上进行检测并且该装置上的设置概括在下表中。
[0304] 表21A:ESI设置
[0305]气帘气 30
碰撞气 7
离子喷雾电压(V) 5500
源温度(°C) 450
气体1(psi) 30
气体2(psi) 40
[0306] 表21B:MS/MS设置
[0307]氟维司群 内标物
Q1质量[M+H]+ 607.3 279.9
Q3质量 589.2 107.2
停留时间(ms) 150 150
析散电压(V) 76 61
入口电压(V) 10 10
碰撞能量(V) 23 31
碰撞室出口电压(V) 22 8
扫描类型 MRM MRM
极性 正 正
暂停时间(ms) 5 5
[0308] 结果
[0309] a.口服给予的氟维司群的血浆浓度-时间曲线
[0310] 实验I、II和ΠΙ的单个氟维司群血浆浓度列于表22至24中。实验I、II和ΠΙ的在通过填喂口服给予之后单个的和平均的氟维司群血浆浓度-时间曲线列于图9至12。
[0311] 表22:实验I(HPBCD)产生的氟维司群血浆浓度数据
[0312]
[0313] *实验I中来自大鼠3的数据被认为是离群值并且因此它不包括在平均数据计算中。
[0314] 表23:实验II(MBCD)产生的氟维司群血浆浓度数据
[0315]
[0316] 表24:实验III(无CD)产生的氟维司群血浆浓度数据
[0317]
[0318]
[0319] 从在本研究期间产生的数据来看,明确的是,观察到在ddH2O悬浮液中的5mg/mL对照氟维司群很少口服吸收至没有口服吸收,这与公开的文献一致,表明口服给药氟维司群呈现非常差的生物利用度,从而致使化合物不适于口服制剂。与对照氟维司群悬浮液制剂相比,基于环糊精的氟维司群制剂(HPBCD和MBCD)两者呈现口服吸收。基于HPBCD和MBCD的制剂呈现类似的吸收曲线,如图12所示,由此,测定HPBCD和MBCD的平均C最大值分别为86.1ng/mL和96.6ng/mL,并且两种制剂的T最大出现在1小时采样点。在HPBCD组中的大鼠3的数据不包括在合并数据中,因为其608.0ng/mL的C最大被视为是一个离群值。
[0320] 通过口头填喂给药两种新的基于环糊精的氟维司群制剂和参考氟维司群悬浮液制剂之后,所产生的数据的比较表明在WFI悬浮液中的5mg/mL对照氟维司群观察到非常有限的口服吸收至没有口服吸收,由此,仅在大鼠4的两个样品中观察到低氟维司群浓度。这个观察与公开的文献一致,表明口服给药氟维司群呈现非常差的生物利用度,从而致使化合物不适于口服制剂。与对照氟维司群悬浮液制剂相比,基于环糊精的氟维司群制剂(HPBCD和MBCD)两者呈现出从这两组动物所收集的给药后样本中回收的氟维司群,因此表明两种基于环糊精的制剂显著增加了氟维司群的口服生物利用度。
[0321] 基于HPBCD和MBCD的制剂呈现类似的随时间的氟维司群血浆浓度,如可通过图12中所示数据来证明,由此,测定HPBCD和MBCD的平均C最大值分别为86.1ng/mL和96.6ng/mL并且两种制剂的T最大出现在1小时采样点。
[0322] 在本研究中产生的数据表明,氟维司群与HPBCD或MBCD络合的水性制剂提供了作为口服制剂的可行条件。口服制剂呈现出与目前市销长效IM氟维司群制剂相比明显的优势,所述IM氟维司群制剂在注射时表现出疼痛,归因于5mL的注射体积。除制剂相关的副作用外,长效IM氟维司群(250mg/5mL)需要3-6个月来达到稳态。可行的口服制剂可以立即实现期望的血浆水平,从而取代了对IM制剂的需求,或可以与作为负荷剂量给药方案的一部分而与IM制剂一起使用。
[0323] 实施例3:在Whistar大鼠中使用氟维司群和羟丙基β-环糊精(HPBCD)的口服氟维司群吸收研究
[0324] 通过口头填喂向每只动物给予5mg/kg剂量的氟维司群,在4小时内每小时测量血浆浓度。用于制备新批次的介质包括450mg/mL的羟丙基β-环糊精(HPBCD)(批次7_4)。所有的动物在给药之前禁食约24小时。水是随意获取的。口服填喂组的给药前以及给药后1、2和3小时的血液采样通过尾部剪断程序来进行,由此在每个采样点收集0.5mL。最后的血液采样点(4小时)之前五分钟,用0.5mL的6%戊巴比妥钠将大鼠麻醉并收集5mL血
液。通过填喂给予药物之前,用氟烷气体将每只大鼠麻醉,接着通过嘴巴插入强饲管并通过其给予各种溶液。在药物给予之后立即通过强饲管给予0.5mL生理盐水。该实施例的信息概括在表25中。
[0325] 表25:实验信息(HPBCD口服)
[0326]制剂 大鼠编号 性别 剂量 剂量体积 大鼠质量
氟维司群批次7_4 1 雄性 5mg/kg 0.305mL 0.305kg
氟维司群批次7_4 2 雄性 5mg/kg 0.325mL 0.325kg
氟维司群批次7_4 3 雄性 5mg/kg 0.350mL 0.350kg
氟维司群批次7_4 4 雄性 5mg/kg 0.335mL 0.335kg
氟维司群批次7_4 5 雄性 5mg/kg 0.310mL 0.310kg
氟维司群批次7_4 6 雄性 5mg/kg 0.274mL 0.274kg
[0327] 血液采集和生物分析方法
[0328] 尾部剪断血液被收集在1mL的K3E(K3EDTA) (GreinerBio-one;Lot090319;Exp.2010-08)血液收集管中,并且最后的样品收集在4mL的
K3E(K3EDTA) (GreinerBio-one;Lot L020902;Exp.2010-08)血液收集管
中。收集之后,将这些样品放置在冰上,然后在4°C离心15分钟。分别从尾部剪断和最后采样点获得0.2mL和2mL的血浆等分试样。在装到干冰上之前将这些样品冷冻(-60°C
至-80°C)以便于分析氟维司群浓度。通过LC-MS方法测量在成年Whistar大鼠血浆中的
试验物质,即氟维司群。在本实施例中通过填喂而口服给药之后,单个的和平均的氟维司群血浆浓度-时间曲线列于图13和表26中。
[0329] 表26:口服氟维司群HPBCD(5mg/kg)产生的氟维司群血浆浓度(ng/mL)数据
[0330]时间(h) 0 1 2 3 4
大鼠1 0.0 33.6 24.3 25.6 15.4
大鼠2 0.0 87.5 65.0 37.0 9.2
大鼠3 0.0 22.1 14.3 22.0 16.1
大鼠4 0.0 10.9 9.4 11.1 15.7
大鼠5 0.0 62.4 36.7 19.7 5.6
大鼠6 0.0 31.3 28.2 22.9 12.2
平均 0.0 41.3 29.7 23.1 12.4
[0331] 实施例4:在雄性和雌性的Beagle犬中的口服氟维司群剂量范围吸收研究
[0332] 本研究的目的是探讨在禁食的雄性和雌性的Beagle犬中(n=6),在不同剂量水平下口服给药之后的新的氟维司群-羟丙基-β-环糊精(氟维司群-HPBCD)溶液的药代动力学,以及短效(SA)氟维司群肌内注射制剂的药代动力学。
[0333] 材料和方法
[0334] 对n=6的总样本量,使用三只雄性和三只雌性成年beagle犬进行研究。每只犬参与五个实验中的每一个。实验从最低口服剂量开始并发展到最高口服剂量,并且以短效(SA)IΜ制剂结束本研究。在每个研究之前,动物禁食12小时,并且可随意地获取水。实验之间允许最少48小时的冲洗期(washout period)。口服给药包括使用口胃管来给予氟维司群-HPBCD溶液(5mg/mL氟维司群),并且IΜ给予到臀部。对于各种实验,给予下列剂量的氟维司群:
[0335] 1.实验1:2.5mg/kg氟维司群(5mg/mL氟维司群;450mg/mLHPBCD)
[0336] 2.实验2:5mg/kg氟维司群(5mg/mL氟维司群;450mg/mLHPBCD)
[0337] 3.实验3:10mg/kg氟维司群(5mg/mL氟维司群;450mg/mLHPBCD)
[0338] 4.实验4:15mg/kg氟维司群(5mg/mL氟维司群;450mg/mLHPBCD)
[0339] 5.实验5:2.5mg/kg氟维司群(短效(SA)IΜ氟维司群注射剂)
[0340] 口服氟维司群溶液包含在450mg/mL HPBCD中的5mg/mL氟维司群。氟维司群SA IM对照氟维司群制剂是短效制剂,由AstraZeneca研发、描述并且使用(20mg/mL氟维司群)。
[0341] 从每个给药前以及给药后的下列时点(以分钟)之后的动物中获得静脉血样(1mL):15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、300、360、480、720、1080和1440。通过在犬颈静脉植入的血管端口来采集样本,并放入含有K2EDTA抗凝血剂的管中。
在收集之后,将血液样本放置在冰上,然后离心15分钟。将血浆采集,并且将约0.5mL等分试样储存冷冻(-18°C),然后在干冰上运输到合约实验室以测定血浆样品中的氟维司群。
采用与实施例3中所述相同的液相色谱-质谱(LC-MS)分析方法。
[0342] 结果
[0343] 在本研究中所产生的结果表明口服消化之后的吸收是快速的并且遵循一阶过程,并且氟维司群存在于所有的给药后首次血液样本中(T=15min)。平均氟维司群血浆浓度随时间的曲线呈现在图14中(Exp1=2.5mg/kg口服;Exp2=5mg/kg口服;Exp3=10mg/kg口服;Exp4=15mg/kg口服和Exp5=2.5mg/kg IM)。
[0344] 在6倍剂量范围内,在口服给药之后,药代动力学参数的一致性表明氟维司群-HPBCD的药代动力学是线性的。这些参数包括T最大;吸收和消除半衰期;清除和平均停留时间。由于派生自口服给药的药代动力学在不同剂量之间没有统计学差异,所以向犬口服给予的新的氟维司群制剂的药代动力学的更精确的估计可通过对每个个体的药代动力学参数平均化并进行比较而获得。这些参数的平均值为:吸收半衰期-19min;预计的生物利用度-6.5%(相对于并假设LA IM氟维司群制剂为100%的生物利用度);T最大-74min;
MRT-258min;消除半衰期-55min。
[0345] 胃肠道的吸收与从IM注射位点的吸收相比更迅速地发生,已由更晚(77min)和更长(223min)的T最大的平均吸收半衰期延长而证明。由IM剂量而计算的平均消除半衰期与在口服给药之后所得到的相比显著更长(467min),平均MRT(801min)也一样。IM给药的生物利用度假定是完全的。在2.5mg/kg的剂量下在IM给药之后得到的C最大与通过口服给药10mg/kg和15mg/kg所实现的那些数值一样大。IM给药产生比所有口服给药所产生的那些数值明显更大的平均AUC0-t。
[0346] 然而口服给予氟维司群-HPBCD呈现低的口服生物利用度(约6.5%),氟维司群的临床有效浓度是全身吸收的,因为吸收半衰期(20min)明显比消除半衰期(55分钟)短。在研究过程中,超过意图(purported)疗效水平(约23ng/mL)的全身氟维司群浓度使用最低给药口服剂量2.5mg/kg而实现。模拟表明,对犬的8小时给药(5mg/kg)将达到超过意图疗效水平的平均浓度(26ng/mL)。图15示出对“普通”beagle犬口服给药的模拟,采用每8小时给药5mg/kg的方案,持续24小时。据推测,在人类中可以实现类似的快速吸收。
[0347] 实施例5-稳定批次和数据:
[0348] 总计生产存在环糊精的六批稳定批次的氟维司群,从而评价在24个月内暴露于2°C、25°C、40°C的具有不同环糊精的不同氟维司群浓度。
[0349] 批次的细节总结在下面的表27中:
[0350] 表27:氟维司群-HPBCD稳定性研究批次总结
[0351]
[0352] RT=室温~25°C
[0353] 生产每个批次,由此在环境温度下(~25°C)将预先称重的环糊精量溶解在~80%最终体积的双蒸水中。然后,在剧烈搅拌下,将预先称重的氟维司群API添加到环糊精溶液中。在环境条件下对批次1_1、l_2、1_3和1_4进行搅拌24小时。对批次2_1和2_2
优化络合,由此,通过加热到60°C,使络合持续时间减少到1.5小时。络合之后,用双蒸水将所有批次制成一定体积并在装入储存小瓶之前通过0.45μm注射器式过滤器过滤。在生产后和在每个评估点(生产后的3、6、9、12、18和24个月)通过HPLC分析样品的氟维司群含量。使用的HPLC方法也特异地测定主要的氟维司群降解产物、即氟维司群砜的存在。使用的HPLC方法与在实施例1所描述的相同。在每个采样点,选择三个小瓶以用于氟维司群量化;评估氟维司群砜的存在和pH测定。
[0354] 各批次的平均回收和储存条件的综述曲线呈现在图16-21中。
[0355] 所有批次的所有稳定样品的HPLC分析表明在2°C、25°C和40°C下,在18-24个月的评估期中,所有评估的样本是稳定的,没有一个在90-110%的氟维司群回收范围之外。不存在明显的沉淀,也没有使主要的氟维司群降解产物、即氟维司群砜的存在得到增加。
[0356] 本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献的公开内容通过引用的方式以其整体在此并入本文。
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