一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺
阅读：142发布：2021-10-19
专利汇可以提供一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种新的塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β-环糊精的组合物，以及该组合物的制备方法和它们在药物制剂中的应用。本发明通过制备塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β-环糊精的组合物，提高其 水 溶解度 和 稳定性 ，且没有溶血不良反应，使这种组合物可以作为一种起始原料或一种成分用于制备 治疗 肿瘤 或类 风 湿性关节炎的肠道 给药 制剂或非肠道给药制剂，其 固体制剂 生物 利用度高，冻干粉针剂pH值符合要求且没有溶血不良反应。，下面是一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺专利的具体信息内容。
1.一种塞来昔布组合物，其特征在于:含有活性成分塞来昔布和葡糖基-环糊精包合剂或磺丁基-β-环糊精包合剂，塞来昔布和葡糖基-环糊精包合剂的摩尔比为1:1〜10，其中葡糖基-环糊精包合剂选自葡糖基-α -环糊精、葡糖基-β -环糊精或二葡糖基-β-环糊精。
2.一种制备权利要求1所述的塞来昔布组合物的方法，其特征为饱和水溶液法:将葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精制成饱和ΡΗ9.0的磷酸缓冲溶液，按照塞来昔布与葡糖基-环糊精的摩尔比1:1〜10的用量，将塞来昔布用乙醇溶解后加入到上述饱和溶液中，然后恒温搅拌4h，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量乙醇洗涤，真空干燥，即得。
3.一种制备权利要求1所述的塞来昔布组合物的方法，其特征为溶液-搅拌法:将葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精制成非饱和ΡΗ9.0的磷酸缓冲溶液，按照塞来昔布与葡糖基-环糊精的摩尔比1:1〜10的用量，将塞来昔布加至上述非饱和溶液中，然后经磁力或电动搅拌方法形成组合物，经冷冻干燥即得。
4.根据权利要求1至3中所述的塞来昔布组合物，其特征在于葡糖基-环糊精包合剂优选二葡糖基-β-环糊精。
5.根据权利要求1至3中所述的塞来昔布组合物，其特征在于磺丁基-β -环糊精包合剂的取代度为4〜7。
6.根据权利要求1至3中所述的塞来昔布组合物，其特征在于塞来昔布和葡糖基-环糊精包合剂的摩尔比优选1:1〜3。
7.根据权利要求1至3中所述的塞来昔布组合物，其特征在于塞来昔布和磺丁基-β -环糊精包合剂的摩尔比优选1:1〜3。
8.—种药物组合物，其特征在于:含有权利要求1至3中所述的塞来昔布组合物和药学上可接受的赋型剂。
9.权利要求1所述的塞来昔布组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1所述的塞来昔布组合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的塞来昔布组合物，以及该组合物的制备工艺及其医药用途。背景技术
[0002] 关节炎是一种致残性疾病，其临床特征为疼痛、关节变形及活动受限。骨性关节炎为限行性关节疾病，由于进行性关节破坏而导致严重残疾；类风湿性关节炎是由自身免疫紊乱导致的多系统受累的慢性炎症性疾病。
[0003] 非甾体抗炎药被广泛用于骨性关节炎和类风湿性关节炎的疼痛和炎症的治疗。是通过抑制环氧化酶(C OX)的活性而抑制前列腺素和血栓素的形成。COX有两个同功酶:要素酶cox-ι和诱导酶C0X-2。cox-ι酶促的产物参与诸如保护胃肠粘膜、血小板功能、调节肾血流和电解质平衡等生理功能。相反，C0X-2促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。传统的非留体抗炎药对两个同功酶都有不同程度的抑制，在治疗浓度时，它们通过抑制C0X-2而产生止痛和抗炎作用。
[0004] 塞来昔布是一种新一代的非留体抗炎药，具有独特的作用机制即特异性地抑制C0X-2。炎症刺激可诱导C0X-2生成，因而导致炎性PG类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制C0X-2阻止PG类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的C0X-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由C0X-1激活的PG类物质的合成，因此不干扰组织中与C0X-1相关的正常生理过程，尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。
[0005] 但是塞来昔布是一种低溶解、高渗透类型药物，其在水中的溶解度仅为2 μ g/ml。口服单剂量塞来昔布(200mg)后约3小时达最高血药浓度，其最高血药浓度仅为705ng/ml。塞来昔布与高脂食物同服，会延迟I至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收会增加10%到20%。由此看来，在有效的药物赋形剂参与下，提高塞来昔布的溶解度，进而开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方已成为当务之急。
[0006] 专利CN99802185.7报道将塞来昔布原料药粉碎到D9(l200ym以下，优选I〜10 μ m,最优选5〜7 μ m，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗浓度。提示塞来昔布与其他原料药一样，颗粒度越小，吸收浓度越高。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时易粘附在壁上或粘结成团，难以微粉。原研辉瑞公司也仅粉碎到D9tl 24μπι，且原研剂型为胶囊剂，是因为当塞来昔布的，制备片剂时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分享，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。
[0007] 为了提高塞来昔布的吸收，专利W00178724将塞来昔布溶入液体聚乙二醇组成药物组合物，该药物组合物的剂型为软胶囊。随后发现塞来昔布在该体系中并不稳定，又加入了能清除自由基的抗氧化剂(CN1292746C)。软胶囊剂型存在两个问题:1、内容物为液体，原料药溶于液体中，易分解增加降解产物的产生，不稳定。2、对溶液总量有限制，如超过1.0ml，吞服有困难。因此，软胶囊对原料药的溶解度有要求，塞来昔布是低溶解度物质，此种剂型限制了其制成大剂量药丸。
[0008] 专利CN102000018B提到将塞来昔布分散于固体聚乙二醇，然后经过粉碎制备胶囊和片剂，塞来昔布是一种弱酸性药物，若制备固体分散物应加入适量碱化剂可显著改善该类药物的体外释放特点，并呈现明显的非PH依赖性。用聚乙二醇制备塞来昔布分散体是，需要将塞来昔布熔融至聚乙二醇中，温度达到80度左右，高温会使塞来昔布降解杂质增加，且固体分散需要优良的冷却系统，这又给工业大量制造带来了困难。
[0009] Swati Rawat 等人 在 “Solubility enhancement of celecoxib usingb-cyclodextrin inclusion complexes，， [European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 57，(2004)，263 - 267】一文中将塞来昔布和β -环糊精以1:1包合形成包合组合物，提高了塞来昔布的溶解度，但其未研究pH值对塞来昔布溶解度的影响，且β -环糊精包合物只能制备固体制剂，如片剂、胶囊剂等，不能制备注射制剂等静脉给药的塞来昔布制剂。
[0010] 塞来昔布是难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，溶解度随pH的增大而增大，pH达到12以上才能达到临床需求，但此时容易出现解离，表现出较强的pH依赖性。静脉注射剂对PH的一般要求为3〜10，所以能够制备适合于静脉注射的塞来昔布制剂是很难的。
[0011] 塞来昔布还能用于治疗肿瘤疼痛、结肠炎和肺癌等多种实体瘤，且类风湿性关节炎患者和癌症患者急需一种能够用于注射给药的塞来昔布制剂，但塞来昔布几乎不溶于水，其水不溶性限制了其液体制剂如注射液的开发，上述固体分散物、β -环糊精包合物、微粉化技术均不能解决塞来昔布注射给药剂型，且在固体制剂制备方面也有各自的缺点。
发明内容
[0012] 本发明人出人意料地发现，采用葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精在pH值中性至碱性条件下与塞来 昔布形成的组合物能够大大提高塞来昔布的溶解度，提高生物利用度，同时用该组合物制备成冻干粉针剂时没有溶血不良反应。
[0014] 本发明现提供一种药物组合物，该组合物包括一个或多个可吸收的剂量单位，每个剂量单位包含约IOmg至IOOOmg的塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精的组合物。该组合物可用于压制片剂、制备胶囊剂，本发明采用PH值9.0磷酸盐缓冲溶液作为包合剂的溶解介质，在增加塞来昔布溶解度的同时，保证了静脉注射的PH要求，故可用于制备塞来昔布组合物粉针剂。
[0015] 本发明的目的在于通过制备塞来昔布与葡糖基-β -环糊精或磺丁基-β -环糊精的组合物，提高塞来昔布的水溶性，使其能够被开发成静脉注射制剂，从而适应临床上的不同需要。同时也可改善塞来昔布固体制剂的体内吸收，提高其生物利用度。
[0016] 葡糖基-环糊精(G-CYD)包括:葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精和二葡糖基-β-环糊精。匍糖基-环糊精在水中的溶解度比其相应的母体大得多，特别是匍糖基环糊精比环糊精的水溶性更显著地提高。高溶解度的葡糖基环糊精和二葡糖基-β-环糊精包合物可能利用其包合物作注射剂，而高浓度的环糊精发现可引起人体红细胞的溶血，二葡糖基-β -环糊精和葡糖基-α -环糊精的溶血作用低于他们的母体。[0017] 磺丁基-β-环糊精(SBE-β-⑶s)是由I，4-丁烷磺内酯与β -环糊精葡萄糖单元的2，3，6位碳上羟基发生取代反应所得，水溶性高，能很好的与药物分子包合形成非共价组合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、挥发性。其取代度最大可为21，本发明中所选用的取代度为4〜7。
[0018] 葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精与难溶性药物可形成包合物的水溶液或呈固态，可经溶解度法、紫外-可见分光光度法和差示扫描热量法(DSC)等分析鉴定其包合是否成功。
[0019] 塞来昔布为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子量为381.37。由于塞来昔布分子中没有体积太大的基团，分子量也不是很大，可以与分子空腔较大的磺丁基-β -环糊精、葡糖基-α -环糊精、葡糖基-β -环糊精和二葡糖基-β -环糊精形成摩尔比为1:1〜10的组合物。塞来昔布分子呈疏水性，经葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精包合后，其溶解度得到显著提高，例如经二葡糖基-β -环糊精包合后，塞来昔布在水中的溶解度由2 μ g/ml增加到2300 μ g/ml，大大提高了溶解度。通过溶血性试验，经葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精包合后的塞来昔布在有效治疗剂量内未发现有溶血作用，经制备而得的粉针剂安全性良好。
[0020] 在本发明所述的塞来昔布组合物中，含有活性成份塞来昔布和葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精，其中葡糖基-环糊精包括葡糖基-α -环糊精、葡糖基-β -环糊精和二葡糖基-β -环糊精。其中磺丁基-β -环糊精取代度为4〜7。
[0021] 本发明中塞来昔布与葡糖基环糊精或磺丁基-环糊精的摩尔比为1:1〜10。
[0022] 本发明中塞来昔布组合物的制备可以采用以下不同方法: 饱和水溶液法将葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂(如乙醇等)溶解后，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。将析出的固体包合物过滤，根据客分子的性质，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的组合物。
[0024] 研磨法取葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精加入2〜5倍量水研匀，加入客分子药物(必要时将客分子药物溶于少量适当溶剂中)置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后再用适当溶剂洗净，再干燥，即得组合物。
[0025] 冷冻干燥法如制得的包合物易溶于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易用分解、变色，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好。塞来昔布与葡糖基-环糊精可经此法制备组合物冻干粉针剂。
[0026] 喷雾干燥法如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。
[0027] 溶液-搅拌法葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精在水中溶解度较大，则可在未饱和的葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤，干燥即得。[0028] 上述组合物制备方法中提及的水可以是不同pH值的缓冲盐溶液，本发明中pH值主要选取PH7〜10。
[0029] 塞来昔布和葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精的组合物可以作为一种起始原料或一种成份，用于制备肠道给药或非肠道给药制剂。肠道给药制剂优选如片剂、肠溶片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，非肠道给药制剂优选冻干粉针剂型。
[0030]
具体实施方式
[0031] 在塞来昔布与葡糖基-环糊精的组合物中，优选塞来昔布二葡糖基-环糊精组合物，其制备方法优选饱和水溶液法和溶液搅拌法。
[0032] 在塞来昔布与磺丁基-环糊精的组合物中，优选取代度为7的磺丁基-环糊精(SBE7- β -⑶s)，其制备方法优选饱和水溶液法和溶液搅拌法。
[0033] 采用饱和水溶液法制备塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精的组合物，将塞来塞布加入一定乙醇制成饱和溶液A ;取葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精用ΡΗ9.0的磷酸缓冲液在40度下制成饱和溶液B，恒温搅拌下缓慢将A滴入B中，滴比，继续搅拌2h得澄清白色混悬液，停止加热，搅拌下冷却至室温，室温下放置2-4小时，抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得白色粉末塞来昔布葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精组合物。
[0034] 采用溶液搅拌法制备塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精的组合物，称取葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精，用ΡΗ9.0的磷酸缓冲液搅拌溶解，另称取塞来昔布，加入上述环糊精溶液中，混合液以磁力或电动搅拌方法搅拌30〜60分钟，溶液逐渐澄清，即得塞来昔布葡糖 基-环糊精或磺丁基-β -环糊精组合物溶液。用以上方法制得的溶液进行冷冻干燥，即可得到塞来昔布葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精组合物冻干粉针剂。
[0035] 实施例中用紫外-可见分光光度法测定溶解度均以塞来昔布计。
[0036]实施例1饱和水溶液法制备塞来昔布葡糖基-β -环糊精组合物称取葡糖基-β-环糊精307g (0.237mol),置于附有电动搅拌装置的500ml三颈瓶中，加pH9.0的磷酸缓冲液230ml，置40°C水浴使其溶解；称取塞来昔布30g (0.079mol),以30ml乙醇溶解，并将其滴入葡糖基-β -环糊精饱和溶液中，恒温搅拌4小时，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量的乙醇洗涤，于50°C真空干燥，即得。
[0037] 取此法得到的塞来昔布葡糖基-β -环糊精组合物0.337g (含塞来昔布30mg)和塞来昔布30mg，分别加水10ml，充分振摇溶解后过滤，组合物瓶取续滤液Iml置IOOml量瓶中，用水定容。分别用紫外-可见分光光度计在256nm处测定其吸收度，并计算其溶解度分别为2.0389mg/ml和0.002mg/ml,即包合后塞来昔布的溶解度有了显著提高。
[0038] 取此法得到的塞来昔布葡糖基- β -环糊精组合物0.112g (含塞来昔布IOmg)，加水溶解并定容至IOOml量瓶中，精密量取Iml至IOml量瓶中，用水溶解并定容，用紫外-可见分光光度计在256nm处测定吸收度，计算其包合率为93.6%，说明塞来昔布葡糖基-β -环糊精组合物包合率好。[0039]实施例2溶液搅拌法制备塞来昔布葡糖基-β -环糊精组合物称取葡糖基-β -环糊精6.83g( 5.23mol),置于烧杯中，加pH9.0的磷酸缓冲液800ml，搅拌溶解，另称取塞来昔布lg(2.62mmol)，加入上述葡糖基-β-环糊精溶液中。混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟，溶液逐渐澄清，过滤，滤液即为塞来昔布葡糖基-β -环糊精组合物溶液。将以上方法制得的溶液进行冻干，即可得到固体状塞来昔布葡糖基_β -环糊精组合物。
[0040] 经紫外-可见分光光度仪测定，塞来昔布葡糖基-环糊精组合物溶解度为2.0556mg/ml。
[0041]实施例3饱和水溶液法制备塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物称取二葡糖基-β-环糊精532g(0.395mol),置于附有电动搅拌装置的500ml三颈瓶中，加pH9.0的磷 酸缓冲液380ml，置40°C水浴使其溶解；称取塞来昔布30g (0.079mol),以30ml乙醇溶解，并将其滴入二葡糖基-β -环糊精饱和溶液中，恒温搅拌4小时，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量的乙醇洗涤，于50°C真空干燥，即得。
[0042]实施例4溶液搅拌法制备塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物称取二葡糖基-β-环糊精31.Sg (23.6mmol),置于烧杯中，加pH9.0的磷酸缓冲液1500ml，搅拌溶解，另称取塞来昔布3g (7.87mmol),加入上述二葡糖基-β -环糊精溶液中。混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟，溶液逐渐澄清，过滤，滤液即为塞来昔布二葡糖基_β -环糊精组合物溶液。将以上方法制得的溶液进行冻干，即可得到固体状塞来昔布二葡糖基-β-环糊精组合物。
[0043] 经紫外-可见分光光度仪测定，塞来昔布二葡糖基-环糊精组合物溶解度为2.3022mg/ml。
[0044] 我们按照文献中塞来昔布β -环糊精制备方法得到塞来昔布β -环糊精组合物: 取β -环糊精11.56g(10mmol)置烧杯中，加入35mlpH9.0的磷酸缓冲液,在搅拌下加Λ 3.Sg(IOmmol)塞来昔布，搅拌至澄清，45度干燥，干燥品经粉碎后过100目筛网，即得。
[0045] 经紫外-可见分光光度计测定，塞来昔布β -环糊精组合物溶解度为0.0386mg/ml。文献报道的组合物虽然比塞来昔布原形化合物溶解度提高近20倍，但本发明中的塞来昔布葡糖基_β -环糊精组合物的溶解度比原形化合物提高近UOO倍，其提高溶解度的效果还是非常明显的，大大利于有效给药浓度塞来昔布注射剂的制备。
[0046]实施例5饱和溶液法制备塞来昔布葡糖基-α -环糊精组合物称取葡糖基- α -环糊精102g (0.079mol),置于附有电动搅拌装置的500ml三颈瓶中，加ρΗ9.0的磷酸缓冲液100ml，称取塞来昔布3g (0.0079mol),以IOml乙醇溶解，并将其滴入葡糖基-α -环糊精饱和溶液中，恒温搅拌4小时，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量的乙醇洗涤，于50°C真空干燥，即得。
[0047] 经紫外-可见分光光度仪测定，塞来昔布葡糖基-α -环糊精组合物溶解度为1.9833mg/ml。[0048]实施例6饱和溶液法制备塞来昔布磺丁基-β -环糊精组合物称取磺丁基-β-环糊精(取代度为4)134.6g (0.079mol),置于附有电动搅拌装置的500ml三颈瓶中，加ρΗ9.0的磷酸缓冲液300ml，称取塞来昔布3g (0.0079mol),以IOml乙醇溶解，并将其滴入磺丁基-β -环糊精(取代度为4)饱和溶液中，恒温搅拌4小时，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量的乙醇洗漆，于50°C真空干燥，即得。
[0049] 经紫外-可见分光光度仪测定，塞来昔布磺丁基-β -环糊精(取代度为4)组合物溶解度为1.5667mg/ml。
[0050]实施例7溶液搅拌法制备塞来昔布磺丁基-β -环糊精组合物称取磺丁基-β-环糊精(取代度为7)52.9g (23.6mmol),置于烧杯中，加pH9.0的磷酸缓冲液1200ml，搅拌溶解，另称取塞来昔布3g (7.87mmol )，加入上述磺丁基-β -环糊精(取代度为7)溶液中。混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟，溶液逐渐澄清，过滤，滤液即为塞来昔布磺丁基-β -环糊精(取代度为7)组合物溶液。将以上方法制得的溶液进行冻干，即可得到固体状塞来昔布磺丁基- β -环糊精组合物。
[0051] 经紫外-可见分光光度仪测定，塞来昔布磺丁基-环糊精组合物溶解度为2.4378mg/ml。
[0052]实施例8塞来昔布二葡糖基β-环糊精组合物片剂的制备
(I)塞来昔布二葡糖基β -环糊精组合物的制备同实施例4。
(I)塞来昔布二葡糖基β -环糊精组合物的制备同实施例4。
[0053] (2)将上述塞来昔布二葡糖基环糊精组合物制备成片剂(每片含塞来昔布50mg),配方如下:塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物 227mg (含塞来昔布50mg)
乳糖 5 Img
低取代羟丙基纤维素 15mg
羟丙基纤维素 6mg
硬脂酸镁 Img
总重 3 O Omg
(3)将塞来昔布葡糖基-β-环糊精组合物、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入2%羟丙基纤维素50%乙醇溶液制软材，并制成约24目大小的颗粒，干燥后混入硬脂酸镁压片。
乳糖 5 Img
低取代羟丙基纤维素 15mg
羟丙基纤维素 6mg
硬脂酸镁 Img
总重 3 O Omg
(3)将塞来昔布葡糖基-β-环糊精组合物、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入2%羟丙基纤维素50%乙醇溶液制软材，并制成约24目大小的颗粒，干燥后混入硬脂酸镁压片。
[0054] (4)取上述片6片，按中国药典2010片二部附录溶出度测定法，采用桨法，50转/分钟，用pH值6.8的缓冲溶液作为溶出介质，依法操作，30分钟时抽取溶液5ml过滤，取续滤液20 μ I注入液相色谱仪检测，其溶解度为98.9%。
[0055]实施例9制备塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物的冻干粉针剂称取二葡糖基-β-环糊精31 .Sg (23.6mmol),置于烧杯中，加pH9.0的磷酸缓冲液1500ml，搅拌溶解，另称取塞来昔布3g (7.87mmol),加入上述二葡糖基-β -环糊精溶液中。混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟，溶液逐渐澄清，过滤，滤液即为塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物溶液。将以上方法制得的溶液除热原，无菌滤过，按每瓶5ml分装至西林瓶中进行冻干，即可得到塞来昔布二葡糖基-β -环糊精冻干粉。
[0056]实施例10制备塞来昔布磺丁基-β-环糊精组合物的冻干粉针剂称取磺丁基-β-环糊精(取代度为7)52.9g (23.6mmol),置于烧杯中，加pH9.0的磷酸缓冲液1200ml，搅拌溶解，另称取塞来昔布3g (7.87mmol )，加入上述磺丁基-β -环糊精(取代度为7)溶液中。混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟，溶液逐渐澄清，过滤，滤液即为塞来昔布磺丁基-β-环糊精(取代度为7)组合物溶液。将以上方法制得的溶液除热原，无菌滤过，按每瓶4ml分装至西林瓶中进行冻干，即可得到塞来昔布二葡糖基-β -环糊精冻干粉。
[0057]实施例11塞来昔布二葡糖基-β-环糊精和塞来昔布磺丁基-β-环糊精冻干粉的安全性检查
取新西兰大耳白兔耳静脉血10ml，用玻棒搅拌以去除纤维蛋白。加适量生理盐水摇匀，2000rpm离心IOmin,去上清液。反复操作3次。取全血2ml,加生理盐水至IOOml成2%的红细胞悬液。对实施例9制备的塞来昔布二葡糖基-β -环糊精冻干粉和实施例10制备的塞来昔布磺丁基-β -环糊精冻干粉进行溶血性试验，试液配比量见下表。取试管编号，按下表依次加入2%的红细胞悬液，生理盐水，混匀后，与37°C恒温水浴锅中放置30min，然后加入不同量的药液摇匀，再放置在37°C恒温水浴锅中，与15、30、45min和l、2、3、4h肉眼观察试管的颜色，记录试管内是否有溶血。结果表明，塞来昔布二葡糖基-β_环糊精冻干粉和塞来昔布磺丁基-β -环糊精冻干粉无溶血性。
取新西兰大耳白兔耳静脉血10ml，用玻棒搅拌以去除纤维蛋白。加适量生理盐水摇匀，2000rpm离心IOmin,去上清液。反复操作3次。取全血2ml,加生理盐水至IOOml成2%的红细胞悬液。对实施例9制备的塞来昔布二葡糖基-β -环糊精冻干粉和实施例10制备的塞来昔布磺丁基-β -环糊精冻干粉进行溶血性试验，试液配比量见下表。取试管编号，按下表依次加入2%的红细胞悬液，生理盐水，混匀后，与37°C恒温水浴锅中放置30min，然后加入不同量的药液摇匀，再放置在37°C恒温水浴锅中，与15、30、45min和l、2、3、4h肉眼观察试管的颜色，记录试管内是否有溶血。结果表明，塞来昔布二葡糖基-β_环糊精冻干粉和塞来昔布磺丁基-β -环糊精冻干粉无溶血性。
[0058]实施例9体内药动学实验研究:
取家兔18只，分为两组，每组6只，分别灌服普通塞来昔布片、实施例8制备的塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物制备的片剂及应用文献方法制备的塞来昔布β -环糊精组合物制备的片剂，分别于5、10、15、30、45、60、90min耳缘静脉取血2ml，甲醇超声提取IOmin.离心，取上清液20μ1进样HPLC检测含量。将测得的塞来昔布血药浓度数据用3ρ87软件处理“曲线下面积以梯形法计算”以普通片剂为对照制剂计算相对生物利用度。结果见下表，表明塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物制备的片剂生物利用度大于塞来昔布β-环糊精组合物制备的片剂和普通塞来昔布片剂。
取家兔18只，分为两组，每组6只，分别灌服普通塞来昔布片、实施例8制备的塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物制备的片剂及应用文献方法制备的塞来昔布β -环糊精组合物制备的片剂，分别于5、10、15、30、45、60、90min耳缘静脉取血2ml，甲醇超声提取IOmin.离心，取上清液20μ1进样HPLC检测含量。将测得的塞来昔布血药浓度数据用3ρ87软件处理“曲线下面积以梯形法计算”以普通片剂为对照制剂计算相对生物利用度。结果见下表，表明塞来昔布二葡糖基-β -环糊精组合物制备的片剂生物利用度大于塞来昔布β-环糊精组合物制备的片剂和普通塞来昔布片剂。
[0059]
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