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一种治疗 高血压的药物组合物

阅读：341发布：2021-03-08

专利汇可以提供一种治疗高血压的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物及其应用。为了提高疗效，同时改善患者的预后，并且降低高血压引起的心脑血管疾病的发生率，提高对高血压患者的心、脑、肾等重要器官的有效保护，本发明提供了一种药物组合物，它含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙。药效学实验证实，本发明的药物组合物在降低血压、逆转或减轻左心室肥厚和降低尿微量白蛋白方面都取得了协同的治疗效果，在预防高血压肾病方面效果突出，可延缓或降低高血压患者肾脏病变发生率。，下面是一种治疗高血压的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1. 一种治疗原发性高血压的药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分：
(1)阿利吉仑；和
(2)瑞舒伐他汀钙；
阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为3.75～120∶1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为
15～30∶1。
3.如权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于它是固体口服制剂，所述的固体口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂或丸剂。
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的丸剂是滴丸。
5.如权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于它是缓释制剂，包含如下缓释基质中的一种或多种：甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸树脂。
6.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗逆转或减轻心肌肥厚的药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗降低高血压患者尿微量白蛋白的药物中的应用。
8.如权利要求6或7所述的应用，其特征在于阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为
15～30∶1。

说明书全文

一种治疗 高血压的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物，特别涉及含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

背景技术

[0002] 随着人们生活水平的不断提高和环境的恶化，高血压、高血脂、高胆固醇类心血管病患者日益增加。高血压病是一种慢性疾病，不仅发病率高，而且也是心血管疾病的重要危险因素，它可以引起高血压患者脑、心、肾及血管的损害，临床上可发生脑卒中、冠心病、心律失常、心力衰竭、肾功能不全、动脉栓塞等相关疾病，其死亡率及致残率较高，严重的影响高血压患者身心健康。

[0003] 降压药阿利吉仑通过抑制肾素防止血管紧张素原转换成血管紧缩素Ⅰ，进而抑制血管紧缩素Ⅱ和醛固酮的生成。英国药品和健康产品管理局(MHRA)在《Aliskiren：risk of angioedema and renal dysfunction》中公开了阿利吉仑在临床使用出现的不良反应包括血管性水肿和急性肾衰(参见Drug Safety Update，May 2009，vol 2 issue 10，page 2)。阿利吉仑联合其他心血管治疗药物也有报道，例如阿利吉仑联合缬沙坦。Steven G..Chrysan等在《Long-term safety，tolerability and efficacy of aliskiren in combination with valsartan in patients with hypertension：a 6-month interim analysis》(参见Current Medical Research and Opinion，2008，Vol.24，No.4，Pages 1039-1047)一文中指出“long-term treatment with the aliskiren/valsartan
300/320mg combination provided clinically significant blood pressure lowering，was well-tolerated and was associated with a very low rate of potassium elevations in patients with hypertension(长期服用阿利吉仑/缬沙坦300/320mg治疗高血压具有很好的耐受性，血钾升高较轻微)”。

[0004] 瑞舒伐他汀是主要用于治疗高胆固醇和高脂血症的药物，于2003年FDA批准上市，该药物可以降低总胆固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。临床上使用的主要是瑞舒伐他汀的钙盐。最常见的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、恶心、便秘以及虚弱等。此前有学者认为长期服用瑞舒伐他汀会造成肾脏损伤。但经过长期的临床试验表明，瑞舒伐他汀在造成肾脏损害方面，作用很小。Sorof J等人在《Long-term rosuvastatin treatment improves renal function in National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III high-risk patients》(参见JACC，2007，No.49，327A：1002-131)一文中公开了在糖尿病或高血压等极易引起肾脏损害的疾病中，长期服用瑞舒伐他汀能够轻微改善患者的肾脏功能。

[0005] 公开号为CN1474690A的发明专利申请公布说明书第4页公开了含有肾素抑制剂阿利吉仑和羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co-A)还原酶抑制剂的药物组合物，其中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。但是该申请通篇没有提到瑞舒伐他汀钙，更没有公开阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙药物组合物的药效学试验及其结果。

[0006] Arguedas JA，Perez MI，Wright JM在《Treatment blood pressure targets for hypertension》(参见Cochrane Database of Systematic Reviews，2009，Issue 3)一文中揭示了高血压的治疗不仅仅是降低血压，更重要的是防止或降低靶器官损害，降低心血管事件发生率，降低高血压患者死亡率和致残率，改善高血压患者的预后，提高患者生活质量。因此，寻找一种在降压治疗的同时能够有效预防和/或控制与其相关的心血管疾病、改善代谢紊乱及患者的预后的药物或药物的联合形式已成为临床治疗中亟需解决的问题。

发明内容

[0007] 针对高血压的治疗，为了在获得显著降压效果的同时取得有效预防或改善其他心血管疾病的疗效，发明人根据高血压临床治疗的最新研究进展情况和高血压患者的疾病发展趋势，创造性地在现有降压药物阿利吉仑的基础上联合降脂药物瑞舒伐他汀钙治疗高血压，实验证明本发明药物组合物不但具有协同降低血压的作用，且在逆转或降低高血压患者左心室肥厚和尿微量白蛋白方面取得了意想不到的技术效果。因此本发明提供了一种新的药物组合物，其活性成分含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙。

[0008] 优选地，本发明药物组合物含有有效量的阿利吉仑和有效量的瑞舒伐他汀钙，其中“有效量”即是临床上使用的有效剂量。本发明的药物组合物中阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比例范围可以通过药理学试验进行优选，主要考虑在降压、逆转或减轻心肌肥厚、尿微量白蛋白方面。本发明的药物组合物中阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比例范围为3.75～120∶1，尤其值得说明的是，瑞舒伐他汀钙5-40mg/d联合阿利吉仑150-300mg/d用于治疗高血压效果最好，心血管疾病的发生率最低。本发明还通过临床志愿者的研究发现，在降低高血压相关的心血管疾病的发生率方面，重量比为15∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物相对于重量比为3.75∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物低
6.5％；重量比为30∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物相对于重量比为120∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物低10.5％，并结合本发明实施例9的实验研究发现本发明药物组合物中阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比可以进一步优选为15～30∶1。

[0009] 一次性服用两种药物相对于分次服用两种药物来说具有方便的特点。因此发明人考虑到患者用药方便的需要，根据活性成分阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的性质，发明人将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、缓释片等。本发明采用固体药物制剂具有携带、使用方便，给药途径简单易行的优点，易于为患者接受。

[0010] 本发明的药物组合物可以按照通常的制剂技术配制，可以使用常规药用辅料制备。常规药用辅料选自赋形剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂中的一种或多种。所述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶和葡聚糖中的一种或多种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等中的一种或多种，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，所述的乳化剂选自膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述的稳定剂选自对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸和脱氢乙酸中的一种或多种，所述的矫味剂选自蔗糖、香料、阿斯巴甜和环糊精中的一种或多种。

[0011] 我们还可以结合现在高血压患者的需求将本发明的药物组合物制备成缓释片，它能够高效、安全的调节血压，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。本发明中的缓释片剂以纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质，这些缓释基质可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂其中的一种或几种的混合。

[0012] 本发明还研究了含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物对自发性高血压大鼠的血压的影响，结果发现重量比为3.75∶1、120∶1、15∶1、30∶1的阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物制剂在降低自发性高血压大鼠血压方面取得了很好的效果，并且降压平稳(详见实施例9)。本发明还考察了含有其它不同重量比的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其药物制剂对血压的影响，结果发现重量比为3.75～120∶1的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或者药物制剂在降低自发性高血压大鼠的血压方面具有很好的协同作用，并且降压平稳。

[0013] 左室肥厚是一项独立的心血管病危险因子，它是长期压力负荷增加的结果，高血压合并左室肥厚者其猝死的发生率明显增高，同时心肌缺血、心律失常、心力衰竭的发生率也相应增加，通常将左心室肥厚指数(LVMI)作为衡量左心室肥厚的重要指标。本发明重点考察了含有阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物对自发性高血压大鼠的左心室肥厚的影响。本发明通过实施例9的研究发现，与单独灌胃给予阿利吉仑或瑞舒伐他汀钙相比，阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙(两者的重量比为3.75∶1、120∶1、15∶1、30∶1)在逆转或减轻左心室肥厚方面具有显著性差异，并且取得了协同的治疗效果。因此考虑到逆转或减轻左心室肥厚对充血性心力衰竭的防治具有重要的临床价值，本发明提供的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物对高血压引起的心脏疾病尤其是充血性心力衰竭具有很好的防治作用。因此本发明还提供了含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物的一种新用途，即含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物在制备治疗逆转或减轻心肌肥厚的药物中的应用，在该药物组合中阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的重量比优选为3.75～120∶1，进一步优选为15～30∶1。

[0014] 尿微量白蛋白的检测是早期发现肾病病变最敏感最可靠的诊断指标。尿液微量白蛋白测定有利于早期发现肾脏功能改变及随后的治疗监控，其特异性和敏感度都比总蛋白高。高血压常伴有肾脏病变的缓慢进行性恶化，尿液微量白蛋白测定能够较早发现这些异常。因此尿微量白蛋白的检测对高血压引起的肾脏病变的监测具有重要的意义。本发明重点考察了本发明的药物组合物对自发性高血压的大鼠尿微量白蛋白的影响，目的是考察本发明的药物组合物是否有利于高血压患者的肾脏保护或肾脏病变的干预治疗作用。本发明通过实施例9证实了重量比为3.75～120∶1的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或者药物制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面具有很好的协同作用。可以将本发明含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物用于预防高血压患者的肾脏病变和有效减轻高血压患者的肾脏损伤。因此本发明提供了含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物在制备治疗降低高血压患者尿微量白蛋白的药物中的应用，在该药物组合物中阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的重量比优选为3.75～120∶1，进一步优选为15～30∶1。

[0015] 考虑到瑞舒伐他汀钙属于羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂，本发明还考察了其他羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀分别与阿利吉仑联合用于干预治疗自发性高血压大鼠早期肾脏病变的影响，结果发现与模型组相比，阿+辛伐组、阿+氟伐组、阿+阿托伐组、阿+普伐组对于SHR大鼠尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白(U-β2MG)的降低没有显著性差异，然而阿+瑞舒伐组对于自发性高血压大鼠(SHR)尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白(U-β2MG)的降低有显著或极显著性差异(p＜0.01)；并且分别与阿+辛伐组、阿+氟伐组、阿+阿托伐组、阿+普伐组比较，阿+瑞舒伐组对于SHR大鼠尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白(U-β2MG)的降低有显著性差异(p＜0.05)。这进一步表明，阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙相对于阿利吉仑联合其他羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和尿β2-微球蛋白(U-β2MG)的方面具有突出的优势。这就意味着阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙能够加强对肾脏的保护，减轻肾脏病变，降低高血压患者肾脏疾病的发生率。

[0016] 由此可见，本发明提供的药物组合物相对于现有技术具有如下的技术优势：

[0017] 1、在降低血压方面取得了协同的治疗效果。本发明在降压药物阿利吉仑的基础上创造性的引入降血脂药物瑞舒伐他汀钙，协同降压且降压平稳。

[0018] 2、本发明药物组合物在治疗高血压的同时有利于保护心脏，显著减轻高血压对心脏功能的损伤。阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙在逆转或减轻左心室肥厚方面具有显著性差异，并且取得了协同的治疗效果，同时考虑到逆转或减轻左心室肥厚对充血性心力衰竭的防治具有重要的临床价值，本发明提供的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物对高血压引起的心脏疾病尤其是充血性心力衰竭具有很好的防治作用。

[0019] 3、本发明药物组合物在治疗高血压的同时有利于保护肾脏，减轻高血压对肾脏功能的损伤。含阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或者药物制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面具有很好的协同作用；相对于阿利吉仑联合其他羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀，阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和尿β2-微球蛋白(U-β2MG)的方面具有突出的优势。这就意味着阿利吉仑联合瑞舒伐他汀钙能够加强对肾脏的保护，减轻肾脏病变，降低高血压患者肾脏疾病的发生率。

具体实施方式

[0020] 现通过如下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明的应用范围并不限于下列实施例，对于本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包括在本发明范围之内。

[0021] 实施例1 本发明药物组合物普通片剂

[0022] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0023] 阿利吉仑 120g

[0024] 淀粉 140g

[0025] 糊精 120g

[0026] 50％乙醇适量

[0027] 硬脂酸镁 1.0g

[0028] 制备工艺：称取处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

[0029] 实施例2 本发明药物组合物胶囊剂

[0030] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0031] 阿利吉仑 3.75g

[0032] 微晶纤维素 300g

[0033] 微粉硅胶 12g

[0034] 制备工艺：将瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

[0035] 实施例3 本发明药物组合物双层片剂

[0036] 瑞舒伐他汀钙 10g

[0037] 甘露醇 10g

[0038] 乳糖 40g

[0039] 微晶纤维素 20g

[0040] 6％PVP的95％乙醇溶液 120g

[0041] 硬酯酸镁 2g

[0042] 制备工艺a：瑞舒伐他汀钙过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的瑞舒伐他汀钙和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

[0043] 阿利吉仑 37.5g

[0044] 预胶化淀粉 50g

[0045] 甘露醇 50g

[0046] 6％PVP的95％乙醇溶液 100g

[0047] 微粉硅胶 5g

[0048] 制备工艺b：阿利吉仑过100筛，预胶化淀粉、甘露醇过80目筛，称取处方量的阿利吉仑、预胶化淀粉、甘露醇混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

[0049] 将上述制备工艺a和b的颗粒组分采用双层压片机冲压即得双层片。

[0050] 实施例4 本发明药物组合物分散片

[0051] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0052] 阿利吉仑 60g

[0053] 羧甲基纤维素钙 15g

[0054] 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g

[0055] 微晶纤维素 140g

[0056] 10％淀粉浆适量

[0057] 硬脂酸镁 6g

[0058] 制备工艺：将处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑过100目筛，羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛，混匀后加入适量10％淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。

[0059] 实施例5 本发明药物组合物颗粒剂

[0060] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0061] 阿利吉仑 7.5g

[0062] 淀粉 200g

[0063] 糊精 50g

[0064] 蔗糖粉 50g

[0065] 80％乙醇适量

[0066] 制备工艺：称取处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，
60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

[0067] 实施例6 本发明药物组合物崩解片

[0068] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0069] 阿利吉仑 30g

[0070] 交联羧甲基纤维素钠 10g

[0071] 微晶纤维素 100g

[0072] 聚乙烯吡咯烷酮 20g

[0073] 5％PVP 60％乙醇溶液适量

[0074] 微粉硅胶 5g

[0075] 制备工艺：按处方量称取瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％醇溶液为粘合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

[0076] 实施例7 本发明药物组合物缓释片

[0077] 瑞舒伐他汀钙 10g

[0078] 阿利吉仑 37.5g

[0079] 羟丙甲基纤维素 80g

[0080] 聚乙烯吡咯烷酮 180g

[0081] 乳糖 85g

[0082] 微粉硅胶 200g

[0083] 制备工艺：将处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、羟丙甲基纤维素、乳糖混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮制粒，在40℃-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶，混匀，异型冲压片即可。

[0084] 实施例8 本发明药物组合物胶囊剂

[0085] 瑞舒伐他汀钙 1g

[0086] 阿利吉仑 15g

[0087] 微晶纤维素 300g

[0088] 微粉硅胶 12g

[0089] 制备工艺：将瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

[0090] 实施例9 本发明药物组合物对自发性高血压大鼠血压、心肌肥厚和尿微量白蛋白的影响

[0091] 1.实验动物及实验分组

[0092] 自发性高血压大鼠132只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为11组，每组12只。

[0093] 模型对照组：灌胃给予药用辅料；

[0094] 阿低组：灌胃给予阿利吉仑25mg/(kg.d)+药用辅料；

[0095] 阿中组：灌胃给予阿利吉仑30mg/(kg.d)+药用辅料；

[0096] 阿高组：灌胃给予阿利吉仑120mg/(kg.d)+药用辅料；

[0097] 瑞低组：灌胃给予瑞舒伐他汀钙1mg/(kg.d)+药用辅料；

[0098] 瑞中组：灌胃给予瑞舒伐他汀钙2mg/(kg.d)+药用辅料；

[0099] 瑞高组：灌胃给予瑞舒伐他汀钙6.67mg/(kg.d)+药用辅料；

[0100] 复方一组：给予如实施例2的药物组合物，并且以阿利吉仑25mg/(kg.d)+瑞舒伐他汀钙6.67mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；

[0101] 复方二组：给予如实施例6的药物组合物，并且以阿利吉仑30mg/(kg.d)+瑞舒伐他汀钙1mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；

[0102] 复方三组：给予如实施例1的药物组合物，并且以阿利吉仑120mg/(kg.d)+瑞舒伐他汀钙1mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；

[0103] 复方四组：给予如实施例8的药物组合物，并且以阿利吉仑30mg/(kg.d)+瑞舒伐他汀钙2mg/(kg.d)的剂量灌胃给药；

[0104] 其中前7个实验组灌胃给药用的药用辅料同实施例1，并且药用辅料的用量均为1g/(kg.d)。所有试验组每天给药一次，共10周。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量。10周后处死动物，取心脏测左室重量，计算左室肥厚指数。

[0105] 2.实验方法

[0106] 2.1自发性高血压大鼠血压的测定

[0107] 温度控制在18℃-22℃，湿度45％-65％，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。

[0108] 2.2自发性高血压大鼠心肌肥厚指数的测定

[0109] 10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室肥厚指数，其中左室肥厚指数＝左室重量/体重。左心室肥厚指数越大，心肌肥厚越严重，心血管疾病的发生率和死亡率也越大。

[0110] 2.3自发性高血压大鼠尿微量白蛋白的测定

[0111] 实验试剂：10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)；0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年；溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年；溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTritonX-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

[0112] 标本的采集和检测：于第4、6、8和10周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml，各加显色剂1ml，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。吸光度A反映尿微量白蛋白的含量大小，A值越小，尿微量白蛋白含量越低。

[0113] 3.实验结果

[0114] 3.1本发明药物组合物对自发性高血压大鼠血压的影响

[0115] 实验结果表明(实验数据见表1)：

[0116] 1)分别与阿低组、瑞高组相比，复方一组在降低自发性高血压大鼠血压方面取得了很好的协同作用，尤其是第6周，与阿低组、瑞高组相比，复方一组降压效果具有显著性或极显著性差异。这表明重量比为3.75∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或其制剂在降低血压方面产生了很好的协同作用；

[0117] 2)分别与阿中组、瑞低组相比，在治疗第6周后，复方二组降压效果具有显著性或极显著性差异，并且与单独使用阿利吉仑或瑞舒伐他汀钙相比，阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙在降低自发性高血压大鼠血压方面取得了很好的协同作用。这表明重量比为30∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或其制剂在降低血压方面产生了协同作用；

[0118] 3)分别与阿高组、瑞低组相比，复方三组在降低自发性高血压大鼠血压方面取得了很好的协同作用，尤其是第6周，与阿高组、瑞低组相比，复方三组降压效果具有显著性或极显著性差异。这表明重量比为120∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或其制剂在降低血压方面产生了协同作用；

[0119] 4)分别与阿中组、瑞中组相比，在治疗第6周后，复方四组降压效果具有显著性或极显著性差异，并且与单独使用阿利吉仑或瑞舒伐他汀钙相比，阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙在降低自发性高血压大鼠血压方面取得了很好的协同作用。这表明重量比为15∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或其制剂在降低血压方面产生了协同作用；

[0120] 综合以上实验数据可知，重量比为3.75～120∶1的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或者药物制剂在降低自发性高血压大鼠的血压方面具有很好的协同作用，并且降压平稳。

[0121] 表1本发明药物组合物对自发性高血压大鼠血压(mmHg)的影响( n＝12)[0122]

[0123] ●与模型组比较p＜0.05，

[0124] ▼与阿低组比较p＜0.05；

[0125] ▼▼与阿低组比较p＜0.01；

[0126] *与阿中组相比p＜0.05；

[0127] **与阿中组相比p＜0.01；

[0128] &与阿高组相比p＜0.05；

[0129] &&与阿高组相比p＜0.01；

[0130] #与瑞低组相比p＜0.05；

[0131] ##与瑞低组相比p＜0.01；

[0132] ▲与瑞中组相比p＜0.05；

[0133] ▲▲与瑞中组相比p＜0.01；

[0134] ■与瑞高组相比p＜0.05；

[0135] ■■与瑞高组相比p＜0.01。

[0136] 3.2本发明药物组合物对左室肥厚指数的影响

[0137] 实验结果表明(实验数据见表2)：

[0138] 1)与瑞高组相比，复方一组的左心室肥厚指数具有极显著差异，且复方一组的左心室肥厚指数小于阿低组和瑞高组，并且复方一组的左心室肥厚指数与模型组左心室肥厚指数的差额大于阿低组与模型组左心室肥厚指数和瑞高组与模型组左心室肥厚指数的差额之和。这进一步表明重量比为3.75∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物在减轻或逆转左心室肥厚方面取得了很好的协同作用；

[0139] 2)分别与阿中组、瑞低组相比，在治疗第10周后，复方二组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方二组的左心室肥厚指数与模型组左心室肥厚指数的差额大于阿中组与模型组左心室肥厚指数和瑞低组与模型组左心室肥厚指数的差额之和。这进一步表明重量比为30∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在减轻或逆转左心室肥厚方面取得了很好的协同作用；

[0140] 3)分别与阿高组、瑞低组相比，在治疗第10周后，复方三组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方三组的左心室肥厚指数与模型组左心室肥厚指数的差额大于阿高组与模型组左心室肥厚指数和瑞低组与模型组左心室肥厚指数的差额之和。这进一步表明重量比为120∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在减轻或逆转左心室肥厚方面取得了很好的协同作用；

[0141] 4)分别与阿中组、瑞中组相比，在治疗第10周后，复方四组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方四组的左心室肥厚指数与模型组左心室肥厚指数的差额大于阿中组与模型组左心室肥厚指数和瑞中组与模型组左心室肥厚指数的差额之和。这进一步表明重量比为15∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在减轻或逆转左心室肥厚方面取得了很好的协同作用。

[0142] 综合以上实验数据可知，重量比为3.75～120∶1的含有阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙的药物组合物或者药物制剂在逆转或减轻自发性高血压大鼠的心肌肥厚方面具有很好的协同作用。

[0143] 表2本发明药物组合物对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响( n＝12)[0144]

[0145] ●与模型组比较p＜0.05，

[0146] ▼与阿低组比较p＜0.05；

[0147] *与阿中组相比p＜0.05；

[0148] &与阿高组相比p＜0.05；

[0149] #与瑞低组相比p＜0.05；

[0150] ##与瑞低组相比p＜0.01；

[0151] ▲与瑞中组相比p＜0.05；

[0152] ▲▲与瑞中组相比p＜0.01；

[0153] ■与瑞高组相比p＜0.05；

[0154] 3.3本发明药物组合物对自发性高血压大鼠尿中微量白蛋白的影响

[0155] 实验结果表明(实验数据参见表3)：

[0156] 1)与瑞高组相比，复方一组的吸光度A值具有显著性差异，且复方一组的吸光度A值小于阿低组和瑞高组，并且复方一组的吸光度A值与模型组吸光度A值的差额大于阿低组与模型组吸光度A值和瑞高组与模型组吸光度A值的差额之和。这进一步表明重量比为3.75∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用；

[0157] 2)与瑞低组相比，在治疗第10周后，复方二组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方二组的吸光度A值与模型组吸光度A值的差额大于复方二组吸光度A值和瑞低组与模型组吸光度A值的差额之和。这进一步表明重量比为30∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用；

[0158] 3)与瑞低组相比，在治疗第10周后，复方三组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方三组的吸光度A值与模型组吸光度A值的差额大于阿高组与模型组吸光度A值和瑞低组与模型组吸光度A值的差额之和。这进一步表明重量比为120∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用；

[0159] 4)与瑞中组相比，在治疗第10周后，复方四组的心室肥厚指数具有显著性，并且复方四组的吸光度A值与模型组吸光度A值的差额大于阿中组与模型组吸光度A值和瑞中组与模型组吸光度A值的差额之和。这进一步表明重量比为15∶1的阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的药物组合物或药物组合物的制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用。

[0160] 综合以上实验数据可知，阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙重量比为3.75～120∶1的药物组合物或者药物制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面具有很好的协同作用。尤其是阿利吉仑和瑞舒伐他汀钙重量比为15～30∶1的药物组合物或药物制剂在降低自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面取得了更显著的作用。

[0161] 表3本发明药物组合物对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白的影响

[0162]

[0163]

[0164] #与瑞低组相比p＜0.05；

[0165] ▲与瑞中组相比p＜0.05；

[0166] ■与瑞高组相比p＜0.05。

[0167] 实施例10本发明药物组合物对高血压引起的早期肾脏损伤的干预作用[0168] 1.实验动物分组与给药

[0169] SPF级雄性自发性高血压大鼠(SHR)84只，12周龄，体重280-300g，由中国科学院上海实验动物中心提供。4只一笼，标准饲料喂养，自由进食和饮水，24±2摄氏度的恒温安静环境。同时，另设8只同龄Wistar-Kyoto(WKY)作为正常对照组。将高血压大鼠(SHR)随机分成模型组、给药组，每组12只。各组均为灌胃给药。具体分组及给药如下：

[0170] 正常对照组：同剂量的纯化水；

[0171] 模型对照组：同剂量的羧甲基纤维素钠；

[0172] 阿+瑞舒伐组：灌胃给药25mg/(kg.d)阿利吉仑+3mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙；

[0173] 阿+阿托伐组：灌胃给药25mg/(kg.d)阿利吉仑+3mg/(kg.d)阿托伐他汀；

[0174] 阿+辛伐：灌胃给药25mg/(kg.d)阿利吉仑+3mg/(kg.d)辛伐他汀；

[0175] 阿+氟伐：灌胃给药25mg/(kg.d)阿利吉仑+3mg/(kg.d)氟伐他汀；

[0176] 阿+普伐：灌胃给药25mg/(kg.d)阿利吉仑+3mg/(kg.d)普伐他汀；

[0177] 2.试验方法与指标检测

[0178] 将所有SHR大鼠和WKY大鼠适应性普通饲养7天。每只大鼠做好标记，分别检测血压及上午采集大鼠尿液检测尿微量白蛋白(MA)。各组大鼠自第2周开始按照上述的方案给药至第9周结束。于试验开始时及第5周、第9周，采用尾动脉测压法测量大鼠血压，每次测3次，取其平均值。动物治疗8周后，收集大鼠24h尿液，取5ml尿液采用美国核电ACE全自动生化分析仪检测尿微量白蛋白(MA)和尿β2-微球蛋白(U-β2MG)，方法为颗粒

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一种治疗高血压的药物组合物

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