包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途
阅读：749发布：2022-10-05
专利汇可以提供包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含羟基酪醇和软骨素的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为用于 治疗 、 辅助治疗 或 预防 炎性病症的药物的用途。，下面是包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途专利的具体信息内容。
1.包含羟基酪醇和软骨素的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述羟基酪醇是含羟基酪醇的橄榄提取物的形式。
3.权利要求1或2的组合物，其中羟基酪醇与软骨素的比例在1比200到1比1的范围内。
4.权利要求1到3中任一项的组合物作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药剂的用途。
5.权利要求1到3中任一项的组合物作为用于治疗、辅助治疗和预防关节病症的药剂的用途。
6.营养药物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和营养药物可接受的载剂。
7.权利要求6的营养药物，其是食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。
8.权利要求6和7的营养药物组合物，其中羟基酪醇的量为每份0.01到1g，更优选地为每份0.2mg到500mg。
9.用作药物的权利要求1到3中任一项的组合物。
10.权利要求1到3中任一项定义的组合物用于制造用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述炎性病症为关节炎。
12.权利要求10的用途，其中所述炎性病症为皮肤炎症。
13.药物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和可药用载剂。
14.权利要求13的药物，其为粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体的形式。
15.权利要求13的药物，其用于皮肤病学目的。
16.化妆品组合物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和化妆品可接受的载剂。
17.权利要求16的化妆品组合物，其为皮肤护理制剂。
18.在动物中治疗、辅助治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括对需要这类治疗的动物施用有效量的权利要求1到3中任一项定义的组合物的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述炎性病症是关节炎。
20.权利要求18的方法，其中所述炎性病症是皮肤炎症。
21.羟基酪醇用于增强软骨素的抗炎活性的用途。
22.增强羟基酪醇效力的方法，所述方法包括向含有羟基酪醇的组合物添加有效量的软骨素。
包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗
或预防炎性病症的用途
[0001] 本发明涉及包含羟基酪醇和软骨素的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。
[0002] 炎性病症(Inflammatory disorder)是世界上最重要的健康问题之一。炎症(Inflammation)一般是身体组织对外界材料或伤害性刺激的宿主侵入的局部保护性应答。炎症的起因可以是感染性试剂如细菌、病毒和寄生虫；或物理因素如烧灼或辐射；或化学品如毒素、药物或工业试剂；或免疫反应如变态反应和自身免疫应答或与氧化应激相关的病症。
[0003] 炎症的特征在于受影响区域的疼痛、发红、肿胀、发热和最终丧失功能。这些症状是在免疫系统的细胞之间发生的一组复杂的相互作用的结果。细胞的应答导致产生若干组炎症介质的相互作用网络，所述炎症介质为：蛋白质(例如细胞因子、酶(例如蛋白酶、过氧化物酶)、主要碱性蛋白、黏附分子(ICAM，VCAM))，脂质介质(例如类花生酸、前列腺素、白-细胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧种类(例如过氧化氢、超氧化物阴离子O2、一氧化氮(NO)等)。然而，许多这类炎症介质也是正常细胞活性的调节子。因此，炎症反应的不足导致产生缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎症导致炎性疾病，所述炎性疾病部分地由若干种上述介质的过量生产介导。
[0004] 炎性介质过量生物合成导致的急性和慢性炎症涉及大量炎性病症，如关节炎(例如骨关节炎、风湿性关节炎)、哮喘、炎性肠病、炎性皮肤疾病(例如接触性皮炎[尤其是尿布区皮炎]、特应性皮炎、干燥症、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、痤疮、热烧伤和辐射烧伤如晒伤)和慢性炎性病症，例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer’s病及其前期阶段(如轻度认知缺损)或与慢性皮肤炎症结合的光老化。
[0005] 风湿性关节炎是关节的慢性炎性疾病，其是许多不同形式的关节炎之一。例如，关节炎包括风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。与哮喘类似，风湿性关节炎的特征在于细胞因子、趋化因子、激肽及其受体、黏附分子及其各自受体以及炎性酶的长期失衡表达导致的分子水平。
[0006] 银屑病是最常见的皮肤问题之一，其影响1-3％的人群。炎性肠病是用于描述胃肠道疾病的一个通用术语，其包括疾病如溃疡性结肠炎和Crohn’s疾病。
[0007] 除了血管内脂质沉积的过程之外，内皮(即血管壁)的炎性反应被认为关键性地引起动脉粥样硬化，即粥样斑形成。引发炎症的血管损伤导致动脉粥样硬化。活化的巨噬细胞、T-淋巴细胞和最终的平滑肌细胞存在于动脉粥样硬化斑块中。单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞活化导致类花生酸、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)的释放，所述类花生酸、细胞因子和基质金属蛋白酶涉及内皮损伤以及动脉粥样硬化斑块的形成和最后破裂。最后，在高冠状动脉疾病(CAD)风险的组中，循环炎性标记物(circulating inflammatory markers)如C-反应性蛋白(CRP)、血纤蛋白原(fibrinogen)和白细胞介素提高或改变。若干临床试验指出：提高的CRP浓度与提高的冠状和血管事件风险相关。因此，看起来炎症在粥样斑形成的开始和发展中起重要作用。
[0008] 炎性过程还与Alzheimer’s疾病的病理生理学相关。在患有Alzheimer’s疾病的患者大脑中存在炎症的迹象，因为其特征是提高的细胞因子和活化的小神经胶质细胞水平。因此，炎症不仅涉及经典的炎性病症(例如关节炎、哮喘、肠病)，而且与许多慢性炎性病症相关(例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer’s疾病)。
[0009] 炎性事件还与不同类型癌症(例如胃和肠癌、黑色素瘤)的病例生理学相关。在人的乳腺、结肠、肺和胰腺癌中已经发现提高的炎性介质(如前列腺素)水平。
[0010] 目前两种主要的药物种类——皮质类固醇和非类固醇消炎药(NSAID)，被用于治疗炎性病症。NSAID和皮质类固醇事实上提供了症状缓解。出于对长期使用的严重副作用的越来越多的考虑，皮质类固醇的使用已减少。
[0011] NSAID是最广泛使用的药物之一，主要用于治疗疼痛和炎性病症，尤其是用于治疗关节炎(即减轻疼痛)。流行病学研究已提出摄取NSAID的患者具有比不摄取NSAID的患者更低的发生Alzheimer’s疾病的风险。NSAID的保护性作用提示环氧合酶可能涉及神经变性过程。
[0013] 然而，治疗慢性疾病如关节炎时，NSAID的长期使用受到严重副作用(如严重的胃肠并发症、肾毒性或哮喘反应)的限制。
[0014] 因此，需要具有弱副作用或无副作用的新的消炎剂。患有炎性疾病的患者对被认为是“天然的”疗法具有特殊的兴趣，所述疗法具有温和的消炎作用并且不具有大的副作用，所述疗法可以被用于疾病预防和作为辅佐疗法。因此，使用的疗法需要在过量和不足的炎性反应之间维持平衡。
[0015] 存在显示抗炎作用的这类“天然”药剂的许多已知例子。然而，这些“天然”化合物的缺点是它们的生物学活性和因此导致的抑制活性通常是不足的。当同时使用两种或更多天然物质时，它们的作用可以被累计增强或甚至被协同地增强。这降低了影响疾病发生或治疗所需的每种物质的用量。因为可独立地使用更低剂量的每种天然物质，所以较少可能达到有害的水平，也较少可能发生由长期使用导致的严重副作用。
[0016] 发明详述
[0017] 发明人吃惊地发现，羟基酪醇和软骨素的组合协同性地增强了抗炎活性。另外，发明人还吃惊地发现：该组合还协同性地增强了胶原形成。此外，发明人还吃惊地发现，该组合通过刺激软骨细胞的增殖协同增强了软骨构建和修复。因此，本发明的组合物可特别适用于治疗、辅助治疗和预防炎性病症，如心脏病、多发性硬化、骨关节炎和风湿性关节炎、动脉粥样硬化、骨质疏松、皮肤炎症和皮肤衰老。
[0018] 因此，本发明涉及包含羟基酪醇和软骨素的组合物。
[0019] 根据本发明的组合物中，羟基酪醇与软骨素的比例可选自1比200到1比1的范围内，优选地在1比100到1比1的范围内，如例如约1比10到1比1。
[0020] 本发明的组合物特别适用于治疗、共治疗和预防不同形式的关节炎，尤其是骨关节炎和风湿性关节炎。本发明的组合物还适合用作治疗、共治疗和预防关节病症的药剂，尤其是用于减轻关节炎症、维护和/或提高关节健康、预防关节僵直、提高关节可动性、提供柔软和/或灵活的关节、润滑关节、减轻与关节炎症相关的疼痛、减轻关节肿胀、减少关节问题和提供关节护理。因此，本发明还涉及本发明的组合物作为治疗、共治疗或预防炎性病症以及关节病症的药剂的用途。
[0021] 在另一方面中，本发明涉及本发明的组合物作为下述药剂的用途，所述药剂用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症，更优选地，关节炎或皮肤炎症，最优选地，骨关节炎或晒伤以及晒伤的长期后果——光老化。
[0022] 在一个不同的方面中，本发明还涉及用作药物的本发明组合物。
[0023] 还在另一实施方案中，本发明涉及本发明的组合物用于制造营养药物、药物、化妆品或皮肤病学制剂的用途，所述制剂适用于治疗、共治疗或预防炎性病症，更优选地，关节炎，尤其是骨关节炎。另外，本发明涉及本发明的组合物用于制造用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的营养药物、药物、化妆品或皮肤病学制剂的用途，所述炎性病症如皮肤炎症，尤其是晒伤及其长期后果——光老化/皮肤衰老。
[0024] 本发明还涉及用于在动物(包括人)中治疗、共治疗和预防炎性病症(尤其是关节炎，更尤其是骨关节炎或风湿性关节炎)的方法，所述方法包括对有需要的动物(包括人)施用“有效量的根据本发明的组合物”的步骤。优选地，该炎性病症为关节炎，最优选地为骨关节炎。
[0025] 术语“有效量的根据本发明的组合物”是指获得生理学效用所需的量。生理学效用可通过一次单个剂量或通过重复剂量达成。当然，施用的剂量可根据已知的因素变化并由本领域技术人员调节，所述因素例如具体组合物的生理学特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗的种类；治疗的频率；和期望的效果。
[0027] 在另一实施方案中，本发明涉及营养药物组合物，其包含根据本发明的组合物和营养药物可接受的载剂。
[0028] 本文使用的术语营养药物组合物包括食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。
[0029] 因此，在另一实施方案中，本发明涉及营养药物，其中所述营养药物为食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。
[0030] 本文使用的术语“食物制品”是指适用于被人或动物消耗的任何食物或饲料。食物制品可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、色拉酱、面包或乳酪食物)或动物饲料(例如挤压和成粒的动物饲料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。本文使用的术语“食品”是指适合人或动物消耗的任何物质。术语“食品补充剂”是指用于补充人或动物膳食的小量化合物，其被包装在单个或多个剂量单位中。膳食补充剂通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量营养物(例如维生素或矿物)。术语“营养补充剂”是指包含与卡路里来源组合的膳食补充剂的组合物。在一些实施方案中，营养补充剂是肉替代物或补充剂(例如营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
[0031] 食物制品或食品为例如饮料(如非酒精饮品和酒精饮品)以及要被添加进饮用水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品为例如软饮、运动饮品、能量饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄汁)；柠檬水、茶、接近水的饮品和乳和其它乳制品饮品(例如酸乳饮品)和减肥饮品。在另一实施方案中，食物制品或食品是指包含本发明的组合物的固体或半固体的食物。这些形式可包括但不限于：烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、点心食物或冷冻糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制备的冷冻肉、糖果、点心制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹物、酱、沙拉酱、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麦粉)。术语食物制品或食品还包括功能性食物和制备的食物制品，后者是指适合人消耗的任何预先包装的食物。
[0032] 包括宠物食物组合物的动物饲料有利地包括旨在补充必需膳食需要的食物，以及调剂物(treats)(例如狗饼干)或其它食物补充剂。包含本发明的组合物的动物饲料可以是干燥组合物(例如粗粒)、半潮湿组合物、潮湿组合物，或其任何混合物的形式。或者或另外，动物饲料是补充剂，例如肉汤、引用水、酸乳、粉末、悬浮液、咀嚼物(chew)、调剂物(例如饼干)或任何其它递送形式。
[0033] 本发明的膳食补充剂可以以任何合适的方式被递送。在一些优选的实施方案中，膳食补充剂被配制为用于口递送。本发明的膳食补充剂的成分包含在可接受的用于口消耗的赋形剂和/或载体中。载体和由此产生的膳食补充剂自身的实际形式不是关键的。载体可以是液体、凝胶、软胶囊、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食补充剂优选地以片剂或胶囊的形式，最优选以硬(壳)明胶胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。使用传统的技术将多种成分和赋形剂和/或载体混合并形成想要的形式。本发明的片剂或胶囊可以用肠包衣包裹，所述肠包衣在约6.0到7.0的pH下溶解。在小肠中溶解而不在胃中溶解的合适肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技术的更多细节可见于最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
[0034] 在其它一些实施方案中，膳食补充剂作为适合被消费者添加进食物或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方案中，膳食补充剂可以以粉末的形式被施用给个体，所述粉末例如要通过混合进饮料中使用，或通过搅拌进半固体的食物(如例如布丁、点心(topping)、酱、浓汤(puree)、烹调的谷物或沙拉酱)中使用，或以其它方式通过添加进食物(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于在消耗前立即释放)使用。膳食补充剂可含有一种或多种惰性成分，特别是如果期望限制由膳食补充剂添加进食谱中的卡路里数时。例如，本发明的膳食补充剂也可以含有任选的成分，包括例如草药、维生素、矿物、强化剂、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等等。
[0035] 在一些实施方案中，膳食补充剂还含有维生素和矿物，包括但不限于三碱基的(tribasic)磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬(chromium picolinate)；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；
维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。维生素和矿物的合适剂量可以通过参考U.S.RDA指南获得。
维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。维生素和矿物的合适剂量可以通过参考U.S.RDA指南获得。
[0036] 在其它一些实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的营养补充剂(例如能量棒或肉代替品棒或饮料)。营养补充剂可以作为进餐或点心替换物使用，并通常提供养分卡路里。优选地，营养补充剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂还可包含碳水化合物，单糖、中链长度糖或多糖或其组合。单糖可以针对想要的感觉特性选择。未烹饪的淀粉是复杂碳水化合物的一个例子。如果期望其维持其高分子量结构，则食物配制物或其部分中仅应该包含未经烹饪或加热加工的碳水化合物，因为加热会将复杂的碳水化合物分解为单纯的碳水化合物，其中单纯的碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补充剂包含三种链长度水平的碳水化合物(简单、适中和复杂；例如蔗糖、麦芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)来源的组合。
[0037] 要掺入本发明的营养补充剂中的蛋白质来源可以是用于营养配制物中的任何合适的蛋白质，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白质和水解产物及其混合物。选择蛋白质来源时，首先应当考虑蛋白质的生物学价值，最高的生物学价值在酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中发现。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物学价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参阅Modern Nutrition in Health and Disease，Eighth Edition，Lea&Febiger，publishers，1986，especially Volume 1，pages 30-32。营养补充剂可还含有其它成分，如其它维生素、矿物、抗氧化剂、纤维和其它膳食补充剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂、ω-3脂肪酸)的一种或组合。一种或若干种这些成分的选择是配制、设计、消费者偏好和最终用户的一个问题。添加进本发明的膳食补充剂中的这些成分的用量是技术人员容易知道的。对这些用量的指南可以由针对儿童和成人的U.S.RDA提供。可以被添加的其它维生素和矿物包括，但不限于三碱基的磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。
[0038] 营养补充剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在一个优选的实施方案中，为了制造食物棒，液体成分被烹饪；干燥成分与液体成分被添加进混合机中并混合，直到获得生面团相；将生面团放进挤压机中并挤压；将经挤压的生面团切成合适的长度；使产物冷却。除了本文明确列出的成分外，棒还可含有其它养分和填充剂以加强口味。
[0039] 本领域技术人员理解：其它成分(例如填充剂、乳化剂、防腐剂等)可以被添加进本文所述的这些中，用于加工或制造营养补充剂。
[0040] 另外，调味剂、着色剂、香料、坚果等等可以被掺入营养药物组合物中。调味剂可以是有味的提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、松脆米(crisp rice)、香草或任何可商业获得的调味剂的形式。有用的调味剂的例子包括，但不限于纯净的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的樱桃提取物、巧克力提取物、纯净的柠檬提取物、纯净的橙提取物、纯净的薄荷提取物、仿造的菠萝提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或纯净的香草提取物；或挥发油，如香蜂叶油(balm oil)、月桂叶油、佛手柑油、柏木油(cedarwood oi)、胡桃油、樱桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一个实施方案中，膳食补充剂含有可可或巧克力。
[0041] 乳化剂可以被添加用于营养药物组合物的稳定性。合适的乳化剂的例子包括，但不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)，和/或甘油单酯和甘油二酯。其它乳化剂对技术人员是显而易见的，对合适的乳化剂的选择将部分取决于配制物和最终产物。也可以向营养补充剂中添加防腐剂以延长产物的货架寿命。优选地，使用如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、或EDTA钙二钠(calcium disodium EDTA)。
[0042] 除了上述碳水化合物外，营养药物组合物可含有天然或人工的(优选低卡路里的)甜味剂，例如糖类、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安赛蜜K(acesulfame K)和/或山梨糖醇。如果营养补充剂旨在被超重或肥胖的个体或患有II型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)消耗，则这类人工甜味剂是期望的。
[0043] 另外，可以向本发明的营养药物性组合物中添加多种维生素和矿物补充剂，以获得一些膳食中缺乏的足够量的必需养分。多种维生素和矿物补充剂也可以适用于疾病预防和防止生活方式引起的营养丧失和缺乏。
[0044] 当然，通过营养药物施用的羟基酪醇和软骨素的剂量和比例可根据已知的因素改变，所述因素例如具体组合物的生理特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗种类；治疗的频率；和想要的作用，所述因素可以由本领域的专家使用常规试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。
[0045] 在一个优选的实施方案中，营养药物每份包含0.2mg到500mg用量的羟基酪醇，优选地含1mg到250mg的羟基酪醇，优选地是含羟基酪醇的橄榄提取物的形式，并且包含1mg到2000mg，优选地5mg到1000mg的软骨素。
[0046] 在另一方面，本发明涉及包含根据本发明的组合物和可药用载体的药物。
[0047] 本领域技术人员知道何种载体可以被用作可药用载体。合适的药物载体例如在本领域的标准参考文献——上文Remington′s Pharmaceutical Sciences中有所描述。这类可药用载体的例子为适用于口/肠胃外/可注射施用的无机和有机载体材料，其包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等等。
[0048] 药物组合物可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，其包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚乙二醇、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充剂等等。
[0049] 在一个优选的实施方案中，药物是粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体实施方案的形式。
[0050] 药物组合物中各个组分的剂量和比例可以由本领域技术人员使用常见的临床前和临床试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。
[0051] 在一个优选的实施方案中，活性成分通过药物组合物以单个剂量或多个剂量的方式被施用，其中
[0052] 软骨素的用量为至少0.3mg/kg体重/天(即20mg/d每70kg人)，优选地为1-450mg/kg体重/天(即70-31500mg/d每70kg人)，最优选地为4-140mg/kg体重/天(即280-9800mg/d每70kg人)。
[0053] 羟基酪醇的用量为至少0.01mg/kg体重/天(即0.7mg/d每70kg人)，优选地为0.1-50mg/kg体重/天(即7-3500mg/d每70kg人)，最优选地为0.3-15mg/kg体重/天(20-1000mg/d每70kg人)。
[0054] 药物每个剂量单位(例如每粒胶囊或片剂)可例如包含1mg到500mg用量的羟基酪醇，和1mg到1000mg用量的软骨素，或在液体配制物中包含1mg到500mg的羟基酪醇和500mg到2000mg的软骨素。
[0055] 根据本发明的营养药物和药物可以是适用于施用给动物体(包括人体)的任何盖伦形式(galenic form)，更尤其是口施用中常规的任何形式，例如固体形式，例如作为食物或饲料(用的添加剂/补充剂)、食物或饲料预混物、强化的食物或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、锭剂、胶囊和泡腾配制剂(如粉末和片剂)，或液体形式，例如溶液、乳剂或悬浮液的形式，例如作为饮料、糊剂和油悬浮液。糊剂可以被填充进硬或软壳胶囊中。其它应用形式的例子是用于经皮、肠胃外、局部或可注射施用的形式。营养药物和药物可以是受控(延迟)释放的配制剂的形式。药物的例子也包括适用于局部应用的组合物，如霜剂、凝胶、喷雾、干燥胶棒、粉末等。
[0056] 术语“羟基酪醇”是指合成来源的或可通过例如提取和/或纯化得自天然来源(如衍生自橄榄树的产物和副产物)的“纯羟基酪醇”。另外，术语羟基酪醇包括下述羟基酪醇，其包含可得自例如衍生自橄榄树的产物和副产物的提取物。
[0057] 橄榄树的产物和副产物包括橄榄、橄榄树叶、橄榄果肉(pulp)、橄榄油、橄榄油衍生的植被水(vegetation water)和橄榄油渣，但不仅限于此。根据提取步骤，本领域技术人员能够容易地分别调节羟基酪醇的量和比例。优选地，羟基酪醇来自下述橄榄，所述橄榄可得自常规来源和可商业获得的来源，如种植者。
[0058] 在合成或纯化的羟基酪醇的情况下，术语“纯羟基酪醇”涉及下述羟基酪醇，其具有至少90％纯度，更优选地至少91％的纯度，进一步更优选地至少92％的纯度，进一步更优选地至少93％的纯度，进一步更优选地至少94％的纯度，进一步尤其是至少95％的纯度，尤其是至少96％的纯度，更尤其是至少97％的纯度，进一步更尤其是至少98％的纯度，最尤其是至少99％的纯度。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过HPLC或LC-MS测定羟基酪醇的纯度。
[0059] 本文使用的羟基酪醇可以通过本领域已知的大量方法制备。可通过任何合适的手段加工橄榄，获得所述组合物。例如，可压榨橄榄和/或橄榄叶，获得包含橄榄油、植被水和固体副产物的混合物。可从混合物中直接获得羟基酪醇，或将混合物分级分离和/或纯化获得羟基酪醇。可通过本领域技术人员已知的大量方法对组合物进行分级分离和/或纯化。分级分离方法的例子包括用有机溶剂、色谱如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体进行分离。
[0060] 涉及从橄榄叶提取羟基酪醇的参考文献的例子为WO02/18310 A1、US2002/0198415 A1、WO2004/005228 A1、US 6,416,808和US 2002/0058078 A1，其公开了对橄榄植被水进行2到12个月的酸水解，直到至少90％存在的橄榄苦苷被转化为止。从橄榄、橄榄果肉、橄榄油和榨油废水(oil mill waste water)中提取羟基酪醇的方法在Usana Inc.专利US 6,361,803和WO01/45514 A1和US 2002/0004077A 1中描述。EP 1 582 512 A1描述了从橄榄叶提取羟基酪醇。从去核(de-pitted)橄榄的植被水中获得羟基酪醇的方法在US 2004/0039066 A1中第[0080]-[0091]段中公开。
[0061] 本发明可使用的可商业获得的含羟基酪醇的橄榄提取物包括：例如，来自橄榄果TM TM实的提取物，如来自Life Extension的Polyphen-Oil ，来自Indena的OleaSelect ，来自Genosa的Hytolive ，来自Seppic的Prolivols，来自Lalilab的OLIVE LEAF或OLIVE TM
Water Extract of Olea europea，来自Ebiser的Hitofulvic and Olife ，如EP1582512中所述的水解橄榄叶提取物，如可得自Furfural的富含橄榄苦苷的橄榄叶提取物，和来自CreAgri的HIDROX 。
Water Extract of Olea europea，来自Ebiser的Hitofulvic and Olife ，如EP1582512中所述的水解橄榄叶提取物，如可得自Furfural的富含橄榄苦苷的橄榄叶提取物，和来自CreAgri的HIDROX 。
[0062] 优选地使用来自CreAgri的HIDROX ，如HIDROX 2％喷雾干燥粉末、HIDROX Gold冻干粉末(9％)和HIDROX 6％冻干粉末有机橄榄汁提取物。
[0063] 其中可制备具有＞90％纯度的羟基酪醇的合成方法的一个例子是包括下述步骤的方法：在存在贵金属氢化催化剂时在C1-10-链烷醇中氢化3，4-二羟基苦杏仁酸或3，4-二羟基苦杏仁酸C1-10-烷基酯，且对形成的(3，4-二羟苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的任选的还原是为了形成2-(3，4-二羟苯基)-乙醇(＝羟基酪醇)，在下文描述了其特定例子。
[0064] 氢化可在存在贵金属催化剂如Pd和Rh(单独地或在混合物中)时以本身已知的方式进行。为了提高催化剂的活性和稳定性，优选地将其在载体如活性炭、氧化铝或硅藻土上使用。在本案例中优选的氢化催化剂是Pd/C。
[0065] 氢化在下述条件下进行：存在低级链烷醇即C1-10-链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选地在甲醇或乙醇中，优选地存在强酸，优选地存在盐酸，优选地在从室温到100℃或更高的温度下，优选地从40-65℃，优选地在至少高于氢化温度下溶剂蒸汽压(vapor pressure)的氢分压下。该压强可以是从正常(即大气压)到100bar或更高。
[0066] 需要时，优选地作为连续过程(through process)进行的反应可以在两个独立的步骤中完成，即第一步骤和第二步骤，所述第一步骤中通过酸的酯化来构建3，4-二羟基苦杏仁酸的酯，所述第二步骤中3，4-二羟基苦杏仁酸低级烷基酯被氢化。可以以已知的方式实现(3，4-二羟苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的还原，得到羟基酪醇。优选的还原剂是铝和硼的复合氢化物如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4-二羟基苦杏仁酸是公知的，并可根据文献中描述的方法制备，例如通过儿茶酚与乙醛酸的缩合来制备。
[0067] 优选地，以含羟基酪醇的橄榄提取物的形式使用羟基酪醇。
[0068] 以足够向动物(包括人，例如体重约70kg)施用至少0.02mg/天剂量的用量来使用羟基酪醇。优选地，以动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从1mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天范围内的浓度使用羟基酪醇。因此，每日剂量至少为约0.3mg/kg体重，优选地使用0.01-30mg/kg体重的平均剂量，最优选为0.1-10mg/kg体重。
[0069] 如果代替“纯羟基酪醇”使用含羟基酪醇的提取物，则待使用的提取物的用量可来自提取物中“纯羟基酪醇”的浓度，并且对最优剂量的决定是本领域技术人员的常规实验问题。
[0070] 在本发明上下文中，软骨素表示由重复的二糖亚基组成的硫酸化的糖胺聚糖(GAG)。软骨素的来源材料可以是牛软骨。二糖链长度在20到80之间变化。成年人(体重约70kg)每日摄入的软骨素优选地在每天100和2000mg之间，更优选地在每天800到1200mg之间。
[0071] 另一方面，本发明涉及化妆品或皮肤病学制剂(后一制剂是药物的特定种类)，其包含有效量的本发明组合物和化妆品或皮肤病学可接受的载体。
[0072] 化妆品或皮肤病学组合物还可包含常规的化妆品或者皮肤病学佐剂和/或添加剂和/或额外的活性成分。
[0073] 优选地，化妆品或皮肤病学制剂是下述皮肤护理制剂，其用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是由UV-辐射引起的晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应性皮炎、干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤、光老化，或用于治疗、共治疗或预防不纯(impure)皮肤。不纯皮肤的例子包括脓疱、座疮和具有炎性方面的其它皮肤不纯。
[0074] 术语“有效量”优选地表示占化妆品或皮肤病组合物总重的至少0.001％的羟基酪醇和软骨素。优选地，化妆品或皮肤病学制剂包含的羟基酪醇和软骨素的总量为约0.01wt.-％和20wt.-％之间，更优选地在约0.05和10wt.-％之间，进一步更优选地在约
0.1和5wt.-％之间。
0.1和5wt.-％之间。
[0075] 要应用于皮肤的化妆品或皮肤病学制剂的用量取决于制剂中活性成分的浓度和2
期望的化妆品或药物作用。例如，应用可以是对皮肤应用霜剂。通常以1到2mg霜剂/cm皮肤的用量应用霜剂。然而，应用于皮肤的组合物用量不是关键性的，如果应用某用量的组合物不能达到期望的作用，则可以使用含有更多活性成分的更高浓度的活性制剂。
期望的化妆品或药物作用。例如，应用可以是对皮肤应用霜剂。通常以1到2mg霜剂/cm皮肤的用量应用霜剂。然而，应用于皮肤的组合物用量不是关键性的，如果应用某用量的组合物不能达到期望的作用，则可以使用含有更多活性成分的更高浓度的活性制剂。
[0076] 本发明还涉及化妆品制剂的下述用途，所述用途用于美容治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是用于美容治疗、共治疗或预防晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应性皮炎、干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤或光老化。
[0077] 本发明还涉及下述方法，所述方法用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是治疗、共治疗或预防人晒伤、不纯皮肤(例如痤疮)或与慢性皮肤炎症相关的光老化，所述方法包括下述步骤：对有需要的人施用有效量的根据本发明的皮肤病学组合物。本发明还涉及下述方法，其通过本发明的化妆品制剂来共治疗皮肤炎症(尤其是晒伤或不纯皮肤)进行美容治疗、共治疗或预防。优选地通过局部应用达成晒伤预防，所述局部应用包含本发明的组合物，优选地与合适的遮光剂组合。
[0078] 根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以是溶剂或脂肪物质中悬浮液或分散液的形式，或者是乳剂或微乳剂(尤其是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W-型，其中O表示油相，W表示水相)的形式，如霜剂、糊剂、乳液、增稠的乳液或乳、软膏剂形式的小泡分散液、凝胶、固体管胶棒或气溶胶摩丝，并可以以摩丝、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、管棒或气溶胶或擦拭物(wipe)的形式被提供。化妆品或皮肤病学制剂的例子是皮肤护理制剂，尤其是身体油、身体乳液、身体凝胶、治疗霜剂、皮肤保护软膏、保湿凝胶、保湿喷雾、醒肤身体喷雾、晒后制剂或防晒配制物。
[0079] 用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症(例如晒伤、光老化或不纯皮肤)的化妆品或皮肤病学组合物可以是用于口施用的常规方式，其例子在上文中描述，其还包括美容食物和补充剂。
[0080] 本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如作为遮光配制物或晒后制剂)可进一步分别包含常用的化妆品或皮肤病学佐剂和/或添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，其它遮光剂，抗泡剂，湿润剂，香料，表面活性剂，填充剂，掩蔽剂，阴离子、阳离子、非离子或两性多聚物，或其混合物，推进剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，色素或纳米色素，光稳定剂，抗虫剂，皮肤美黑剂，皮肤增白剂，抗菌剂，防腐活性成分或通常被配制进化妆品中的任何其它成分。
[0081] 可被掺入本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如防晒配制剂)中的遮光剂有利地选自IR、UV-A、UV-B、UV-C和/或光谱遮光剂。UV-B或广谱遮光剂(即具有约290和340nm之间吸收最大值的物质)的例子可以是有机或无机化合物。有机UV-B或光谱遮光剂为例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奥克立林(octocrylene)，PARSOL 340)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；樟脑衍生物，例如4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL 5000)、3-亚苄基樟脑、甲基硫酸樟脑苯甲烷铵(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基己基酯(PARSOL MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOL Hydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等等，以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；对氨基苯甲酸衍生物，例如对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羟基-二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；亚苄基丙二酸酯，例如
4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如欧洲专利公开EP 0895 776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；如欧洲专利公开EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所述的含有苯丙二酸基的有机硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(PARSOL SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、铵盐，吗啉盐，伯、仲和叔胺盐(例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己基酯(PARSOL EHS，NEO Heliopan OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，PARSOL HMS，NEO Heliopan OS)等等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)。如例如EP 1471995中所述的被封装的UV-遮光剂如被封装的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls)或装有UV-遮光剂的微胶囊等等。无机化合物为色素，如微粒化的ZnO、TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。TiO2颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如欧洲专利公开EP 0895 776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；如欧洲专利公开EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所述的含有苯丙二酸基的有机硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(PARSOL SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、铵盐，吗啉盐，伯、仲和叔胺盐(例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己基酯(PARSOL EHS，NEO Heliopan OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，PARSOL HMS，NEO Heliopan OS)等等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)。如例如EP 1471995中所述的被封装的UV-遮光剂如被封装的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls)或装有UV-遮光剂的微胶囊等等。无机化合物为色素，如微粒化的ZnO、TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。TiO2颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
[0082] 广谱的或UV A遮光剂(即在约320nm到400nm之间有最大吸收的物质)可以是有机或无机化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL 1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亚苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2-(1，4-亚苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP 1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如国际专利公开WO2005080341 A1中所述的离子UV-A遮光剂。色素，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
[0083] 因为二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定性，所以其可以适当地光稳定这些UV-A遮光剂。因此，术语“常规的UV-A遮光剂”也指被以下物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如PARSOL 1789)：如欧洲专利公开EP 0 514 491 B1和EP 0 780 119 A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；如US专利No.5,605,680中描述的亚苄基樟脑；如欧洲专利公开EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中描述的含苯丙二酸酯基的有机硅氧烷。
[0084] 可以包含在本发明的化妆品或皮肤病学制剂中的活性成分为例如维生素及其衍生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗坏血酸，抗坏血酸磷酸盐，维生素Q、D和K，视黄醇，视黄醛，视黄酸，视黄醇醋酸酯，视黄醇棕榈酸酯，生物素，类胡萝卜素衍生物如β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不稳定的氨基酸如甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚类、多酚或类黄酮，没药醇，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如辅酶Q10，神经酰胺酶，假神经酰胺，精油，植物提取物过氧核糖核酸、植烷酸。
[0086] 还在另一实施方案中，本发明涉及羟基酪醇用于增强软骨素的抗炎活性的用途。
[0087] 已发现根据本发明的组合物还适用于治疗、共治疗或预防另外的关节病症，即关节中的软骨退化或软骨损伤，并同样用于治疗关节病症例如退行性关节病症(如骨关节炎)的软骨退化组件；或运动损伤。
[0088] 软骨退化在本发明的范围内定义为关节软骨的代谢紊乱，特征是提高的软骨退化酶(如基质金属蛋白酶)生产。
[0089] 骨关节炎是非炎性来源的关节慢性退行性疾病，其由于衰老期间关节的磨损消耗(wear and tear)而发生，并导致疼痛和减小的关节功能。骨关节炎的症状包括一个或多个关节中疼痛、僵硬和丧失活动性(mobility)。过量的关节负荷提高骨关节炎的风险，因此骨关节炎主要影响负重关节如脊柱、膝盖和髋，但是拇指和指关节也被影响。关节病症也可由伤害(即微损伤(microdamage)或钝伤，骨折，对腱、半月板或韧带的损伤)引起，或可以由过度机械应激引起，或由例如损伤或肥胖症造成的其它生物力学不稳定性引起。
[0090] 由于软骨退化导致的关节病症是老年人中残疾和功能障碍的主导原因；60岁以上的人中有几乎80％显示这些病症的一些迹象。年龄、遗传因素、肌肉废用(muscle disuse)和虚弱、创伤、肥胖症和解剖学异常会促使该病症的发生。
[0091] 关节病症难以治疗。迄今为止，治疗在很大程度上被限制为主要用非类固醇抗炎药物解决症状。药物被用于控制疼痛和抑制肿胀，但是不能预防或治疗对软骨的损伤。经历严重软骨损伤的患者频繁地需要手术，包括关节置换手术。因此，人们非常需要对治疗或预防软骨损耗和损伤的药剂，而本发明解决了该需要。
[0092] 本发明的组合物可具有一种或多种以下的特性：
[0093] 其维持和/或改善关节健康，其预防关节僵直，其促进关节活动性，其提供柔软和/或灵活的关节，其润滑关节，其缓解关节炎疼痛，其减少关节问题，其提够关节保健，其治疗或预防关节退化，其提供关节完整性，其延迟或预防关节损伤的发展，其支持关节功能，其促进关节健康和功能，其天然地支持活泼个体的关节健康和活动性，其维持关节的活性灵活性(flexibility)，其促进关节灵活性和促进关节活动性。
[0094] 因此，本发明还有一些目的是：
[0095] ·根据本发明的组合物作为软骨再生和维护剂的用途。
[0096] ·根据本发明的组合物用于(制造用于维护和再生关节软骨(的组合物)的用途。
[0097] ·在哺乳动物中再生和/或维护(关节)软骨的方法，所述方法包括对需要这类再生和/或维护的哺乳动物施用有效量的根据本发明的组合物。
[0098] 本发明的组合物可另外具有一种或多种以下特性：
[0099] 其促进胶原再生，其支持紧致的皮肤，其增强胶原行程，其增强细胞外基质的行程和再生，其预防胶原降解，其预防细胞外基质的降解，其使皮肤平滑，其减轻过敏的皮肤，其支持均匀的肤色，其支持清澈的皮肤，其帮助皮肤具有活力，其帮助预防和/或减少蜂窝组织(cellulite)。
[0100] 因此，本发明的目的还是：
[0101] ·根据本发明的化妆品药物或化妆品组合物作为胶原再生和维持剂的用途。
[0102] ·根据本发明的化妆品药物或化妆品组合物用于(制造用于)维持和再生皮肤中胶原(的组合物)的用途。
[0103] ·用于在哺乳动物中再生和/或维持皮肤胶原的方法，所述方法包括对需要这类再生和/或维持的哺乳动物施用有效量的根据本发明的组合物。
[0104] 本发明将通过以下的实施例进一步阐述，然而并不仅限于此。实施例
[0105] 实施例1
[0106] HT与硫酸软骨素对软骨细胞(软骨建立)的协同效应
[0107] 在关节软骨中，需要维持合成代谢(建立)和分解代谢(分解)事件之间的平衡，以分别预防细胞外基质(ECM)的肥大和过度降解。ECM由胶原和蛋白聚糖建成，其为在合成代谢过程中被活化的胶原基因(例如人胶原I和胶原II或聚集蛋白聚糖(aggrecan))基因)的产物。提高这些基因或各种蛋白质(即胶原和蛋白聚糖)表达的物质有利于软骨再生和/或建立。
[0108] 分解代谢事件由下述基因的表达所控制，所述基因例如是编码最终降解胶原的基质金属蛋白酶(MMP)的那些基因。在MMP中，MMP-1和MMP-3在ECM的降解中具有主要作用，进而在软骨降解中具有主要作用。
[0109] 测试了与软骨素组合的HT对正常人软骨细胞(来自膝)的人蛋白聚糖或胶原I(分别为CC-2550；Cambrex)表达的影响。羟基酪醇(HT)来自于Cayman Chemicals或来自DSM；硫酸软骨素(来自鲨鱼)购自Sigma。同时进行不使用所述化合物的对照实验，来比较这些基因的表达。将正常人软骨细胞与HT(12.5μM/L)、软骨素(500mg/L)以及这两者一起培养4小时。通过RT-PCR(Richard et al.Mol.Nutr.Food Res.49，431-442，2005)测定mRNA水平，其被表示为相对于不用所述物质培养的细胞中观察到的水平。给出的数值指示基因表达水平(对合成代谢和抗-分解代谢基因而言，以相对于未受刺激细胞[设为100％]的％表示；对分解代谢基因而言，以相对于经IL1β-处理的细胞[设为100％]的％表示)。
[0110] 以12.5μM/L(＝1.925mg/L)使用HT的组合，而以500mg/L测试硫酸软骨素(CS)。表1所示结果表明：HT改变了合成代谢基因如蛋白聚糖或胶原的表达。软骨素引起了类似的效果。另外，组合在一起时观察到的基因表达的提高超出预期值，这反映出协同性的相互作用。相反，MMP的表达或OA-诱导的白介素IL1β的表达被协同性地降低。
[0111] 表1
[0112]分解代谢 MMP-1(刺激，4天) 109 122 862)
2)
分解代谢 MMP-2(刺激，4小时) 102 116 93
分解代谢 MMP-13(刺激，4小时) 96 90 802)
分解代谢 IL-1β(刺激，4小时) 83 91 602)
2)
分解代谢 MMP-2(刺激，4小时) 102 116 93
分解代谢 MMP-13(刺激，4小时) 96 90 802)
分解代谢 IL-1β(刺激，4小时) 83 91 602)
[0113]
[0114] 1)对合成代谢和抗分解代谢基因而言，(与设为100％的对照相比)提高的表达水平反映了软骨再建的活性。
[0115] 2)对分解代谢基因而言，降低的表达水平反映了软骨保护效应。
[0116] 实施例2
[0117] 化妆品组合物
[0118] 可以使用常规步骤制备以下组合物。
[0119] 水包油乳霜
[0120]
[0121] 混合说明：
[0122] 将A相和B相加热至80℃，将其各自混合直至完全同质。
[0123] 通过高剪力混合B相加入A相中。
[0124] 加热C相至40℃。
[0125] 在40℃下通过高剪力混合将C相加入AB相中。
[0126] 通过缓慢搅拌所述批次来冷却。
[0127] 水包油底霜(Foundation)
[0128]
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